Sari la conținut
Cerere de programareProgramare
← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

afatinib

Cunoscut și ca: BIBW 2992, Giotrif, Gilotrif

Clasa: inhibitor ireversibil de tirozin-kinază al familiei ErbBȚinta: receptorii din familia ErbB: EGFR
Cuprins
  1. Pe scurt
  2. De reținut
  3. Cum acționează
  4. Siguranța
  5. Autorizări
  6. Etapele dezvoltării
  7. Studii publicate
  8. Administrare și farmacologie
  9. Ce nu am putut verifica
  10. Termeni explicați
  11. Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Afatinib (BIBW 2992) este un din familia 2,6,22. Se administrează o dată pe zi, sub formă de comprimate 2,6. Medicamentul poartă numele Giotrif în UE și Gilotrif în SUA 2,6.
Afatinib se leagă covalent de domeniile kinazice ale , HER2 și HER4 6. Astfel blochează ireversibil semnalul receptorilor ErbB 2,6. În cancerul pulmonar fără celule mici, ținta clinică este EGFR cu 2,6.
Afatinib este autorizat ca la adulți, în cancerul pulmonar fără celule mici 2,6:
  • în UE, în boala avansată local sau metastatică cu mutație activatoare a EGFR, la pacienții netratați anterior cu un inhibitor de tirozin-kinază al EGFR 2;
  • în SUA, în prima linie a bolii metastatice, cu mutații EGFR nerezistente, detectate cu un test aprobat de FDA 6;
  • în UE și în SUA, în carcinomul pulmonar scuamos, cu progresie după chimioterapia cu platină 2,6.
În România, afatinib are protocol terapeutic CNAS, cu formular specific cu codul L01XE13 (detalii în „De reținut”) 11.
Clasa terapeuticăinhibitor ireversibil de tirozin-kinază al familiei ErbB (moleculă mică, administrată oral)
Țintareceptorii din familia ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 și HER4 (ErbB4). În cancerul pulmonar fără celule mici, ținta clinică este EGFR cu mutații activatoare, în special delețiile din exonul 19 și L858R. Afatinib se leagă covalent de domeniul kinazic și blochează ireversibil semnalul receptorului
Dezvoltat deBoehringer Ingelheim a dezvoltat afatinib, sub codul BIBW 2992 22. În UE, deținătorul autorizației este Boehringer Ingelheim International GmbH 2. În SUA, Gilotrif este distribuit de Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., sub licență de la Boehringer Ingelheim International GmbH 6. Drugs@FDA listează și un medicament generic (ANDA 210750), cu data de 14.07.2026 7.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

  • În România, afatinib are protocol terapeutic CNAS (poziția nr. 164, cod L01XE13) și formular specific cu același cod 11. Protocolul privește la adulți cu adenocarcinom pulmonar stadiul IV și 11. Condițiile principale sunt 11:
    • vârstă peste 18 ani, diagnostic histopatologic de adenocarcinom pulmonar stadiul IV și mutație activatoare a EGFR prezentă 11;
    • fără tratament sistemic anterior pentru boala avansată, inclusiv de tirozin-kinază ai EGFR 11;
    • chimioterapia sau și chimioradioterapia pentru boala local avansată sunt permise dacă ultima administrare a fost cu peste 6 luni în urmă 11;
    • dacă determinarea mutației a întârziat și starea generală nu permitea amânarea, tratamentul poate începe cu citostatice, iar la detectarea mutației se trece la afatinib 11;
    • excluderi: hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți, insuficiență renală sau hepatică severă, alăptare și sarcină 11;
    • excluderi: și afectare gastrointestinală semnificativă sau recentă cu diaree 11;
    • excluderi cardiace: infarct miocardic acut, angină instabilă în ultimele 6 luni, aritmii necontrolate și insuficiență cardiacă III–IV 11;
    • tratamentul continuă până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă 11;
    • medicul oncolog inițiază tratamentul, iar continuarea revine oncologului sau medicului de familie desemnat, pe baza scrisorii medicale 11.
  • Protocolul CNAS și au praguri diferite pentru insuficiența renală severă 2,11. Protocolul nu recomandă tratamentul la sub 15 mL/min/1,73 m² (excluderi) și la al creatininei sub 30 mL/min (doze) 11. RCP nu recomandă tratamentul numai la sub 15 mL/min/1,73 m² sau la dializă 2.
  • Statusul mutației EGFR se stabilește înaintea tratamentului, cu o metodă validată și robustă 2. Scopul este evitarea rezultatelor fals negative sau fals pozitive 2. Prospectul FDA cere un test aprobat de FDA 6.
  • Diareea și reacțiile cutanate sunt cele mai frecvente reacții adverse 2,6. RCP descrie gestionarea proactivă: hidratare și antidiareice la primele semne, protecție solară și intervenție timpurie la reacțiile cutanate 2. Reducerea dozei cu pași de 10 mg a scăzut frecvența reacțiilor frecvente 2,20.
  • Sexul feminin, greutatea corporală mică și insuficiența renală preexistentă cresc expunerea la afatinib 2. RCP recomandă monitorizare mai atentă la acești pacienți 2.
  • Alte atenționări din RCP și din prospectul FDA 2,6:
    • evaluarea simptomelor respiratorii acute sau agravate, pentru excluderea bolii pulmonare interstițiale 2,6;
    • teste hepatice periodice 2,6;
    • monitorizare cardiacă, inclusiv , la pacienții cu factori de risc cardiac 2;
    • evaluare oftalmologică promptă la simptome oculare acute 2;
    • administrarea inhibitorilor decalat, la 6 sau 12 ore față de afatinib 2;
    • contracepție în timpul tratamentului și cel puțin 1 lună după ultima doză, conform RCP, sau 2 săptămâni, conform prospectului FDA 2,6.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă
Moleculă mică sintetică din clasa 4-anilinochinazolinelor. Se prezintă ca sare dimaleat, cu formula C32H33ClFN5O11 și masa moleculară 718,1 g/mol. Denumire chimică: (2E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}chinazolin-6-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamidă. 5,6
legarea de țintă
Analiza cu raze X a complexului cu arată o structură de cetonă α,β-nesaturată. Această grupare formează o cu cisteina 797 a EGFR. 5
stereochimie și izomerie
Molecula are un centru chiral, în configurația 3S, la nivelul inelului oxolan. Subunitatea but-2-enamidă permite izomeria E/Z. Substanța activă există ca izomer E. 5
proprietăți fizico-chimice
Dimaleatul de afatinib este o pulbere albă până la galben-brunie, solubilă în apă și higroscopică. Solubilitatea depinde de pH. Ea este mare în tot intervalul fiziologic de pH, de la 1 la 7,5. 5,6
formulare
În UE: comprimate filmate de 20 mg, 30 mg, 40 mg și 50 mg. În SUA: comprimate de 20 mg, 30 mg și 40 mg. Pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi le pot dispersa în aproximativ 100 mL de apă necarbogazoasă. 2,6

Mecanismul, pas cu pas

afatinibmoleculă mică orală, inhibitor ireversibil(covalent)nucleuafatinibEGFRîn membranaceluleicelulatumorală cuEGFR mutantCalea pe care acționeazăEGFR mutant activautofosforilarea kinazeisemnal opritsemnalul ErbB în avalproliferarea celulei tumoraleEfectul asupra celulei / țesutuluiautofosforilarea EGFR inhibatăproliferarea celulelor inhibată(preclinic)tumoră inhibată sau în regresie(preclinic)123La pacient: Afatinib urmăreșteoprirea creșterii tumorilor cu EGFRmutant. În studiile randomizate dinfișă, a prelungit supraviețuirea fărăprogresie față de chimioterapie saufață de gefitinib, la pacienții cumutații EGFR. Supraviețuireaglobală nu a diferit semnificativ înanalizele generale din prima linie.4567

afatinib (medicamentul descris) ținta celula tumorală✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

  1. Unele mutații pot crește receptorului EGFR 6. Receptorul se activează, uneori fără ligand 6. Semnalul poate susține proliferarea celulei tumorale 6. Cele mai frecvente mutații sunt delețiile din exonul 19 și L858R 6.
  2. Afatinib se administrează oral 2. Se leagă de domeniile kinazice ale EGFR, HER2 și HER4 6.
  3. Legătura covalentă se formează cu cisteina 797 a EGFR 5. Afatinib inhibă ireversibil autofosforilarea kinazei 6. Semnalul scade 6.
  4. Conform , afatinib blochează semnalul tuturor homodimerilor și formați de EGFR, HER2, ErbB3 și HER4 2. Semnalul ErbB din aval scade 6.
  5. , în culturi celulare, afatinib a inhibat autofosforilarea sau proliferarea celulelor cu EGFR normal sau mutant 6. În modele la șoarece, a inhibat creșterea tumorii sau a produs regresia ei 2,6.
  6. La pacienții cu EGFR, afatinib a prelungit față de chimioterapie 12,13. Aceasta s-a văzut în LUX-Lung 3 și LUX-Lung 6 12,13.
  7. În carcinomul pulmonar scuamos tratat anterior, afatinib a prelungit față de erlotinib 17. Aceasta s-a văzut în LUX-Lung 8 17.

Ținta și dovezile preclinice

Receptorii (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 și HER4 (ErbB4) semnalizează prin homodimeri și 2. Semnalizarea aberantă contribuie la fenotipul malign 2. Ea poate veni din mutațiile receptorului, din amplificare sau din excesul de ligand 2.
și clinic, sunt deosebit de sensibile la afatinib tumorile cu 2:
  • mutațiile frecvente ale EGFR: delețiile din exonul 19 și L858R 2;
  • unele mutații rare: G719X în exonul 18 și L861Q în exonul 21 2.
În tumorile cu , activitatea preclinică și clinică a fost limitată 2. Gefitinib și erlotinib, comparatori în studiile din fișă, inhibă reversibil EGFR 15,17.
În culturi celulare, afatinib a inhibat și celule cu EGFR normal (de tip sălbatic) 6. asociază tipurile de reacții adverse cu mecanismul inhibitor al EGFR 2.
este un mecanism major de rezistență dobândită la afatinib 2. Ea se găsește în aproximativ 50% dintre tumorile aflate în progresie 2. Amplificarea genei a fost observată clinic 2. Alte mecanisme de rezistență au fost sugerate preclinic 2.
La progresia cu T790M, RCP menționează inhibitorii EGFR țintiți pe T790M ca opțiune posibilă pentru linia următoare 2.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general în studiile pivot, diaree, reacții cutanate și ale unghiilor și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

LUX-Lung 3, afatinib 40 mg pe zi, 229 de pacienți (RCP, tabelul 3)2

  • Diaree95,2% · grad 3–4: 14,4%
  • Erupție cutanată70,3% · grad 3–4: 14%
  • Stomatită69,9% · grad 3: 8,3, grad 4: 0,4
  • Paronichie57,6% · grad 3–4: 11,4%
  • Dermatită acneiformă34,9% · grad 3–4: 2,6%
  • Piele uscată29,7% · grad 3–4: 0,4%
  • Scăderea apetitului20,5% · grad 3–4: 3,1%
  • Prurit19,2% · grad 3–4: 0,4%

LUX-Lung 7, afatinib 40 mg pe zi, 160 de pacienți (RCP, tabelul 4)2

  • Diaree90,6% · grad 3: 13,8, grad 4: 0,6
  • Erupție cutanată80,0% · grad 3–4: 7,5%
  • Stomatită64,4% · grad 3–4: 4,4%
  • Paronichie57,5% · grad 3–4: 1,9%
  • Piele uscată32,5%
  • Scăderea apetitului27,5% · grad 3–4: 1,3%
  • Greață25,6% · grad 3–4: 1,3%
  • Dermatită acneiformă23,8% · grad 3–4: 1,9%

LUX-Lung 8, afatinib 40 mg pe zi, 392 de pacienți (RCP, tabelul 5)2

  • Diaree74,7% · grad 3: 9,9, grad 4: 0,8
  • Erupție cutanată60,7% · grad 3–4: 5,4%
  • Stomatită30,1% · grad 3–4: 4,1%
  • Scăderea apetitului24,7% · grad 3–4: 3,1%
  • Greață20,7% · grad 3–4: 1,5%
  • Dermatită acneiformă14,0% · grad 3–4: 1,3%
  • Paronichie11,0% · grad 3–4: 0,5%

Prospectul FDA, studii clinice (4 257 de pacienți; perforația: 3 213 pacienți din 17 studii randomizate)6

  • Anomalii ale testelor hepatice9,7% · din care letale 0,2
  • Boală pulmonară interstițială1,6% · din care letală 0,4
  • Keratită0,7% · grad 3: 0,05
  • Perforație gastrointestinală0,2%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general în studiile pivot
  • : reacțiile adverse sunt asociate, în general, cu mecanismul inhibitor al .
  • Cele mai frecvente sunt diareea și reacțiile cutanate, urmate de și .
  • Reducerea dozei din cauza reacțiilor adverse a fost necesară la 57% dintre pacienții din LUX-Lung 3 și la 25% dintre cei din LUX-Lung 8.
  • Oprirea tratamentului din cauza diareei și a erupției cutanate a fost de 1,3% și 0% în LUX-Lung 3, respectiv 3,8% și 2,0% în LUX-Lung 8.
  • Prospectul FDA: reacții grave la 29% dintre pacienții din LUX-Lung 3 și la 44% dintre cei din LUX-Lung 8.
  • Cele mai frecvente reacții grave în LUX-Lung 3 au fost diareea (6,6%) și vărsăturile (4,8%).
  • Reacții letale în LUX-Lung 3: toxicitate pulmonară sau (1,3%), sepsis (0,43%) și pneumonie (0,43%).2,6
Diaree
  • Diareea apare de obicei în primele 2 săptămâni de tratament.
  • Cea de grad 3 apare cel mai des în primele 6 săptămâni.
  • Diareea poate duce la deshidratare, cu sau fără insuficiență renală. În cazuri rare, a fost letală.
  • În LUX-Lung 3, diareea a apărut la 95,2% dintre pacienți, iar cea de grad 3 la 14,4%.
  • În LUX-Lung 7, frecvența a fost 90,6%, cu 13,8% de grad 3 și 0,6% de grad 4.
  • În LUX-Lung 8, frecvența a fost 74,7%, cu 9,9% de grad 3 și 0,8% de grad 4.
  • Prospectul FDA: diareea de grad 3–4 a apărut la 16% dintre cei 4 257 de pacienți din 44 de studii clinice.
  • Prospectul FDA: insuficiența renală consecutivă diareei a apărut la 6% în LUX-Lung 3 și la 7% în LUX-Lung 8.
  • RCP: gestionarea proactivă, cu hidratare și antidiareice, începe la primele semne, mai ales în primele 6 săptămâni.
  • Antidiareicele, de exemplu loperamida, se continuă până când scaunele moi încetează timp de 12 ore.2,6
Reacții cutanate și ale unghiilor
  • Erupția cutanată este de obicei eritematoasă sau acneiformă, ușoară sau moderată. Poate apărea sau se poate agrava în zonele expuse la soare.
  • RCP indică îmbrăcăminte protectoare și cremă cu protecție solară, plus intervenție timpurie, de exemplu emoliente și antibiotice.
  • În LUX-Lung 3: erupție cutanată 70,3% (grad 3: 14%), 34,9% (grad 3: 2,6%), piele uscată 29,7% (grad 3: 0,4%) și prurit 19,2% (grad 3: 0,4%).
  • În LUX-Lung 7: erupție cutanată 80,0% (grad 3: 7,5%), piele uscată 32,5%, prurit 25,6% și dermatită acneiformă 23,8% (grad 3: 1,9%).
  • În LUX-Lung 8: erupție cutanată 60,7% (grad 3: 5,4%) și dermatită acneiformă 14,0% (grad 3: 1,3%).
  • Paronichia: 57,6% în LUX-Lung 3 (grad 3: 11,4%), 57,5% în LUX-Lung 7 (grad 3: 1,9%) și 11,0% în LUX-Lung 8 (grad 3: 0,5%).
  • Afecțiunile unghiilor sunt reacții frecvente în RCP. Prospectul FDA le raportează la 9,2% în LUX-Lung 3 și la 2,8% în LUX-Lung 8.
  • Leziuni buloase, veziculare și exfoliative au fost raportate, inclusiv cazuri rare sugestive pentru sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică. Tratamentul se întrerupe sau se oprește la leziuni severe.
  • Prospectul FDA: leziuni buloase, veziculare și exfoliative de grad 3 au apărut la 0,2% dintre cei 4 257 de pacienți.
  • Prospectul FDA: de grad 1–3 a apărut la 7% în LUX-Lung 3 și la 1,5% în LUX-Lung 8.2,6
Stomatită
  • Stomatita include și , aftele și ulcerațiile bucale.
  • În LUX-Lung 3, a apărut la 69,9% dintre pacienți (grad 3: 8,3%, grad 4: 0,4%).
  • În LUX-Lung 7, frecvența a fost 64,4% (grad 3: 4,4%). În LUX-Lung 8, a fost 30,1% (grad 3: 4,1%).
  • Cheilita a apărut la 12,2% dintre pacienții din LUX-Lung 3.2
Apetit, greață și vărsături
  • Scăderea apetitului: 20,5% în LUX-Lung 3 (grad 3: 3,1%), 27,5% în LUX-Lung 7 (grad 3: 1,3%) și 24,7% în LUX-Lung 8 (grad 3: 3,1%).
  • Greața: 25,6% în LUX-Lung 7 (grad 3: 1,3%) și 20,7% în LUX-Lung 8 (grad 3: 1,5%).
  • Vărsăturile: 19,4% în LUX-Lung 7 (grad 3: 0,6%).
  • Scăderea în greutate: 10,5% în LUX-Lung 3 și 10,0% în LUX-Lung 7.2
Boală pulmonară interstițială
  • Reacțiile de tip boală pulmonară interstițială includ infiltratul pulmonar, , și alveolita alergică.
  • RCP: au apărut la 0,7% dintre pacienții tratați cu afatinib în toate studiile clinice. Cele de grad ≥ 3 au apărut la 0,5%. Au existat cazuri letale.
  • Prospectul FDA: 1,6% dintre cei 4 257 de pacienți au avut o astfel de reacție, iar 0,4% au avut-o letală.
  • Incidența a părut mai mare la pacienții asiatici (2,3%, 38 din 1 657) decât la cei albi (1,0%, 23 din 2 241).
  • Prospectul FDA, LUX-Lung 3: gradul ≥ 3 la 1,3%, cu deces la 1%. În LUX-Lung 8: gradul ≥ 3 la 0,9%, cu deces la 0,8%.
  • Pacienții cu antecedente de boală pulmonară interstițială nu au fost studiați.
  • La debut acut sau agravare inexplicabilă a simptomelor respiratorii, tratamentul se întrerupe până la evaluare. La diagnostic confirmat, se oprește definitiv.2,6
Hepatotoxicitate
  • RCP: insuficiență hepatică, inclusiv letală, a apărut la mai puțin de 1% dintre pacienți. Au existat factori de confuzie: boală hepatică preexistentă sau boală malignă în progresie.
  • La pacienții cu teste hepatice inițiale normale, creșterile de ALT și AST de grad 3 au apărut la 2,4% în LUX-Lung 3. În LUX-Lung 8, au apărut la 1,6%.
  • În LUX-Lung 3, creșterile de grad 3 au fost de aproximativ 3,5 ori mai frecvente la pacienții cu teste inițiale anormale.
  • RCP: creșterile de ALT de grad 2 au apărut la mai puțin de 8% dintre pacienții tratați cu 40 mg. Cele de grad 3 au apărut la mai puțin de 4%.
  • În LUX-Lung 8, creșterile de ALT au fost de grad 2 la 1% și de grad 3 la 0,8%.
  • În LUX-Lung 7, creșterea ALT a apărut la 11,3% cu afatinib, fără grad 3, și la 27,7% cu gefitinib.
  • Prospectul FDA: anomalii ale testelor hepatice la 9,7% dintre cei 4 257 de pacienți, dintre care 0,2% letale.
  • Prospectul FDA: în LUX-Lung 3, orice grad la 17,5% și grad 3–4 la 3,5%. În LUX-Lung 8, orice grad la 6% și grad 3–4 la 0,2%.
  • Testele hepatice periodice sunt recomandate în RCP la pacienții cu boală hepatică preexistentă, iar prospectul FDA le cere în timpul tratamentului.2,6
Perforație gastrointestinală
  • RCP: perforația gastrointestinală, inclusiv letală, a apărut la 0,2% dintre pacienți în studiile clinice randomizate.
  • Majoritatea cazurilor au avut alți factori de risc: corticosteroizi, antiinflamatoare nesteroidiene sau medicamente , ulcer sau boală diverticulară în antecedente, vârsta sau metastaze intestinale.
  • Prospectul FDA: 0,2% dintre cei 3 213 de pacienți din 17 studii randomizate.
  • Tratamentul se oprește definitiv la perforație.2,6
Keratită și alte reacții oculare
  • Conjunctivita și ochiul uscat sunt reacții frecvente. este mai puțin frecventă (RCP).
  • Prospectul FDA: keratita a apărut la 0,7% dintre cei 4 257 de pacienți, iar 0,05% au avut-o de grad 3.
  • În LUX-Lung 3, keratita a apărut la 2,2% (grad 3: 0,4%). În LUX-Lung 8, a apărut la 0,3%, fără grad ≥ 3.
  • Lentilele de contact sunt un factor de risc pentru keratită și ulcerație.
  • Simptomele oculare acute sau agravate (inflamație, lăcrimare, fotosensibilitate, vedere încețoșată, durere, ochi roșu) necesită evaluare promptă la oftalmolog (RCP).2,6
Funcția ventriculară stângă
  • a fost asociată cu inhibarea HER2. Datele studiilor clinice nu sugerează o reacție adversă asupra contractilității cardiace (RCP).
  • Afatinib nu a fost studiat la pacienții cu fracție de ejecție anormală sau cu antecedente cardiace semnificative.
  • Prospectul FDA, LUX-Lung 3: disfuncție ventriculară (toate sub gradul 3) la 2,2% (5 pacienți) cu afatinib și la 0,9% (1 pacient) cu chimioterapie.
  • RCP: la pacienții cu factori de risc cardiac se are în vedere monitorizarea cardiacă, inclusiv evaluarea .2,6
Efectul reducerii dozei
  • O analiză a LUX-Lung 3 și LUX-Lung 6 a evaluat reducerea dozei de afatinib la 229, respectiv 239 de pacienți.
  • Dozele au fost reduse la 53,3% (122 din 229) dintre pacienții din LUX-Lung 3 și la 28,0% (67 din 239) dintre cei din LUX-Lung 6.
  • Majoritatea reducerilor au avut loc în primele 6 luni: 86,1% și 82,1%.
  • Reducerea a scăzut incidența reacțiilor adverse legate de medicament. A fost mai probabilă la pacienții cu concentrații plasmatice mai mari.
  • În ziua 43, concentrația plasmatică a fost 23,3 ng/mL la pacienții reduși la 30 mg (n = 59). La cei rămași la 40 mg (n = 284), a fost 22,8 ng/mL.
  • mediană a fost similară la pacienții cu reducere în primele 6 luni și la ceilalți: 11,3 față de 11,0 luni în LUX-Lung 3 ( 1,25) și 12,3 față de 11,0 luni în LUX-Lung 6 (HR 1,00).
  • Autorii concluzionează că ajustarea dozei ghidată de tolerabilitate reduce reacțiile adverse, fără să afecteze eficacitatea.20
Contraindicații
  • RCP: hipersensibilitate la afatinib sau la oricare dintre excipienți.
  • RCP: comprimatele conțin lactoză. Ele nu se dau pacienților cu intoleranță ereditară la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză.
  • Prospectul FDA: nicio contraindicație.2,6
Sarcină, alăptare și fertilitate
  • Toate medicamentele care țintesc EGFR pot afecta fătul. Studiile pe animale cu afatinib nu au arătat teratogenitate (RCP). Prospectul FDA: la iepuri gestanți, afatinib a produs embriotoxicitate. Expunerea a fost de aproximativ 0,2 ori cea de la om, la doza de 40 mg pe zi. La iepurii cu toxicitate maternă, au crescut avorturile în stadiile tardive ale gestației.
  • RCP: femeile aflate la vârsta fertilă folosesc contracepție în timpul tratamentului și cel puțin 1 lună după ultima doză. Prospectul FDA indică cel puțin 2 săptămâni.
  • Afatinib este probabil excretat în laptele uman. Mamele sunt sfătuite să nu alăpteze (RCP). Prospectul FDA indică 2 săptămâni după ultima doză.
  • Un efect advers asupra fertilității la om nu poate fi exclus (RCP). Prospectul FDA indică o posibilă scădere a fertilității la femei și la bărbați, pe baza unui studiu la animale.
  • Un test in vitro 3T3 a arătat un potențial de fototoxicitate (RCP).2,6

Autorizări de punere pe piață

4 decizii ale agențiilor, 2013–2016.
AgențiaDataIndicația
FDA (SUA)12.07.2013Tratamentul de prima linie al pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic, ale căror tumori au mutații nerezistente ale , detectate printr-un test aprobat de FDA. Limitare de utilizare: siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la pacienții ale căror tumori au mutații EGFR rezistente. Aprobarea din 2013 privea numai delețiile din exonul 19 și substituția L858R din exonul 21. Extinderea la celelalte mutații nerezistente datează din 12.01.2018.6,8,10
FDA (SUA)15.04.2016Tratamentul pacienților cu cancer pulmonar scuamos metastatic, cu progresie după chimioterapia pe bază de platină.6,9
Comisia Europeană (EMA)25.09.2013 la pacienții adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat local sau metastazat, cu mutație(i) activatoare a(le) EGFR, netratați anterior cu un al EGFR.1,2,3
Comisia Europeană (EMA)31.03.2016Monoterapie la pacienții adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat local sau metastazat, cu aspect histologic scuamos, cu progresie în timpul chimioterapiei pe bază de platină sau după aceasta.2,3,4

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

24 de etape, 2007–2026.
  1. 2007
    1. 08.2007Începe LUX-Lung 2 (NCT00525148), un studiu de fază 2 cu un singur braț, cu afatinib în adenocarcinomul pulmonar cu mutații .26
  2. 2009
    1. 08.2009Începe LUX-Lung 3 (NCT00949650), fază 3: afatinib față de cisplatină + pemetrexed, în prima linie.22
  3. 2010
    1. 04.2010Începe LUX-Lung 6 (NCT01121393), fază 3: afatinib față de gemcitabină + cisplatină, în prima linie, la pacienți asiatici.23
  4. 2011
    1. 12.2011Începe LUX-Lung 7 (NCT01466660), fază 2B: afatinib față de gefitinib, în prima linie.24
  5. 2012
    1. 03.2012Începe LUX-Lung 8 (NCT01523587), fază 3: afatinib față de erlotinib, în carcinomul pulmonar scuamos tratat anterior.25
    2. 03.2012Se publică LUX-Lung 2: a fost 61% (79 din 129 de pacienți).18
    3. 08.2012Boehringer Ingelheim depune la EMA cererea de autorizare pentru Giotrif (28.08.2012).5
    4. 11.2012Boehringer Ingelheim depune la FDA cererea de autorizare 201292, primită la 15.11.2012.8
  6. 2013
    1. FDA07.2013FDA acordă prima aprobare pentru Gilotrif (12.07.2013). Indicația: prima linie a cancerului pulmonar fără celule mici metastatic, cu deleții în exonul 19 sau L858R.8
    2. 07.2013Se publică LUX-Lung 3: mediană a fost 11,1 luni cu afatinib, față de 6,9 luni cu chimioterapia.12
    3. 07.2013 emite un aviz pozitiv pentru Giotrif (25.07.2013).5
    4. UE09.2013Comisia Europeană autorizează Giotrif (25.09.2013), în cancerul pulmonar fără celule mici cu EGFR, la pacienții netratați anterior cu un inhibitor EGFR.1,2
  7. 2014
    1. 01.2014Se publică LUX-Lung 6: supraviețuirea fără progresie mediană a fost 11,0 luni cu afatinib, față de 5,6 luni cu gemcitabină + cisplatină.13
  8. 2015
    1. 01.2015Se publică analiza supraviețuirii globale din LUX-Lung 3 și LUX-Lung 6: fără diferență în populațiile generale, cu avantaj în subgrupul cu deleția 19.14
    2. 06.2015Se publică analiza a răspunsului la afatinib în tumorile cu mutații EGFR rare, din LUX-Lung 2, LUX-Lung 3 și LUX-Lung 6.19
    3. 07.2015Se publică LUX-Lung 8: mediană a fost 7,9 luni cu afatinib, față de 6,8 luni cu erlotinib.17
  9. 2016
    1. UE03.2016Comisia Europeană extinde indicația Giotrif (31.03.2016) la cancerul pulmonar scuamos avansat local sau metastatic, cu progresie în timpul chimioterapiei cu platină sau după aceasta. Avizul CHMP este din 25.02.2016.4
    2. FDA04.2016FDA aprobă (15.04.2016) o indicație nouă pentru Gilotrif: cancerul pulmonar scuamos metastatic, cu progresie după chimioterapia cu platină. Se publică LUX-Lung 7, cu afatinib față de gefitinib.7,9,15
  10. 2017
    1. 02.2017Se publică datele de supraviețuire globală din LUX-Lung 7: 27,9 luni cu afatinib, față de 24,5 luni cu gefitinib, fără diferență semnificativă.16
  11. 2018
    1. FDA01.2018FDA aprobă (12.01.2018) extinderea indicației din prima linie la mutațiile EGFR nerezistente, altele decât delețiile din exonul 19 și L858R.7,10
    2. 05.2018Autorizația din UE este reînnoită, cu valabilitate nelimitată (decizia din 16.05.2018).4
  12. 2019
    1. 06.2019 din UE primește datele analizei mutațiilor EGFR rare, pe baza a 75 de pacienți din trei studii (decizia din 06.06.2019).4
    2. 11.2019CHMP adaugă perforația gastrointestinală la RCP, ca reacție adversă și ca atenționare (aviz din 28.11.2019).4
  13. 2026
    1. 07.2026Drugs@FDA înregistrează un medicament generic cu afatinib (ANDA 210750), cu data de 14.07.2026.7

Studii publicate

6 studii: 4 randomizate, 2 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu afatinib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

LUX-Lung 3

Faza 3Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013;31:3327–3334; PMID 23816960Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,58 (IC 95% 0,43–0,78)Supraviețuirea fără progresie, mutații frecvente (n = 308)HR 0,47 (IC 95% 0,34–0,65)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,88 (IC 95% 0,66–1,17)Supraviețuirea globală, deleția 19HR 0,54 (IC 95% 0,36–0,79)Supraviețuirea globală, L858RHR 1,30 (IC 95% 0,80–2,11)Supraviețuirea fără progresie, metastaze cerebrale asimptomatice (n = 35)HR 0,54 (IC nepublicat)

ClinicalTrials.gov · NCT00949650 ↗Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013;31:3327–3334; PMID 23816960 ↗Yang JC et al. Lancet Oncol 2015;16:141–151 (supraviețuirea globală, LUX-Lung 3 și 6); PMID 25589191 ↗Schuler M et al. J Thorac Oncol 2016;11:380–390 (metastaze cerebrale, LUX-Lung 3 și 6); PMID 26823294 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă afatinib prelungește față de cisplatină + pemetrexed, în prima linie, la pacienții cu adenocarcinom pulmonar cu .

Cum au lucrat

345 de pacienți cu adenocarcinom pulmonar stadiul IIIB/IV și mutații EGFR, din 1 269 de pacienți testați. Vârsta mediană era 61 de ani. Din pacienții randomizați, 72% erau asiatici și 26% erau caucazieni. 89% aveau mutații frecvente (deleția 19 sau L858R).

Randomizare 2:1, deschis: afatinib 40 mg pe zi sau până la 6 cicluri de cisplatină + pemetrexed, la 21 de zile. Stratificarea s-a făcut după tipul mutației EGFR (deleția 19, L858R sau altele) și după originea etnică. Progresia a fost evaluată de o comisie independentă.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de o comisie independentă.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)11,1 lunifață de 6,9 luni 0,58 ( 0,43–0,78); p = 0,001analiza primară publicată; RCP, cu data limită 14.11.2013: 11,2 față de 6,9 luni, p = 0,0002
Supraviețuirea fără progresie, mutații frecvente (n = 308)13,6 lunifață de 6,9 luniHR 0,47 (IC 95% 0,34–0,65); p = 0,001deleția 19 sau L858R
Supraviețuirea globală (mediană)28,2 luni (IC 95% 24,6–33,6)față de 28,2 luni (IC 95% 20,7–33,2)HR 0,88 (IC 95% 0,66–1,17); p = 0,39analiza finală, după 213 decese; urmărire mediană 41 de luni
Supraviețuirea globală, deleția 1933,3 luni (IC 95% 26,8–41,5)față de 21,1 luni (IC 95% 16,3–30,7)HR 0,54 (IC 95% 0,36–0,79); p = 0,0015analiză prespecificată de subgrup
Supraviețuirea globală, L858R27,6 luni (IC 95% 19,8–41,7)față de 40,3 luni (IC 95% 24,3–neestimabil)HR 1,30 (IC 95% 0,80–2,11); p = 0,29analiză prespecificată de subgrup; fără diferență semnificativă
Răspuns obiectiv56,5%față de 22,6% 4,80 (IC 95% 2,89–8,08); p < 0,0001RCP, evaluare independentă; prospectul FDA raportează 50,4% față de 19,1%
Supraviețuirea fără progresie, metastaze cerebrale asimptomatice (n = 35)11,1 lunifață de 5,4 luniHR 0,54; p = 0,1378analiză prespecificată de subgrup, nesemnificativă statistic

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că afatinib prelungește supraviețuirea fără progresie față de chimioterapia standard cu doi agenți, la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat și mutații EGFR. nu a diferit semnificativ în populația generală. Ea a fost mai lungă cu afatinib în subgrupul cu deleția 19 și nu a diferit în cel cu L858R.12,14,21,2,6,22

Siguranța

Au fost 229 de pacienți tratați cu afatinib. Cele mai frecvente reacții de grad 3 sau 4 au fost erupția cutanată sau acneea (16%), diareea (14%) și paronichia (11%).

LUX-Lung 6

Faza 3Wu YL et al. Lancet Oncol 2014;15:213–222; PMID 24439929Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,28 (IC 95% 0,20–0,39)Supraviețuirea fără progresie, mutații frecvente (n = 324)HR 0,24 (IC 95% 0,17–0,35)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,93 (IC 95% 0,72–1,22)Supraviețuirea globală, deleția 19HR 0,64 (IC 95% 0,44–0,94)Supraviețuirea globală, L858RHR 1,22 (IC 95% 0,81–1,83)Supraviețuirea fără progresie, metastaze cerebrale asimptomatice (n = 46)HR 0,47 (IC nepublicat)Supraviețuirea fără progresie, metastaze cerebrale asimptomatice, LUX-Lung 3 și 6 combinate (n = 81)HR 0,50 (IC nepublicat)

ClinicalTrials.gov · NCT01121393 ↗Wu YL et al. Lancet Oncol 2014;15:213–222; PMID 24439929 ↗Yang JC et al. Lancet Oncol 2015;16:141–151 (supraviețuirea globală, LUX-Lung 3 și 6); PMID 25589191 ↗Schuler M et al. J Thorac Oncol 2016;11:380–390 (metastaze cerebrale, LUX-Lung 3 și 6); PMID 26823294 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă afatinib prelungește față de gemcitabină + cisplatină, în prima linie, la pacienții asiatici cu cancer pulmonar fără celule mici și mutații .

Cum au lucrat

364 de pacienți din 36 de centre din China, Thailanda și Coreea de Sud, netratați anterior, cu stare 0–1. Au fost testați 910 pacienți. 89% aveau mutații frecvente (deleția 19 sau L858R).

Randomizare 2:1, deschis, între două scheme. Brațul experimental a primit afatinib 40 mg pe zi. Brațul de control a primit gemcitabină 1 000 mg/m² în zilele 1 și 8 și cisplatină 75 mg/m² în ziua 1. Ciclurile au fost de 3 săptămâni, până la 6 cicluri. Stratificarea s-a făcut după mutația EGFR. Comisia de evaluare imagistică a fost în orb.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată central, în populația cu intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)11,0 luni (IC 95% 9,7–13,7)față de 5,6 luni (IC 95% 5,1–6,7) 0,28 ( 0,20–0,39); p < 0,0001analiza primară
Supraviețuirea fără progresie, mutații frecvente (n = 324)11,0 lunifață de 5,6 luniHR 0,24 (IC 95% 0,17–0,35); p < 0,0001RCP; deleția 19 sau L858R
Supraviețuirea globală (mediană)23,1 luni (IC 95% 20,4–27,3)față de 23,5 luni (IC 95% 18,0–25,6)HR 0,93 (IC 95% 0,72–1,22); p = 0,61analiză planificată a datelor mature, după 246 de decese; urmărire mediană 33 de luni
Supraviețuirea globală, deleția 1931,4 luni (IC 95% 24,2–35,3)față de 18,4 luni (IC 95% 14,6–25,6)HR 0,64 (IC 95% 0,44–0,94); p = 0,023analiză prespecificată de subgrup
Supraviețuirea globală, L858R19,6 luni (IC 95% 17,0–22,1)față de 24,3 luni (IC 95% 19,0–27,0)HR 1,22 (IC 95% 0,81–1,83); p = 0,34analiză prespecificată de subgrup; fără diferență semnificativă
Răspuns obiectiv67,8%față de 23,0% 7,57 (IC 95% 4,52–12,68); p < 0,0001RCP, evaluare independentă
Supraviețuirea fără progresie, metastaze cerebrale asimptomatice (n = 46)8,2 lunifață de 4,7 luniHR 0,47; p = 0,1060analiză prespecificată de subgrup, nesemnificativă statistic
Supraviețuirea fără progresie, metastaze cerebrale asimptomatice, LUX-Lung 3 și 6 combinate (n = 81)8,2 lunifață de 5,4 luniHR 0,50; p = 0,0297analiză post-hoc

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că afatinib în prima linie îmbunătățește semnificativ supraviețuirea fără progresie la pacienții asiatici cu mutații EGFR. Profilul de siguranță este, după ei, tolerabil și gestionabil. a fost mai lungă în subgrupul cu deleția 19. Ea nu a diferit în populația generală și nici în subgrupul cu L858R.13,14,21,2,23

Siguranța

Au fost 239 de pacienți tratați cu afatinib. Cele mai frecvente reacții de grad 3 sau 4 au fost erupția cutanată sau acneea (15%), diareea (5%) și stomatita sau mucozita (5%).

LUX-Lung 7

Faza 2BPark K et al. Lancet Oncol 2016;17:577–589; PMID 27083334Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,73 (IC 95% 0,57–0,95)Timpul până la eșecul tratamentului (mediană)HR 0,73 (IC 95% 0,58–0,92)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,86 (IC 95% 0,66–1,12)Supraviețuirea globală, deleția 19HR 0,83 (IC 95% 0,58–1,17)Supraviețuirea globală, L858RHR 0,91 (IC 95% 0,62–1,36)

ClinicalTrials.gov · NCT01466660 ↗Park K et al. Lancet Oncol 2016;17:577–589; PMID 27083334 ↗Paz-Ares L et al. Ann Oncol 2017;28:270–277 (supraviețuirea globală); PMID 28426106 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă afatinib este mai eficace decât gefitinib, în prima linie, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici și mutații frecvente (deleția 19 sau L858R).

Cum au lucrat

319 pacienți din 64 de centre din 13 țări, cu cancer pulmonar fără celule mici stadiul IIIB/IV, netratați anterior. Vârsta mediană era 63 de ani, iar 16% aveau metastaze cerebrale.

Studiu de fază 2B, cu randomizare 1:1, deschis: afatinib 40 mg pe zi sau gefitinib 250 mg pe zi, până la progresie. Stratificarea s-a făcut după tipul mutației și după metastazele cerebrale. Răspunsul tumoral a fost evaluat independent, în orb.

Criteriul principal: Trei criterii co-primare: supraviețuirea fără progresie (evaluare centrală independentă), timpul până la eșecul tratamentului și supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)11,0 luni (IC 95% 10,6–12,9)față de 10,9 luni (IC 95% 9,1–11,5) 0,73 ( 0,57–0,95); p = 0,017analiza primară
Timpul până la eșecul tratamentului (mediană)13,7 luni (IC 95% 11,9–15,0)față de 11,5 luni (IC 95% 10,1–13,1)HR 0,73 (IC 95% 0,58–0,92); p = 0,0073analiza primară
Supraviețuirea globală (mediană)27,9 lunifață de 24,5 luniHR 0,86 (IC 95% 0,66–1,12); p = 0,2580analiza primară de supraviețuire, 226 de evenimente; urmărire mediană 42,6 luni; fără diferență semnificativă
Supraviețuirea globală, deleția 1930,7 lunifață de 26,4 luniHR 0,83 (IC 95% 0,58–1,17); p = 0,2841analiză prespecificată de subgrup
Supraviețuirea globală, L858R25,0 lunifață de 21,2 luniHR 0,91 (IC 95% 0,62–1,36); p = 0,6585analiză prespecificată de subgrup
Răspuns obiectiv70%față de 56% 1,87 (IC 95% 1,12–2,99); p = 0,0083RCP, analiza primară din august 2015

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că afatinib a îmbunătățit semnificativ rezultatele față de gefitinib, cu o tolerabilitate gestionabilă. Studiul a fost exploratoriu. nu a diferit semnificativ.15,16,2,24

Siguranța

Diareea de grad 3 sau 4 a apărut la 13% cu afatinib și la 1% cu gefitinib. Erupția cutanată sau acneea de grad 3 sau 4 a apărut la 9%, față de 3%. Creșterea enzimelor hepatice de grad 3 sau 4 nu a apărut cu afatinib și a apărut la 9% cu gefitinib. Câte 6% dintre pacienți au oprit tratamentul din cauza reacțiilor adverse legate de medicament.

LUX-Lung 8

Faza 3Soria JC et al. Lancet Oncol 2015;16:897–907; PMID 26156651Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primarăHR 0,82 (IC 95% 0,68–1,00)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,81 (IC 95% 0,69–0,95)Supraviețuirea fără progresie (mediană), la momentul analizei de supraviețuire globalăHR 0,81 (IC 95% 0,69–0,96)

ClinicalTrials.gov · NCT01523587 ↗Soria JC et al. Lancet Oncol 2015;16:897–907; PMID 26156651 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă afatinib prelungește față de erlotinib, ca tratament de linia a doua, în carcinomul pulmonar scuamos avansat.

Cum au lucrat

Au fost 795 de pacienți din 183 de centre din 23 de țări. Aveau carcinom pulmonar scuamos stadiul IIIB/IV, cu progresie după cel puțin 4 cicluri de chimioterapie cu platină. 84% erau bărbați și 95% erau fumători sau foști fumători.

Randomizare 1:1, deschis: afatinib 40 mg pe zi sau erlotinib 150 mg pe zi, până la progresie. Stratificarea s-a făcut după originea etnică (est-asiatică sau alta). Progresia a fost , independent.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată central. Supraviețuirea globală a fost criteriul secundar cheie.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primară2,4 luni (IC 95% 1,9–2,9)față de 1,9 luni (IC 95% 1,9–2,2) 0,82 ( 0,68–1,00); p = 0,0427urmărire mediană 6,7 luni
Supraviețuirea globală (mediană)7,9 luni (IC 95% 7,2–8,7)față de 6,8 luni (IC 95% 5,9–7,8)HR 0,81 (IC 95% 0,69–0,95); p = 0,0077analiza primară de supraviețuire globală; urmărire mediană 18,4 luni; sub 65 de ani HR 0,68 (IC 95% 0,55–0,85), la 65 de ani sau peste HR 0,95 (IC 95% 0,76–1,19), analiză exploratorie
Supraviețuirea fără progresie (mediană), la momentul analizei de supraviețuire globală2,6 luni (IC 95% 2,0–2,9)față de 1,9 luni (IC 95% 1,9–2,1)HR 0,81 (IC 95% 0,69–0,96); p = 0,0103
Răspuns obiectiv6% (22 din 398)față de 3% (11 din 397)p = 0,0551diferență nesemnificativă; RCP: 5,5% față de 2,8%
Controlul bolii51% (201 din 398)față de 40% (157 din 397)p = 0,0020

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că afatinib a prelungit semnificativ supraviețuirea fără progresie și față de erlotinib, cu un profil de siguranță gestionabil. nu a diferit semnificativ.17,2,25

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau mai mare au apărut la 57% în ambele brațe. Diareea de grad 3 legată de tratament a fost mai frecventă cu afatinib (10% față de 2%). La fel a fost stomatita de grad 3 (4% față de niciun caz). Erupția cutanată sau acneea de grad 3 a fost mai frecventă cu erlotinib (10% față de 6%).

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

LUX-Lung 2

Faza 2Yang JC et al. Lancet Oncol 2012;13:539–548; PMID 22452895Răspuns obiectiv61% (79 din 129)

ClinicalTrials.gov · NCT00525148 ↗Yang JC et al. Lancet Oncol 2012;13:539–548; PMID 22452895 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are afatinib la pacienții cu adenocarcinom pulmonar cu mutații , netratați anterior cu un al EGFR.

Cum au lucrat

129 de pacienți din 30 de centre din Taiwan și SUA, cu adenocarcinom pulmonar stadiul IIIb cu revărsat pleural sau stadiul IV și mutații EGFR. Fiecare primise cel mult o linie de chimioterapie pentru boala avansată. Starea era 0–2.

Studiu de fază 2, cu un singur braț. Doza inițială de afatinib a fost 50 mg pe zi la 99 de pacienți și 40 mg pe zi la 30 de pacienți. Răspunsul a fost evaluat prin revizuire independentă.

Criteriul principal: Proporția pacienților cu răspuns obiectiv confirmat (complet sau parțial), după revizuire independentă.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv61% (79 din 129)2 răspunsuri complete și 77 parțiale
Răspuns obiectiv, mutații frecvente (deleția 19 sau L858R)66% (70 din 106)
Răspuns obiectiv, mutații mai puțin frecvente39% (9 din 23)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate a afatinib în adenocarcinomul pulmonar cu mutații EGFR, mai ales în cel cu deleția 19 sau L858R. Ei propun compararea dozei de 40 mg cu chimioterapia sau cu alți inhibitori EGFR.18,26

Siguranța

Diareea de grad 3 a apărut la 7% dintre pacienții cu doza inițială de 40 mg și la 22% dintre cei cu 50 mg. Erupția cutanată sau acneea de grad 3 a apărut la 7%, respectiv 28%. S-a înregistrat un deces posibil legat de tratament, prin boală pulmonară interstițială.

Mutații EGFR rare: analiză LUX-Lung 2, 3 și 6

Faza analiză post-hocYang JC et al. Lancet Oncol 2015;16:830–838; PMID 26051236Răspuns obiectiv, grupul 1 (mutații punctiforme sau duplicări în exonii 18–21)71,1% (IC 95% 54,1–84,6)Răspuns obiectiv, grupul 2 (T790M de novo)14,3% (IC 95% 1,8–42,8)Răspuns obiectiv, grupul 3 (inserții în exonul 20)8,7% (IC 95% 1,1–28,0)Răspuns obiectiv, G719X (n = 18)77,8% (IC 95% 52,4–93,6)Răspuns obiectiv, L861Q (n = 16)56,3% (IC 95% 29,9–80,2)Răspuns obiectiv, S768I (n = 8)100,0% (IC 95% 63,1–100,0)

Yang JC et al. Lancet Oncol 2015;16:830–838; PMID 26051236 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are afatinib în cancerul pulmonar fără celule mici cu mutații rare, adică altele decât deleția 19 și L858R.

Cum au lucrat

75 de pacienți cu mutații EGFR rare, dintre cei 600 tratați cu afatinib în LUX-Lung 2, LUX-Lung 3 și LUX-Lung 6. Toți aveau adenocarcinom pulmonar stadiul IIIb–IV și nu primiseră un al EGFR. Grupul 1 (38 de pacienți) avea sau duplicări în exonii 18–21. Grupul 2 (14) avea de novo. Grupul 3 (23) avea .

Analiză a unor date colectate prospectiv, în populația cu . Studiile sunt înregistrate sub numerele NCT00525148, NCT00949650 și NCT01121393. Răspunsul a fost stabilit prin revizuire radiologică independentă.

Criteriul principal: Analiză post-hoc. Se raportează răspunsul obiectiv, supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală, pe grupuri de mutații.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv, grupul 1 (mutații punctiforme sau duplicări în exonii 18–21)71,1% (IC 95% 54,1–84,6)27 din 38; supraviețuirea fără progresie mediană 10,7 luni (IC 95% 5,6–14,7); supraviețuirea globală mediană 19,4 luni (IC 95% 16,4–26,9)
Răspuns obiectiv, grupul 2 (T790M de novo)14,3% (IC 95% 1,8–42,8)2 din 14; supraviețuirea fără progresie mediană 2,9 luni (IC 95% 1,2–8,3); supraviețuirea globală mediană 14,9 luni (IC 95% 8,1–24,9)
Răspuns obiectiv, grupul 3 (inserții în exonul 20)8,7% (IC 95% 1,1–28,0)2 din 23; supraviețuirea fără progresie mediană 2,7 luni (IC 95% 1,8–4,2); supraviețuirea globală mediană 9,2 luni (IC 95% 4,1–14,2)
Răspuns obiectiv, G719X (n = 18)77,8% (IC 95% 52,4–93,6)RCP: 72,2% (răspuns confirmat)
Răspuns obiectiv, L861Q (n = 16)56,3% (IC 95% 29,9–80,2)RCP: 56,3% (răspuns confirmat)
Răspuns obiectiv, S768I (n = 8)100,0% (IC 95% 63,1–100,0)RCP: 75,0% (răspuns confirmat)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că afatinib a fost activ în tumorile cu anumite mutații rare, mai ales G719X, L861Q și S768I. A fost mai puțin activ în celelalte tipuri. Beneficiul clinic a fost mai mic la pacienții cu T790M de novo și cu inserții în exonul 20.19,2,26,22,23

Siguranța

Rezumatul articolului nu raportează date de siguranță pentru acest subgrup.

Administrare și farmacologie

administrare și doza autorizată, creșterea dozei, ajustările la toxicitate, insuficiența renală, insuficiența hepatică, interacțiuni, farmacocinetică: absorbție și distribuție, farmacocinetică: metabolizare și eliminare, factori care modifică expunerea.
administrare și doza autorizată
  • Doza autorizată este 40 mg pe cale orală, o dată pe zi. Tratamentul continuă până la progresia bolii sau până la intoleranță.
  • și prospectul FDA nu descriu o .
  • RCP: afatinib se ia fără alimente. Nu se consumă alimente cu cel puțin 3 ore înainte de doză și cu cel puțin 1 oră după doză.
  • Prospectul FDA: afatinib se ia cu cel puțin 1 oră înainte sau 2 ore după masă.
  • Doza omisă: RCP cere administrarea în aceeași zi, cu omitere dacă următoarea doză este programată în 8 ore. Prospectul FDA nu permite luarea ei în 12 ore de următoarea doză.
  • Aceeași doză de 40 mg se folosește în carcinomul pulmonar scuamos (RCP).
  • Comprimatele se înghit întregi, cu apă. Dispersarea în apă necarbogazoasă este descrisă în RCP, inclusiv pentru administrarea pe sondă gastrică.2,6
creșterea dozei
  • RCP: se poate lua în considerare o creștere la maximum 50 mg pe zi la pacienții care tolerează 40 mg pe zi.
  • Toleranța înseamnă absența diareei, a erupției cutanate, a și a altor reacții adverse de grad > 1 în primul ciclu.
  • Primul ciclu are 21 de zile în cancerul pulmonar cu mutație și 28 de zile în cel scuamos.
  • Doza nu se crește la pacienții cu reducere anterioară a dozei. Doza zilnică maximă este 50 mg.2
ajustările la toxicitate
  • RCP, reacții de grad CTCAE 1 sau 2: nu se întrerupe tratamentul și nu se ajustează doza.
  • RCP: tratamentul se întrerupe până la gradul 0 sau 1 la reacțiile de grad ≥ 3. Întreruperea se aplică și la gradul 2 intolerabil.
  • Gradul 2 prelungit înseamnă peste 48 de ore de diaree sau peste 7 zile de erupție cutanată. El atrage aceeași întrerupere.
  • Apoi tratamentul se reia cu doza redusă cu 10 mg. Dacă pacientul nu tolerează 20 mg pe zi, se are în vedere oprirea definitivă.
  • Diareea se tratează imediat cu antidiareice, de exemplu loperamidă, continuate până când scaunele moi încetează.
  • Prospectul FDA: tratamentul se oprește definitiv la leziuni buloase, veziculare sau exfoliative care pun viața în pericol.
  • Se oprește definitiv și la confirmată sau la insuficiență hepatică severă indusă de medicament.
  • Prospectul FDA: oprirea definitivă se aplică și la perforație gastrointestinală și la ulcerativă persistentă. Se aplică și la simptomatică și la reacții severe sau intolerabile la 20 mg pe zi.
  • La boală pulmonară interstițială suspectată, tratamentul se întrerupe până la evaluare (RCP, prospectul FDA).2,6
insuficiența renală
  • RCP: doza inițială nu se ajustează în insuficiența renală ușoară ( 60–89 mL/min/1,73 m²), moderată (30–59) sau severă (15–29).
  • La insuficiența renală severă, RCP cere monitorizare și ajustarea dozei dacă nu este tolerată.
  • Prospectul FDA: doza inițială este 30 mg o dată pe zi la eGFR de 15–29 mL/min/1,73 m².
  • Tratamentul la eGFR sub 15 mL/min/1,73 m² sau la pacienții dializați nu este recomandat în RCP. Prospectul FDA precizează că nu a fost studiat.
  • Expunerea () a fost de 122%, respectiv 150%, față de voluntarii sănătoși, în insuficiența moderată și în cea severă (RCP).2,6
insuficiența hepatică
  • În insuficiența hepatică ușoară ( A) sau moderată (Child-Pugh B), expunerea este similară cu a voluntarilor sănătoși.
  • Doza inițială nu se ajustează în aceste cazuri.
  • Afatinib nu a fost studiat în insuficiența hepatică severă (Child-Pugh C).
  • RCP nu recomandă tratamentul la acești pacienți. Prospectul FDA cere monitorizare atentă și ajustarea dozei dacă nu este tolerată.2,6
interacțiuni
  • Afatinib este substrat al () și al BCRP.
  • Ritonavir luat cu 1 oră înainte de o doză de 20 mg a crescut ASC cu 48% și cu 39%.
  • Luat simultan sau la 6 ore după 40 mg, ritonavir a dat o relativă de 119% (ASC) și 104% (Cmax), respectiv 111% și 105%.
  • RCP: inhibitorii puternici ai P-gp se administrează decalat față de afatinib. Intervalul preferat este de 6 ore pentru administrarea de două ori pe zi și de 12 ore pentru cea o dată pe zi.
  • Exemple din RCP: ritonavir, ciclosporină A, ketoconazol, itraconazol, eritromicină, verapamil, chinidină, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, amiodaronă.
  • Prospectul FDA: doza zilnică se reduce cu 10 mg, dacă nu este tolerată, la pacienții care necesită un inhibitor P-gp.
  • Inductorii puternici ai P-gp pot scădea expunerea. Rifampicina, 600 mg pe zi timp de 7 zile, a scăzut ASC cu 34% și Cmax cu 22%.
  • Exemple din RCP: rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital și sunătoarea.
  • Prospectul FDA: la inductorii cronici de P-gp, doza zilnică crește cu 10 mg, dacă este tolerată.
  • Afatinib poate crește biodisponibilitatea substraturilor BCRP luate pe cale orală, de exemplu rosuvastatina și sulfasalazina.
  • Afatinib nu inhibă și nu induce enzimele CYP. Interacțiunile prin această cale sunt puțin probabile.2,6
farmacocinetică: absorbție și distribuție
  • Concentrația plasmatică maximă apare la 2–5 ore după doza orală.
  • Cmax și ASC cresc puțin mai mult decât proporțional între 20 mg și 50 mg.
  • O masă bogată în grăsimi scade Cmax cu 50% și ASC cu 39%.
  • Alimentele consumate cu 3 ore înainte sau cu 1 oră după doză scad ASC la , în medie, cu 26% (analiză populațională).
  • Legarea de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 95%, in vitro. Legarea este atât necovalentă, cât și covalentă.2,6
farmacocinetică: metabolizare și eliminare
  • Reacțiile enzimatice au un rol neglijabil în metabolizarea afatinib. Aductele covalente cu proteine sunt principalii metaboliți circulanți.
  • Aproximativ 2% din doză este metabolizată prin FMO3.
  • După o soluție orală de 15 mg, 85,4% din doză s-a regăsit în materiile fecale și 4,3% în urină. Compusul nemodificat a reprezentat 88% din doza recuperată.
  • Timpul efectiv de înjumătățire este de aproximativ 37 de ore.
  • Starea de echilibru se atinge în 8 zile, cu o acumulare de 2,77 ori (ASC) și 2,11 ori (Cmax).
  • La pacienții tratați mai mult de 6 luni, timpul terminal de înjumătățire estimat este de 344 de ore.2,6
factori care modifică expunerea
  • Femeile au o expunere cu 15% mai mare decât bărbații (ASC corectat pentru greutate).
  • Față de un pacient de 62 kg, expunerea este cu 26% mai mare la 42 kg. Ea este cu 22% mai mică la 95 kg.
  • Vârsta, între 28 și 87 de ani, și rasa nu au un impact semnificativ asupra farmacocineticii.
  • Fumatul, consumul de alcool (date limitate) și metastazele hepatice nu au un impact semnificativ asupra farmacocineticii.2

Ce nu am putut verifica

4 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

  • Rezultate publicate ale unui studiu randomizat care compară direct afatinib cu osimertinib, în prima linie, la pacienții cu EGFR mutant. Nu am găsit un astfel de rezultat publicat în Europe PMC. Registrul ClinicalTrials.gov listează două studii randomizate: AFAMOSI (NCT04413201, fază 4, 34 de pacienți înrolați) și ERIS (NCT06486142, fază 3, în înrolare) 27,28. Niciunul nu are rezultate postate 27,28. Europe PMC listează numai analize retrospective, care nu intră în fișă. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Explicația diferenței dintre ratele de răspuns obiectiv din LUX-Lung 3 raportate în RCP și în prospectul FDA. RCP raportează 56,5% față de 22,6%, iar prospectul FDA 50,4% față de 19,1%, ambele cu evaluare independentă 2,6. Tabelul 27 din raportul de evaluare EPAR este o imagine în PDF și nu a putut fi citit ca text 5. Textul integral al articolului din J Clin Oncol nu a fost deschis 12. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Textul integral al articolelor studiilor pivot, publicate în Lancet Oncology și în J Clin Oncol. Cifrele din fișă vin din rezumatele articolelor, din Europe PMC, din RCP și din prospectul FDA 2,6. Site-urile acestor reviste cer cont sau plată și nu au fost accesate. Singurul text integral liber, cel al analizei de supraviețuire globală din LUX-Lung 7, confirmă cifrele din fișă 16. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Date despre penetrarea afatinib în sistemul nervos central la om și despre concentrația în lichidul cefalorahidian. RCP și prospectul FDA nu dau concentrații în lichidul cefalorahidian 2,6. Raportul EPAR descrie, la șobolan și la minipor, o distribuție largă în țesuturi, cu excepția sistemului nervos central. Bariera hematoencefalică a fost trecută numai într-o măsură foarte mică 5. Câteva studii mici au măsurat concentrația la om. La 11 pacienți cu carcinomatoză leptomeningeală, tratați cu 40 mg pe zi, rata de penetrare în lichidul cefalorahidian a fost 2,45 ± 2,91% 29. La un pacient dintr-un program de uz compasional, concentrația în lichidul cefalorahidian a fost de aproape 1 nMol 30. Aceste date vin din studii mici și nu intră în farmacologia fișei. Analiza metastazelor cerebrale din LUX-Lung 3 și LUX-Lung 6 măsoară rezultate clinice, nu penetrarea 21. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

65 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

adjuvant
Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
analiză exploratorie
Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
analiză în intenție de tratament
Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
analiză post-hoc
Analiză decisă după strângerea datelor, neprevăzută în protocol; rezultatele ei generează ipoteze, nu le confirmă.
angiogeneză
Formarea de vase de sânge noi din vasele existente; tumorile o folosesc pentru aportul de oxigen și de nutrienți.
ASC
Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autofosforilare
Proces prin care o kinază își atașează singură grupări fosfat. Așa se activează receptorul și pornește semnalul în celulă.
biodisponibilitate
Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
boală pulmonară interstițială
Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA)
Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Child-Pugh
Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman)
Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clasa NYHA
Clasificare a insuficienței cardiace după cât limitează simptomele activitatea fizică, de la clasa I (fără limitare) la clasa IV (simptome și în repaus).
clearance
Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax
Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
controlul bolii
Proporția pacienților cu răspuns complet, răspuns parțial sau boală stabilă la evaluarea tumorii.
CTCAE (gradarea evenimentelor adverse)
Scală standard a Institutului Național de Cancer din SUA pentru gradarea evenimentelor adverse, de la gradul 1 (ușor) la gradul 5 (deces).
data limită a analizei
Ziua până la care datele unui studiu au fost incluse într-o analiză; evenimentele de după ea nu sunt numărate.
dermatită acneiformă
Erupție cu papule și pustule asemănătoare acneei, tipică tratamentelor care blochează EGFR.
disfuncție ventriculară stângă
Scădere a capacității ventriculului stâng de a pompa sângele, măsurată prin fracția de ejecție. Poate fi asimptomatică sau poate duce la insuficiență cardiacă.
ECOG
Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
EGFR
Receptorul factorului de creștere epidermal: receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei, care transmite semnale de proliferare și supraviețuire.
eGFR (rata estimată de filtrare glomerulară)
Valoare calculată din creatinina din sânge. Arată cât de bine filtrează rinichii sângele.
EGFR normal (de tip sălbatic)
Receptorul EGFR fără mutație, prezent mai ales în piele și în mucoasa digestivă; blocarea lui produce erupție cutanată și diaree.
evaluare centrală independentă
Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
familia ErbB
Familia de receptori de membrană cu activitate tirozin-kinazică din care fac parte EGFR (HER1), HER2, HER3 și HER4.
fracția de ejecție
Procentul din sângele din ventriculul stâng expulzat la fiecare bătaie a inimii. Măsoară funcția de pompă a inimii.
glicoproteina P (P-gp)
Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
heterodimer
Complex format din două lanțuri sau subunități diferite, legate între ele.
IC 95%
Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
inhibitor de tirozin-kinază
Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
inhibitori ai factorului VIII sau IX
Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
inserții în exonul 20 ale EGFR
Mutații EGFR prin care se adaugă câțiva aminoacizi în exonul 20 al genei; răspund mai slab la majoritatea inhibitorilor de tirozin-kinază EGFR obișnuiți.
keratită
Inflamație sau leziune a corneei. Poate da vedere încețoșată, durere oculară și sensibilitate la lumină.
legătură covalentă (inhibitor covalent)
Legătură chimică stabilă între medicament și un aminoacid al țintei; inhibitorul covalent blochează ținta ireversibil.
lichid cefalorahidian
Lichidul limpede care înconjoară creierul și măduva spinării. Concentrația unui medicament în el arată cât ajunge în sistemul nervos central.
medie geometrică
Medie potrivită pentru valori care cresc în salturi mari, cum sunt concentrațiile de anticorpi. Valorile foarte mari o influențează mai puțin decât media obișnuită.
MET
Receptorul factorului de creștere al hepatocitelor (HGF): receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei; activarea lui poate susține creșterea tumorii și rezistența la tratamentele anti-EGFR.
monoterapie
Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mucozită
Inflamație a mucoasei, de obicei a gurii și a tubului digestiv, cu durere și răni. Apare frecvent la radioterapie și la unele chimioterapii.
mutația T790M (EGFR)
Mutație EGFR din exonul 20 în care treonina 790 este înlocuită cu metionină; cauza obișnuită de rezistență la inhibitorii EGFR de generația 1 și 2.
mutații activatoare ale EGFR
Mutații ale genei EGFR care țin receptorul activ fără stimul și întrețin creșterea tumorii. Cele mai frecvente sunt deleția din exonul 19 și substituția L858R din exonul 21.
mutații EGFR rare
Mutații activatoare EGFR mai puțin frecvente decât cele clasice, de exemplu G719X, L861Q sau S768I; răspund variabil la inhibitorii EGFR.
mutații kinazice / helicale (nekinazice) ale PIK3CA
Mutațiile PIK3CA se grupează după regiunea proteinei p110α: domeniul kinazic (de exemplu H1047R) sau domeniul helical (de exemplu E542K, E545K) și alte regiuni (nekinazice).
mutații punctiforme
Mutații în care se schimbă un singur aminoacid al proteinei, spre deosebire de inserții sau deleții, care adaugă sau scot mai mulți.
mutații secundare (de rezistență)
Mutații noi apărute în aceeași genă-țintă în timpul tratamentului; pot împiedica legarea medicamentului și produc rezistență.
neoadjuvant
Tratament dat înainte de operație, ca să micșoreze tumora.
P-gp și BCRP
Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
paronichie
Inflamație a pielii din jurul unghiei, frecventă la tratamentele care blochează EGFR.
pneumonită
Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
preclinic
Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație
Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
raport de risc (HR)
Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
raportul șanselor (OR)
Compară șansa unui eveniment (de exemplu răspunsul) între două grupuri. Peste 1 înseamnă o șansă mai mare în grupul cu medicamentul studiat.
răspuns confirmat / neconfirmat
Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns obiectiv
Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului)
Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
RFG (rata de filtrare glomerulară)
Estimare a cantității de sânge pe care rinichii o filtrează într-un minut. Arată cât de bine funcționează rinichii.
sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS)
Insuficiență respiratorie gravă, cu inflamație întinsă în plămâni și oxigen foarte scăzut în sânge. Pacientul are nevoie de ventilație mecanică.
sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară)
Reacție cutanată la unele citostatice (de exemplu capecitabina) și la unele inhibitoare de kinază: roșeață, durere și descuamare pe palme și pe tălpi.
stare de echilibru
Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
stomatită
Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
supraviețuire fără progresie
Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală
Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp până la eșecul tratamentului
Intervalul până la oprirea tratamentului din orice motiv, de exemplu progresie, toxicitate sau deces.

Surse

30 de surse.
  1. European Medicines Agency. Giotrif (afatinib): pagina EPAR (rezumat pentru public; Comisia Europeană a acordat autorizația la 25.09.2013; informațiile despre produs actualizate la 11.05.2026). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
  2. Boehringer Ingelheim International GmbH. Giotrif: EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului (RCP), versiunea în limba engleză (pct. 4.1–4.8, 5.1–5.3 și 9), actualizat 11.05.2026. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  3. Boehringer Ingelheim International GmbH. Giotrif: EPAR – informații despre produs, RCP, versiunea în limba română (pct. 4.1 și 4.2: indicațiile și dozele, pentru termenii românești), actualizat 11.05.2026. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  4. European Medicines Agency. Giotrif: Procedural steps taken and scientific information after the authorisation (arhivă): II/0012 (extinderea la carcinomul scuamos: aviz 25.02.2016, decizia Comisiei 31.03.2016), R/0026 (reînnoire, decizia 16.05.2018), II/0028 (mutații rare, decizia 06.06.2019), II/0031 (perforație gastrointestinală, aviz 28.11.2019). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  5. European Medicines Agency. Giotrif: CHMP assessment report, EMA/491185/2013, 25.07.2013 (cererea depusă la 28.08.2012; aviz pozitiv la 25.07.2013; autorizație SUA la 12.07.2013; structura chimică; legarea covalentă de cisteina 797 din datele cu raze X). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  6. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. GILOTRIF (afatinib) tablets, for oral use. Prescribing information (prospectul FDA, revizia 04/2022; DailyMed, setid fd638e5e-8032-e7ca-0179-95e96ab5d387, versiunea SPL 20 din 19.11.2025). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
  7. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, prin openFDA: NDA 201292 (GILOTRIF; aprobarea inițială 12.07.2013; suplimentele de eficacitate S-007 din 15.04.2016 și S-014 din 12.01.2018) și ANDA 210750 (afatinib dimaleat, Hetero Labs, 14.07.2026). Consultat 20.10.2026. FDA (openFDA) ↗
  8. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 201292 pentru Gilotrif (afatinib), 12.07.2013 (cererea din 14.11.2012, primită la 15.11.2012). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
  9. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare a suplimentului NDA 201292/S-007 (indicația în carcinomul pulmonar scuamos metastatic), 15.04.2016. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
  10. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare a suplimentului NDA 201292/S-014 (extinderea la mutațiile EGFR nerezistente), 12.01.2018. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
  11. Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 164, cod (L01XE13): DCI AFATINIBUM, și formularul specific cu codul L01XE13 (textele citite din copiile PDF ale documentelor, din arhiva locală; lista protocoalelor este pe pagina CNAS). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
  12. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, O'Byrne K, Hirsh V, Mok T, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013;31:3327-3334. PMID 23816960. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2012.44.2806
  13. Wu YL, Zhou C, Hu CP, Feng J, Lu S, Huang Y, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:213-222. PMID 24439929. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(13)70604-1
  14. Yang JC, Wu YL, Schuler M, Sebastian M, Popat S, Yamamoto N, et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2015;16:141-151. PMID 25589191. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(14)71173-8
  15. Park K, Tan EH, O'Byrne K, Zhang L, Boyer M, Mok T, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17:577-589. PMID 27083334. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(16)30033-X
  16. Paz-Ares L, Tan EH, O'Byrne K, Zhang L, Hirsh V, Boyer M, et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann Oncol. 2017;28:270-277. PMID 28426106. PubMed ↗ · DOI 10.1093/annonc/mdw611
  17. Soria JC, Felip E, Cobo M, Lu S, Syrigos K, Lee KH, et al. Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16:897-907. PMID 26156651. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(15)00006-6
  18. Yang JC, Shih JY, Su WC, Hsia TC, Tsai CM, Ou SH, et al. Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX-Lung 2): a phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13:539-548. PMID 22452895. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(12)70086-4
  19. Yang JC, Sequist LV, Geater SL, Tsai CM, Mok TS, Schuler M, et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol. 2015;16:830-838. PMID 26051236. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(15)00026-1
  20. Yang JC, Sequist LV, Zhou C, Schuler M, Geater SL, Mok T, et al. Effect of dose adjustment on the safety and efficacy of afatinib for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma: post hoc analyses of the randomized LUX-Lung 3 and 6 trials. Ann Oncol. 2016;27:2103-2110. PMID 27601237. PubMed ↗ · DOI 10.1093/annonc/mdw322
  21. Schuler M, Wu YL, Hirsh V, O'Byrne K, Yamamoto N, Mok T, et al. First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases. J Thorac Oncol. 2016;11:380-390. PMID 26823294. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtho.2015.11.014
  22. ClinicalTrials.gov. NCT00949650 (LUX-Lung 3): BIBW 2992 (Afatinib) Versus Chemotherapy as First Line Treatment in NSCLC With EGFR Mutation. Boehringer Ingelheim. Fază 3, început 14.08.2009, finalizat, 345 de pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  23. ClinicalTrials.gov. NCT01121393 (LUX-Lung 6): BIBW 2992 (Afatinib) vs Gemcitabine-cisplatin in 1st Line Non-small Cell Lung Cancer. Boehringer Ingelheim. Fază 3, început 19.04.2010, finalizat, 364 de pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  24. ClinicalTrials.gov. NCT01466660 (LUX-Lung 7): afatinib versus gefitinib, prima linie, adenocarcinom pulmonar cu mutații EGFR. Boehringer Ingelheim. Fază 2B, început 13.12.2011, finalizat, 319 pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  25. ClinicalTrials.gov. NCT01523587 (LUX-Lung 8): afatinib versus erlotinib, carcinom pulmonar scuamos după chimioterapie cu platină. Boehringer Ingelheim. Fază 3, început 05.03.2012, finalizat, 795 de pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  26. ClinicalTrials.gov. NCT00525148 (LUX-Lung 2): studiu de fază 2, cu un singur braț, cu BIBW 2992 (afatinib) în NSCLC cu mutații activatoare EGFR. Boehringer Ingelheim. Început 08.2007, finalizat, 129 de pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  27. ClinicalTrials.gov. NCT04413201 (AFAMOSI): afatinib urmat de osimertinib față de osimertinib, prima linie, NSCLC nonscuamos cu EGFR mutant și T790M negativ. Fază 4, început 11.09.2020, activ, fără înrolare, 34 de pacienți înrolați, fără rezultate postate. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  28. ClinicalTrials.gov. NCT06486142 (ERIS): afatinib sau dacomitinib față de osimertinib, cancer pulmonar cu EGFR mutant. Fază 3, început 21.09.2022, în înrolare, fără rezultate postate. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  29. Tamiya A, Tamiya M, Nishihara T, Shiroyama T, Nakao K, Tsuji T, et al. Cerebrospinal fluid penetration rate and efficacy of afatinib in patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer with leptomeningeal carcinomatosis: a multicenter prospective study. Anticancer Res. 2017;37:4177-4182. PMID 28739703. PubMed ↗ · DOI 10.21873/anticanres.11806
  30. Hoffknecht P, Tufman A, Wehler T, Pelzer T, Wiewrodt R, Schütz M, et al. Efficacy of the irreversible ErbB family blocker afatinib in epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI)-pretreated non-small-cell lung cancer patients with brain metastases or leptomeningeal disease. J Thorac Oncol. 2015;10:156-163. PMID 25247337. PubMed ↗ · DOI 10.1097/JTO.0000000000000380
Înapoi