Ghidurile la zi — noutăți

Săptămâna 12.10.2026 · 8 ghiduri actualizate

← Toate noutățile, cu filtre, pe ionco.ro

N

Cancerul de sân

NCCN Breast Cancer, versiunea 8.2026 din 08.10.2026 · înlocuiește 7.2026

Imlunestrant + abemaciclib devine opțiune pentru tumorile cu mutație ESR1

Pentru cine se aplică

  • Se aplică: cancer mamar HR+/HER2− metastatic sau recidivat nerezecabil, cu mutație ESR1, în progresie sub sau după un inhibitor de aromatază:
    • recidivă în timpul hormonoterapiei adjuvante sau în primele 12 luni după ea;
    • progresie după linia 1 metastatică.
  • Scenariul principal: pacientele tratate în linia 1 cu IA + inhibitor CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib). În EMBER-3, ~60% din paciente primiseră deja inhibitor CDK4/6, mai ales palbociclib și ribociclib. Beneficiul s-a păstrat la ele. Practic: a doua linie, după IA + inhibitor CDK4/6.
  • Nu se aplică (în afara datelor):
    • după fulvestrant sau alt SERD, după inhibitor PI3K/AKT/mTOR sau după chimioterapie pentru boala avansată (tratamente excluse din studiu);
    • tumori fără mutație ESR1;
    • criză viscerală.
  • De nu confundat cu trecerea pe camizestrant (ghidul 7.2026). Trecerea pe camizestrant privește mutația ESR1 apărută sub IA + inhibitor CDK4/6 înainte de progresia radiologică, fără schimbarea inhibitorului CDK4/6.

Ce recomanda ghidul până acum

  • Fără inhibitor CDK4/6 anterior: fulvestrant + inhibitor CDK4/6 (preferat).
  • PIK3CA, AKT1 sau PTEN alterate: capivasertib + fulvestrant sau alpelisib + fulvestrant.
  • Fără mutație PIK3CA: fulvestrant + gedatolisib ± palbociclib (categoria 1, preferat).
  • ESR1 mutat, SERD oral în monoterapie:
    • elacestrant (după IA + inhibitor CDK4/6);
    • imlunestrant (după IA ± inhibitor CDK4/6);
    • vepdegestrant (după hormonoterapie + inhibitor CDK4/6).
  • Everolimus + exemestan/fulvestrant/tamoxifen.
  • Imlunestrant + abemaciclib figura doar ca opțiune „utilă în anumite circumstanțe” în liniile ulterioare, indiferent de ESR1. Ghidul o considera „probabil cea mai eficientă la ESR1 mutat și fără inhibitor CDK4/6 anterior”.

Ce este nou

  • Imlunestrant + abemaciclib intră în grupul opțiunilor pentru ESR1 mutat, alături de cele trei SERD orale. Încadrarea: categoria 2A, „alte opțiuni recomandate”. Combinația nu mai apare ca opțiune generală, fără biomarker.
  • Rezerva panelului: EMBER-3 a comparat combinația numai cu imlunestrant singur, nu cu standardul hormonoterapie + inhibitor CDK4/6 (de exemplu fulvestrant + abemaciclib).
De ce o combinație: două puncte de blocaj pe aceeași cale
EstradiolReceptorulestrogenic (ER)ESR1 mutat: ERactiv și fărăestrogenCiclina D ↑CDK4/6fosforilează RbE2F liber →proliferareInhibitor dearomatazăineficient la ESR1mutatImlunestrantblochează șidegradează ERAbemaciclibblochează CDK4/6
Mutația ESR1 apare sub inhibitor de aromatază și face receptorul activ în absența estrogenului; SERD-ul oral lovește receptorul mutant, iar inhibitorul CDK4/6 blochează ieșirea din G1 pe care o comandă receptorul.
Unde intră noutatea în secvența terapeutică
Linia 1: inhibitor de aromatază + inhibitor CDK4/6Progresie → testare ADN tumoral circulant (ESR1, PIK3CA, AKT1, PTEN;BRCA germinal)ESR1 mutatImlunestrant + abemaciclib —sau SERD oral singur(elacestrant, imlunestrant,vepdegestrant)NOUPIK3CA / AKT1 / PTENCapivasertib + fulvestrant;alpelisib + fulvestrantBRCA1/2 germinalOlaparib sau talazoparibFără ținteEverolimus + exemestan;fulvestrant ± inhibitorCDK4/6; chimioterapie/ADC laboala refractară
Pot coexista mai multe alterări (de exemplu ESR1 + PIK3CA); alegerea ține de durata răspunsului anterior și de ritmul bolii.
Supraviețuirea fără progresie în EMBER-3 (mediane)
ESR1 mutatImlunestrant + abemaciclib11,1 luniImlunestrant singur5,5 luniESR1 mutat, după inhibitor CDK4/6Imlunestrant + abemaciclib11,1 luniImlunestrant singur5,4 luniToate pacientele (ESR1 mutat și nemutat)Imlunestrant + abemaciclib9,4 luniImlunestrant singur5,5 luni
Cifre din secțiunea Discussion a ghidului NCCN 8.2026.
Riscul de progresie sau deces — combinația față de imlunestrant singur
Toate pacienteleHR 0,57 (0,44–0,73)ESR1 mutatHR 0,53 (0,35–0,80)ESR1 mutat, după inhibitor CDK4/6HR 0,44 (0,28–0,70)0,250,51favorizează combinațiafavorizează imlunestrant singur
HR cu interval de încredere 95%; ghidul NCCN 8.2026, Discussion.
De la studiu la acces
2025EMBER-3 publicat(NEJM)09.01.2026EMA: imlunestrant,numai monoterapie08.2026ESMO Living v2.0:imlunestrant singurla ESR1 mutat18.09.2026FDA: imlunestrant +abemaciclib la ESR1mutat08.10.2026NCCN 8.2026:combinația,categoria 2A12.10.2026CNAS: fără protocol

Dovezile — EMBER-3

Fază IIIRandomizatCriteriu principal: supraviețuirea fără progresieOS: imaturăNCCN categoria 2AESMO-MCBS 3 (imlunestrant singur)
Populație874 de paciente ER+/HER2− avansate, în progresie după inhibitor de aromatază ± inhibitor CDK4/6. Inhibitor CDK4/6 anterior: ~60%. Fără fulvestrant, SERD sau chimioterapie anterioare pentru boala avansată.
ComparatorPentru combinație: imlunestrant singur. Pentru imlunestrant singur: hormonoterapia standard (fulvestrant sau exemestan).
  • Combinația față de imlunestrant singur: 9,4 vs 5,5 luni la toate pacientele (HR 0,57); 11,1 vs 5,5 luni la ESR1 mutat (HR 0,53).
  • Efecte adverse de grad ≥3: 49% vs 17%.
Limite:
  • comparatorul nu e standardul hormonoterapie + inhibitor CDK4/6 (de exemplu fulvestrant + abemaciclib)
  • brațul combinației a fost adăugat ulterior în studiu (amendament)
  • supraviețuirea globală nu e încă matură
Sursa cifrelor: ghidul NCCN 8.2026 (Discussion); criteriile de includere — ClinicalTrials.gov NCT04975308.

Ce spun celelalte ghiduri Parțial concordant

  • ESMO: Living Guideline v2.0 (august 2026) recomandă elacestrant sau imlunestrant în monoterapie [I, A], cu ESMO-MCBS 3. Indicația: ESR1 mutat, după cel puțin o linie de hormonoterapie. Opțiunea e preferabilă după un răspuns prelungit la inhibitorul CDK4/6. Combinația cu abemaciclib nu apare încă.

NCCN e înaintea ESMO cu combinația. Ambele ghiduri preferă SERD-ul oral la ESR1 mutat și țin cont de durata răspunsului anterior la inhibitorul CDK4/6.

Cum se integrează în practică

  • La progresie sub hormonoterapie se caută mutația ESR1, preferabil pe ADN tumoral circulant. Dacă rezultatul e negativ și fracția tumorală e mică, testarea se repetă pe țesut (NGS).
  • La ESR1 mutat alegerea e între un SERD oral singur și imlunestrant + abemaciclib.
  • Luni fără progresie în EMBER-3, combinația față de imlunestrant singur:
    • ESR1 mutat: 11,1 vs 5,5 luni (HR 0,53);
    • ESR1 mutat, după inhibitor CDK4/6 anterior: 11,1 vs 5,4 luni (HR 0,44).
  • Prețul este toxicitatea: efecte adverse de grad ≥3 la 49% vs 17% (mai ales neutropenie și diaree).
  • Combinația se potrivește pacientelor în formă bună, cu boală care cere mai mult decât un SERD singur. SERD-ul în monoterapie rămâne pentru boala indolentă sau pacientele fragile.

Fișa practică

MedicamentDoză și administrareMonitorizareToxicități de urmăritInteracțiuni / atenție
imlunestrant + abemaciclibimlunestrant 400 mg oral o dată pe zi + abemaciclib 150 mg oral de 2 ori pe zi, continuu, cicluri de 28 de zile (dozele din ghid)hemoleucogramă și transaminaze la 2 săptămâni în primele 2 luni, apoi lunar (conform prospectului abemaciclib)neutropenie, diaree (mai ales în prima lună — antidiareic la îndemână), oboseală, greață; grad ≥3 la aproape jumătateevitați inhibitorii puternici de CYP3A (abemaciclib); la toxicitate se reduce întâi doza de abemaciclib

În România Neaplicabil compensat

  • Imlunestrant este autorizat în UE din 09.01.2026, numai în monoterapie (ESR1 mutat, după hormonoterapie). Combinația cu abemaciclib e aprobată doar de FDA (18.09.2026). În UE combinația este off-label.
  • Nu există protocol CNAS / formular specific pentru imlunestrant (nici pentru elacestrant, vepdegestrant, capivasertib). Formularul abemaciclib (L01XE50) acoperă numai asocierea cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant.
  • Opțiuni compensate în același scenariu (după IA + inhibitor CDK4/6):
    • everolimus + exemestan (L01XE10_CM);
    • alpelisib + fulvestrant, dacă PIK3CA mutat (L01EM03);
    • apoi chimioterapia.
  • Combinația și SERD-urile orale rămân pe plată proprie.

Autoevaluare

1. O pacientă cu cancer mamar HR+/HER2− metastatic progresează după 20 de luni de letrozol + ribociclib. ADN-ul tumoral circulant arată mutație ESR1. Ce opțiune NU are suport în datele actuale?
  1. Imlunestrant + abemaciclib
  2. Elacestrant în monoterapie
  3. Imlunestrant + abemaciclib la o pacientă tratată anterior cu fulvestrant
  4. Vepdegestrant în monoterapie
Răspunsul

Pacientele tratate anterior cu fulvestrant sau alt SERD au fost excluse din EMBER-3. Pentru ele combinația nu are date. Celelalte trei variante sunt opțiuni NCCN la ESR1 mutat.

2. De ce a încadrat NCCN combinația doar la „alte opțiuni recomandate”, nu la „preferate”?
  1. Nu a îmbunătățit supraviețuirea fără progresie
  2. A fost comparată doar cu imlunestrant singur, nu cu hormonoterapie + inhibitor CDK4/6
  3. Este aprobată numai în UE
Răspunsul

Beneficiul față de SERD singur e clar: HR 0,53 la ESR1 mutat. Lipsește însă comparația cu standardul activ (de exemplu fulvestrant + abemaciclib).

N

Reducerea riscului de cancer mamar

NCCN Breast Cancer Risk Reduction, versiunea 1.2027 din 05.10.2026 · înlocuiește 1.2026
1

Terapia hormonală de menopauză nu mai este descurajată la femeile cu risc crescut. Contracepția hormonală: risc mic, decizie împărtășită

Pentru cine se aplică

  • Se aplică: femei fără cancer mamar în antecedente, cu risc crescut de cancer mamar:
    • istoric familial;
    • hiperplazie atipică sau LCIS;
    • densitate mamară mare;
    • risc calculat crescut.
  • Situațiile vizate:
    • femei cu simptome de menopauză care se gândesc la terapie hormonală;
    • femei în premenopauză care aleg o metodă de contracepție.
  • Nu se aplică:
    • pacientelor cu cancer mamar în antecedente (rămân sub ghidul de cancer mamar);
    • purtătoarelor de variante germinale patogene (conduita urmează ghidul de evaluare a riscului genetic/familial).
  • De nu confundat cu estrogenul vaginal în doză mică pentru simptomele vaginale apărute sub tratamentul de reducere a riscului. Estrogenul vaginal în doză mică era deja acceptat și rămâne neschimbat.

Ce recomanda ghidul până acum

  • Terapia hormonală combinată estrogen-progestativ crește riscul de cancer mamar. Creșterea depinde de vârsta la inițiere, de durată și de tipul de preparat. Înaintea terapiei se face o evaluare completă a riscului. La persoanele cu risc crescut, terapia hormonală era descurajată.
  • Contracepția: ghidul prezenta dispozitivele intrauterine (DIU) hormonale cu absorbție sistemică foarte mică și risc mamar foarte mic.
  • Sub tratament de reducere a riscului, la simptome vaginale: hidratante/lubrifiante nehormonale sau estrogen vaginal în doză mică.
  • De evitat: hormonii „bioidentici” și dehidroepiandrosteronul (DHEA).

Ce este nou

  • Terapia hormonală de menopauză (THM) poate fi totuși adecvată la persoanele cu risc crescut, după o decizie informată, luată împreună cu pacienta. Evaluarea completă a riscului înainte de inițiere rămâne obligatorie.
  • Riscul absolut este mai mic dacă terapia se începe înainte de 60 de ani sau în primii 10 ani de la ultima menstruație.
  • Factorul de risc este reformulat: „utilizarea curentă sau anterioară a terapiei hormonale sistemice (cu sau fără estrogen)”, nu doar a combinației estrogen-progesteron.
  • Toate formele de contracepție hormonală, sistemice și intrauterine, se asociază cu o creștere absolută mică a riscului. Creșterea depinde de vârsta la inițiere și de durată.
  • Alegerea metodei de contracepție (sarcină, controlul ciclului, simptome) se face prin decizie împărtășită, chiar la risc crescut pe toată durata vieții.
  • Sub tratament de reducere a riscului: de evitat terapiile hormonale sistemice preparate magistral (în loc de „bioidentice”) și DHEA.
Femeia cu risc crescut care cere terapie hormonală
Risc mamar crescut + simptome de menopauzăEvaluarea completă a riscului (obligatorie)Sub 60 de ani sau sub 10 ani de lamenopauzăTHM posibilă, decizie împărtășită; riscmai micNOUPeste 60 de ani sau peste 10 aniRisc absolut mai mare; decizieindividualăNOUNumai simptome vaginaleHidratante sau estrogen vaginal în dozămică
Ghidul nu fixează praguri de risc sau durate maxime; preparatele hormonale sistemice magistrale și DHEA rămân de evitat sub tratament de reducere a riscului.
Terapia hormonală și riscul de cancer mamar — studiile citate de ghid
WHI: estrogen + progestativ (randomizat)HR 1,24 (1,01–1,53)Million Women: estrogen singur, uz curentHR 1,30 (1,21–1,40)Nurses' Health: estrogen singur ≥20 aniHR 1,42 (1,13–1,77)Black Women's Health: estrogen ≥10 aniHR 1,41 (0,95–2,10)Sub 55 de ani: estrogen singurHR 0,86 (0,75–0,98)Sub 55 de ani: estrogen + progestativHR 1,10 (0,98–1,24)Sub 55 de ani: estrogen + progestativ >2aniHR 1,18 (1,01–1,38)0,250,512risc mai mic cu terapia hormonalărisc mai mare cu terapia hormonală
HR sau risc relativ cu IÎ 95%; un singur studiu randomizat (WHI), restul observaționale; „sub 55 de ani” = analiza cumulată a cancerului mamar cu debut înainte de 55 de ani. Ghidul NCCN 1.2027, Discussion. Nu există date randomizate pentru preparatele moderne (estrogen transdermic, progesteron micronizat).

Ce spun celelalte ghiduri Nu se pronunță încă

  • ESMO: Ghidul ESMO pentru reducerea riscului în sindromul ereditar sân-ovar (2022) tratează numai purtătoarele de variante BRCA1/2. La purtătoarele neafectate, THM pe termen scurt după anexectomia de reducere a riscului poate fi luată în considerare [C]. Peste 45 de ani, utilizarea mai lungă se decide numai caz cu caz. Contracepția hormonală: se cântărește posibila creștere a riscului mamar față de eficacitate și de reducerea riscului ovarian [C]. Când e posibil, se oferă metode nehormonale. Ghidul nu tratează femeile cu risc crescut fără variantă germinală.
  • ASCO: Ghidurile ASCO consultate nu tratează THM sau contracepția la femeile cu risc crescut.
  • USPSTF: nu a fost consultat (neverificat).

Populația noutății NCCN (risc crescut fără variantă germinală) nu are echivalent ESMO. La purtătoare, ESMO merge în aceeași direcție: decizie individuală, THM scurtă după anexectomie. ESMO e însă mai restrictiv la contracepție, unde preferă metodele nehormonale.

Cum se integrează în practică

  • THM nu mai este, implicit, contraindicată la femeia cu risc mamar crescut și simptome de menopauză. Se discută beneficiul (simptome, calitatea vieții) față de creșterea de risc. Inițierea precoce după menopauză este preferabilă.
  • Datele din ghid, în studiul WHI:
    • estrogen conjugat + medroxiprogesteron a crescut cancerul mamar invaziv (206 vs 155 cazuri, HR 1,24);
    • estrogenul singur (la femei histerectomizate) nu a crescut riscul, ci l-a scăzut la urmărirea prelungită.
  • Studiile observaționale arată totuși un risc crescut la utilizarea îndelungată a estrogenului singur.
  • Ghidul nu fixează praguri de risc sau durate maxime. La riscul foarte mare, decizia rămâne individuală. Opinie: durata cea mai scurtă necesară și reevaluare periodică.
  • Pentru contracepție, DIU hormonal nu mai este prezentat ca practic fără risc. Alegerea rămâne a pacientei, informată despre creșterea mică a riscului.

În România Fără cerințe de acces

Nu implică cerințe de acces: este o decizie de consiliere. Preparatele hormonale uzuale sunt disponibile pe prescripție.

2

Evaluarea ginecologică înainte de tamoxifen — numai la paciente cu factori de risc uterin

Pentru cine se aplică

  • Se aplică: femei cu uter intact care încep tamoxifen pentru reducerea riscului de cancer mamar (premenopauză sau postmenopauză).
  • Nu se aplică la raloxifen și la inhibitorii de aromatază (exemestan, anastrozol). Pentru ei nu se mai cere evaluare ginecologică inițială.
  • Rămân neschimbate sub tamoxifen:
    • supravegherea ginecologică de rutină;
    • evaluarea promptă a oricărei sângerări vaginale anormale.

Ce recomanda ghidul până acum

  • Evaluare ginecologică inițială la toate persoanele cu uter intact care doreau tratament de reducere a riscului. Scopul: excluderea unei sângerări anormale care trebuie investigată înainte de începerea tratamentului.
  • Sub tamoxifen:
    • screening ginecologic de rutină adecvat vârstei;
    • sângerarea vaginală anormală ⇒ evaluare promptă pentru cancer endometrial, cu pauză de tamoxifen.

Ce este nou

  • Evaluarea ginecologică inițială este recomandată numai dacă se ia în calcul tamoxifen și pacienta are una dintre situațiile:
    • sângerare uterină anormală;
    • atipie endometrială în antecedente: hiperplazie endometrială cu atipii, neoplazie intraepitelială endometrială sau cancer endometrial.
  • Formulare precizată pentru patologia endometrială (carcinom sau hiperplazie endometrială cu atipii) găsită la evaluarea sângerării sub tamoxifen. Reluarea tamoxifenului se poate lua în calcul după histerectomie, dacă boala e în stadiu incipient.
Evaluarea ginecologică în jurul tamoxifenului
Uter intact, se alege tamoxifenSângerare uterină anormalăEvaluare ginecologică înainte detamoxifenNOUAtipie endometrială în antecedenteEvaluare ginecologică înainte detamoxifenNOUAsimptomatică, fără atipiiÎncepe tamoxifen fără consult prealabilNOUSub tamoxifen: control ginecologic de rutinăSângerare: pauză + evaluare endometrialăFără carcinom/hiperplazie cu atipiiContinuă tamoxifen; reevaluare la recidivăCarcinom sau hiperplazie cu atipiiHisterectomie; reluare dacă stadiu incipient
Raloxifenul și inhibitorii de aromatază nu cer evaluare ginecologică inițială. Ecografia transvaginală și biopsia endometrială de rutină la asimptomatice nu sunt recomandate.
Cancer endometrial în NSABP P-1 (risc absolut anual)
Toate participanteleTamoxifen2,3 cazuri la 1000 de femei pe anPlacebo0,91 cazuri la 1000 de femei pe an
Ghidul NCCN 1.2027, Discussion. Riscul relativ: 4,01 la ≥ 50 de ani; la ≤ 49 de ani fără creștere semnificativă (1,21; IÎ 0,41–3,60). La riscul mamar crescut, cancerele mamare evitate depășesc de regulă cancerele uterine în plus.

Ce spun celelalte ghiduri Nu se pronunță încă

  • ESMO: Nu există ghid ESMO pentru reducerea riscului la femeile fără variantă germinală. Ghidul ESMO pentru cancerul mamar incipient (2023) tratează tamoxifenul adjuvant. La tamoxifen adjuvant, ghidul recomandă examen ginecologic anual [V, B]. Ecografia transvaginală de rutină nu este recomandată [V, D]. Ghidul ESMO pentru purtătoarele BRCA1/2 (2022) menționează riscul endometrial doar printre criteriile de alegere a agentului. Acest ghid nu are o regulă privind evaluarea inițială.
  • ASCO: Ghidul ASCO de medicație pentru reducerea riscului nu a fost consultat (neverificat). Ghidurile ASCO consultate nu tratează evaluarea ginecologică inițială.
  • USPSTF: nu a fost consultat (neverificat).

Evaluarea inițială țintită nu are corespondent ESMO. În rest, ambele ghiduri resping ecografia transvaginală de rutină la asimptomatice. Ambele păstrează supravegherea ginecologică sub tamoxifen.

Cum se integrează în practică

  • Pacienta asimptomatică, fără antecedente de atipie endometrială, poate începe tamoxifen fără consult ginecologic prealabil. Ecografia transvaginală sau biopsia endometrială de rutină la asimptomatice nu sunt recomandate (dovezi insuficiente).
  • Riscul care justifică vigilența, în studiul NSABP P-1 (cancer endometrial invaziv sub tamoxifen):
    • a crescut la femeile ≥ 50 de ani (RR 4,01);
    • nu a crescut la femeile ≤ 49 de ani.
  • Primul semn este de regulă sângerarea. De aceea educarea pacientei rămâne esențială.
  • Secțiunea de discuție a ghidului păstrează încă formularea veche: evaluare inițială la toate femeile cu uter intact. Algoritmul este cel actualizat.

În România Fără cerințe de acces

Schimbare de investigații uzuale, fără cerințe de acces.

Celelalte schimbări nu au impact major pe conduită. Scorurile poligenice (PRS) trec de la „descurajate” la „în curs de investigare”. Tot nu se folosesc de rutină. Abordarea preferată la LCIS clasic este precizată: supraveghere strânsă + agent endocrin, nu mastectomie. La hiperplazie atipică/LCIS fără tratament de reducere a riscului, urmărirea se face după ghidul de screening. Nu există trimitere automată la evaluarea genetică. Criteriile de menopauză exclud amenoreea sub contracepție hormonală sau după ablație endometrială. Escitalopramul se adaugă la antidepresivele cu impact minim asupra tamoxifenului, alături de citalopram și venlafaxină. Modelele de risc primesc precizări. BCSC 3.0 nu ține cont de vârsta la debut a rudei de gradul I și poate subestima riscul. Modelul Gail nu include densitatea mamară. CanRisk este validat numai la populația de origine europeană și necesită înregistrare. Tyrer-Cuzick nu mai are PRS printre avantaje.

Autoevaluare

1. Femeie de 52 de ani, fără cancer mamar. Acum 2 ani, biopsia a arătat hiperplazie ductală atipică (risc Gail la 5 ani 2,4%). Ultima menstruație a fost acum 18 luni. Are bufeuri invalidante. Ce spune NCCN 1.2027 despre terapia hormonală de menopauză?
  1. Este contraindicată la orice femeie cu risc crescut: numai tratament nehormonal
  2. Poate fi adecvată după o decizie informată, împărtășită. Riscul absolut e mai mic la inițierea sub 60 de ani sau în primii 10 ani de la menopauză
  3. Este permis numai estrogenul singur, chiar cu uter intact
  4. Este permisă numai după mastectomia de reducere a riscului
Răspunsul

Versiunea 1.2027 renunță la formularea „descurajată” la risc crescut. THM poate fi adecvată după evaluarea completă a riscului și decizie împărtășită. Riscul absolut e mai mic la inițierea precoce.

2. Femeie de 55 de ani cu LCIS clasic și uter intact. Nu are sângerări și nici antecedente de atipie endometrială. Începe tamoxifen pentru reducerea riscului. Ce evaluare ginecologică inițială recomandă NCCN 1.2027?
  1. Ecografie transvaginală și biopsie endometrială înainte de prima doză
  2. Consult ginecologic obligatoriu înainte de început
  3. Niciun consult ginecologic inițial, apoi screening ginecologic de rutină și evaluarea promptă a oricărei sângerări
  4. Histerectomie profilactică înainte de tamoxifen
Răspunsul

Evaluarea ginecologică inițială se face acum numai la sângerare uterină anormală sau atipie endometrială în antecedente. Ecografia transvaginală sau biopsia endometrială de rutină la asimptomatice nu sunt recomandate.

3. Sub tamoxifen pentru reducerea riscului apare o sângerare vaginală. Biopsia arată hiperplazie endometrială cu atipii. Ce prevede ghidul?
  1. Se continuă tamoxifenul fără alt gest
  2. Oprirea definitivă a oricărui agent de reducere a riscului
  3. Tratament conform ghidului de neoplazii uterine. După histerectomie, reluarea tamoxifenului poate fi luată în calcul dacă boala e în stadiu incipient
Răspunsul

Tamoxifenul se întrerupe pe durata evaluării. La carcinom sau hiperplazie endometrială cu atipii, reluarea e posibilă după histerectomie, în stadiu incipient. Formularea este precizată în 1.2027.

N

Cancerul renal

NCCN Kidney Cancer, versiunea 2.2027 din 07.10.2026 · înlocuiește 1.2027

Belzutifan + lenvatinib devine opțiune după imunoterapie în carcinomul renal cu celule clare

Pentru cine se aplică

  • Se aplică: carcinom renal cu celule clare (sau cu componentă de celule clare), local avansat sau metastatic, în progresie sub sau după un inhibitor PD-1/PD-L1:
    • fie în linia 1 metastatică (inhibitorul singur sau în combinație);
    • fie în primele 6 luni după pembrolizumab adjuvant.
  • TKI anti-VEGF anterior: permis, dar nu obligatoriu. Aici combinația diferă de belzutifan în monoterapie. Belzutifan în monoterapie este rezervat pacienților care au primit deja și imunoterapie, și un TKI anti-VEGF. Combinația se poate folosi imediat după imunoterapie, inclusiv după nivolumab + ipilimumab sau după imunoterapia adjuvantă.
  • În afara datelor:
    • pacienții tratați anterior cu lenvatinib, cabozantinib sau belzutifan (excluși din LITESPARK-011). Exemple: după lenvatinib + pembrolizumab sau cabozantinib + nivolumab în linia 1;
    • pacienții cu mai mult de 2 linii sistemice anterioare;
    • pacienții cu a doua imunoterapie.
  • Nu se aplică:
    • pacienții fără imunoterapie anterioară;
    • histologiile non-clear cell;
    • tumorile din boala von Hippel-Lindau (acolo belzutifan are altă indicație, în monoterapie).

Ce recomanda ghidul până acum

  • După imunoterapie, ghidul oferea ca „alte opțiuni recomandate”:
    • axitinib;
    • belzutifan (după inhibitor PD-1/PD-L1 și TKI anti-VEGF);
    • cabozantinib;
    • lenvatinib + everolimus;
    • tivozanib.
  • Utile în anumite circumstanțe:
    • everolimus;
    • ipilimumab + nivolumab;
    • lenvatinib;
    • pazopanib;
    • sunitinib;
    • categoria 2B: reluarea unei combinații imunoterapie + TKI (axitinib + pembrolizumab, cabozantinib + nivolumab, lenvatinib + pembrolizumab);
    • categoria 2B: bevacizumab.

Ce este nou

  • Ghidul adaugă belzutifan + lenvatinib în grupul „alte opțiuni recomandate” după imunoterapie, categoria 2A. Combinația nu are restricția de TKI anterior care se aplică pentru belzutifan în monoterapie.
  • Restul opțiunilor din această situație rămân neschimbate. În acest tabel, ghidul nu desemnează o opțiune „preferată”.
Două ținte pe aceeași axă: HIF-2α și receptorul VEGF
Pierderea VHL(majoritateaccRCC)HIF-2α nu mai edegradatHIF-2α + HIF-1β→ transcripțieVEGF, PDGF,ciclina D1, EPO↑Receptorul VEGFpe endoteliuAngiogeneză,creșteretumoralăBelzutifanblochează dimerizareaHIF-2αLenvatinibTKI VEGFR1-3, FGFR,PDGFR
Belzutifanul oprește semnalul la sursă, lenvatinibul blochează receptorii pe care VEGF îi mai activează. Tot prin HIF-2α se reglează eritropoietina — de aici anemia, efectul de clasă al belzutifanului.
Unde intră combinația după imunoterapie
Imunoterapie: linia 1 sau adjuvantProgresie (sau recidivă ≤6 luni de la adjuvant)Fără lenvatinib/cabozantinib anteriorBelzutifan + lenvatinibNOUAceeași situațieCabozantinib, axitinib, tivozanibDupă lenvatinib sau cabozantinibAlt TKI; belzutifan singur
Combinația are date numai la pacienții fără lenvatinib, cabozantinib sau belzutifan anterior, cu cel mult 2 linii și o singură imunoterapie; TKI anterior (alt TKI) permis — ~55% în studiu.
LITESPARK-011: belzutifan + lenvatinib față de cabozantinib
Fără progresie — analiza 1HR 0,74 (0,61–0,89)Fără progresie — analiza 2HR 0,70 (0,59–0,84)Supraviețuire — analiza 2HR 0,85 (0,68–1,05)Supraviețuire — finală (FDA)HR 0,85 (0,70–1,03)0,250,51favorizează combinațiafavorizează cabozantinib
HR cu interval de încredere 95%; comunicarea FDA 24.09.2026 și publicația Lancet 2026 (prin rezumatele ei). Intervalele supraviețuirii trec de 1.

Dovezile — LITESPARK-011

Fază IIIRandomizatCriteriu principal: supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală (criterii primare duble)OS: fără beneficiuNCCN categoria 2A
Populație747 de pacienți cu carcinom renal cu celule clare avansat. Pacienții erau în progresie după un inhibitor PD-(L)1 (linia 1–2) sau în primele 6 luni după imunoterapia adjuvantă. Studiul a admis cel mult 2 linii sistemice anterioare și o singură imunoterapie. Studiul a exclus tratamentul anterior cu lenvatinib, cabozantinib sau un inhibitor HIF-2α. Aproximativ 55% primiseră deja un TKI anti-VEGF.
ComparatorCabozantinib 60 mg/zi.
  • Supraviețuire fără progresie: 14,6 vs 10,6 luni (HR 0,74) la prima analiză; 14,8 vs 10,7 luni (HR 0,70) la a doua; la 24 de luni 36% vs 19% fără progresie.
  • Răspunsuri obiective 53% vs 40% (complete 5,4% vs 1,1%); durata mediană a răspunsului 23,0 vs 12,3 luni.
  • Supraviețuire globală fără diferență semnificativă: 34,9 vs 27,6 luni (HR 0,85) la a doua analiză; 33,7 vs 28,6 luni (HR 0,85) la analiza finală (FDA).
  • Efecte adverse de grad ≥3 (orice cauză) 84% vs 83%; anemie 69% vs 26%; hipoxie 15% vs 0%; decese legate de tratament 2 vs 1.
Limite:
  • studiu deschis (fără orb)
  • supraviețuirea globală nu e îmbunătățită semnificativ
  • excluși pacienții tratați anterior cu lenvatinib sau cabozantinib, adică exact cei după lenvatinib + pembrolizumab sau cabozantinib + nivolumab în linia 1
  • în subgrupul IMDC nefavorabil nu s-a văzut avantaj de progresie (analiză de subgrup, numai generatoare de ipoteze)
  • rata întreruperilor din cauza toxicității e raportată diferit în rezumatele publicației (11% vs 19%). Cifra corectă se verifică în textul complet
Sursa cifrelor: comunicarea FDA 24.09.2026; publicația Lancet 2026 și prezentarea ASCO GU 2026 (prin rezumatele ASCO Post, Urology Times, OncoDaily); criteriile de includere — ClinicalTrials.gov NCT04586231. Discussion-ul NCCN 2.2027 nu e încă actualizat.

Ce spun celelalte ghiduri Parțial concordant

  • ESMO: Versiunea comparată: Living Guideline v1.1 (iunie 2025, ultima versiune găsită). În linia 2 după imunoterapie, ESMO enumeră: un TKI anti-VEGFR nefolosit anterior [I, B], cabozantinib [II, B], axitinib, lenvatinib + everolimus, tivozanib [III, B]. Tot în linia 2 apare belzutifan [III, B] (ESMO-MCBS 1). În liniile ulterioare, ESMO pune belzutifan în locul everolimusului [I, B]. Combinația belzutifan + lenvatinib nu apare.
  • ASCO: Ghidul ASCO pentru carcinomul renal metastatic cu celule clare este din 2022. Actualizarea rapidă din 2023 privește numai tripleta cu cabozantinib. După imunoterapie, ASCO prevede un TKI anti-VEGFR, ca monoterapie. Ghidul nu tratează belzutifanul și combinația.

NCCN e singurul ghid care include combinația. ESMO și NCCN sunt de acord că belzutifanul are loc după imunoterapie. ESMO îl prevede însă numai ca monoterapie, cu beneficiu clinic modest (MCBS 1).

Cum se integrează în practică

  • Doze: belzutifan 120 mg + lenvatinib 20 mg, oral, o dată pe zi, până la progresie sau toxicitate inacceptabilă.
  • Rezultatele din LITESPARK-011 (747 de pacienți, comparator cabozantinib):
    • supraviețuirea fără progresie: 14,6 vs 10,6 luni (HR 0,74), confirmată la a doua analiză (14,8 vs 10,7 luni, HR 0,70);
    • răspunsurile obiective: 53% vs 40%, cu durată mediană 23,0 vs 12,3 luni;
    • supraviețuirea globală: nu diferă semnificativ statistic, nici la analiza finală raportată de FDA (33,7 vs 28,6 luni, HR 0,85).
  • Toxicitatea e comparabilă ca volum cu a cabozantinibului: efecte adverse de grad ≥3, de orice cauză, 84% vs 83%.
  • Profilul toxicității este însă diferit:
    • anemia (69%), efect al belzutifanului: monitorizarea hemoglobinei, uneori eritropoietină sau transfuzii;
    • hipoxia (15%, de grad ≥3 la 12%): saturația de oxigen la fiecare vizită;
    • hipertensiunea (grad ≥3 la ~30%, ca la cabozantinib);
    • disfuncția cardiacă (7% vs 1%).
  • Doza de lenvatinib a trebuit redusă la două treimi dintre pacienți.
  • În practică (opinie, nu text de ghid): combinația pare potrivită pacienților în formă bună, la care se urmărește un răspuns obiectiv după eșecul imunoterapiei. La pacienții cu anemie, hipoxemie sau boală cardiacă semnificativă, cabozantinib sau axitinib rămân alegeri mai simple.
  • Belzutifan are risc embriofetal. Belzutifanul poate face ineficiente contraceptivele hormonale, pentru că scade concentrația substraturilor CYP3A4. Avertizarea apare în prospectul FDA și în RCP-ul european. Se folosește contracepție nehormonală eficientă (sau prezervativ la partener) pe durata tratamentului și cel puțin o săptămână după ultima doză.

Fișa practică

MedicamentDoză și administrareMonitorizareToxicități de urmăritInteracțiuni / atenție
belzutifan + lenvatinibbelzutifan 120 mg + lenvatinib 20 mg, oral, o dată pe zi, până la progresie sau toxicitate inacceptabilă (doza aprobată de FDA; ghidul NCCN nu publică doze)hemoglobina și saturația de oxigen înainte de start și periodic (belzutifan); tensiunea arterială înainte de start, după o săptămână, la 2 săptămâni în primele 2 luni, apoi lunar; proteinuria, funcția hepatică, renală și tiroidiană, ECG/funcția cardiacă la cei cu risc (lenvatinib) — conform prospecteloranemie (69%), hipoxie (15%, grad ≥3 la 12%), hipertensiune (grad ≥3 ~30%), disfuncție cardiacă (7%), oboseală, diaree, proteinurie, hipotiroidie; reduceri de doză la două treimi dintre pacienți pentru lenvatinibbelzutifanul scade concentrația substraturilor CYP3A4, inclusiv a contraceptivelor hormonale (contracepție nehormonală); expunerea la belzutifan crește cu inhibitorii UGT2B17/CYP2C19; lenvatinib — prudență cu medicamentele care prelungesc QT

În România Neaplicabil compensat

  • Belzutifan (Welireg) este autorizat condiționat în UE din 12.02.2025, numai în monoterapie:
    • după ≥2 linii care au inclus un inhibitor PD-(L)1 și cel puțin două terapii anti-VEGF;
    • în boala von Hippel-Lindau.
  • Combinația cu lenvatinib e aprobată doar de FDA (24.09.2026). În UE, combinația este off-label. Fișa EMA, actualizată în ianuarie 2026, nu menționează extinderea.
  • Nu există protocol CNAS / formular specific pentru belzutifan. Lenvatinib nu figurează în formularele specifice CNAS consultate pentru carcinomul renal. Prin urmare, combinația este numai pe plată proprie.
  • Alternative compensate după imunoterapie, în funcție de tratamentul anterior:
    • cabozantinib după terapie anti-VEGF (L01XE26);
    • everolimus după terapie anti-VEGF (L01XE10A);
    • sorafenib (L038C.2).
  • După imunoterapie fără TKI anterior (de exemplu după nivolumab + ipilimumab), formularele TKI sunt scrise pentru linia 1 sau după terapie anti-VEGF. Eligibilitatea se verifică pe formular, caz cu caz.
Versiunea 2.2027 aduce numai această modificare. Secțiunea Discussion nu a fost încă actualizată cu LITESPARK-011. Cifrele provin din comunicarea FDA (24.09.2026) și din publicația studiului, consultată prin rezumate.

Autoevaluare

1. Pacienți cu carcinom renal cu celule clare metastatic, în progresie. Care dintre ei corespunde populației din LITESPARK-011?
  1. Progresie după nivolumab + ipilimumab în linia 1, fără TKI anterior
  2. Progresie după cabozantinib + nivolumab în linia 1
  3. Progresie după lenvatinib + pembrolizumab în linia 1
  4. Progresie după a treia linie sistemică, cu două imunoterapii diferite
Răspunsul

Studiul a permis TKI anterior. Studiul a exclus însă tratamentul anterior cu lenvatinib, cabozantinib sau belzutifan, mai mult de 2 linii și a doua imunoterapie. După nivolumab + ipilimumab, combinația are date directe.

2. O pacientă de 38 de ani începe belzutifan + lenvatinib. Folosește contraceptive orale combinate. Ce îi recomandați?
  1. Continuă contraceptivul oral (nu există interacțiune)
  2. Trece pe contracepție nehormonală pe durata tratamentului și cel puțin o săptămână după
  3. Dublează doza contraceptivului oral
Răspunsul

Belzutifanul scade concentrația contraceptivelor hormonale (substraturi CYP3A4). Belzutifanul are și risc embriofetal. Prospectul cere contracepție nehormonală eficientă.

3. Ce a arătat LITESPARK-011 pentru supraviețuirea globală?
  1. Beneficiu semnificativ statistic față de cabozantinib
  2. Diferență numerică, nesemnificativă statistic (HR 0,85)
  3. Supraviețuire mai scurtă cu combinația
Răspunsul

Câștigul e pe supraviețuirea fără progresie (HR 0,70–0,74) și pe răspunsuri. Supraviețuirea globală nu diferă semnificativ, nici la analiza finală. De aceea combinația e „altă opțiune recomandată”, nu „preferată”.

N

Cancerele căilor biliare

NCCN Biliary Tract Cancers, versiunea 2.2026 din 08.10.2026 · înlocuiește 1.2026

Lirafugratinib devine al patrulea inhibitor FGFR după prima linie în colangiocarcinomul cu fuziune FGFR2

Pentru cine se aplică

  • Se aplică: colangiocarcinom intrahepatic sau extrahepatic, nerezecabil sau metastatic, cu:
    • fuziune sau rearanjare FGFR2;
    • progresie după cel puțin o linie sistemică (de regulă cisplatin/gemcitabină + durvalumab sau + pembrolizumab).
  • Fără inhibitor FGFR anterior: studiul pivot a inclus numai pacienți netratați anterior cu inhibitor FGFR. După progresie sub pemigatinib sau futibatinib, ghidul nu are date pentru lirafugratinib.
  • Nu se aplică:
    • prima linie: acolo rămâne chimioterapia + imunoterapia, iar inhibitorii FGFR nu figurează în prima linie;
    • alte alterări FGFR (mutații, amplificări FGFR2, FGFR1/3): indicația privește numai fuziunile/rearanjările FGFR2;
    • carcinomul de vezică biliară: ghidul nu îl numește explicit (fuziunile FGFR2 sunt practic limitate la colangiocarcinomul intrahepatic).

Ce recomanda ghidul până acum

  • Linia a doua, fără țintă:
    • FOLFOX (preferat);
    • alternativă: FOLFIRI;
    • alternativă: 5-FU/leucovorin + irinotecan lipozomal (categoria 2B);
    • alternativă: regorafenib (categoria 2B).
  • Fuziune/rearanjare FGFR2, opțiuni „utile în anumite circumstanțe”:
    • futibatinib;
    • pemigatinib;
    • erdafitinib.
  • Futibatinib și pemigatinib erau preferate față de erdafitinib. Erdafitinibul are date dintr-un studiu mai mic, tumoral-agnostic.

Ce este nou

Ghidul adaugă lirafugratinib în aceeași categorie: 2A, „util în anumite circumstanțe”. Lirafugratinib intră, alături de futibatinib și pemigatinib, în grupul preferat față de erdafitinib.

Ținta comună: kinaza FGFR2 activată de fuziune
Gena FGFR2 ruptă +partener de fuziuneReceptor FGFR2dimerizat permanentKinaza FGFR2 activăfără ligandSemnalizare MAPK șiPI3KProliferare tumoralăLirafugratinibireversibil, selectiv FGFR2Futibatinibireversibil, pan-FGFR (1–4)Pemigatinibreversibil, FGFR1–3
Hiperfosfatemia inhibitorilor FGFR vine în principal din blocarea FGFR1 la nivel renal; selectivitatea pentru FGFR2 ar trebui s-o reducă (raționament farmacologic, fără comparație directă). ESMO 2022 notează că mutațiile de rezistență apărute sub inhibitorii reversibili pot rămâne sensibile la cei ireversibili.
Unde intră noutatea în secvența terapeutică
La diagnostic: NGS pe țesut, ADN + ARNLinia 1: CisGem + durvalumab/pembrolizumabProgresie → tratament după profilul molecularFuziune/rearanjare FGFR2Lirafugratinib, futibatinib,pemigatinib (apoierdafitinib)NOUIDH1 mutatIvosidenibHER2 pozitivZanidatamab, trastuzumabderuxtecan, alte combinațiianti-HER2Fără țintăFOLFOX (preferat); FOLFIRI
Lista ramurilor nu e completă (BRAF V600E, NTRK, RET, NRG1, MSI-H, KRAS G12C au și ele opțiuni dedicate). Lirafugratinib are date numai la pacienții fără inhibitor FGFR anterior.
Inhibitorii FGFR preferați — studii cu un singur braț (mediane)
Supraviețuire fără progresieLirafugratinib (ReFocus)11,3 luniFutibatinib (FOENIX-CA2)9 luniPemigatinib (FIGHT-202)7 luniDurata răspunsuluiLirafugratinib (ReFocus)11,8 luniFutibatinib (FOENIX-CA2)9,7 luniPemigatinib (FIGHT-202)9,1 luniSupraviețuire globalăLirafugratinib (ReFocus)22,8 luniFutibatinib (FOENIX-CA2)21,7 luniPemigatinib (FIGHT-202)17,5 luni
Cifre din secțiunea Discussion a ghidului NCCN 2.2026 (ReFocus: rezumat de congres). Studii diferite, fără comparație directă — orientativ, nu dovedește superioritate.

Dovezile — ReFocus

Fază I/IIUn singur braț / nerandomizatCriteriu principal: răspunsul obiectiv confirmat (RECIST 1.1, comitet independent)OS: nu s-a raportat comparativ (studiu cu un singur braț, mediana 22,8 luni)NCCN categoria 2A, „util în anumite circumstanțe”
PopulațieColangiocarcinom avansat sau metastatic, pretratat, cu fuziune/rearanjare FGFR2, fără inhibitor FGFR anterior.
Comparatorniciunul (un singur braț)
  • Răspuns obiectiv 46,5% (IÎ 95% 37,1–56,1%); control al bolii 96,5%.
  • Mediane: supraviețuire fără progresie 11,3 luni, durata răspunsului 11,8 luni, supraviețuire globală 22,8 luni.
Limite:
  • date numai din rezumat de congres. Publicația completă (număr de pacienți, toxicitate detaliată) lipsește din ghid
  • fără braț de control. Comparația cu futibatinib/pemigatinib este numai între studii
  • fără date după un inhibitor FGFR anterior
Sursa cifrelor: ghidul NCCN 2.2026 (Discussion), care citează rezumatul Hollebecque et al., J Clin Oncol 2026 (suppl.).

Ce spun celelalte ghiduri Parțial concordant

  • ESMO: Actualizarea intermediară ESMO 2025 recomandă la fuziune/rearanjare FGFR2, după ≥1 linie sistemică, futibatinib (ESMO-MCBS 3) și pemigatinib (ESMO-MCBS 2). Nivelul de dovezi este [III, A] (ESCAT I-B). Lirafugratinib nu apare.
  • ASCO: Nespecificat. Pentru căile biliare, la ASCO am găsit numai ghidul de tratament adjuvant (2019). Acest ghid nu tratează boala avansată.

Ambele ghiduri plasează inhibitorii FGFR după prima linie, la fuziunile FGFR2. NCCN adaugă lirafugratinibul pe baza unui rezumat de congres, înaintea ESMO. ESMO 2022 menționa deja că inhibitorii ireversibili pot fi activi după rezistența la cei reversibili. ESMO nu numea însă lirafugratinibul.

Cum se integrează în practică

  • Lirafugratinib este un inhibitor FGFR2 ireversibil, selectiv.
  • Rezultatele din studiul ReFocus (fază I/II, colangiocarcinom FGFR2 pretratat):
    • răspuns obiectiv 46,5%;
    • control al bolii 96,5%;
    • durata răspunsului 11,8 luni;
    • supraviețuire fără progresie 11,3 luni;
    • supraviețuire globală 22,8 luni.
  • Datele provin din rezumat de congres, dintr-un studiu cu un singur braț.
  • Ca reper, în același ghid:
    • futibatinib (FOENIX-CA2): răspuns obiectiv 42%, supraviețuire fără progresie 9,0 luni, supraviețuire globală 21,7 luni;
    • pemigatinib (FIGHT-202): răspuns obiectiv 37%, supraviețuire fără progresie 7,0 luni, supraviețuire globală 17,5 luni.
  • Comparațiile între studii cu un singur braț sunt orientative. Ele nu dovedesc superioritate.
  • FDA a aprobat lirafugratinib la 23.09.2026, în doză de 70 mg oral o dată pe zi.
  • Toxicitățile de urmărit, conform etichetei FDA:
    • toxicitatea oculară: dezlipire de epiteliu pigmentar retinian la ~31%, rar de grad 3, cu control oftalmologic;
    • hiperfosfatemia (~21%).
  • Lirafugratinib este selectiv FGFR2. De aceea este de așteptat mai puțină hiperfosfatemie decât la inhibitorii pan-FGFR. Nu există însă comparație directă.
  • Condiția rămâne testarea: NGS pe țesut, preferabil pe ARN. Testarea se face la orice colangiocarcinom nerezecabil/metastatic candidat la tratament sistemic, de la diagnostic. Astfel, rezultatul este gata la progresie. ADN-ul tumoral circulant poate rata fuziunile.

Fișa practică

MedicamentDoză și administrareMonitorizareToxicități de urmăritInteracțiuni / atenție
lirafugratiniblirafugratinib 70 mg oral o dată pe zi, continuu (eticheta FDA; ghidul NCCN pentru căile biliare nu are pagini de dozare)examen oftalmologic înainte de început și periodic în tratament; fosfatul seric periodic (conform etichetei FDA — frecvența exactă de verificat pe prospect)dezlipire de epiteliu pigmentar retinian (~31%, rar de grad 3), hiperfosfatemie (~21%) — eticheta FDA; celelalte efecte de clasă FGFR (unghii, mucoase, xeroză) de confirmat pe prospectneprecizate în ghid — de verificat pe eticheta FDA înainte de prescriere (în special inhibitorii/inductorii CYP3A)

În România Neaplicabil compensat

  • Lirafugratinib nu este autorizat în UE. Este aprobat numai de FDA. O cerere de autorizare la EMA ar fi fost depusă în 09.2026, dar informația nu este confirmată oficial. În România, medicamentul se obține numai prin import pe plată proprie / acces nominal.
  • Compensat în aceeași situație: pemigatinib (formular L01EN02), cu condițiile:
    • colangiocarcinom cu fuziune/rearanjare FGFR2;
    • progresie după ≥1 linie sistemică;
    • ECOG 0–2.
  • Futibatinib este autorizat în UE (condiționat, din 07.2023), dar nu are protocol CNAS. Prin urmare, futibatinib este numai pe plată proprie.
  • Pentru IDH1 mutat rămâne compensat ivosidenib (L01XM02.1).
Paginile de actualizări ale versiunii 2.2026 repetă și modificările versiunii 1.2026 (zenocutuzumab la fuziunea NRG1, testarea pe ARN, brahiterapia etc.). Acestea apăreau deja în versiunea 1.2026 și nu sunt noi. Singura schimbare de conduită a versiunii 2.2026 este lirafugratinibul. În rest, versiunea 2.2026 actualizează Discuția.

Autoevaluare

1. Pacient cu colangiocarcinom intrahepatic metastatic și fuziune FGFR2. Progresie după cisplatin/gemcitabină + durvalumab, apoi după 8 luni de pemigatinib. Ce afirmație este corectă?
  1. Lirafugratinibul este susținut de datele ReFocus în această situație
  2. Lirafugratinibul are date numai fără inhibitor FGFR anterior. După pemigatinib, ghidul nu oferă date pentru el
  3. Erdafitinibul este opțiunea preferată după pemigatinib
  4. Inhibitorii FGFR se pot relua fără limită, pentru că rezistența nu apare
Răspunsul

ReFocus a inclus numai pacienți fără inhibitor FGFR anterior. Extrapolarea după pemigatinib sau futibatinib nu are suport în ghid.

2. Pacient cu colangiocarcinom intrahepatic nerezecabil, la începutul liniei 1 cu cisplatin/gemcitabină + durvalumab. ADN-ul tumoral circulant nu arată alterații. Ce urmează, pentru a nu rata indicația de inhibitor FGFR?
  1. Nimic — ADN-ul tumoral circulant negativ exclude fuziunile FGFR2
  2. NGS pe țesut, preferabil cu ARN, încă din linia 1, ca rezultatul să fie gata la progresie
  3. Testarea se face numai la progresie
  4. Doar imunohistochimie HER2
Răspunsul

Fuziunile FGFR2 pot fi ratate pe ADN-ul tumoral circulant. Testarea pe țesut cu ARN, de la diagnostic, permite trecerea rapidă la lirafugratinib, futibatinib sau pemigatinib la progresie.

3. În ReFocus, lirafugratinibul are supraviețuire fără progresie de 11,3 luni. În FIGHT-202, pemigatinibul are 7,0 luni. Ce concluzie este corectă?
  1. Lirafugratinibul este superior pemigatinibului
  2. Comparația este orientativă: studii diferite, cu un singur braț, fără comparație directă
  3. Pemigatinibul trebuie abandonat
Răspunsul

NCCN îi pune pe toți trei în același grup preferat. Diferențele între studii cu un singur braț nu dovedesc superioritate.

N

Cancerul de penis

NCCN Penile Cancer, versiunea 1.2027 din 09.10.2026 · înlocuiește 2.2026
1

Cemiplimab + cisplatin/5-fluorouracil, urmat de cemiplimab de întreținere, intră în prima linie a bolii metastatice

Pentru cine se aplică

  • Se aplică: carcinom scuamos de penis local avansat inoperabil, recidivat sau metastatic, în prima linie. Pacienții nu au primit tratament sistemic anterior pentru boala avansată. Pacienții pot primi cisplatin.
  • Nu se aplică:
    • liniile ulterioare (după chimioterapie cu platină pentru boala avansată);
    • chimioterapia neoadjuvantă a adenopatiilor inghinale voluminoase, unde rămâne TIP;
    • pacienții care nu tolerează cisplatin (pentru ei rămâne varianta cu carboplatin + 5-fluorouracil + pembrolizumab).
  • De nu confundat cu pembrolizumab în monoterapie din liniile ulterioare. Acela se rezervă tumorilor MSI-H/dMMR sau TMB ≥10 mut/Mb. Combinația cu cemiplimab nu cere biomarker.

Ce recomanda ghidul până acum

  • Preferat: TIP (paclitaxel + ifosfamidă + cisplatin).
  • Alte opțiuni recomandate:
    • cisplatin + 5-fluorouracil;
    • cisplatin + 5-fluorouracil + pembrolizumab sau carboplatin + 5-fluorouracil + pembrolizumab, urmate de pembrolizumab de întreținere.
  • Regimurile cu bleomicină nu sunt recomandate, din cauza toxicității inacceptabile.

Ce este nou

  • Ghidul adaugă un regim la „alte opțiuni recomandate” (categoria 2A).
  • Primele 4 cicluri, la 3 săptămâni:
    • cemiplimab 350 mg i.v. în ziua 1;
    • cisplatin 80 mg/m² i.v. în ziua 1;
    • 5-fluorouracil 1000 mg/m²/zi în perfuzie continuă în zilele 1–4.
  • Apoi, întreținere: cemiplimab 350 mg la 3 săptămâni, până la 30 de cicluri.
  • TIP rămâne singurul regim preferat.
Chimio-imunoterapia în prima linie: mediane publicate
Supraviețuirea fără progresieCemiplimab + cisplatin/5-FU (EPIC-A)6,2 luniPembrolizumab + platină/5-FU (HERCULES)5,4 luniSupraviețuirea globalăCemiplimab + cisplatin/5-FU (EPIC-A)15,5 luniPembrolizumab + platină/5-FU (HERCULES)9,6 luni
Două studii de fază II separate, cu un singur braț — nu e o comparație directă. EPIC-A: urmărire mediană 8,3 luni, supraviețuirea globală estimată (comunicare ASCO GU 2025); HERCULES: urmărire mediană 24 de luni (JAMA Oncology 2025, citat de ghid).
Răspunsul obiectiv (RECIST 1.1)
Răspuns obiectivEPIC-A (la 12 săptămâni)51,7 %HERCULES39,4 %
EPIC-A: 15 răspunsuri parțiale, niciun răspuns complet la 12 săptămâni; criteriul principal a fost beneficiul clinic (62,1%). Surse: rezumatul EPIC-A (J Clin Oncol 2025, supliment ASCO GU) și publicația HERCULES.
De la studiu la acces
07.2024ESMO–EURACAN: fărăchimio-imunoterapie02.2025EPIC-A prezentat laASCO GU2025HERCULES publicat(pembrolizumab +platină)09.10.2026NCCN 1.2027:cemiplimab + PF,categoria 2A12.10.2026EMA: fără indicațieîn cancerul de penis12.10.2026CNAS: fără formularpentru penis

Dovezile — EPIC-A

Fază IIUn singur braț / nerandomizatCriteriu principal: beneficiul clinic la 12 săptămâni (răspuns + boală stabilă, RECIST 1.1)OS: imaturăNCCN categoria 2A
PopulațieStudiul a inclus 29 de pacienți din 11 centre britanice. Pacienții aveau carcinom scuamos de penis local avansat (T4 sau N2–3) neoperabil curativ sau metastatic. Boala era metastatică la 76%, cu metastaze pulmonare la 55%. Niciun pacient nu primise tratament sistemic anterior. Statusul ECOG era 0–1 la 93%.
ComparatorNiciunul: studiul are un singur braț. Referința istorică este chimioterapia cu platină.
  • Beneficiu clinic la 12 săptămâni: 62,1%; răspuns obiectiv 51,7% (15 răspunsuri parțiale).
  • La 21 de săptămâni: răspuns obiectiv 44,8% (1 răspuns complet).
  • Supraviețuire fără progresie mediană 6,2 luni; supraviețuire globală mediană estimată 15,5 luni (urmărire mediană 8,3 luni).
  • Oprire pentru efecte adverse la 7 pacienți (4 legate de cemiplimab, 14%); 2 decese de grad 5, niciunul atribuit cemiplimab (unul legat de chimioterapie).
Limite:
  • studiu mic, nerandomizat, fără braț de control
  • date numai din comunicarea de congres (fără publicație completă)
  • urmărire scurtă — supraviețuirea globală e o estimare
  • 2 din 29 de pacienți au primit chimioterapie triplă, nu cisplatin + 5-fluorouracil
Sursa cifrelor: rezumatul EPIC-A, J Clin Oncol 2025;43(5 suppl):1; dozele din ghidul NCCN 1.2027.

Ce spun celelalte ghiduri Nu se pronunță încă

  • ESMO–EURACAN 2024: prima linie este chimioterapia combinată cu platină. Regimul se alege după comorbidități și starea generală: cisplatin + 5-fluorouracil, carboplatin + paclitaxel, TIP sau TPF. Includerea în studii este puternic recomandată [III, C]. Chimio-imunoterapia nu apare.
  • EAU-ASCO 2023 (sinteza întrebări-răspunsuri, JCO Oncology Practice 2024): chimioterapia cu platină. TIP este printre cele mai active regimuri. Anti-PD-(L)1 în monoterapie dă răspunsuri modeste (14–17%). Ghidul nu tratează combinația cu chimioterapie.

Ambele ghiduri sunt anterioare datelor EPIC-A și HERCULES. Deocamdată, NCCN e singurul care include chimio-imunoterapia, tot ca opțiune nepreferată.

Cum se integrează în practică

  • Datele vin din EPIC-A, un studiu de fază II, nerandomizat, cu 29 de pacienți, prezentat la ASCO GU 2025.
  • Rezultatele EPIC-A:
    • răspuns obiectiv ~52% la 12 săptămâni;
    • supraviețuire fără progresie mediană 6,2 luni;
    • supraviețuire globală mediană 15,5 luni.
  • Pentru comparație, ghidul citează HERCULES (platină + pembrolizumab, 37 de pacienți):
    • răspuns obiectiv 39,4%;
    • supraviețuire fără progresie mediană 5,4 luni;
    • supraviețuire globală mediană 9,6 luni.
  • Ambele combinații de chimio-imunoterapie se sprijină pe studii mici, cu un singur braț. Niciun studiu nu le compară direct cu TIP. De aceea, nu sunt regimuri preferate.
  • Ghidul nu oferă un criteriu de alegere între cemiplimab și pembrolizumab. În practică, decide accesul la medicament.
  • Toxicitatea combinației are două surse:
    • cisplatin + 5-fluorouracil: toxicitate renală, mucozită, toxicitate hematologică, cu reduceri de doză frecvente;
    • cemiplimab: efectele imune.
  • Înaintea fluoropirimidinei, ghidul trimite la testarea DPYD.

Fișa practică

MedicamentDoză și administrareMonitorizareToxicități de urmăritInteracțiuni / atenție
cemiplimab + cisplatin + 5-fluorouracil, apoi cemiplimab de întreținerecemiplimab 350 mg i.v. (30 min) ziua 1 + cisplatin 80 mg/m² i.v. (2 ore) ziua 1 + 5-fluorouracil 1000 mg/m²/zi perfuzie continuă zilele 1–4, la 3 săptămâni × 4 cicluri; apoi cemiplimab 350 mg la 3 săptămâni, până la 30 de cicluri (dozele din ghid)testare DPYD înainte de 5-fluorouracil (ghidul); înaintea fiecărui ciclu: hemoleucogramă, creatinină/clearance, electroliți (Mg, K), transaminaze, glicemie; TSH periodic pe imunoterapie; atenție la auz și neuropatie sub cisplatin (conform prospectelor)nefrotoxicitate, ototoxicitate, greață-vărsături (cisplatin — hidratare, antiemetic puternic); mucozită, diaree, toxicitate hematologică (5-fluorouracil); efecte imune — tiroidită, colită, hepatită, pneumonită, reacții cutanate; în EPIC-A 14% au oprit cemiplimab pentru toxicitate5-fluorouracil: contraindicat cu brivudina; potențează anticoagulantele cumarinice (INR). Cisplatin: evitați alte nefrotoxice/ototoxice (aminoglicozide, diuretice de ansă în doze mari). Corticoterapia de fond înaintea imunoterapiei se reduce pe cât posibil (conform prospectelor)

În România Neaplicabil compensat

  • Indicațiile EMA pentru cemiplimab (Libtayo) sunt:
    • carcinomul cutanat scuamos;
    • carcinomul bazocelular;
    • carcinomul pulmonar non-microcelular;
    • cancerul de col uterin.
  • Cemiplimab nu are indicație în UE pentru cancerul de penis. În această situație, tratamentul este off-label, pe plată proprie.
  • Formularele CNAS nu acoperă cancerul de penis:
    • cemiplimab: L01XC33 – carcinom cutanat scuamos, L01XC33.1 – bazocelular, L01XC33.2 – pulmonar;
    • pembrolizumab: L01XC18.x.
  • Accesibile fără formular specific: TIP și cisplatin + 5-fluorouracil.
2

Adenopatii inghinale fixe sau bilaterale: limfadenectomia pelvină devine opțională, decisă de numărul ganglionilor inghinali invadați

Pentru cine se aplică

  • Se aplică: adenopatii inghinale palpabile voluminoase fixe unilaterale sau bilaterale (fixe ori mobile), cu biopsie pozitivă. Pacienții fac limfadenectomie inghinală după răspuns la TIP neoadjuvant. Pacienții neeligibili pentru chimioterapia neoadjuvantă fac limfadenectomia inghinală direct.
  • Nu se aplică:
    • adenopatia unilaterală mobilă ≥4 cm (algoritm separat, unde limfadenectomia pelvină era deja „de luat în considerare”);
    • lipsa răspunsului sau progresia sub TIP (tratament ca boala metastatică);
    • ganglionii inghinali nepalpabili.

Ce recomanda ghidul până acum

  • Limfadenectomie inghinală și limfadenectomie pelvină, ambele „preferate”. Alternativ, RT sau chimio-RT.
  • După operație: RT sau chimio-RT de luat în considerare la extensie extraganglionară (categoria 2B), apoi supraveghere.

Ce este nou

  • Limfadenectomie inghinală, cu limfadenectomie pelvină de luat în considerare (preferată). Alternativ, RT sau chimio-RT.
  • Rămâne precizarea că la ≥4 ganglioni inghinali pozitivi datele susțin limfadenectomia pelvină bilaterală.
Adenopatii inghinale fixe sau bilaterale: unde se schimbă
Adenopatii fixe sau bilaterale, biopsie +TIP neoadjuvant (sau operație directă)Răspuns / neeligibil TIPInghinală; pelvină de luat înconsiderareNOU≥4 ganglioni inghinali +Limfadenectomie pelvinăbilateralăFără răspuns / progresieTratament ca boalametastaticăAlternativăRT sau chimio-RT
Înainte, limfadenectomia pelvină era „preferată” la toți, împreună cu cea inghinală.
Probabilitatea metastazelor pelvine după numărul ganglionilor inghinali invadați
2–3 ganglioni inghinali invadațiGanglioni pelvini invadați23 %≥3 ganglioni inghinali invadațiGanglioni pelvini invadați56 %
Serii retrospective citate în Discussion NCCN 1.2027; categoriile se suprapun parțial (3 ganglioni), așa cum apar în sursă.

Ce spun celelalte ghiduri Parțial concordant

  • ESMO: La boala cN3, ESMO–EURACAN 2024 recomandă chimioterapie neoadjuvantă, apoi limfadenectomie inghinală radicală ipsilaterală, cu sau fără limfadenectomie pelvină la cei care răspund [II, B]. Limfadenectomia pelvină unilaterală este recomandată la ≥2 metastaze inghinale ipsilaterale, la metastază ≥30 mm sau la extensie extraganglionară [III, A].
  • EAU-ASCO 2023: sinteza disponibilă nu detaliază indicația limfadenectomiei pelvine.

Ambele ghiduri fac limfadenectomia pelvină selectivă, după piesa inghinală. ESMO are prag mai jos (≥2 ganglioni, ≥30 mm sau extensie extraganglionară, unilateral). NCCN păstrează pragul de ≥4 ganglioni pentru disecția pelvină bilaterală.

Cum se integrează în practică

  • Limfadenectomia pelvină nu mai este automată.
  • Indicația depinde de piesa inghinală:
    • la ≥4 ganglioni inghinali pozitivi: limfadenectomie pelvină bilaterală de luat în considerare;
    • la încărcătură inghinală mică: decizie individuală, care cântărește morbiditatea (limfedem, complicații de plagă).
  • Discuția ghidului citează doi factori de risc pentru metastazele pelvine:
    • numărul ganglionilor inghinali invadați;
    • diametrul metastazei inghinale ≥30 mm.
  • În absența lor, riscul pelvin a fost practic nul.

În România Fără cerințe de acces

Chirurgie și radioterapie — fără cerințe de acces specifice.

3

Adenopatie inghinală mobilă ≥4 cm, cu ≥2 ganglioni invadați sau extensie extraganglionară: chimioterapie, RT sau chimio-RT adjuvantă, fără condițiile vechi

Pentru cine se aplică

  • Se aplică: adenopatie inghinală palpabilă unilaterală mobilă ≥4 cm, cu biopsie pozitivă. Pacienții au fost operați (limfadenectomie inghinală ± pelvină) după TIP neoadjuvant sau direct (neeligibili pentru TIP). Piesa arată ≥2 ganglioni invadați sau extensie extraganglionară.
  • Nu se aplică:
    • 0–1 ganglion cu tumoră viabilă (supraveghere);
    • pacienții tratați de la început cu RT sau chimio-RT;
    • adenopatiile fixe sau bilaterale (alt algoritm, unde după operație se ia în considerare RT sau chimio-RT numai la extensie extraganglionară).

Ce recomanda ghidul până acum

Chimioterapie adjuvantă dacă nu fusese deja administrată (neoadjuvant) și/sau RT adjuvantă numai dacă ganglionii pelvini erau pozitivi, sau chimio-RT (categoria 2B).

Ce este nou

  • O singură recomandare, categoria 2B: „chimioterapie adjuvantă, RT sau chimio-RT”.
  • Dispar două condiții:
    • chimioterapia numai dacă nu fusese administrată anterior;
    • RT numai la ganglionii pelvini pozitivi.
Adenopatie mobilă ≥4 cm: decizia după piesa operatorie
Adenopatie mobilă ≥4 cm, biopsie +TIP neoadjuvant, apoi limfadenectomie0–1 ganglion cu tumoră viabilăSupraveghere≥2 ganglioni sau extensie extraganglionarăChimio, RT sau chimio-RT adjuvantă (2B)NOU
Dispar condițiile vechi: chimioterapia numai dacă nu fusese neoadjuvantă, RT numai cu ganglioni pelvini pozitivi.

Ce spun celelalte ghiduri Parțial concordant

  • ESMO–EURACAN 2024: la pN2–pN3 după limfadenectomie, chimioterapia adjuvantă este de luat în considerare [III, B]. Textul precizează 4 cicluri TIP sau TPF, la cei fără chimioterapie neoadjuvantă. La pN3: RT adjuvantă de cel puțin 50 Gy în fracții de 2 Gy, asociată chimioterapiei [III, B].
  • EAU-ASCO 2023 (sinteza întrebări-răspunsuri): la pN2–N3, RT postoperatorie are un beneficiu emergent, dependent de doză. Chimioterapia adjuvantă nu are beneficiu demonstrat de supraviețuire față de observație. Se așteaptă rezultatele InPACT.

Toate trei ghidurile acceptă tratament adjuvant la încărcătură ganglionară mare, fără date prospective. ESMO păstrează chimioterapia adjuvantă pentru cei fără chimioterapie neoadjuvantă. NCCN 1.2027 renunță la această condiție. EAU-ASCO înclină spre RT.

Cum se integrează în practică

  • RT adjuvantă pe aria inghinală (± pelvină) devine o opțiune și la pacienții cu ganglioni pelvini negativi sau fără limfadenectomie pelvină. Condiția este ca piesa inghinală să arate ≥2 ganglioni sau extensie extraganglionară.
  • Categoria 2B reflectă lipsa datelor prospective.
  • Formularea sugerează (interpretare prudentă) că și după TIP neoadjuvant se poate discuta tratament adjuvant suplimentar. Acest tratament este de regulă local (RT/chimio-RT), nu repetarea chimioterapiei la care boala a lăsat ganglioni viabili.

În România Fără cerințe de acces

Radioterapia și citostaticele uzuale nu cer formular specific:
  • cisplatin;
  • 5-fluorouracil;
  • mitomicină;
  • capecitabină.
4

Boala metastatică: testarea moleculară include explicit dMMR/MSI și TMB

Pentru cine se aplică

  • Se aplică: carcinom scuamos de penis metastatic. Testarea se recomandă de la începutul tratamentului sistemic, ca rezultatul să fie disponibil la progresie.
  • Nu se aplică: boala localizată sau regională tratată cu intenție curativă.

Ce recomanda ghidul până acum

  • „Testare moleculară” prin panel multigenic (NGS) într-un laborator acreditat, pentru mutații rare acționabile și fuziuni.
  • În liniile ulterioare:
    • studiu clinic (preferat);
    • pembrolizumab la tumorile MSI-H/dMMR sau TMB ≥10 mut/Mb;
    • paclitaxel sau cetuximab în situații selectate.

Ce este nou

Testarea biomarkerilor prin panel multigenic, pentru mutații și fuziuni genice, trebuie să includă:
  • deficiența de reparare a nepotrivirilor (dMMR);
  • instabilitatea microsateliților (MSI);
  • încărcătura mutațională tumorală (TMB).
Testarea moleculară în boala metastatică
Carcinom scuamos de penis metastaticPanel NGS cu dMMR/MSI și TMB, de la începutPrima linie: TIP sau combinații cu platinăMSI-H / dMMR sau TMB ≥10 mut/MbPembrolizumab (preferat, linia 2)NOUFuziune NTRKTratament agnostic (inhibitor TRK)Fără țintăStudiu clinic; paclitaxel sau cetuximab
Noutatea: biomarkerii imunoterapiei devin parte obligatorie a panelului, nu un test separat cerut la progresie.

Ce spun celelalte ghiduri Parțial concordant

  • ESMO–EURACAN 2024: studii clinice selectate pe biomarkeri [V, C]. La tumorile cu TMB crescut, MSI-H sau dMMR, se poate lua în considerare imunoterapia anti-PD-(L)1 [V, C]. ESMO nu cere explicit un panel NGS la toți pacienții.
  • EAU-ASCO 2023: alterările acționabile sunt rare. Se recomandă includerea în studii, inclusiv de tip „basket”.

Direcția e aceeași: biomarkerii imunoterapiei agnostice. Numai NCCN face din MSI/dMMR și TMB o componentă obligatorie a testării la toți pacienții metastatici.

Cum se integrează în practică

  • Panelul NGS trebuie cerut cu MSI și TMB raportate (sau IHC pentru proteinele MMR, separat). Singura opțiune țintită din liniile ulterioare, pembrolizumab, depinde de ele.
  • Fuziunile NTRK deschid tratamentele agnostice.
  • Frecvența acestor alterări în cancerul de penis e mică. Testarea servește mai ales selectării pentru linia a doua și pentru studii clinice.

În România Parțial aplicabil

  • Testarea NGS cu MSI/TMB se face în laboratoare private, de regulă pe plată proprie. IHC pentru MMR se poate face în anatomia patologică.
  • Pembrolizumab nu are formular CNAS agnostic pentru MSI-H/TMB-H. La MSI-H, este compensat numai în cancerul colorectal. În cancerul de penis, tratamentul este pe plată proprie.
  • La fuziune NTRK: entrectinib are formular agnostic compensat (L01EX14).
Modificări fără impact pe conduită: „Radiotherapy” a fost redenumit „Radiation Therapy”. Nota despre imagistică (CT, IRM, PET/CT, contrast) a fost mutată în capitolul de principii ale imagisticii. La progresia bolii metastatice, RT pentru control local, studiul clinic și tratamentul de susținere sunt separate prin „sau” în loc de „și/sau”.

Autoevaluare

1. Un bărbat de 60 de ani are carcinom scuamos de penis cu metastaze pulmonare. Are ECOG 1, clearance normal și nu a primit tratament sistemic. NGS: MSS, TMB 4 mut/Mb. Care afirmație despre prima linie corespunde NCCN 1.2027?
  1. Cemiplimab + cisplatin/5-fluorouracil e regimul preferat, înaintea TIP
  2. TIP rămâne preferat, iar cemiplimab + cisplatin/5-fluorouracil e o altă opțiune recomandată, fără biomarker
  3. Imunoterapia se poate adăuga numai dacă tumora e MSI-H sau TMB ≥10 mut/Mb
  4. Pembrolizumab în monoterapie e opțiunea preferată în prima linie
Răspunsul

Combinația cu cemiplimab (EPIC-A, fază II, 29 de pacienți) intră la „alte opțiuni recomandate”, categoria 2A. Nu cere selecție pe biomarker. TIP rămâne singurul regim preferat. Pembrolizumab în monoterapie se rezervă liniilor ulterioare, la MSI-H/dMMR sau TMB-H.

2. Un pacient primește TIP neoadjuvant pentru o adenopatie inghinală mobilă de 5 cm. Apoi, limfadenectomia inghinală arată 3 ganglioni cu tumoră viabilă, fără extensie extraganglionară. Ganglionii pelvini nu au fost disecați. Ce permite NCCN 1.2027?
  1. Numai supraveghere, pentru că chimioterapia a fost deja administrată
  2. RT adjuvantă numai dacă se dovedesc ganglioni pelvini pozitivi
  3. Chimioterapie adjuvantă, RT sau chimio-RT (categoria 2B)
  4. Repetarea obligatorie a 4 cicluri TIP
Răspunsul

Versiunea nouă unifică opțiunile la ≥2 ganglioni sau extensie extraganglionară. Dispare condiția „chimioterapie neadministrată anterior”. Dispare și restricția RT la ganglionii pelvini pozitivi.

3. La adenopatii inghinale bilaterale cu răspuns la TIP neoadjuvant, ce s-a schimbat privind limfadenectomia pelvină?
  1. Devine obligatorie bilateral la toți pacienții
  2. Nu mai e automată: se ia în considerare, iar la ≥4 ganglioni inghinali pozitivi datele susțin disecția pelvină bilaterală
  3. Este înlocuită complet de RT pelvină
  4. Se face numai dacă PET/CT arată ganglioni pelvini
Răspunsul

Limfadenectomia pelvină trece de la „preferată” la „de luat în considerare”. Decizia depinde de încărcătura inghinală. Nota despre ≥4 ganglioni rămâne.

N

Carcinomul scuamos cutanat

NCCN Squamous Cell Skin Cancer, versiunea 1.2027 din 08.10.2026 · înlocuiește 2.2026
1

Cemiplimab adjuvant după RT: criterii de selecție precizate și extindere la marginile pozitive tratate prin RT

Pentru cine se aplică

  • Se aplică: carcinom scuamos cutanat cu risc foarte înalt, operat (Mohs sau excizie largă) și iradiat postoperator. Pacientul are cel puțin una dintre caracteristicile de risc extrem:
    • adenopatie cu extensie extracapsulară și ganglion ≥20 mm;
    • ≥3 ganglioni invadați;
    • metastaze în tranzit;
    • tumoră T4 cu invazie osoasă;
    • invazie perineurală evidentă clinic sau imagistic;
    • tumori recidivate foarte selecționate, cu alte caracteristici de risc specifice.
  • Nou: și pacienții cu margini pozitive la care reintervenția nu a fost posibilă și s-a făcut RT pe patul tumoral. Marginile postoperatorii negative nu mai sunt necesare.
  • Nu se aplică:
    • invazia perineurală descoperită numai microscopic (fără expresie clinică sau imagistică). Criteriul s-a îngustat față de versiunea anterioară;
    • pacienții neiradiați;
    • boala local avansată la care chirurgia și RT nu pot fi curative. Acolo cemiplimab e tratament al bolii avansate, nu adjuvant.
  • De nu confundat cu cemiplimab neoadjuvant (tumori cu creștere rapidă, metastaze în tranzit, la limita rezecabilității). Acesta rămâne opțiune separată, înaintea chirurgiei.

Ce recomanda ghidul până acum

  • Margini pozitive:
    • reexcizie, dacă e fezabilă;
    • RT;
    • conduita din boala local avansată, dacă chirurgia și RT nu sunt curative.
  • Pe ramura cu margini pozitive nu exista opțiune sistemică adjuvantă.
  • Margini negative: RT adjuvantă la:
    • invazie perineurală extinsă;
    • nerv mare sau numit;
    • alte caracteristici de prognostic prost.
  • După RT adjuvantă cu margini negative: cemiplimab (categoria 1, preferat) la riscul extrem ganglionar sau neganglionar. Pentru riscul extrem erau suficiente orice invazie perineurală și orice recidivă locală cu ≥1 factor de risc suplimentar.

Ce este nou

  • Cemiplimab după RT (categoria 1, preferat) apare acum pe ambele ramuri: margini negative și margini pozitive iradiate. Formularea devine „după excizie și RT”, nu doar „după RT adjuvantă cu margini negative”.
  • Criteriile de selecție sunt cele ale studiului C-POST, enumerate explicit. Invazia perineurală contează numai dacă este evidentă clinic sau imagistic. Recidivele contează numai dacă sunt „foarte selecționate”.
Unde intră cemiplimab adjuvant
Carcinom scuamos cutanat cu risc foarte înaltExcizie largă sau chirurgie MohsMargini negativeRT adjuvantă dacă e indicatăMargini pozitive, fără reexcizieRT pe patul tumoralNOUCriterii C-POSTCemiplimab ~48 săptămâni (cat. 1)NOUFără criterii C-POSTUrmărire; fără tratament sistemic
Ramura „margini pozitive iradiate” e nouă în 1.2027; criteriile C-POST: ganglion ≥20 mm cu extensie extracapsulară, ≥3 ganglioni, metastaze în tranzit, T4 cu invazie osoasă, invazie perineurală evidentă clinic/imagistic, recidive foarte selecționate.
C-POST: riscul de recidivă sau deces, pe criterii
Toți pacienții (analiza primară)HR 0,32 (0,20–0,51)Extensie extracapsulară, ganglion ≥20 mmHR 0,44 (0,23–0,84)≥3 ganglioni invadațiHR 0,34 (0,13–0,92)Metastaze în tranzitHR 0,07 (0,01–0,58)T4HR 0,58 (0,16–2,11)Invazie perineuralăHR 0,27 (0,07–1,04)Recidivă + ≥1 alt factor de riscHR 0,19 (0,08–0,45)0,250,512favorizează cemiplimabfavorizează placebo
Supraviețuirea fără boală, HR cu IÎ 95%. Rândul 1: analiza primară (ASCO 2025, urmărire mediană 24 luni); celelalte: analiză exploratorie pe subgrupuri (ASCO 2026, urmărire 30 luni, HR global 0,35). Subgrupurile mici (T4, invazie perineurală) au intervale largi.
De la studiu la acces
05.2025C-POST prezentatla ASCO (HR 0,32)2025C-POST publicat(NEJM)08.10.2025FDA: cemiplimabadjuvant10.2025CHMP: avizpozitiv,indicație2026EADO 2026:decizia adjuvantăîn comisie08.10.2026NCCN 1.2027: șidupă marginipozitive + RT12.10.2026CNAS: protocolnumai pentruboala avansată

Dovezile — C-POST

Fază IIIRandomizatCriteriu principal: supraviețuirea fără boalăOS: imaturăNCCN categoria 1, preferat
Populație415 pacienți cu carcinom scuamos cutanat local sau regional, după chirurgie și RT postoperatorie. Criteriile de risc au fost ganglionare (58%) sau neganglionare (42%). Vârsta mediană a fost 71 de ani. Tumora era la cap și gât la 83%. Randomizarea s-a făcut la 2–11 săptămâni după RT. Imunodeprimații au fost excluși.
Comparatorplacebo
  • Supraviețuire fără boală la 24 de luni: 87,1% vs 64,1% (HR 0,32; IÎ 95% 0,20–0,51).
  • Fără recidivă locoregională la 24 de luni: 94,6% vs 76,7% (HR 0,20); fără metastaze la distanță: 94,3% vs 83,8% (HR 0,35).
  • Supraviețuirea globală la prima analiză intermediară: HR 0,86 (IÎ 95% 0,39–1,90) — nesemnificativ, date imature.
  • Beneficiul s-a menținut la PD-L1 ≥1% și <1% și indiferent dacă randomizarea s-a făcut la 2–6 sau peste 6 săptămâni după RT.
  • Efecte adverse de grad ≥3: 23,9% vs 14,2%; oprire pentru toxicitate: 9,8% vs 1,5%.
Limite:
  • prima analiză intermediară (~50% din evenimente), cu supraviețuirea globală imatură
  • subgrupurile T4 și invazie perineurală au puțini pacienți și intervale de încredere care includ 1
  • imunodeprimații nu au fost incluși
  • KEYNOTE-630 (pembrolizumab adjuvant, 450 de pacienți) a fost negativ (HR 0,76, IÎ 95% 0,53–1,10) și oprit pentru inutilitate. Efectul nu se transferă automat la alți inhibitori PD-1
Sursa cifrelor: ghidul NCCN 1.2027 (Discussion: criterii, schemă, DFS 87% vs 64%, toxicitate); rezumatele ASCO 2025 (JCO 43:16_suppl 6001 — HR, rate, OS; KEYNOTE-630 — 6000) și ASCO 2026 (JCO 44:16_suppl 6083 — subgrupuri).

Ce spun celelalte ghiduri Parțial concordant

  • ESMO: Nu am găsit un ghid ESMO dedicat carcinomului scuamos cutanat. Referința europeană este ghidul EADO/EDF/ESTRO/UEMS/EORTC, partea 2 — tratament, actualizarea 2026 (European Journal of Cancer, vol. 243). În acest ghid, decizia de cemiplimab adjuvant la riscul înalt de recidivă se discută în comisia multidisciplinară. Am citit doar rezumatul. Nu am avut textul complet al ghidului. Criteriile detaliate nu le-am verificat.
  • ASCO: Nu am găsit un ghid ASCO pe această temă.
  • ASTRO 2019 (anterior C-POST) recomandă RT postoperatorie la extensia perineurală evidentă clinic/imagistic și la margini apropiate/pozitive necorectabile chirurgical. Același ghid o recomandă la recidivă după rezecție cu margini negative, la T3–T4 și la tumori desmoplazice/infiltrative la imunodeprimați. ASTRO 2019 nu tratează imunoterapia adjuvantă.

NCCN e mai explicit: categoria 1, criteriile studiului, extindere la marginile pozitive iradiate. EADO lasă decizia comisiei. Extinderea la margini pozitive nu are date separate în C-POST. Ea este decizia panelului NCCN.

Cum se integrează în practică

  • Rezultatele din C-POST (415 pacienți, după chirurgie și RT postoperatorie):
    • supraviețuire fără boală la 24 de luni: 87,1% vs 64,1% față de placebo (HR 0,32);
    • scad atât recidivele locoregionale, cât și cele la distanță;
    • efecte adverse de grad ≥3: 23,9% vs 14,2%.
  • Schema din studiu: 350 mg la 3 săptămâni timp de 12 săptămâni, apoi 700 mg la 6 săptămâni. Durata totală este de aproximativ un an.
  • Selecția se face pe criteriile de mai sus, nu pe „risc înalt” în general. Nu intră în indicație pacientul cu invazie perineurală doar microscopică sau cu o singură recidivă fără alți factori.
  • Imunodeprimații (transplant, leucemie limfatică cronică) nu au fost incluși. La ei beneficiul este necunoscut. La transplantați, riscul de rejet cântărește decisiv.

Fișa practică

MedicamentDoză și administrareMonitorizareToxicități de urmăritInteracțiuni / atenție
cemiplimab adjuvantcemiplimab 350 mg i.v. la 3 săptămâni timp de 12 săptămâni, apoi 700 mg i.v. la 6 săptămâni până la 36 de săptămâni (total ~48 de săptămâni) — schema din C-POST, redată în ghidca la orice inhibitor PD-1: înainte de fiecare administrare hemoleucogramă, transaminaze, bilirubină, creatinină, glicemie; TSH (± FT4) la 6 săptămâni; cortizol la simptome (prudent, practică uzuală, nu textul ghidului)imun-mediate (tiroidită, pneumonită, colită, hepatită, dermatite); grad ≥3 la 23,9% în C-POST, oprire la ~10%fără interacțiuni farmacocinetice relevante; corticoterapia sistemică/imunosupresoarele înaintea începerii scad probabil eficacitatea; contraindicat practic la transplantați (risc de rejet)

În România Neaplicabil compensat

  • Cemiplimab (Libtayo) este autorizat în UE și pentru tratamentul adjuvant al carcinomului scuamos cutanat cu risc înalt de recidivă după chirurgie și RT.
  • Protocolul CNAS (formular L01XC33, cod 118) acoperă însă numai boala metastatică sau local avansată, cu condițiile:
    • fără indicație de chirurgie sau RT curativă;
    • ECOG 0–1;
    • fără transplant.
  • În adjuvant, cemiplimab se face pe plată proprie.
  • Nu există alternativă sistemică adjuvantă compensată. Rămân RT adjuvantă și urmărirea.
2

Cosibelimab devine opțiune preferată în boala avansată

Pentru cine se aplică

Se aplică: carcinom scuamos cutanat local avansat, recidivat sau metastatic, la care chirurgia sau RT cu intenție curativă nu sunt fezabile. Tratamentul este numai sistemic.

Ce recomanda ghidul până acum

  • Opțiuni preferate:
    • cemiplimab;
    • pembrolizumab;
    • studiu clinic.
  • Alte opțiuni recomandate: cosibelimab (la boala local avansată, categoria 2B) și nivolumab.
  • La pacienții neeligibili pentru imunoterapie sau în progresie: carboplatin/paclitaxel ± cetuximab, inhibitori EGFR.

Ce este nou

Cosibelimab (anti-PD-L1) urcă printre opțiunile preferate, alături de cemiplimab și pembrolizumab. La boala local avansată, categoria crește de la 2B la 2A.

Anti-PD-L1 față de anti-PD-1: aceeași axă, alt capăt
UV: încărcăturămutaționalăfoarte mareNeoantigenerecunoscute delimfocitele TTumora exprimăPD-L1PD-1 pelimfocitul TLimfocitul T e„frânat”Tumora scapă derăspunsul imunCosibelimabblochează PD-L1 (șiB7-1); Fc funcționalCemiplimab,pembrolizumabblochează PD-1
Încărcătura mutațională ridicată explică ratele mari de răspuns la imunoterapie în carcinomul scuamos cutanat; cosibelimab are în plus un domeniu Fc capabil de citotoxicitate dependentă de anticorpi (relevanța clinică — în studiu).
Rata de răspuns obiectiv la cosibelimab (studiu cu un singur braț)
MetastaticAnaliza primară, 78 pacienți47,4 %Urmărire mediană 29 luni50 %Local avansat31 pacienți evaluabili, 24 luni54,8 %64 pacienți, urmărire 31 luni50 %
Evaluare centrală independentă (primele trei) și a investigatorului (ultima). Surse: J Immunother Cancer 2023; ESMO 2024 (1136P); ASCO 2026 (9585). Pentru comparație, ghidul citează 44–54% la cemiplimab și 34–50% la pembrolizumab, în studii diferite.

Dovezile — studiul pivot cosibelimab (NCT03212404, cohorte de carcinom scuamos cutanat)

Fază I (cohortă pivot de expansiune)Un singur braț / nerandomizatCriteriu principal: rata de răspuns obiectiv (evaluare centrală)OS: nu s-a raportatNCCN preferat, categoria 2A (la boala local avansată urcă de la 2B)
Populațiepacienți cu carcinom scuamos cutanat metastatic sau local avansat fără opțiune chirurgicală/RT curativă, ECOG 0–1. Vârsta mediană a fost 77 de ani în cohorta local avansată.
Comparatorfără (un singur braț)
  • Metastatic: răspuns 47,4% (37/78), durata mediană a răspunsului neatinsă.
  • Local avansat: răspuns 54,8% (31 evaluabili), răspunsuri complete 25,8%; în cohorta extinsă (64 pacienți) 50%, cu 17 răspunsuri complete.
  • Efecte adverse imun-mediate de grad 3 la 2–4%, fără grad 4–5.
Limite:
  • fără randomizare și fără comparație directă cu inhibitorii PD-1
  • nu există date de supraviețuire comparative
  • neautorizat în UE
Sursa cifrelor: rezumatele: J Immunother Cancer 2023;11:e007637; Ann Oncol 2024 (1136P); JCO 2026;44:16_suppl 9585.

Ce spun celelalte ghiduri Parțial concordant

  • ESMO: Nu am găsit un ghid ESMO dedicat. Am citit numai rezumatul EADO 2026 (partea 2, European Journal of Cancer vol. 243). În EADO 2026, inhibitorii PD-1 sunt tratamentul sistemic de primă linie în boala metastatică sau local avansată. Dintre ei, cemiplimab este cel aprobat de EMA. Cosibelimab nu apare în rezumat.
  • ASCO: Nu am găsit un ghid ASCO pe această temă.

Concordanța este pe principiu: imunoterapia anti-PD-(L)1 în prima linie. NCCN adaugă un anti-PD-L1 fără echivalent european aprobat.

Cum se integrează în practică

  • Practic, trei inhibitori de punct de control au același rang în prima linie a bolii avansate. Alegerea ține de acces și de cost.
  • La aprobarea FDA (decembrie 2024), cosibelimab a avut o rată de răspuns de 47% în boala metastatică. Datele vin dintr-un studiu cu un singur braț.

Fișa practică

MedicamentDoză și administrareMonitorizareToxicități de urmăritInteracțiuni / atenție
cosibelimabghidul nu precizează doza; aprobarea FDA: 1200 mg i.v. la 3 săptămâni (în studiu și 800 mg la 2 săptămâni, considerate echivalente farmacocinetic) — din rezumatul ASCO 2026ca la inhibitorii PD-1/PD-L1: funcție hepatică, renală, tiroidiană, glicemie înaintea administrărilor (prudent, practică uzuală)oboseală, anemie, diaree, erupții; imun-mediate de grad ≥3 rare (2–4% în studiu)fără interacțiuni farmacocinetice cunoscute relevante; aceleași rezerve la imunodeprimați/transplantați

În România Neaplicabil compensat

  • Cosibelimab (Unloxcyt) este aprobat de FDA. Nu am găsit autorizare în UE (fără EPAR la EMA). Prin urmare, cosibelimab este indisponibil pe căile obișnuite.
  • Compensat în această indicație este cemiplimab (L01XC33), cu condițiile:
    • boală metastatică sau local avansată fără opțiune curativă;
    • ECOG 0–1;
    • fără transplant.
  • Pembrolizumab nu are protocol CNAS pentru carcinomul scuamos cutanat.
3

Pacienții cu transplant de organ: cemiplimab devine opțiune, cu ajustarea imunosupresiei

Pentru cine se aplică

  • Se aplică: pacienți cu transplant de organ solid și carcinom scuamos cutanat local avansat, recidivat sau metastatic, fără opțiune curativă chirurgicală sau radioterapeutică.
  • Nu se aplică: tratamentul adjuvant. Imunodeprimații nu au fost incluși în studiile de imunoterapie adjuvantă.

Ce recomanda ghidul până acum

Transplantul era doar o mențiune de prudență. Medicul cântărea beneficiul potențial al imunoterapiei față de riscul semnificativ de rejet. Imunosupresia se reducea în acord cu medicul curant: mai puțini inhibitori de calcineurină/antimetaboliți, în favoarea inhibitorilor mTOR.

Ce este nou

  • Cemiplimab este listat explicit ca opțiune „utilă în anumite circumstanțe” pentru pacienții cu transplant de organ solid.
  • Ghidul recomandă trimiterea la un centru cu volum mare de pacienți transplantați. Scopul este un studiu clinic sau o utilizare foarte selectivă a imunoterapiei.
Transplantat cu boală avansată: pașii deciziei
Transplant de organ solid + boală avansatăConsult cu echipa de transplantImunosupresie redusă, trecere pe mTORRisc de rejet acceptatCemiplimab, centru cu experiențăNOURisc de rejet inacceptabilCarboplatin/paclitaxel ± cetuximab; RTEligibilStudiu clinic
Grefa renală (revenire posibilă la dializă) face riscul mai acceptabil decât cord, ficat sau plămân — observație de practică, nu textul ghidului.

Ce spun celelalte ghiduri Nu se pronunță încă

  • ESMO: Nu am găsit un ghid ESMO dedicat. Am citit numai rezumatul EADO 2026 (partea 2). EADO 2026 tratează separat pacienții imunodeprimați. Rezumatul nu precizează conduita cu imunoterapie la transplantați.
  • ASCO: Nu am găsit un ghid ASCO pe această temă.

Rămâne de verificat în textul complet EADO 2026 poziția față de imunoterapia la transplantați.

Cum se integrează în practică

  • Decizia se ia împreună cu echipa de transplant:
    • modificarea imunosupresiei (trecere spre inhibitor mTOR) înaintea imunoterapiei;
    • informarea pacientului asupra riscului de pierdere a grefei.
  • Pentru transplantul renal, posibilitatea revenirii la dializă face riscul mai acceptabil decât pentru cord, ficat sau plămân. Aceasta este o observație de practică, nu textul ghidului.

În România Neaplicabil compensat

  • Protocolul CNAS pentru cemiplimab (L01XC33) are transplantul de organ drept criteriu de excludere. La acești pacienți, cemiplimab se face numai pe plată proprie.
  • Fără protocol, rămân:
    • chimioterapia (carboplatin/paclitaxel);
    • cetuximab, fără formular specific în carcinomul scuamos cutanat (accesul local este de verificat);
    • RT paliativă.
4

Cancerizarea de câmp și prevenția: nicotinamida devine chemoprevenția preferată, iar medicamentele care cresc riscul se revizuiesc

Pentru cine se aplică

  • Se aplică: pacienți, inclusiv transplantați și alți imunodeprimați, cu:
    • keratoze actinice difuze;
    • carcinoame in situ multiple;
    • carcinoame scuamoase cutanate primare multiple.
  • Nu se aplică: tratamentul tumorii invazive deja diagnosticate. Acolo rămân chirurgia sau RT, după riscul tumorii.

Ce recomanda ghidul până acum

  • Prevenție: protecție solară zilnică și nicotinamidă, fără ierarhie.
  • Tratament local:
    • calcipotriol/fluorouracil și fluorouracil topic (preferate);
    • imiquimod, tirbanibulin, diclofenac (categoria 2B);
    • metode distructive (crioterapie, chiuretaj-electrodesicare, laser, peeling chimic);
    • terapie fotodinamică.
  • Opțiuni sistemice:
    • capecitabină orală la boala severă refractară la retinoizi;
    • retinoizi sistemici (acitretin, isotretinoin).

Ce este nou

  • Opțiunile sunt reorganizate într-un tabel în trei coloane:
    • chemoprevenție secundară: nicotinamidă preferată. Acitretin, isotretinoin și capecitabină sunt „utile în anumite circumstanțe”;
    • tratament topic: preferate calcipotriol/fluorouracil și fluorouracil, apoi terapie fotodinamică cu acid aminolevulinic, imiquimod, tirbanibulin;
    • metode distructive.
  • Nou: oprirea sau schimbarea medicamentelor sistemice care cresc riscul de carcinom scuamos, dacă există alternative. Exemple:
    • azatioprină;
    • inhibitori de calcineurină (tacrolimus, ciclosporină);
    • micofenolat;
    • ruxolitinib;
    • diuretice tiazidice;
    • voriconazol.
  • La transplantați, trecerea de la inhibitori de calcineurină la scheme cu inhibitor mTOR poate reduce carcinoamele scuamoase ulterioare. Trecerea se face în coordonare cu echipa de transplant.
  • Protecție solară zilnică și îmbrăcăminte de protecție.
  • Carcinomul in situ (boala Bowen) poate fi tratat topic, ca și keratozele actinice.
Unde acționează nicotinamida și medicamentele care cresc riscul
Radiații UVLeziuni ADN înkeratinociteRepararea ADN(consumăenergie)Imunosupresiecutanată indusăde UVKeratozeactinice,cancerizare decâmpCarcinom scuamosinvazivNicotinamidăsusține repararea ADNNicotinamidăreduce imunosupresiaindusă de UVAzatioprină+ UVA: leziunioxidative mutageneCiclosporină,tacrolimusimunosupresie;reparare ADN redusă
Mecanismele după ghid (Discussion și referințele listei de medicamente); efectul nicotinamidei dispare la scurt timp după oprire.
ONTRAC: reducerea relativă la 12 luni față de placebo
Carcinoame scuamoase noiNicotinamidă vs placebo30 %Carcinoame bazocelulare noiNicotinamidă vs placebo (nesemnificativ)20 %Keratoze actiniceNicotinamidă vs placebo13 %
Reduceri relative, din ghidul NCCN 1.2027 (Discussion); carcinoame scuamoase p = 0,05, bazocelulare p = 0,12. În cele 6 luni după oprire, tendință inversă (mai multe carcinoame scuamoase).

Dovezile — ONTRAC

Fază IIIRandomizatCriteriu principal: numărul de cancere cutanate non-melanom noi la 12 luniOS: nu s-a raportatNCCN preferat, categoria 2A
Populație386 de adulți imunocompetenți cu ≥2 cancere cutanate non-melanom în ultimii 5 ani.
Comparatorplacebo
  • Carcinoame scuamoase noi: −30% (p = 0,05); keratoze actinice: −13%; carcinoame bazocelulare: −20% (p = 0,12, nesemnificativ).
  • În cele 6 luni după oprire: tendință spre mai multe carcinoame scuamoase în brațul cu nicotinamidă (p = 0,07) — efectul nu persistă.
Limite:
  • beneficiu limitat la durata administrării
  • fără comparație directă cu retinoizii orali
  • la transplantați, studiul dedicat (NEJM 2023) nu a arătat beneficiu
  • beneficiul pe termen lung nedemonstrat
Sursa cifrelor: ghidul NCCN 1.2027 (Discussion); doza și populația — rezumatul PubMed al ONTRAC (NEJM 2015;373:1618); rezultatul la transplantați — ASCO Post, martie 2023.

Ce spun celelalte ghiduri Nu se pronunță încă

  • ESMO: Nu am găsit un ghid ESMO dedicat. Rezumatul EADO 2026 (partea 2 — tratament) nu menționează chemoprevenția cu nicotinamidă.
  • ASCO: Nu am găsit un ghid ASCO pe această temă.

Nu am putut verifica poziția europeană. Ea este probabil în partea de diagnostic/prevenție a ghidului EADO, al cărei text nu l-am avut.

Cum se integrează în practică

  • Nicotinamida orală (vitamina B3) a fost comparată cu placebo într-un studiu de fază III (386 pacienți). La 12 luni au apărut cu 30% mai puține carcinoame scuamoase noi și cu 13% mai puține keratoze actinice.
  • Efectul dispare la scurt timp după oprire, deci nicotinamida se ia continuu. Profilul de siguranță este mult mai bun decât al retinoizilor orali.
  • La pacientul cu tumori multiple, lista de medicamente se revizuiește cu medicii prescriptori. Exemple: tiazidicul pentru HTA, voriconazolul de lungă durată.
  • Rezervă la transplantați: studiul dedicat cu nicotinamidă la transplantați (citat de ghid) nu a arătat scăderea cancerelor keratinocitare la 12 luni. Studiul a fost oprit prematur pentru recrutare lentă și are putere statistică mică. Ghidul păstrează nicotinamida preferată, fără să separe acest subgrup. Opinie proprie, formulată prudent: la transplantați, rolul principal rămâne la ajustarea imunosupresiei.

Fișa practică

MedicamentDoză și administrareMonitorizareToxicități de urmăritInteracțiuni / atenție
nicotinamidă orală (vitamina B3, amida)ghidul nu precizează doza; în ONTRAC — 500 mg oral de 2 ori pe zi, continuu (din publicația studiului, nu din ghid)fără monitorizare de laborator specifică în studiu; examen dermatologic periodic după riscul pacientuluiîn ONTRAC — evenimente adverse similare cu placeboa nu se confunda cu acidul nicotinic (niacina — vasodilatație, hepatotoxicitate, alt medicament); fără interacțiuni relevante cunoscute în doza din studiu

În România Parțial aplicabil

  • Nu există protocol CNAS pentru nicotinamidă ca chemoprevenție. Pacientul o procură pe cont propriu. Am verificat doar lipsa protocolului, nu forma de prezentare disponibilă.
  • Tratamentele topice, tratamentele distructive și schimbarea imunosupresiei nu au cerințe speciale de acces.
  • Acitretin și capecitabină nu au protocol CNAS în această indicație.
5

Invazia perineurală: definiție nouă în buletinul histopatologic

Pentru cine se aplică

Se aplică: orice carcinom scuamos cutanat excizat. Definiția intră în stratificarea riscului și în decizia de RT adjuvantă.

Ce recomanda ghidul până acum

Invazie perineurală semnificativă = celule tumorale în teaca unui nerv situat sub derm sau cu diametru ≥0,1 mm.

Ce este nou

  • Invazie perineurală semnificativă = celule tumorale în teaca unui nerv cu diametru de cel puțin 0,1 mm. Localizarea sub derm nu mai este criteriu separat.
  • Invazie perineurală extinsă = peste 5 nervi implicați. Ea se asociază cu risc de recidivă.
  • Buletinul trebuie să precizeze dacă invazia este focală sau multifocală (mai mult de un nerv).

Ce spun celelalte ghiduri Nu se pronunță încă

  • ESMO: Nu am găsit un ghid ESMO dedicat. Rezumatul EADO 2026 (partea 2) nu definește invazia perineurală.
  • ASCO: Nu am găsit un ghid ASCO pe această temă.
  • ASTRO 2019 recomandă ferm RT postoperatorie la extensia perineurală evidentă clinic sau imagistic. ASTRO 2019 lasă conduita la invazia perineurală microscopică ca problemă deschisă de cercetare.

Pragul NCCN de 0,1 mm și noțiunea „extinsă” (>5 nervi) nu au corespondent în ghidurile consultate.

Cum se integrează în practică

  • Buletinul histopatologic ar trebui să conțină:
    • diametrul nervului;
    • numărul de nervi;
    • caracterul focal/multifocal.
  • Invazia multifocală și cea extinsă susțin RT adjuvantă. Separat, invazia evidentă clinic sau imagistic este criteriu pentru cemiplimab adjuvant.

În România Fără cerințe de acces

Cerință de raportare histopatologică, fără restricții de acces.

Schimbările următoare nu au impact major pe conduită. Ganglionul santinelă rămâne de discutat la tumorile cu risc foarte înalt (categoria 2B). Ghidul subliniază însă că impactul pe supraviețuire nu e dovedit, iar decizia se individualizează. Cemiplimab neoadjuvant se decide după consult multidisciplinar. Într-un studiu cu 79 de pacienți, cemiplimab neoadjuvant a dat 51% răspuns histologic complet. La boala cu risc foarte înalt se poate face o imagistică de referință după tratament. Consultul multidisciplinar în centru specializat devine „de luat în considerare”. PET-CT este acceptat pentru confirmarea extensiei ganglionare sau la distanță. RT hipofracționată: 6–7 Gy × 5 fracțiuni, 2 fracțiuni pe săptămână (corectură de formulare).

Autoevaluare

1. Bărbat de 72 de ani, cu carcinom scuamos cutanat al scalpului. Are o metastază parotidiană de 25 mm, cu extensie extracapsulară. A făcut parotidectomie + evidare și RT postoperatorie, terminată acum 4 săptămâni. Este imunocompetent, ECOG 1. Ce tratament adjuvant are dovezi de fază III?
  1. Pembrolizumab 400 mg la 6 săptămâni
  2. Cemiplimab ~48 de săptămâni
  3. Cetuximab săptămânal 12 săptămâni
  4. Numai urmărire — nu există tratament adjuvant cu beneficiu
Răspunsul

Ganglionul ≥20 mm cu extensie extracapsulară e criteriu C-POST. Cemiplimab după RT a scăzut riscul de recidivă sau deces cu ~2/3 (HR 0,32). Pembrolizumab adjuvant (KEYNOTE-630) a fost negativ. Cetuximab nu are date adjuvante.

2. Care dintre pacienții următori, operați și iradiați, intră în indicația de cemiplimab adjuvant din NCCN 1.2027?
  1. Invazie perineurală găsită numai la microscop, margini negative
  2. Tumoră T4 cu invazie osoasă, margini pozitive fără posibilitate de reexcizie
  3. Prima recidivă locală, fără alt factor de risc
  4. Primitor de transplant renal cu 4 ganglioni invadați
Răspunsul

T4 cu invazie osoasă e criteriu C-POST. Din 1.2027 intră în indicație și marginile pozitive iradiate. Invazia perineurală contează numai dacă e evidentă clinic sau imagistic. Recidiva cere alți factori. Imunodeprimații au fost excluși.

3. Pacient de 68 de ani, imunocompetent, cu 3 carcinoame scuamoase cutanate în 2 ani și keratoze actinice difuze. Ia hidroclorotiazidă pentru HTA. Ce recomandă NCCN 1.2027?
  1. Acitretin oral, preferat
  2. Nicotinamidă orală continuu, plus revizuirea tiazidicului cu medicul prescriptor
  3. Tretinoin topic profilactic
  4. Nicotinamidă 12 luni, apoi oprire definitivă
Răspunsul

Nicotinamida devine chemoprevenția preferată. Efectul dispare după oprire, deci nicotinamida se ia continuu. Tiazidicele sunt pe lista medicamentelor care cresc riscul. Ele se înlocuiesc dacă există alternative. Retinoizii orali sunt „utili în anumite circumstanțe”. Retinoizii topici nu sunt recomandați.

N

Carcinomul cu celule Merkel

NCCN Merkel Cell Carcinoma, versiunea 1.2027 din 08.10.2026 · înlocuiește 2.2026
1

Nivolumab neoadjuvant se extinde la tumorile care pot deveni operabile și la boala ganglionară

Pentru cine se aplică

  • Tumora primară local avansată, fără adenopatii clinice. La început, chirurgia curativă și RT curativă nu sunt fezabile, dar tumora ar putea deveni operabilă după răspuns.
  • Nou: boala ganglionară regională confirmată (N+), fără metastaze la distanță. După confirmarea adenopatiei, nivolumab neoadjuvant apare printre opțiuni.
  • Nu se aplică în trei situații:
    • tumora operabilă de la început (rămâne chirurgia, vezi noutatea 2);
    • pacienții care nu vor fi niciodată candidați chirurgicali din cauza comorbidităților (pentru ei: RT sau tratament sistemic);
    • boala metastatică (M1).

Ce recomanda ghidul până acum

  • Boala N0 local avansată, neoperabilă/neiradiabilă curativ:
    • nivolumab neoadjuvant „poate fi luat în considerare la pacienții care sunt candidați chirurgicali”;
    • la progresie sub nivolumab: discuție RT sau chirurgie versus tratament sistemic;
    • necandidații chirurgicali: RT sau tratament sistemic.
  • Boala N+ fără metastaze, opțiunile din algoritm:
    • disecție ganglionară + RT (preferat);
    • disecție ganglionară sau RT;
    • studiu clinic;
    • tratament sistemic.
  • Nivolumab neoadjuvant apărea numai în tabelul de tratament sistemic, la boala regională primară („util în anumite circumstanțe”). Nu apărea în algoritmul pentru adenopatiile confirmate.

Ce este nou

  • Formularea se schimbă din „candidați chirurgicali” în „cei care probabil vor deveni eligibili pentru chirurgie”. Aceștia sunt exact pacienții la care răspunsul la imunoterapie poate face tumora rezecabilă.
  • La boala N+ M0 se adaugă „ia în considerare nivolumab neoadjuvant”, alături de disecție + RT.
  • Ghidul scoate din schemă ramura „progresie sub nivolumab neoadjuvant → discuție RT sau chirurgie”.
Unde intră nivolumab neoadjuvant
Merkel local avansat (N0) sau N+, fără M1Comisie: chirurg, radioterapeut, oncologN0, poate deveni operabilNivolumab neoadjuvant → chirurgie ± RTNOUN+ confirmat, M0Disecție + RT sau nivolumab neoadjuvantNOUNecandidat chirurgicalRT definitivă sau tratament sistemic
La N+ M0, disecția ganglionară + RT rămâne opțiunea preferată; nivolumab neoadjuvant este „de luat în considerare”.
CheckMate 358: răspunsul după nivolumab preoperator
Pacienți operați (n = 36)Răspuns patologic complet47,2 %Evaluabili radiologic (n = 33)Reducere tumorală ≥ 30%54,5 %
Studiu de fază I/II, un singur braț; cifre din NCCN 1.2027 (Discussion).

Dovezile — CheckMate 358 (cohorta neoadjuvantă Merkel)

Fază I/IIUn singur braț / nerandomizatCriteriu principal: răspunsul patologic complet și răspunsul radiologic (cifrele raportate de ghid)OS: imaturăNCCN categoria 2A
Populație39 de pacienți cu carcinom Merkel rezecabil, stadiile IIA–IV, cu cel puțin o doză de nivolumab. Dintre ei, 36 au fost operați.
Comparatorfără (un singur braț)
  • Răspuns patologic complet: 47,2% (17 din 36 de pacienți operați).
  • Reducere tumorală ≥ 30%: 54,5% (18 din 33 de pacienți evaluabili radiologic).
  • La urmărirea mediană de 20,3 luni, supraviețuirea fără recidivă și cea globală nu și-au atins medianele; niciun pacient cu răspuns patologic complet nu recidivase.
Limite:
  • Studiu mic, fără braț de control.
  • Studiul a inclus tumori rezecabile de la început. Extinderea la tumorile care „ar putea deveni operabile” se sprijină pe extrapolare.
  • Urmărire scurtă. Supraviețuirea nu e matură.
Sursa cifrelor: NCCN 1.2027 (Discussion); absența recidivelor după răspuns patologic complet și schema de 2 doze — ghidul ESMO 2024 pentru carcinomul Merkel (ESMO Open).

Ce spun celelalte ghiduri Parțial concordant

  • ESMO: Ghidul ESMO 2024 (ESMO Open), la boala N0 inoperabilă: pacienții eligibili primesc de preferință anti-PD-1. Apoi comisia îi reevaluează pentru răspuns și operabilitate. Imunoterapia neoadjuvantă/adjuvantă e considerată încă în investigație: recomandarea este includerea în studii clinice [III, A].
  • ASCO: Nu am găsit un ghid ASCO pentru carcinomul Merkel.
  • Alte ghiduri: Nu am găsit consensul european EADO/EORTC în versiunea curentă. Poziția lui nu a fost verificată.

Ambele ghiduri folosesc imunoterapia ca punte spre chirurgie la boala inițial inoperabilă. NCCN numește explicit nivolumab neoadjuvant și îl extinde la N+. ESMO lasă imunoterapia neoadjuvantă în studii clinice.

Cum se integrează în practică

  • Imunoterapia preoperatorie devine o strategie reală de conversie. Tumora mare sau cu adenopatii se tratează întâi cu nivolumab. Apoi pacientul se reevaluează pentru chirurgie și RT.
  • Datele vin dintr-un singur studiu de fază I/II, nerandomizat (CheckMate 358). Răspunsul patologic complet a apărut la 17 din 36 de pacienți operați (47%). De aceea recomandarea are categoria 2A, nu 1.
  • Comisia multidisciplinară decide, cu chirurgul și radioterapeutul implicați de la început. Astfel există un plan local după răspuns.

Fișa practică

MedicamentDoză și administrareMonitorizareToxicități de urmăritInteracțiuni / atenție
nivolumab neoadjuvantNCCN nu precizează doza. În CheckMate 358: nivolumab 240 mg i.v., 2 doze la 2 săptămâni interval, apoi chirurgia (schema citată de ESMO 2024). Forma subcutanată poate înlocui forma i.v., cu dozare proprie (NCCN).înaintea fiecărei doze: hemoleucogramă, transaminaze, bilirubină, creatinină, glicemie, TSH (practica generală pentru anti-PD-1, RCP Opdivo); reevaluare imagistică înaintea deciziei chirurgicalereacții adverse imune (tiroidită, hepatită, colită, pneumonită, dermatită); de urmărit mai ales cele care ar putea amâna operațiafără interacțiuni farmacocinetice relevante; corticoterapia sistemică și imunosupresoarele pot reduce eficacitatea; la pacienții cu transplant de organ, risc de rejet — decizie în comisie (opinie prudentă, RCP Opdivo)

În România Parțial aplicabil

  • EMA: nivolumab nu este autorizat în carcinomul Merkel (off-label în UE). În Merkel sunt autorizate avelumab și retifanlimab (ghidul ESMO 2024).
  • Nivolumab nu are protocol CNAS pentru carcinomul Merkel. Formularele lui acoperă alte localizări. Prin urmare, nivolumab neoadjuvant se face numai pe plată proprie.
  • În Merkel, CNAS compensează numai avelumab (formular L01XC31):
    • boală local avansată inoperabilă, recurentă sau metastatică;
    • în orice linie;
    • ECOG 0–2.
  • La tumora inoperabilă se poate porni avelumab compensat, cu reevaluare chirurgicală la răspuns. Pentru avelumab nu există date neoadjuvante proprii.
2

După ganglion santinelă pozitiv, RT pe aria ganglionară devine preferată

Pentru cine se aplică

Tumoră primară operabilă, fără adenopatii clinice, cu ganglion santinelă pozitiv.

Ce recomanda ghidul până acum

Două opțiuni de rang egal:
  • RT pe aria ganglionară;
  • sau disecție ganglionară (urmată de observație sau de RT adjuvantă la mai mulți ganglioni invadați ori extensie extraganglionară).

Ce este nou

RT pe aria ganglionară este preferată. Disecția ganglionară se ia în considerare numai „în situații clinice rare”.

După ganglionul santinelă pozitiv
Excizie + ganglion santinelă (N0 clinic)Santinelă pozitivă → bilanț PET-CTMajoritatea paciențilorRT pe aria ganglionară (preferată)NOUSituații clinice rareDisecție ganglionară ± RT adjuvantă
Ghidul nu definește „situațiile rare”; exemple (opinie proprie): RT contraindicată sau deja efectuată în zonă.
Santinelă pozitivă: disecție versus RT ganglionară
Supraviețuire globală la 5 aniDisecție71 %RT64 %Fără recidivă ganglionarăDisecție76 %RT91 %
163 de pacienți cu metastază numai în santinelă; diferențe nesemnificative statistic. Cifre citate de ghidul ESMO 2024.

Ce spun celelalte ghiduri Parțial concordant

  • ESMO: Ghidul ESMO 2024: după santinelă pozitivă, RT adjuvantă singură sau împreună cu disecția ganglionară, după discuție în comisie [IV, B]. La pacienții sub 75 de ani, cu puține comorbidități, RT + disecție poate fi benefică. La pacienții fragili: RT singură.
  • ASCO: Nu am găsit un ghid ASCO pentru carcinomul Merkel.

NCCN preferă acum RT singură. ESMO lasă alegerea individuală și sugerează disecție + RT la pacienții tineri, în formă bună.

Cum se integrează în practică

Majoritatea pacienților cu santinelă pozitivă primesc direct RT pe aria ganglionară, fără disecție ganglionară. Avantajele: mai puțină morbiditate (limfedem) și control regional similar în seriile retrospective. Disecția ganglionară rămâne pentru cazuri selectate, de exemplu RT contraindicată sau deja efectuată în zonă.

În România Fără cerințe de acces

Radioterapia nu necesită aprobare specifică. Este aplicabilă oriunde există un centru de radioterapie.

3

RT adjuvantă devine „de luat în considerare”, iar schemele hipofracționate sunt precizate

Pentru cine se aplică

Se aplică la două grupuri:
  • pacienți operați pentru tumora primară, cu margini libere;
  • pacienți tratați prin RT definitivă (tumoră sau adenopatii clinic evidente).

Ce recomanda ghidul până acum

  • Margini libere + ≥1 factor de risc: RT adjuvantă (fără nuanțare).
  • RT definitivă hipofracționată pe tumoră sau pe adenopatii: 3 Gy × 15–17 fracțiuni, printre alte scheme. Alte scheme includ 6–7 Gy × 5 fracțiuni, în zile neconsecutive.
  • La imunodeprimați se evitau regimurile hipofracționate.

Ce este nou

  • Margini libere + ≥1 factor de risc: „ia în considerare RT adjuvantă”.
  • Factorii de risc pentru recidiva locală și/sau regională:
    • margini apropiate sau pozitive;
    • invazie limfovasculară;
    • imunodepresie;
    • tumoră > 1 cm;
    • ganglion santinelă pozitiv;
    • localizare la cap și gât.
  • RT definitivă hipofracționată pe tumoră și pe adenopatii: 3 Gy × 15 fracțiuni. Varianta de 17 fracțiuni dispare.
  • Schema 6–7 Gy × 5 fracțiuni rămâne, precizată ca 2 fracțiuni pe săptămână.
  • Marginile câmpului în jurul tumorii primare rămân 5 cm unde anatomia permite. La cap și gât, ghidul le reduce explicit la 2–3 cm.
  • La imunodeprimați se evită regimurile cu doză biologic efectivă mică, nu orice hipofracționare.

Ce spun celelalte ghiduri Parțial concordant

  • ESMO: Ghidul ESMO 2024: RT adjuvantă 50–60 Gy pe patul tumoral la tumorile ≥ 1 cm și/sau cu factori de prognostic negativ [IV, A]. În boala avansată, la status de performanță slab, ESMO folosește scheme hipofracționate cu doză mai mică. Exemple: 20 Gy în 5 fracțiuni sau 30 Gy în 10 fracțiuni.
  • ASCO: Nu am găsit un ghid ASCO pentru carcinomul Merkel.

Ambele leagă RT adjuvantă de factorii de risc. ESMO o recomandă mai ferm. NCCN trece la „ia în considerare”.

Cum se integrează în practică

Interpretare proprie: decizia de RT adjuvantă devine individuală. Un pacient cu un singur factor minor poate fi doar urmărit (de exemplu tumoră de 1,2 cm, margini largi). Pentru pacienții vârstnici sau fragili, schemele scurte rămân disponibile (6–7 Gy × 5 fracțiuni, 2 pe săptămână).

În România Fără cerințe de acces

Aplicabil fără restricții de acces.

4

Chimioterapia rămâne numai pentru imunoterapia contraindicată, iar progresia sub anti-PD-1/PD-L1 are opțiuni separate

Pentru cine se aplică

Pacienți în progresie sau cu boală refractară la monoterapia cu avelumab, pembrolizumab, nivolumab sau retifanlimab, în una dintre situațiile:
  • boală regională nerezecabilă/neiradiabilă curativ;
  • recidivă regională;
  • metastaze în tranzit;
  • boală metastatică (M1).

Ce recomanda ghidul până acum

  • Preferat în linia 1: imunoterapie anti-PD-1/PD-L1 (avelumab, nivolumab, pembrolizumab, retifanlimab). Altă opțiune: ipilimumab + nivolumab, mai ales la boala refractară la anti-PD-1.
  • „Dacă imunoterapia e contraindicată sau boala a progresat sub ea”, ghidul dădea o singură listă:
    • carboplatin;
    • carboplatin + etoposid;
    • cisplatin;
    • cisplatin + etoposid;
    • CAV;
    • topotecan;
    • ipilimumab;
    • octreotid LAR;
    • pazopanib;
    • T-VEC.

Ce este nou

  • Lista se împarte în două situații distincte:
    • imunoterapie contraindicată: chimioterapia — carboplatin ± etoposid, cisplatin ± etoposid, CAV, topotecan;
    • progresie sau boală refractară la anti-PD-1/PD-L1: ipilimumab, octreotid LAR (numai dacă receptorii de somatostatină sunt pozitivi), pazopanib, T-VEC intralezional pentru leziunile injectabile.
  • La M1, opțiunile de după progresie sunt categoria 2B, cu excepția ipilimumabului.
De ce ipilimumab după eșecul anti-PD-1: alt punct de frână
Antigene virale(MCPyV) sauneoantigene UVActivarealimfocitului T înganglionLimfocitul T ajungeîn tumorăPD-L1 tumoralfrânează limfocitul(PD-1)Distrugerea celuleitumoraleIpilimumabeliberează frâna CTLA-4 laactivareAvelumab,pembrolizumab,nivolumab, retifanlimabblochează axa PD-1/PD-L1
Schemă didactică generală. Rezistența la anti-PD-1/PD-L1 poate fi ocolită parțial prin blocarea CTLA-4, care acționează în etapa de activare a limfocitelor.
Opțiunile după imunoterapie, separate de chimioterapie
Merkel avansat: eligibil pentru imunoterapie?Imunoterapie contraindicatăPlatină ± etoposid, CAV, topotecanEligibilAnti-PD-1/PD-L1 (avelumab, pembrolizumab…)Progresie / refractar la anti-PD-1/PD-L1Blocaj imun intensificatIpilimumab ± nivolumab;studiu clinicNOUReceptori de somatostatină +Octreotid LARNOULeziuni injectabileT-VEC intralezional(paliativ)NOUAlte situațiiPazopanibNOU
Ipilimumab + nivolumab figurează la „alte opțiuni recomandate”, mai ales la boala refractară la anti-PD-1. La M1, octreotid LAR, pazopanib și T-VEC sunt categoria 2B.
Ipilimumab + nivolumab: răspunsul depinde de imunoterapia anterioară
Fără imunoterapie anterioară (n = 22)Răspuns obiectiv100 %Răspuns complet41 %După anti-PD-1/PD-L1 (n = 26)Răspuns obiectiv31 %Răspuns complet15 %
Studiu de fază II randomizat (ipilimumab + nivolumab ± SBRT, care nu a crescut răspunsurile), urmărire mediană 14,6 luni; NCCN 1.2027 (Discussion).

Ce spun celelalte ghiduri Diferit

  • ESMO: Ghidul ESMO 2024, în linia a doua: preferat studiul clinic [III, B]. Alternativa este RT paliativă și/sau chimioterapie + tratament de susținere [III, B]. Chimioterapia „poate fi propusă după eșecul imunoterapiei” (răspunsuri 23–45% în linia a doua, durată mediană ~2–9 luni). Ipilimumab + nivolumab are date promițătoare, dar imature, cu risc de toxicitate severă la vârstnici. Pazopanib are activitate limitată.
  • ASCO: Nu am găsit un ghid ASCO pentru carcinomul Merkel.

NCCN rezervă acum chimioterapia pacienților care nu pot primi imunoterapie. ESMO o păstrează ca alternativă de linia a doua. În lipsa studiilor comparative, ambele preferă studiul clinic.

Cum se integrează în practică

  • Chimioterapia nu mai este prezentată ca pasul firesc după eșecul imunoterapiei.
  • Datele din ghid despre chimioterapie în Merkel:
    • răspunsurile sunt frecvente: de obicei 40–60%, până la 70% în prima linie, 9–20% după alte linii de chimioterapie;
    • răspunsurile sunt scurte: durata mediană ~2–9 luni;
    • decesele toxice apar la 3–10%;
    • cifrele nu provin din pacienți tratați anterior cu imunoterapie.
  • După progresie, prima întrebare devine reluarea blocajului imun intensificat (ipilimumab, eventual ipilimumab + nivolumab) sau studiul clinic. Ipilimumab + nivolumab e indicat mai ales la boala refractară la anti-PD-1.
  • Octreotid LAR cere testarea receptorilor de somatostatină.
  • Interpretare proprie: chimioterapia rămâne, practic, soluția de salvare la pacienții simptomatici, unde e nevoie de răspuns rapid. Ghidul NCCN n-o mai listează explicit pentru această situație. ESMO 2024 o păstrează după eșecul imunoterapiei.

În România Neaplicabil compensat

  • Niciuna dintre opțiunile de după imunoterapie nu are protocol CNAS în Merkel. Ele se folosesc pe plată proprie. Situația CNAS a fiecărei opțiuni:
    • ipilimumab: numai melanom, combinații în alte localizări;
    • pazopanib: renal, sarcoame;
    • octreotid LAR: tumori neuroendocrine GEP;
    • T-VEC: fără protocol.
  • Chimioterapia (carboplatin/cisplatin + etoposid, topotecan) este accesibilă fără formular specific.
5

Consiliere genetică explicită la pacienții sub 50 de ani, pentru variantele germinale patogene

Pentru cine se aplică

Orice pacient cu carcinom Merkel diagnosticat sub 50 de ani.

Ce recomanda ghidul până acum

Consilierea genetică era menționată pentru mutații în gene „asociate cancerului” la pacienții < 50 de ani, fără precizări.

Ce este nou

Ghidul reformulează explicit recomandarea: la < 50 de ani, consiliere genetică pentru variante germinale patogene sau probabil patogene în genele de susceptibilitate. Aceste variante apar la aproximativ 20% dintre pacienți.

Ce spun celelalte ghiduri Nu se pronunță încă

  • ESMO: Ghidul ESMO 2024 nu tratează testarea germinală sau consilierea genetică.
  • ASCO: Nu am găsit un ghid ASCO pentru carcinomul Merkel.

Recomandare specifică NCCN.

Cum se integrează în practică

Pacientul tânăr cu Merkel trebuie trimis la consult de genetică medicală și testat cu un panel germinal multigenic. Rezultatul contează și pentru rude.

În România Parțial aplicabil

Testarea germinală multigenică este disponibilă în laboratoare private, de regulă pe plată proprie. Consultul de genetică medicală se face în ambulatoriul de specialitate.

Mici clarificări fără impact pe conduită. Chimioterapia adjuvantă nu se recomandă de rutină în boala regională (caz cu caz). În stadiul IV se preferă testarea tumorală prin panel multigenic. Ghidul adaugă mai multe referințe noi pentru RT într-o singură fracțiune (8 Gy), fără recomandare formală.

Autoevaluare

1. Pacient de 68 de ani, cu carcinom Merkel de 2,5 cm pe coapsă, excizat cu margini libere. Ganglionul santinelă inghinal are o micrometastază. PET-CT nu arată alte leziuni. Ce preferă NCCN 1.2027?
  1. Disecție ganglionară inghinală completă, apoi observație
  2. RT pe aria ganglionară inghinală
  3. Avelumab adjuvant
  4. Carboplatin + etoposid adjuvant
Răspunsul

După santinelă pozitivă, RT pe aria ganglionară devine preferată. Disecția ganglionară rămâne pentru situații clinice rare. Tratamentul sistemic adjuvant nu se recomandă în afara studiilor.

2. Pacientă de 74 de ani, cu Merkel și metastaze hepatice, progresează după 10 luni de avelumab. Are ECOG 1, fără simptome importante. Ce opțiune listează NCCN 1.2027 explicit pentru această situație?
  1. Carboplatin + etoposid
  2. Ipilimumab
  3. Topotecan
  4. Cisplatin + etoposid
Răspunsul

Chimioterapia figurează acum numai când imunoterapia e contraindicată. După progresie sub anti-PD-1/PD-L1, ghidul listează: ipilimumab (± nivolumab), octreotid LAR la receptori de somatostatină pozitivi, pazopanib, T-VEC sau studiu clinic. La M1, octreotid LAR, pazopanib și T-VEC sunt categoria 2B.

3. Merkel de 6 cm pe gambă, cu adenopatie inghinală confirmată prin biopsie, fără metastaze la distanță. Ce s-a schimbat în NCCN 1.2027?
  1. Nivolumab neoadjuvant apare în algoritmul pentru N+, alături de disecție + RT
  2. Nivolumab neoadjuvant devine standard de categoria 1
  3. Disecția ganglionară nu mai este recomandată la N+ clinic
  4. Avelumab adjuvant devine opțiunea preferată
Răspunsul

Nivolumab neoadjuvant intră în algoritmul pentru N+ M0 („ia în considerare”), cu categoria 2A. Baza este CheckMate 358 (fază I/II, răspuns patologic complet 47%). Disecția + RT rămâne preferată.

N

Neoplazia trofoblastică gestațională

NCCN Gestational Trophoblastic Neoplasia, versiunea 1.2027 din 09.10.2026 · înlocuiește 2.2026
1

Metotrexat + avelumab devine opțiune în neoplazia trofoblastică cu risc scăzut, mai ales la scor OMS 5–6

Pentru cine se aplică

  • Se aplică: neoplazia trofoblastică gestațională confirmată (post-molară sau după altă sarcină), cu risc scăzut (scor prognostic OMS/FIGO < 7), la tratamentul de primă linie. Ghidul o recomandă în special la scor OMS 5–6 și „la paciente selecționate”.
  • Nu se aplică:
    • risc crescut (scor ≥ 7 sau stadiul IV): acolo rămân regimurile multi-agent;
    • tumora trofoblastică de situs placentar și tumora trofoblastică epitelioidă: au schemă proprie;
    • boala rezistentă la metotrexat: avelumab în monoterapie există deja, separat, printre opțiunile pentru boala rezistentă la chimioterapia multi-agent.
  • De nu confundat cu avelumab în monoterapie. Acesta figura deja doar la boala rezistentă la chimioterapia multi-agent, alături de pembrolizumab și nivolumab.

Ce recomanda ghidul până acum

  • Monoterapie, cu două opțiuni, ambele categoria 1, preferate:
    • metotrexat 5 zile sau 8 zile (cu acid folinic);
    • dactinomicină 5 zile sau puls, mai ales la toxicitate a metotrexatului sau la revărsate care îl contraindică.
  • Alternative locale: histerectomie cu salpingectomie (fără dorință de fertilitate) sau al doilea chiuretaj pentru boala limitată la uter.
  • Tratamentul se continuă 2–3 cicluri după normalizarea hCG.

Ce este nou

  • Metotrexat + avelumab intră ca opțiune „utilă în anumite circumstanțe”.
  • Schema, repetată la fiecare 14 zile:
    • avelumab 800 mg i.v. în ziua 1;
    • metotrexat 1 mg/kg i.m. în zilele 1, 3, 5, 7;
    • acid folinic 10 mg oral în zilele 2, 4, 6, 8.
  • Indicația din ghid: paciente selecționate cu boală cu risc scăzut, de luat în considerare la scor OMS 5–6.
  • Monoterapia cu metotrexat sau dactinomicină rămâne standardul preferat.
  • Rubrica de tratament nu mai spune „monoterapie”, ci „tratament sistemic”, ca să cuprindă și combinația.
De ce imunoterapie în boala trofoblastică
Trofoblastul exprimăconstitutiv PD-L1PD-L1 se leagă dePD-1 al limfocitelorTLimfocitele T suntfrânateTumora scapăcontrolului imunClone rezistente lametotrexatAvelumabblochează PD-L1 (posibil șicitotoxicitate NK)Metotrexatoprește sinteza ADN întrofoblast
PD-L1 este prezent în toate formele de trofoblast; regresiile spontane ale metastazelor arată rolul controlului imun. Ipoteza studiului: imunoterapia din prima linie reduce rezistența la metotrexat.
Neoplazia trofoblastică cu risc scăzut: unde intră combinația
hCG în platou sau creștere după evacuarea moleiStadializare + scor prognostic OMS/FIGO (< 7 = risc scăzut)Scor 0–4Metotrexat sau dactinomicină înmonoterapie (preferate)Scor 5–6, paciente selecționateMetotrexat 8 zile + avelumabNOUFără dorință de fertilitateHisterectomie cu salpingectomiehCG la 2 săptămâni; 2–3 cicluri după normalizareRezistență → alt agent unic sau chimioterapie multi-agent
La scor 5–6 monoterapia rămâne și ea opțiune preferată; combinația este „utilă în anumite circumstanțe”.
Vindecarea din prima linie: combinația față de date istorice cu monoterapie
Toate pacientele cu risc scăzutMetotrexat + avelumab (TROPHAMET)96,2 %Metotrexat singur (aproximativ, istoric)70 %Scor OMS 5–6Metotrexat + avelumab (TROPHAMET, 10paciente)90 %Monoterapie (istoric)30 %
Comparație NERANDOMIZATĂ, cu serii istorice. Combinația: TROPHAMET (JAMA Oncology 2026); metotrexat singur ~70%: introducerea aceluiași articol; scor 5–6 ~30%: ghidul ESMO 2013.

Dovezile — TROPHAMET

Fază I/IIUn singur braț / nerandomizatCriteriu principal: Faza II: rata de normalizare a hCG care permite oprirea tratamentului. Faza I: toxicitatea limitantă de doză.OS: nu s-a raportat ca obiectiv principal (supraviețuirea la 36 de luni 100%, fără recidive)NCCN categoria 2A, „utilă în anumite circumstanțe”
Populație27 de paciente tratate (26 evaluabile), în centre franceze de referință. Toate aveau neoplazie trofoblastică cu risc scăzut (scor FIGO ≤ 6), tratată în prima linie. Dintre ele, 38% aveau scor 5–6, iar 54% aveau metastaze pulmonare (stadiul III). Niciuna nu primise imunoterapie anterior.
Comparatorniciunul (un singur braț)
  • Normalizarea hCG: 96,2% (IC 90%: 85,9–97,9%); 90% la scor 5–6 și 92% la scor 4–6.
  • Fără recidive la o urmărire mediană de 41 de luni; o singură pacientă rezistentă (scor 5), vindecată ulterior prin histerectomie + chimioterapie cu platină.
  • Efecte adverse de grad 3 la 19%, imune de grad ≥ 2 la 22% (colită, hepatită, disfuncție tiroidiană); fără grad 4–5.
  • 13 din 14 paciente care și-au dorit o sarcină au rămas însărcinate.
Limite:
  • nerandomizat, 26 de paciente, fără braț de control
  • comparația cu monoterapia se face numai cu serii istorice (normalizare 54–90% în literatură)
  • hCG nu a fost măsurat centralizat
  • după 2 colite imune la paciente cu istoric familial de boli autoimune, un amendament a exclus pacientele cu acest istoric
  • cost și calitate a vieții neevaluate
Sursa cifrelor: ghidul NCCN 1.2027 (doze, încadrare); TROPHAMET, JAMA Oncology 2026.

Ce spun celelalte ghiduri Parțial concordant

  • ESMO: Ghidul ESMO 2013 precede studiul. Prima linie la risc scăzut este metotrexat cu acid folinic sau dactinomicină. Ghidul notează că numai ~30% din pacientele cu scor 5–6 se vindecă cu monoterapie. Imunoterapia nu este menționată.
  • ASCO: Nu am găsit un ghid ASCO pentru boala trofoblastică.
  • Alte ghiduri: EOTTD–ESGO–GCIG–ISSTD 2025: prima linie la risc scăzut este metotrexat/acid folinic sau dactinomicină. Anti-PD-1 este indicat după eșecul chimioterapiei cu platină. Ghidul citează TROPHAMET doar ca „alternativă promițătoare”, fără recomandare de folosire în prima linie.

NCCN este primul ghid care trece combinația în prima linie, cu rezervă (paciente selecționate, scor 5–6). Ghidul european consensual o consideră încă experimentală. Ambele păstrează monoterapia ca standard.

Cum se integrează în practică

  • Raționamentul: la scor 5–6, monoterapia eșuează mai des. Multe paciente ajung la chimioterapie multi-agent. Adăugarea imunoterapiei urmărește vindecarea din prima linie.
  • Datele provin dintr-un singur studiu de fază I/II nerandomizat, TROPHAMET: 26 de paciente evaluabile, 38% cu scor 5–6.
  • Rezultatele studiului:
    • normalizarea hCG la 96,2%;
    • fără recidive la o urmărire mediană de 41 de luni;
    • efecte adverse imune de grad ≥ 2 la 22%;
    • efecte adverse de grad 3 la 19%: mucozită și toxicitate hepatică (câte 2 cazuri), o sepsă de cateter;
    • fără efecte adverse de grad 4–5;
    • 13 din 14 paciente care și-au dorit o sarcină au rămas însărcinate.
  • Limitele:
    • număr mic de paciente;
    • fără comparație directă cu metotrexatul singur;
    • riscul efectelor adverse imune la femei tinere.
  • Prudent: combinația este o opțiune de discutat în centrul cu experiență în boala trofoblastică. Ea nu înlocuiește monoterapia.

Fișa practică

MedicamentDoză și administrareMonitorizareToxicități de urmăritInteracțiuni / atenție
metotrexat + avelumabavelumab 800 mg i.v. în 60 de minute, ziua 1 + metotrexat 1 mg/kg i.m. în zilele 1, 3, 5, 7 + acid folinic 10 mg oral în zilele 2, 4, 6, 8; repetat la 14 zile (dozele din ghid); în studiu, până la normalizarea hCG + 3 cicluri de consolidarehCG la fiecare ciclu (în studiu săptămânal); hemoleucogramă, transaminaze, creatinină înaintea fiecărui ciclu (metotrexat); funcția tiroidiană și simptomele imune (diaree, icter) periodic — conform RCP avelumabmucozită (59% orice grad), greață, astenie; hepatotoxicitate (de grad 3 la 7%, adesea greu de atribuit unuia dintre medicamente); colită imună, disfuncție tiroidiană; în studiu, o stomatită de grad 3 la o pacientă care nu a luat acidul folinicmetotrexat: evitați medicamentele care îi scad eliminarea (AINS, inhibitori de pompă de protoni, trimetoprim-sulfametoxazol) și revărsatele (ascită, pleurezie) — conform RCP metotrexat; avelumab: corticoterapia sistemică înaintea începerii scade eficiența; prudent la istoric personal sau familial de boală autoimună (exclus din studiu prin amendament)

În România Neaplicabil compensat

  • Avelumab este autorizat în UE pentru:
    • carcinomul Merkel;
    • carcinomul urotelial (întreținere după platină);
    • carcinomul renal (cu axitinib).
  • În boala trofoblastică, avelumab este off-label.
  • Formularele CNAS pentru avelumab (L01XC31 Merkel, L01XC31.1 renal, L01XC31.2 urotelial) nu acoperă această indicație. Accesul este numai pe plată proprie.
  • Metotrexatul nu are nevoie de formular specific.
  • Accesul la dactinomicină nu a fost verificat.
2

Tumora de situs placentar și tumora epitelioidă: consolidare după chimioterapie și urmărire imagistică 5 ani

Pentru cine se aplică

  • Se aplică: tumora trofoblastică de situs placentar și tumora trofoblastică epitelioidă, în orice stadiu. Consolidarea privește pacientele tratate cu chimioterapie: stadiile II–IV și stadiul I cu interval ≥ 4 ani de la sarcina cauzală.
  • Nu se aplică: molă hidatiformă, neoplazia post-molară și coriocarcinomul. La acestea, hCG rămâne un marker sigur. Imagistica de rutină după normalizarea hCG nu este recomandată.

Ce recomanda ghidul până acum

  • Stadiul I: histerectomie cu salpingectomie ± biopsie a ganglionilor pelvini. Tratament sistemic dacă au trecut ≥ 4 ani de la sarcina cauzală.
  • Stadiile II–IV:
    • histerectomie cu salpingectomie;
    • excizia metastazelor, dacă este fezabilă;
    • chimioterapie cu platină: EMA-EP sau EP-EMA (la intoleranță: TP-TE, BEP, VIP, ICE).
  • Durata chimioterapiei și consolidarea nu erau precizate.
  • Urmărire: hCG sau imagistică (dacă hCG nu este un marker de încredere).
  • Imagistica: PET-CT la sfârșitul chimioterapiei, apoi PET-CT sau CT torace-abdomen-pelvis la 6–12 luni timp de 2–3 ani.

Ce este nou

  • Chimioterapia cu EMA-EP / EP-EMA include explicit 2–4 cicluri de consolidare.
  • Urmărirea se face la toate pacientele cu hCG și imagistică, nu una sau alta.
  • Imagistica post-tratament se face cel puțin anual, minimum 5 ani.
  • Schema imagistică: PET-CT sau CT torace-abdomen-pelvis la 6–12 luni, timp de 5 ani (în loc de 2–3 ani).
Tumora de situs placentar / epitelioidă: tratament și urmărire
Diagnostic histopatologic + stadiu FIGO + intervalul de la sarcinăStadiul I, < 4 ani de la sarcinăHisterectomie cu salpingectomie ±ganglioni pelviniStadiul I, ≥ 4 ani de la sarcinăHisterectomie + tratament sistemicStadiile II–IVChirurgie + EMA-EP / EP-EMA cu 2–4cicluri de consolidareNOUUrmărire la toate: hCG ȘI imagisticăCT torace-abdomen-pelvis sau PET-CT la 6–12 luni, 5 ani
Aceste tumori secretă puțin hCG; imagistica nu mai este rezervată cazurilor în care hCG „nu e de încredere”.

Ce spun celelalte ghiduri Parțial concordant

  • ESMO 2013: în boala metastatică, chimioterapie combinată (de exemplu EP/EMA), continuată 8 săptămâni după normalizarea hCG. La intervalul > 4 ani de la sarcină: tratament adjuvant 8 săptămâni. Urmărirea imagistică nu este precizată.
  • ASCO: Nu am găsit un ghid ASCO pentru boala trofoblastică.
  • Alte ghiduri: EOTTD–ESGO–GCIG–ISSTD 2025: în stadiul I sub 48 de luni de la sarcină, histerectomie cu salpingectomie. În rest, chirurgie urmată de 12–16 săptămâni de chimioterapie cu platină. Imagistica de urmărire se face la toate pacientele, cu excepția stadiului I sub 48 de luni. Schema optimă nu este cunoscută.

Toate trei ghidurile cer chimioterapie cu platină prelungită după normalizare. La NCCN, 2–4 cicluri la 2 săptămâni înseamnă ≈ 4–8 săptămâni, apropiat de cele 8 săptămâni ESMO. Imagistica la stadiul I precoce diferă. NCCN o cere la toate pacientele. Ghidul european o omite.

Cum se integrează în practică

  • Aceste tumori secretă puțin hCG. Un hCG normal nu exclude recidiva. Prin urmare, CT-ul anual (sau la 6–12 luni) devine obligatoriu 5 ani, indiferent de valorile hCG.
  • Ghidul nu precizează reperul de la care se numără ciclurile de consolidare. Prudent: după normalizarea hCG și absența bolii vizibile imagistic.

În România Fără cerințe de acces

Chimioterapia clasică (cisplatin, etopozid, metotrexat) și imagistica nu necesită formular specific.

3

Mola hidatiformă persistentă: CT torace-abdomen-pelvis devine examinarea preferată la stadializare

Pentru cine se aplică

  • Se aplică: neoplazia trofoblastică post-molară (hCG persistent sau în creștere după evacuarea molei), la stadializare înaintea tratamentului.
  • Nu se aplică: bilanțul inițial al molei hidatiforme înainte de evacuare. Acolo rămân ecografia pelviană și radiografia toracică. CT și RMN cerebral se fac doar dacă radiografia arată metastaze.

Ce recomanda ghidul până acum

  • Ecografie pelviană + radiografie toracică sau CT torace-abdomen-pelvis cu contrast.
  • Conduita după radiografia toracică:
    • radiografie normală: nu mai era necesară altă imagistică înainte de tratament;
    • radiografie cu metastaze: CT și RMN cerebral.

Ce este nou

  • CT torace-abdomen-pelvis cu contrast este preferat. Radiografia toracică rămâne alternativă.
  • Dispare formularea „radiografie normală ⇒ fără altă imagistică”.
  • Dacă imagistica toracică arată metastaze, se face RMN cerebral cu și fără contrast.
Stadializarea neoplaziei post-molare
hCG în platou sau creștere după evacuarea moleiEcografie pelviană (exclude sarcina, volumul tumorii)PreferatCT torace-abdomen-pelvis cu contrastNOUAlternativăRadiografie toracicăMetastaze toracice → RMN cerebral cu și fără contrastScor prognostic OMS/FIGO → risc scăzut sau crescut
Dispare regula „radiografie normală ⇒ fără alte investigații”.

Ce spun celelalte ghiduri Diferit

  • ESMO 2013: radiografia toracică este esențială. CT toracic nu este necesar dacă radiografia e normală. Motivul: micrometastazele (văzute la ~40%) nu influențează rezultatul tratamentului. CT corp și RMN cerebral se fac numai dacă radiografia arată leziuni.
  • ASCO: Nu am găsit un ghid ASCO pentru boala trofoblastică.
  • Alte ghiduri: EOTTD–ESGO–GCIG–ISSTD 2025: radiografie toracică + ecografie pelviană. Numărul metastazelor din scor se ia de pe radiografie. CT toracic se face dacă radiografia arată metastaze. RMN cerebral + CT/RMN abdominal se fac la metastaze pulmonare ≥ 1 cm.

Ghidurile europene rămân la radiografie și numără metastazele pentru scor pe radiografie. Prudent (opinie): dacă se face CT, scorul OMS se calculează tot după criteriile pe care a fost validat. Scopul: micrometastazele văzute numai pe CT să nu treacă inutil o pacientă în risc crescut.

Cum se integrează în practică

  • CT-ul vede micrometastazele pulmonare scăpate de radiografie. Ele pot schimba scorul prognostic. Prin urmare, pot schimba încadrarea în risc scăzut sau crescut și alegerea tratamentului.
  • RMN-ul cerebral se cere la orice metastază pulmonară, indiferent dacă a fost văzută pe radiografie sau pe CT.

În România Fără cerințe de acces

Investigații uzuale, fără cerințe speciale de acces.

4

Sarcina după molă sau neoplazie trofoblastică: intervale de așteptare precizate

Pentru cine se aplică

Se aplică: paciente cu uterul păstrat, după molă hidatiformă sau după neoplazie trofoblastică gestațională în remisiune, care își doresc o sarcină.

Ce recomanda ghidul până acum

  • Contracepție, de preferat orală, în perioada de urmărire a hCG (lunar 12 luni după normalizare).
  • În sarcina următoare:
    • ecografie precoce;
    • examen histopatologic al placentei;
    • hCG la 6 săptămâni postpartum.
  • Nu exista un interval recomandat până la o nouă sarcină.

Ce este nou

  • Intervalul de așteptare până la o nouă sarcină, de la remisiune:
    • după molă completă: 6 luni;
    • după molă parțială: 3 luni;
    • după neoplazie trofoblastică gestațională tratată cu păstrarea uterului: 12 luni.
  • Contraceptivele orale sunt preferate dispozitivului intrauterin. Ele suprimă LH/FSH, care pot interfera cu dozarea hCG la valori mici.
Cât se amână o nouă sarcină după remisiune
Molă parțialăInterval NCCN 1.20273 luniMolă completăInterval NCCN 1.20276 luniNeoplazie trofoblastică tratată cu păstrarea uteruluiInterval NCCN 1.202712 luni
Intervale de la remisiune (normalizarea hCG); contracepție orală preferată în tot acest timp. Sursa: ghidul NCCN 1.2027.

Ce spun celelalte ghiduri Parțial concordant

  • ESMO 2013: după chimioterapie, sarcina se amână ideal peste primul an de urmărire, pentru că cele mai multe recidive apar în primul an. ESMO acceptă orice metodă contraceptivă, inclusiv cea orală. Intervalele după molă nu sunt precizate.
  • ASCO: Nu am găsit un ghid ASCO pentru boala trofoblastică.
  • Alte ghiduri: EOTTD–ESGO–GCIG–ISSTD 2025: nu fixează un interval. Ghidul atrage atenția că o sarcină precoce îngreunează diagnosticul recidivei. În sarcina următoare: ecografie la 6–7 săptămâni și hCG la 6 săptămâni după naștere.

Intervalul de 12 luni după neoplazia tratată coincide cu ESMO. Intervalele după molă și preferința pentru contracepția orală față de dispozitivul intrauterin sunt precizări proprii NCCN.

Cum se integrează în practică

  • Intervalele permit urmărirea hCG fără confuzia unei sarcini noi.
  • Intervalele se comunică pacientei de la începutul tratamentului, împreună cu indicația de contracepție orală pe toată durata urmăririi.

În România Fără cerințe de acces

Consiliere, fără cerințe de acces.

Clarificări fără impact major pe conduită. Histerectomia cu salpingectomie se recomandă numai când pacienta nu dorește fertilitate, cu păstrarea ovarelor (inclusiv la mola fără boală extrauterină). Histerectomia fără alt tratament sistemic privește boala cu risc scăzut fără coriocarcinom și scor < 5. Ea se face numai la pacientele care nu doresc fertilitate. După normalizarea hCG, dozarea este lunară timp de 12 luni. Precizarea apare și în schema de evaluare a răspunsului. La metastazele cerebrale: RMN cerebral cu și fără contrast 2–3 ani. Regimurile alternative la intoleranța la EP-EMA sunt mutate în tabelul de tratament sistemic. În mola hidatiformă, monitorizarea hCG se face la 2 săptămâni până la 3 valori normale consecutive, apoi lunar 6–12 luni (reformulare). Terapia hormonală pentru menopauza indusă de tratament se face „la pacientele potrivite”.

Autoevaluare

1. Pacientă de 29 de ani cu neoplazie trofoblastică post-molară. Are metastaze pulmonare mici și scor OMS 6. Dorește sarcini. Ce opțiune de primă linie a adăugat NCCN 1.2027?
  1. EMA-CO de la început
  2. Metotrexat 8 zile cu acid folinic + avelumab
  3. Avelumab în monoterapie
  4. Histerectomie cu salpingectomie
Răspunsul

Combinația metotrexat + avelumab intră la risc scăzut, „utilă în anumite circumstanțe”, mai ales la scor 5–6. Monoterapia rămâne preferată. Avelumab singur rămâne rezervat bolii rezistente la chimioterapia multi-agent. Histerectomia nu se potrivește dorinței de fertilitate.

2. Pacientă cu tumoră trofoblastică de situs placentar stadiul II, operată și tratată cu EP-EMA. Valoarea hCG este normală. Cum se face urmărirea după NCCN 1.2027?
  1. Numai hCG lunar, imagistică doar la creșterea hCG
  2. hCG și CT torace-abdomen-pelvis sau PET-CT la 6–12 luni, timp de 5 ani
  3. PET-CT la sfârșitul tratamentului, apoi numai hCG
Răspunsul

Tumorile de situs placentar și epitelioide secretă puțin hCG. Urmărirea combină acum hCG cu imagistica, minimum 5 ani (anterior 2–3 ani).

3. O pacientă este în remisiune după molă completă. Ea întreabă când poate încerca o nouă sarcină și ce contracepție să folosească între timp.
  1. Imediat după normalizarea hCG, cu dispozitiv intrauterin
  2. După 6 luni de la remisiune, cu contraceptive orale
  3. După 12 luni, cu orice metodă
Răspunsul

NCCN 1.2027: 6 luni după molă completă, 3 luni după molă parțială și 12 luni după neoplazie tratată. Contraceptivele orale sunt preferate, pentru că suprimă LH/FSH. LH/FSH pot perturba dozarea hCG la valori mici.

?

Întrebări deschise

Reverificate la fiecare rulare a rutinei; răspunsul apare în săptămâna în care a fost găsit.

Răspunsuri găsite săptămâna aceasta

NCCN Cancerul renal 2.2027
Supraviețuirea globală în LITESPARK-011 devine semnificativă statistic (34,9 vs 27,6 luni, HR 0,85 la analiza curentă)?

Nu. La analiza finală, supraviețuirea globală nu are o diferență semnificativă statistic.

FDA a raportat analiza finală pe 24.09.2026. Supraviețuirea globală a fost 33,7 vs 28,6 luni (HR 0,85).

Beneficiul rămâne cel de supraviețuire fără progresie și de răspuns.

Sursa:
  • FDA, aprobarea belzutifan + lenvatinib (24.09.2026)
NCCN Sarcoamele osoase la copii 1.2027
Formularul CNAS pazopanib (L01XE11.2) acoperă sarcoamele cu celule rotunde / Ewing?

Nu. Formularul CNAS L01XE11.2 (pazopanib, sarcoame de părți moi) exclude explicit sarcomul Ewing/PNET.

Formularul cere vârsta ≥18 ani.

Lista de excludere numește sarcomul Ewing/PNET alături de osteosarcom, condrosarcom, liposarcom, GIST etc.

Sarcoamele CIC/BCOR nu sunt numite nici la includere, nici la excludere.

Sursa:
  • CNAS, formularul specific L01XE11.2 — pazopanib, sarcoame de părți moi, secțiunea II

Încă deschise (56)

NCCN Cancerul de sân 8.2026 · din 12.10.2026
În UE, imlunestrant primește extinderea de indicație pentru asocierea cu abemaciclib (ESR1 mutat)?
Se verifică în:
  • EPAR Inluriyo (EMA), secțiunea indicații
  • ordinea de zi și opiniile CHMP lunare
NCCN Cancerul de sân 8.2026 · din 12.10.2026
Apare un protocol CNAS sau un formular specific pentru imlunestrant, elacestrant sau capivasertib?
Se verifică în:

Colecția SNOMR „Protocoale CNAS”, la fiecare sincronizare: DCI-urile în lista formularelor.

NCCN Cancerul renal 2.2027 · din 12.10.2026
Are lenvatinib protocol CNAS în carcinomul renal (formularul nu apare în colecția SNOMR)?
Se verifică în:
  • colecția SNOMR „Protocoale CNAS”, după următoarea sincronizare
  • lista publicată a protocoalelor CNAS
NCCN Screeningul cancerului pulmonar 1.2027 · din 05.10.2026
Programul național de screening pulmonar cu CT cu doză mică (Institutul „Marius Nasta”) invită deja pacienți? Care sunt centrele și cum se trimite un pacient?
Se verifică în:
  • ms.ro
  • marius-nasta.ro
  • comunicatele proiectului
NCCN Screeningul cancerului pulmonar 1.2027 · din 05.10.2026
NCCN actualizează secțiunea Discussion cu încadrarea criteriului de durată la categoria 2A și cu argumentele panelului?
Se verifică în:
  • pagina criteriilor de risc, la fiecare versiune nouă
  • paragraful din Discussion despre durata fumatului, la fiecare versiune nouă
Metodologia programului național de screening pulmonar (România) · din 05.10.2026
Programul național va adopta criteriul de ≥20 de ani de fumat sau va renunța la limita de 15 ani de la renunțare?
Se verifică în:
  • pagina proiectului (Institutul „Marius Nasta”)
  • comunicatele Ministerului Sănătății
ACR Lung-RADS (după v2022) · din 05.10.2026
O versiune nouă Lung-RADS ridică pragul componentei solide noi sau în creștere de la 4 la 6 mm, în acord cu NCCN?
Se verifică în:

Pagina Lung-RADS a American College of Radiology.

ESMO NSCLC precoce și local avansat 2025 · din 05.10.2026
ESMO aliniază criteriile de screening la vârsta de 50 de ani / 20 de pachete-an sau adaugă durata fumatului?
Se verifică în:
  • ghidurile ESMO despre cancerul pulmonar
  • paginile ESMO Guidelines
Studiul TALENT (nefumătoare est-asiatice) · din 05.10.2026
Există date de mortalitate care să justifice screeningul la nefumătoarele est-asiatice?
Se verifică în:
  • publicațiile ulterioare ale studiului TALENT
  • versiunile următoare ale ghidurilor NCCN și ESMO
ESMO Cancer-related fatigue 2020 · din 05.10.2026
ESMO a publicat după 2020 o actualizare a ghidului de fatigabilitate (de exemplu, o poziție nouă despre metilfenidat sau doza lui de pornire)?
Se verifică în:
  • esmo.org/guidelines, secțiunea Supportive and Palliative Care
  • ghidurile ESMO despre fatigabilitate
NCCN Fatigabilitatea asociată cancerului 1.2027 · din 05.10.2026
Metilfenidatul cu eliberare imediată (comprimate de 5 sau 10 mg) este autorizat și comercializat în România, pentru doza de pornire 2,5–5 mg?
Se verifică în:
  • Nomenclatorul medicamentelor ANMDMR
  • CANAMED
NCCN Fatigabilitatea asociată cancerului 1.2027 · din 05.10.2026
Metilfenidatul este compensat în România, în ce indicație și cu ce regim de prescriere pentru psihotrope? Se poate prescrie off-label pentru fatigabilitate?
Se verifică în:
  • lista medicamentelor compensate CNAS
  • regimul legal al substanțelor psihotrope (Legea 339/2005 și normele de aplicare)
NCCN Fatigabilitatea asociată cancerului 1.2027 · din 05.10.2026
Secțiunea Discussion (ultima actualizare: aprilie 2026) va justifica doza de pornire 2,5–5 mg și relaxarea condiției la sfârșitul vieții? Cu ce date?
Se verifică în:

Secțiunea Discussion a următoarei versiuni NCCN Cancer-Related Fatigue.

NCCN Sarcoamele osoase la copii 1.2027 · din 05.10.2026
Când apare secțiunea Discussion (acum „în lucru”)? Ce cifre de eficacitate dă pentru VDC/IE și pentru schemele de salvare?
Se verifică în:

Pagina NCCN a ghidului (versiunea și data actualizării), cu verificare săptămânală.

NCCN Sarcoamele osoase la copii 1.2027 · din 05.10.2026
Când adaugă NCCN capitolul de osteosarcom (și alte tumori osoase pediatrice)?
Se verifică în:
  • lista NCCN a ghidurilor actualizate
  • paginile „Updates” ale versiunii următoare
NCCN Sarcoamele osoase la copii 1.2027 · din 05.10.2026
Ce doze exacte ale VDC/IE (protocolul AEWS0031) folosesc centrele pediatrice din România? Sunt aceleași doze la adulții tineri?
Se verifică în:
  • protocolul publicat al studiului (J Clin Oncol 2012)
  • protocoalele centrelor de oncologie pediatrică
ESMO–EURACAN–GENTURIS Bone sarcomas 2021 · din 05.10.2026
ESMO a publicat o actualizare cu rezultatele finale rEECur (ifosfamidă în doză mare, carboplatin + etoposid) și cu poziția irinotecan + temozolomidă?
Se verifică în:
  • pagina de ghiduri ESMO (sarcoame)
  • Annals of Oncology
NCCN Sarcoamele osoase la copii 1.2027 · din 05.10.2026
Vreuna dintre terapiile țintite de salvare (cabozantinib, regorafenib) primește indicație EMA sau protocol CNAS în sarcomul Ewing?
Se verifică în:
  • EPAR-urile EMA, cu verificare lunară
  • lista formularelor CNAS, cu verificare lunară
NCCN Reducerea riscului de cancer mamar 1.2027 · din 12.10.2026
Secțiunea Discussion urmează algoritmul (evaluare ginecologică inițială numai la sângerare sau atipie endometrială în antecedente) sau păstrează recomandarea pentru toate femeile cu uter intact?
Se verifică în:

Secțiunea Discussion, capitolul despre monitorizarea sub tamoxifen, la fiecare versiune nouă.

NCCN Reducerea riscului de cancer mamar 1.2027 · din 12.10.2026
Algoritmul afirmă un risc absolut mai mic la THM începută sub 60 de ani sau în primii 10 ani. După datele din Discussion, inițierea aproape de menopauză s-ar asocia cu risc mai mare (posibil prin durata mai lungă). Cum împacă panelul cele două afirmații?
Se verifică în:

Secțiunea Discussion, paragraful despre momentul inițierii THM, la versiunile următoare.

NCCN Reducerea riscului de cancer mamar 1.2027 · din 12.10.2026
Apar date randomizate despre riscul mamar al preparatelor moderne (estrogen transdermic, progesteron micronizat)? Le preia ghidul?
Se verifică în:
  • PubMed (THM transdermică și risc mamar)
  • secțiunea Discussion NCCN, la fiecare versiune
ESMO Hereditary breast-ovarian 2022 · din 12.10.2026
ESMO publică o actualizare sau un ghid pentru femeile cu risc crescut fără variantă germinală (THM, contracepție, medicație de reducere a riscului)?
Se verifică în:

esmo.org/guidelines, secțiunea breast cancer / hereditary syndromes.

ASCO / USPSTF · din 12.10.2026
Ghidul ASCO de medicație pentru reducerea riscului și recomandarea USPSTF concordă cu noua regulă privind evaluarea ginecologică inițială? Ambele documente lipsesc din colecția de ghiduri analizată.
Se verifică în:

Textul integral al ghidului ASCO și al recomandării USPSTF, comparat cu noua regulă.

NCCN Cancerul renal 2.2027 · din 12.10.2026
MSD a depus în UE cererea de extindere a indicației Welireg pentru asocierea cu lenvatinib? Există aviz CHMP?
Se verifică în:
  • pagina EPAR Welireg
  • „CHMP meeting highlights” lunare (ema.europa.eu)
NCCN Cancerul renal 2.2027 · din 12.10.2026
Versiunea următoare a ESMO Living Guideline RCC include combinația belzutifan + lenvatinib? Cu ce scor ESMO-MCBS?
Se verifică în:
  • pagina ESMO Living Guideline Renal Cell Carcinoma
  • scorecard-urile ESMO-MCBS
NCCN Cancerul renal 2.2027 · din 12.10.2026
Ce rate de efecte adverse de grad ≥3 legate de tratament și de întreruperi raportează textul complet din Lancet? Rezumatele dau 11% sau 19% întreruperi.
Se verifică în:

Publicația LITESPARK-011, Lancet 2026 (doi:10.1016/S0140-6736(26)01089-5).

NCCN Cancerul renal 2.2027 · din 12.10.2026
Apare un protocol CNAS sau un formular specific pentru belzutifan (monoterapie sau asociere)?
Se verifică în:
  • lista protocoalelor terapeutice CNAS
  • ordinele MS/CNAS publicate în Monitorul Oficial
NCCN Cancerul renal 2.2027 · din 12.10.2026
NCCN actualizează secțiunea Discussion cu datele LITESPARK-011, inclusiv cu analiza finală de supraviețuire?
Se verifică în:

Versiunea următoare a ghidului NCCN Kidney Cancer.

NCCN Cancerele căilor biliare 2.2026 · din 12.10.2026
Lirafugratinibul a primit la EMA o cerere de autorizare validată sau o opinie CHMP?
Se verifică în:
  • agenda și opiniile lunare CHMP
  • registrul EPAR al EMA
NCCN Cancerele căilor biliare 2.2026 · din 12.10.2026
A apărut publicația completă ReFocus (număr de pacienți, toxicitate de grad ≥3, rate de întrerupere)?
Se verifică în:
  • PubMed, căutarea „lirafugratinib ReFocus”
  • JCO
NCCN Cancerele căilor biliare 2.2026 · din 12.10.2026
Există date pentru lirafugratinib după un inhibitor FGFR anterior (cohorta pretratată din ReFocus)?
Se verifică în:
  • rezumatele ASCO
  • rezumatele ESMO
  • rezumatele ASCO GI
NCCN Cancerele căilor biliare 2.2026 · din 12.10.2026
Secțiunea Discussion listează încă drept preferați numai futibatinib și pemigatinib. Algoritmul include și lirafugratinib. Se aliniază cele două la versiunea următoare?
Se verifică în:

Paginile de actualizări ale versiunii NCCN următoare.

NCCN Cancerele căilor biliare 2.2026 · din 12.10.2026
ESMO include lirafugratinibul? CNAS include futibatinibul (protocol sau formular)?
Se verifică în:
  • pagina de ghiduri ESMO (căile biliare)
  • lista protocoalelor și formularelor CNAS
NCCN Cancerele căilor biliare 2.2026 · din 12.10.2026
Ce interacțiuni medicamentoase și ce frecvență a monitorizării oftalmologice dă eticheta FDA a lirafugratinibului?
Se verifică în:

Eticheta FDA (Drugs@FDA).

NCCN Cancerul de penis 1.2027 · din 12.10.2026
A apărut publicația completă EPIC-A, cu supraviețuirea globală matură și analiza calității vieții?
Se verifică în:
  • JCO, Annals of Oncology și Eur Urol
  • PubMed
NCCN Cancerul de penis 1.2027 · din 12.10.2026
Titularul autorizației a depus la EMA o extindere de indicație pentru cemiplimab în cancerul de penis?
Se verifică în:
  • EPAR Libtayo
  • opiniile lunare CHMP
NCCN Cancerul de penis 1.2027 · din 12.10.2026
Actualizarea ESMO–EURACAN sau cea EAU-ASCO include chimio-imunoterapia în prima linie?
Se verifică în:
  • ghidurile ESMO despre cancerul de penis
  • site-ul EAU (Penile Cancer guidelines)
NCCN Cancerul de penis 1.2027 · din 12.10.2026
Au fost raportate rezultatele InPACT? EAU-ASCO le așteaptă pentru locul RT și al chimioterapiei perioperatorii în boala ganglionară.
Se verifică în:
  • articolele noi din reviste
  • ClinicalTrials.gov
  • congresele ASCO GU și ESMO
NCCN Cancerul de penis 1.2027 · din 12.10.2026
Panelul NGS cu MSI/TMB în tumorile solide metastatice rare este decontat în România (CNAS sau program național)?
Se verifică în:
  • lista formularelor CNAS, după sincronizarea SNOMR
  • anunțurile CNAS și ale Ministerului Sănătății
NCCN Carcinomul scuamos cutanat 1.2027 · din 12.10.2026
Care este data deciziei Comisiei Europene pentru indicația adjuvantă a Libtayo? Ce criterii de selecție precizează RCP-ul (secțiunea 5.1)?
Se verifică în:

EPAR Libtayo pe ema.europa.eu (Product information și istoricul procedural).

NCCN Carcinomul scuamos cutanat 1.2027 · din 12.10.2026
CNAS a extins protocolul L01XC33 (cemiplimab) la tratamentul adjuvant al carcinomului scuamos cutanat?
Se verifică în:
  • ordinele CNAS/MS de modificare a protocoalelor
  • lista formularelor CNAS (colecția SNOMR)
NCCN Carcinomul scuamos cutanat 1.2027 · din 12.10.2026
C-POST arată beneficiu de supraviețuire globală la analiza finală (HR 0,86 imatur la prima analiză)?
Se verifică în:
  • rezumatele ASCO și ESMO noi
  • publicația finală C-POST
NCCN Carcinomul scuamos cutanat 1.2027 · din 12.10.2026
Ce criterii pune ghidul EADO 2026 (partea 2) pentru cemiplimab adjuvant? Cum tratează transplantații și chemoprevenția?
Se verifică în:

Textul integral al ghidului EADO/EDF/ESTRO/UEMS/EORTC 2026 (European Journal of Cancer, vol. 243).

NCCN Carcinomul scuamos cutanat 1.2027 · din 12.10.2026
EMA a primit o cerere de autorizare pentru cosibelimab (Unloxcyt)?
Se verifică în:

Lista EMA „medicines under evaluation”, lunar.

NCCN Carcinomul scuamos cutanat 1.2027 · din 12.10.2026
Ce forme de nicotinamidă orală 500 mg sunt disponibile în România (medicament sau supliment)?
Se verifică în:
  • Nomenclatorul ANMDMR
  • farmaciile
NCCN Carcinomul cu celule Merkel 1.2027 · din 12.10.2026
EMA a autorizat nivolumab (i.v. sau subcutanat) în carcinomul Merkel, inclusiv preoperator?
Se verifică în:

EPAR Opdivo (EMA), secțiunea indicații terapeutice.

NCCN Carcinomul cu celule Merkel 1.2027 · din 12.10.2026
Există protocol CNAS pentru retifanlimab sau o extindere a formularului avelumab (L01XC31) care să acopere tratamentul preoperator?
Se verifică în:
  • lista protocoalelor CNAS
  • lista formularelor CNAS (colecția SNOMR)
NCCN Carcinomul cu celule Merkel 1.2027 · din 12.10.2026
S-au publicat date actualizate de recidivă și supraviețuire pentru nivolumab neoadjuvant (CheckMate 358) sau studii noi neoadjuvante în Merkel?
Se verifică în:
  • PubMed, căutarea „neoadjuvant Merkel”
  • rezumatele ASCO și ESMO, căutarea „neoadjuvant Merkel”
NCCN Carcinomul cu celule Merkel 1.2027 · din 12.10.2026
Studiile randomizate adjuvante cu anti-PD-1 în Merkel au rezultate finale (nivolumab — ADMEC-O; pembrolizumab — STAMP)?
Se verifică în:
  • PubMed
  • ClinicalTrials.gov
  • rezumatele ASCO și ESMO
NCCN Carcinomul cu celule Merkel 1.2027 · din 12.10.2026
NCCN va alinia secțiunea Discussion, care încă enumeră chimioterapia și după progresia sub imunoterapie?
Se verifică în:

Următoarea versiune NCCN Merkel: paginile de update și secțiunea Discussion.

ESMO Merkel 2024 · din 12.10.2026
ESMO a actualizat ghidul pentru Merkel (imunoterapie neoadjuvantă, RT după santinelă pozitivă, consiliere genetică sub 50 de ani)?
Se verifică în:

esmo.org/guidelines, Merkel-cell carcinoma.

NCCN Neoplazia trofoblastică gestațională 1.2027 · din 12.10.2026
Există un studiu randomizat care compară metotrexat + avelumab cu metotrexat singur la risc scăzut (mai ales scor 5–6)?
Se verifică în:
  • ClinicalTrials.gov (avelumab + gestational trophoblastic)
  • rezumatele ESMO, ASCO și ISSTD
NCCN Neoplazia trofoblastică gestațională 1.2027 · din 12.10.2026
ESMO sau grupul EOTTD–ESGO va adopta combinația metotrexat + avelumab în prima linie?
Se verifică în:
  • ghidurile ESMO și ESGO
  • Annals of Oncology și Journal of Clinical Oncology
NCCN Neoplazia trofoblastică gestațională 1.2027 · din 12.10.2026
EMA a primit o cerere de extindere a indicației avelumab (Bavencio) în boala trofoblastică?
Se verifică în:

EPAR Bavencio pe site-ul EMA, secțiunea modificări de indicație.

NCCN Neoplazia trofoblastică gestațională 1.2027 · din 12.10.2026
Dactinomicina este disponibilă și compensată în România pentru boala trofoblastică?
Se verifică în:
  • Nomenclatorul ANMDMR
  • lista medicamentelor compensate CNAS
NCCN Neoplazia trofoblastică gestațională 1.2027 · din 12.10.2026
Există un ghid ESMO mai nou decât cel din 2013 pentru boala trofoblastică gestațională?
Se verifică în:

Pagina de ghiduri ESMO (gynaecological cancers).