← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

axitinib

Cunoscut și ca: axitinib, Inlyta, AG-013736

Clasa: inhibitor de tirozin-kinază al VEGFR1Ținta: receptorii factorului de creștere al endoteliului vascular 1

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Axitinib (Inlyta) este o moleculă mică, luată pe cale orală, de două ori pe zi ^1,5. Este un al receptorilor , și VEGFR3 ^1,5.

Axitinib blochează kinaza acestor receptori ^1,5. Astfel inhibă proliferarea și supraviețuirea celulelor endoteliale, mediate de ¹. , a întârziat creșterea tumorilor în modele experimentale ¹.

Axitinib este autorizat la adulți cu carcinom renal avansat ^1,5:

în UE, în , după eșecul tratamentului cu sunitinib sau cu o citokină ^1,3;
în SUA, în monoterapie, după eșecul unei terapii sistemice anterioare ⁵;
în SUA, asociat cu avelumab sau cu pembrolizumab, în prima linie ^5,7;
în UE, asocierile din prima linie figurează în -urile avelumab și pembrolizumab, nu în RCP-ul Inlyta ^1,11,13.

În România, protocoalele CNAS cuprind axitinib în monoterapie și în asociere cu avelumab sau cu pembrolizumab (detalii în „De reținut”) ^15,16,17.

Clasa terapeutică	inhibitor de tirozin-kinază al VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3 (moleculă mică, administrată oral)
Ținta	receptorii factorului de creștere al endoteliului vascular 1, 2 și 3 (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3). Acești receptori participă la angiogeneza patologică, la creșterea tumorii și la progresia metastatică. Axitinib le inhibă activitatea de tirozin-kinază
Dezvoltat de	Pfizer Inc. a depus cererea de autorizare în SUA (NDA 202324, din 14.04.2011) ⁶. În Drugs@FDA, sponsorul înregistrat al NDA este PF Prism C.V. ¹⁰. În UE, titularul autorizației este Pfizer Europe MA EEIG ^1,3. Codul de dezvoltare AG-013736 apare în articolele preclinice și clinice timpurii ^30,31,32. Pfizer a sponsorizat studiile AXIS și JAVELIN Renal 101 ^34,36. În SUA, DailyMed nu listează medicamente generice cu axitinib ³⁹. În UE există un medicament generic autorizat central, Axitinib Accord (Accord Healthcare S.L.U., autorizat la 19.09.2024) ⁴¹. Nomenclatorul românesc listează și Axitinib Stada (STADA M&D SRL) ⁴².

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

În România, protocoalele CNAS cuprind axitinib în trei situații ^15,16,17:
- , formularul specific L01XE17: carcinom renal avansat, după eșecul tratamentului cu sunitinib sau cu citokine ¹⁵;
- asociere cu avelumab, formularul specific L01XC31.1: prima linie, carcinom renal non-urotelial avansat, netratat anterior ¹⁶;
- asociere cu pembrolizumab, formularul specific L01XC18.17: prima linie, carcinom renal avansat sau metastatic, netratat anterior ¹⁷.
Formularul specific L01XE17 cere, printre altele ¹⁵:
- carcinom renal confirmat histopatologic sau citologic, metastatic, local avansat sau recidivat, nerezecabil chirurgical;
- tratament anterior cu sunitinib, cu progresie sub tratament sau după el, sau tratament anterior cu citokine;
- vârstă peste 18 ani, 0–2, tensiune sub 140/90 mmHg, fracție de ejecție normală a ventriculului stâng;
- hemoglobină > 9 g/dL, > 1.500/mm³ și trombocite > 75.000/mm³;
- bilirubină totală < 1,5 ori ;
- < 2,5 ori limita (< 5 ori la pacienții cu metastaze hepatice);
- al creatininei > 60 mL/min;
- absența a două sau mai multe tratamente sistemice anterioare pentru stadiul metastatic.
Protocolul L01XE17 cere progresia bolii după prima linie de tirozin-kinază sau cu citokine, evidențiată după criteriile ¹⁵.
Formularul exclude și evenimentele cardiovasculare recente, tromboza venoasă în ultimele 6 luni, plăgile dehiscente, sarcina și clasa C ¹⁵.
Înainte de tratament și periodic, -ul UE cere monitorizarea ¹:
- tensiunii arteriale, controlată bine înainte de începere;
- funcției tiroidiene;
- hemoglobinei și hematocritului;
- ;
- funcției hepatice.
Periodic, în timpul tratamentului, RCP-ul cere urmărirea semnelor de insuficiență cardiacă și a simptomelor de perforație gastrointestinală sau de fistulă ¹.
Interacțiunile cu inhibitorii și cu inductorii puternici ai /5 și cu sucul de grapefruit cer revizuirea medicației asociate, după RCP (detalii la „Farmacologie”) ¹.
În asociere cu avelumab sau cu pembrolizumab, prospectul FDA cere monitorizarea enzimelor hepatice. El prevede că se poate lua în considerare o monitorizare mai frecventă (detalii la „Siguranță”) ⁵. Cu avelumab, el prevede că se poate lua în considerare evaluarea inițială și periodică a ⁵.
Indicațiile autorizate nu cer testarea unui biomarker ^1,5. Analizele de biomarkeri din KEYNOTE-426 sunt exploratorii ²⁹.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică, cu formula C22H18N4OS și masa moleculară 386,47 Da. Denumire chimică: N-metil-2-[3-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-1H-indazol-6-ilsulfanil]-benzamidă. ⁵
scheletul moleculei: Conform denumirii chimice, molecula are un nucleu de indazol. În poziția 3, o grupare (E)-vinil leagă piridina. În poziția 6, o punte de sulf leagă N-metilbenzamida. ⁵
proprietăți fizico-chimice: Pulbere albă până la galben deschis, cu pKa 4,8. Coeficientul de partiție n-octanol/apă este 3,5. Solubilitatea în mediu apos, între pH 1,1 și pH 7,8, depășește 0,2 µg/mL. Solubilitatea apoasă depinde de pH: este mai mică la pH mai mare. ⁵
formulare: Comprimate filmate roșii, pentru administrare orală. În UE: comprimate de 1 mg, 3 mg, 5 mg și 7 mg. În SUA: comprimate de 1 mg (ovale) și de 5 mg (triunghiulare). Toate comprimatele conțin lactoză monohidrat. ^1,5

Mecanismul, pas cu pas

axitinib (medicamentul descris) ținta medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

, și VEGFR3 transmit semnalul în celulele endoteliale ^1,30.
Axitinib, luat oral, inhibă kinaza receptorilor VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3 ^1,5. În teste celulare, inhibă VEGFR la concentrații picomolare ³⁰.
Axitinib blochează și semnalul din aval al VEGF, prin eNOS (sintaza endotelială a oxidului nitric), Akt și ERK ³⁰.
, axitinib a blocat supraviețuirea celulelor endoteliale și formarea tuburilor ³⁰. În , a scăzut VEGFR2 în vascularizația tumorală ¹.
În modele animale, axitinib a scăzut și și ³⁰. El a indus celulelor tumorale ³⁰. În multe modele experimentale, tumorile au crescut mai încet, au regresat sau au dat mai puține metastaze ¹.
La pacienții cu carcinom renal avansat tratați anterior, axitinib a prelungit față de sorafenib ¹⁸. nu a diferit ¹⁹.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Axitinib blochează kinaza VEGFR din celulele endoteliale: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus ^1,30. În prima linie, el se dă în asociere cu avelumab sau cu pembrolizumab ^5,11,13.
Avelumab este un anticorp care se leagă de și blochează legarea lui de ¹³. Se asociază cu axitinib în JAVELIN Renal 101, în prima linie a carcinomului renal avansat ^23,36.
Pembrolizumab este un anticorp care se leagă de receptorul PD-1 și blochează interacțiunea lui cu PD-L1 și PD-L2 ¹¹. Se asociază cu axitinib în KEYNOTE-426, în prima linie a carcinomului renal avansat ^26,37.

Ținta și dovezile preclinice

, și VEGFR3 participă la patologică, la creșterea tumorii și la progresia metastatică ¹. Carcinomul renal cu celule clare este legat molecular de calea ³³. Axitinib este un inhibitor potent și selectiv al acestor receptori ¹.

Studiile descriu următoarele proprietăți ale axitinibului ³⁰:

este selectiv pentru VEGFR în panouri de kinaze și de proteine;
inhibă și KIT in vitro, la potențe nanomolare;
la expunerea clinică, acționează în principal ca inhibitor al VEGFR.

ale unui domeniu VEGFR2 cu axitinib arată în poziția , nu în poziția activă DFG-in ³³. La 1 nM, într-un panou de 283 de kinaze, axitinib nu a inhibat cu cel puțin 50% nicio kinază în afara VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3 ³³.

a studiului KEYNOTE-426, cu urmărire de cel puțin 5 ani, a căutat biomarkeri pentru pembrolizumab + axitinib ²⁹. În brațul cu asocierea, ea a găsit aceste asocieri pozitive:

un profil de expresie genică al celulelor T inflamate (18 gene), cu , și ;
o semnătură a angiogenezei, cu supraviețuirea globală (asociere prezentă și în brațul cu sunitinib);
mutația PBRM1, cu răspunsul obiectiv.

Autorii cer studii prospective pentru tratamentul ghidat de biomarkeri ²⁹.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general în monoterapie, studiul axis: axitinib față de sorafenib, hipertensiune și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

Monoterapie, studiul AXIS, 359 de pacienți tratați cu axitinib, toate cauzele (prospectul FDA, selecție din reacțiile de cel puțin 10%)⁵

Diaree55% · grad 3–4: 11%
Hipertensiune40% · grad 3–4: 16%
Oboseală39% · grad 3–4: 11%
Scăderea apetitului34% · grad 3–4: 5%
Greață32% · grad 3–4: 3%
Disfonie31% · grad 3–4: 0%
Sindrom mână-picior27% · grad 3–4: 5%
Scădere în greutate25% · grad 3–4: 2%

Asociere cu avelumab, studiul JAVELIN Renal 101, 434 de pacienți (prospectul FDA, selecție din reacțiile de cel puțin 20%)⁵

Diaree62% · grad 3–4: 8%
Oboseală53% · grad 3–4: 6%
Hipertensiune50% · grad 3–4: 26%
Durere musculo-scheletică40% · grad 3–4: 3,2%
Mucozită34% · grad 3–4: 2,8%
Greață34% · grad 3–4: 1,4%
Sindrom mână-picior33% · grad 3–4: 6%
Disfonie31% · grad 3–4: 0,5%
Hepatotoxicitate24% · grad 3–4: 9%

Asociere cu pembrolizumab, studiul KEYNOTE-426, 429 de pacienți (prospectul FDA, selecție din reacțiile de cel puțin 20%)⁵

Diaree56% · grad 3–4: 11%
Oboseală sau astenie52% · grad 3–4: 5%
Hipertensiune48% · grad 3–4: 24%
Hepatotoxicitate39% · grad 3–4: 20%
Hipotiroidism35% · grad 3–4: 0,2%
Scăderea apetitului30% · grad 3–4: 2,8%
Sindrom mână-picior28% · grad 3–4: 5%
Greață28% · grad 3–4: 0,9%
Stomatită sau inflamația mucoaselor27% · grad 3–4: 1,6%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general în monoterapie

-ul UE cumulează 672 de pacienți tratați cu axitinib în studii pentru carcinom renal.
Frecvențele din tabelul RCP privesc toate cauzele.
Reacțiile cele mai frecvente (≥ 20%) sunt diareea, hipertensiunea, oboseala, scăderea apetitului, greața, scăderea în greutate, disfonia și .
Aceeași categorie (≥ 20%) include hemoragia, hipotiroidismul, vărsăturile, , tusea și constipația.
Diareea a apărut la 55,4%, cu grad 3 la 10,1%.
Oboseala a apărut la 45,1%, cu grad 3 la 10,6%.
Scăderea în greutate a apărut la 32,7%, cu grad 3 la 4,9%.
Prospectul FDA nu conține și nu are contraindicații.
RCP-ul UE are o singură contraindicație: hipersensibilitatea la axitinib sau la excipienți.^1,5

Studiul AXIS: axitinib față de sorafenib (prospectul FDA)

Prospectul FDA descrie 359 de pacienți tratați cu axitinib în AXIS, față de 355 tratați cu sorafenib.
Durata mediană a tratamentului a fost 6,4 luni cu axitinib și 5,0 luni cu sorafenib.
Modificarea sau amânarea dozei a apărut la 55%, față de 62%.
Oprirea definitivă din cauza unei reacții adverse a apărut la 9%, față de 13%.
Frecvențele de mai jos privesc toate cauzele.
Diareea a apărut la 55% (grad 3–4: 11%) și hipertensiunea la 40% (grad 3–4: 16%).
Oboseala a apărut la 39% (grad 3–4: 11%) și scăderea apetitului la 34% (grad 3–4: 5%).
Greața a apărut la 32% (grad 3–4: 3%) și disfonia la 31% (grad 3–4: 0%).
Sindromul mână-picior a apărut la 27% (grad 3–4: 5%), față de 51% (grad 3–4: 16%) cu sorafenib.
Scăderea în greutate a apărut la 25% (grad 3–4: 2%).⁵

Hipertensiune

RCP-ul UE raportează hipertensiune la 51,2% în datele cumulate, cu grad 3 la 22,0% și grad 4 la 1,0%.
Debutul median (tensiune sistolică > 150 mmHg sau diastolică > 100 mmHg) a apărut în prima lună de tratament. Creșteri ale tensiunii au apărut chiar la 4 zile după începere.
În AXIS, criza hipertensivă a apărut la mai puțin de 1% (2 din 359 de pacienți).
RCP-ul cere controlul bun al tensiunii înainte de începerea tratamentului și monitorizarea ei pe parcurs.
Hipertensiunea se tratează cu antihipertensive standard. Dacă persistă, doza de axitinib se reduce.
Hipertensiunea severă sau persistentă, împreună cu simptome de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă, justifică luarea în considerare a unei RMN cerebrale (RCP UE).^1,5

Anevrisme și disecții arteriale

Inhibitorii căii pot favoriza anevrismele și disecțiile arteriale, cu sau fără hipertensiune.
Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile.
RCP-ul UE cere evaluarea atentă a riscului înaintea tratamentului la pacienții cu hipertensiune sau cu anevrism în antecedente.
Prospectul FDA listează anevrismele, disecțiile și rupturile arteriale, inclusiv aortice, printre reacțiile din experiența după punerea pe piață.^1,5

Evenimente embolice și trombotice, arteriale și venoase

În datele cumulate, evenimentele arteriale au apărut la 2,8%: grad 3 la 1,2%, grad 4 la 1,3% și letale la 0,3%.
Evenimentele venoase au apărut la 2,8%: grad 3 la 0,9%, grad 4 la 1,2% și letale la 0,1%.
În AXIS, evenimentele arteriale au apărut la 4,7%. Au inclus infarct miocardic (1,4%), atac ischemic tranzitor (0,8%) și accident vascular cerebral (0,6%).
În același studiu, evenimentele venoase au apărut la 3,9%. Au inclus embolie pulmonară (2,2%), ocluzie sau tromboză a venei retiniene (0,6%) și tromboză venoasă profundă (0,6%).
Axitinib nu a fost studiat la pacienți cu eveniment arterial în ultimele 12 luni sau cu eveniment venos în ultimele 6 luni.
Prospectul FDA cere oprirea definitivă după un eveniment arterial. După un eveniment venos, tratamentul se oprește temporar și se reia în aceeași doză sau se oprește definitiv.
Creșterea hemoglobinei sau a hematocritului poate crește riscul de evenimente embolice și trombotice. Policitemia a apărut la 1,5% în datele cumulate. RCP-ul cere monitorizarea lor înainte de tratament și periodic.^1,5

Hemoragie

RCP-ul UE raportează hemoragii la 25,7% în datele cumulate. Gradul 3 a apărut la 3%, gradul 4 la 1% și hemoragiile letale la 0,4%.
În AXIS, cele mai frecvente au fost epistaxisul (7,8%), hematuria (3,6%), (2,5%) și hemoragia rectală (2,2%).
O hemoragie gastrică letală a apărut la un pacient (0,3%).
Prospectul FDA raportează hemoragii la 16% cu axitinib și la 18% cu sorafenib. Gradul 3–4 a apărut la 1%, respectiv 3%.
Axitinib nu a fost studiat la pacienți cu metastaze cerebrale netratate sau cu hemoragie digestivă activă recentă. RCP-ul nu permite folosirea lui la acești pacienți.
O hemoragie care cere intervenție medicală duce la oprirea temporară a dozei.^1,5

Insuficiență cardiacă

Evenimentele de insuficiență cardiacă au apărut la 1,8% în datele cumulate. Gradul 3–4 a apărut la 1,0% și evenimentele letale la 0,3%.
În AXIS, prospectul FDA raportează insuficiență cardiacă la 2% (6 din 359) cu axitinib și la 1% cu sorafenib.
Semnele de insuficiență cardiacă se monitorizează periodic.
Tratamentul poate cere întrerupere, reducerea dozei sau oprire definitivă.^1,5

Funcția tiroidiană

Hipotiroidismul a apărut la 24,6% în datele cumulate, iar hipertiroidismul la 1,6%.
În AXIS, hipotiroidismul a apărut la 19% cu axitinib și la 8% cu sorafenib.
Dintre pacienții cu TSH < 5 μU/mL înainte de tratament, 32% au ajuns la TSH ≥ 10 μU/mL cu axitinib. Cu sorafenib, procentul a fost 11%.
RCP-ul cere monitorizarea funcției tiroidiene înainte de tratament și periodic. Disfuncția se tratează după practica medicală standard.^1,5

Proteinurie și funcția renală

Proteinuria a apărut la 21,1% în datele cumulate, cu grad 3 la 4,8%.
În AXIS, proteinuria a apărut la 11% cu axitinib și la 7% cu sorafenib. Gradul 3 a apărut la 3%, respectiv 2%.
RCP-ul cere monitorizarea proteinuriei înainte de tratament și periodic.
Proteinuria moderată sau severă cere reducerea dozei sau întreruperea temporară.
RCP-ul cere oprirea tratamentului dacă apare .
Insuficiența renală a apărut la 1,6% în datele cumulate.^1,5

Efecte hepatice în monoterapie

Creșterea ALT a apărut la 6,5%, creșterea AST la 6,1% și hiperbilirubinemia la 1,3%, în datele cumulate din RCP-ul UE.
În studiul controlat nu s-au observat creșteri simultane ale ALT > 3 ori și ale bilirubinei > 2 ori limita.
Într-un studiu de stabilire a dozei, un pacient a primit 20 mg de două ori pe zi. El a avut ALT de 12 ori limita superioară a normalului și bilirubină de 2,3 ori limita. RCP-ul consideră evenimentul hepatotoxicitate legată de medicament.
În AXIS, ALT a crescut, de orice grad, la 22% în ambele brațe. Gradul 3–4 a apărut la mai puțin de 1% cu axitinib.
RCP-ul cere testarea funcției hepatice înainte de tratament și periodic.^1,5

Perforație gastrointestinală și fistule

RCP-ul UE raportează perforație gastrointestinală și fistule la 1,9% în datele cumulate, cu grad 3 la 0,9% și grad 4 la 0,3%.
În studiile de cu 850 de pacienți, evenimentele de tip perforație au apărut la 1,9%, iar un caz a fost letal (0,1%).
Prospectul FDA raportează perforație gastrointestinală la 5 din 715 pacienți (1%), inclusiv un deces. Fistulele au apărut la 4 din 715 (1%).
Simptomele de perforație sau de fistulă se monitorizează periodic.^1,5

Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă

Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă a apărut la 0,3% în datele cumulate.
El poate produce cefalee, convulsii, letargie, confuzie, orbire și alte tulburări vizuale și neurologice. Poate exista hipertensiune ușoară până la severă.
RMN este necesară pentru confirmarea diagnosticului.
Siguranța reluării tratamentului după acest sindrom nu este cunoscută.
În AXIS, sindromul a apărut la 1 din 359 de pacienți (< 1%). Alte două cazuri au apărut în alte studii (prospectul FDA).^1,5

Asocierea cu avelumab (prospectul FDA)

Prospectul FDA descrie 434 de pacienți tratați cu axitinib + avelumab în JAVELIN Renal 101, față de 439 tratați cu sunitinib.
Reacțiile adverse letale au apărut la 1,8%. Între ele, moartea cardiacă subită a apărut la 1,2%.
Reacțiile adverse grave au apărut la 35%.
Oprirea definitivă a axitinib sau a avelumab, din cauza unei reacții adverse, a apărut la 22%.
Întreruperile sau reducerile de doză au apărut la 76%.
Diareea a apărut la 62% (grad 3–4: 8%), oboseala la 53% (grad 3–4: 6%) și hipertensiunea la 50% (grad 3–4: 26%).
Durerea musculo-scheletică a apărut la 40% (grad 3–4: 3,2%), la 34% (grad 3–4: 2,8%) și greața la 34% (grad 3–4: 1,4%).
Sindromul mână-picior a apărut la 33% (grad 3–4: 6%), disfonia la 31% (grad 3–4: 0,5%) și hepatotoxicitatea la 24% (grad 3–4: 9%).
au apărut la 12% (grad 3: 1,6%). Pacienții au primit cu antihistaminic și paracetamol.
Evenimentele cardiovasculare majore au apărut la 7% cu asocierea, față de 3,4% cu sunitinib. Ele au inclus moartea cardiacă (1,4%), infarctul miocardic de grad 3–4 (2,8%) și insuficiența cardiacă congestivă de grad 3–4 (1,8%). Debutul median a fost la 4,2 luni.⁵

Asocierea cu pembrolizumab (prospectul FDA)

Prospectul FDA descrie 429 de pacienți tratați cu axitinib + pembrolizumab în KEYNOTE-426, față de 425 tratați cu sunitinib.
Durata mediană a expunerii la asociere a fost 10,4 luni.
Reacțiile adverse letale au apărut la 3,3%.
Reacțiile adverse grave au apărut la 40%. Cele mai frecvente au fost hepatotoxicitatea (7%), diareea (4,2%) și insuficiența renală acută (2,3%).
Oprirea definitivă a oricărui medicament, din cauza unei reacții adverse, a apărut la 31%. Cea mai frecventă cauză a fost hepatotoxicitatea (13%).
Întreruperile sau reducerile de doză au apărut la 76%.
Diareea a apărut la 56% (grad 3–4: 11%), oboseala sau astenia la 52% (grad 3–4: 5%) și hipertensiunea la 48% (grad 3–4: 24%).
Hepatotoxicitatea a apărut la 39% (grad 3–4: 20%), hipotiroidismul la 35% (grad 3–4: 0,2%) și scăderea apetitului la 30% (grad 3–4: 2,8%).
Sindromul mână-picior a apărut la 28% (grad 3–4: 5%), greața la 28% (grad 3–4: 0,9%) și sau inflamația mucoaselor la 27% (grad 3–4: 1,6%).
Un procent de 27% dintre pacienți au primit prednison oral, în doză echivalentă cu ≥ 40 mg pe zi, pentru o reacție adversă mediată imun.⁵

Efecte hepatice în asociere cu avelumab sau cu pembrolizumab

Asocierile cu avelumab sau cu pembrolizumab pot produce hepatotoxicitate, cu frecvențe mai mari decât cele așteptate pentru ALT și AST de grad 3 și 4.
Cu avelumab, ALT de grad 3–4 a apărut la 9% și AST de grad 3–4 la 7%.
Cu pembrolizumab, ALT de grad 3–4 a apărut la 20% și AST de grad 3–4 la 13%. Dintre pacienții cu ALT crescut, 59% au primit corticosteroizi sistemici.
Hepatita mediată imun a apărut la 7% dintre pacienții tratați cu avelumab + axitinib. Gradul 3–4 a apărut la 4,9%.
Prospectul FDA cere monitorizarea enzimelor hepatice înainte de tratament și periodic. El prevede că se poate lua în considerare o monitorizare mai frecventă decât în monoterapie.
În monoterapie, prospectul cere monitorizarea ALT, AST și bilirubinei înainte de tratament și periodic.⁵

Sarcină, alăptare și fertilitate

Axitinib poate produce afectare fetală, după mecanismul de acțiune și studiile la animale.
La șoarece au apărut malformații, între care palatoschizis, la expuneri sub expunerea umană.
Femeile cu potențial fertil trebuie să folosească contracepție eficace în timpul tratamentului și până la 1 săptămână după el.
Prospectul FDA cere același interval pentru partenerii bărbați ai femeilor cu potențial fertil. El cere și verificarea statusului de sarcină înaintea tratamentului.
RCP-ul UE nu permite alăptarea în timpul tratamentului. Prospectul FDA cere evitarea alăptării în timpul tratamentului și 2 săptămâni după ultima doză.
Studiile arată că axitinib poate afecta funcția reproductivă și fertilitatea.^1,5

Supradozaj și conducerea vehiculelor

Nu există tratament specific pentru supradozaj.
Într-un studiu de stabilire a dozei, doze inițiale de 10 mg sau 20 mg de două ori pe zi au produs reacții adverse. Ele au inclus hipertensiune, convulsii asociate hipertensiunii și hemoptizie letală.
La suspiciune de supradozaj, axitinib se oprește și se instituie tratament de susținere.
RCP-ul precizează că axitinib are influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule. Pot apărea amețeli sau oboseală.^1,5

Autorizări de punere pe piață

2 decizii ale agențiilor, 2012–2012.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	27.01.2012	Inlyta în asociere cu avelumab este indicat în tratamentul de prima linie al pacienților cu carcinom renal avansat. Inlyta în asociere cu pembrolizumab este indicat în tratamentul de prima linie al pacienților cu carcinom renal avansat. Inlyta ca agent unic este indicat în tratamentul carcinomului renal avansat, după eșecul unei terapii sistemice anterioare. Data este cea a primei aprobări (27.01.2012), care a vizat numai după eșecul unei terapii sistemice anterioare. Asocierile din prima linie au fost adăugate ulterior (vezi „Dezvoltare”).^5,6,7,8,9,10
Comisia Europeană (EMA)	03.09.2012	Inlyta este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom renal în stadiu avansat, după eșecul tratamentului anterior cu sunitinib sau cu un medicament din clasa citokinelor. Asocierile din prima linie figurează în -urile altor medicamente: pembrolizumab + axitinib (decizia din 26.08.2019) și avelumab + axitinib (decizia din 24.10.2019). RCP-ul Inlyta nu le cuprinde.^{1,2,3,11,12,13,14}

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

26 de etape, 2005–2025.

2005
1. 07.2005Este publicat studiul de fază 1 cu AG-013736 (axitinib). Studiul stabilește doza pentru faza 2.³¹
2007
1. 10.2007Este publicat studiul de fază 2 la pacienți cu carcinom renal metastatic, la care a eșuat.³²
2008
1. 09.2008Începe AXIS (NCT00678392), studiu de fază 3: axitinib față de sorafenib în carcinomul renal avansat, după un tratament sistemic anterior.³⁴
2009
1. 08.2009Începe studiul de fază 3 din prima linie (NCT00920816): axitinib față de sorafenib, la pacienți cu carcinom renal metastatic netratat anterior.³⁵
2011
1. 04.2011Pfizer depune la FDA cererea de autorizare 202324 pentru axitinib (14.04.2011).⁶
2. 11.2011Sunt publicate rezultatele AXIS în The Lancet.¹⁸
2012
1. FDA01.2012FDA aprobă (27.01.2012) axitinib în carcinomul renal avansat, după eșecul unei terapii sistemice anterioare. Este prima aprobare a medicamentului.^6,10
2. 05.2012Comitetul adoptă un aviz favorabil pentru Inlyta (24.05.2012).³
3. UE09.2012Comisia Europeană autorizează Inlyta (03.09.2012) în carcinomul renal avansat, după eșecul tratamentului cu sunitinib sau cu o citokină.^1,3
2013
1. 04.2013Este publicată analiza supraviețuirii globale din AXIS. Diferența dintre brațe nu este semnificativă statistic.¹⁹
2. 10.2013Sunt publicate două studii: studiul de fază 3 din prima linie, față de sorafenib, și studiul de fază 2 cu .^20,21
2016
1. 03.2016Începe JAVELIN Renal 101 (NCT02684006), studiu de fază 3: avelumab + axitinib față de sunitinib, în prima linie.³⁶
2. 09.2016Începe KEYNOTE-426 (NCT02853331), studiu de fază 3: pembrolizumab + axitinib față de sunitinib, în prima linie.³⁷
2017
1. 05.2017EMA încheie reînnoirea R/0021 (avizul CHMP din 23.03.2017, decizia din 22.05.2017). Valabilitatea devine nelimitată.⁴
2018
1. 10.2018Este publicat studiul de fază 3 ATLAS, cu axitinib . Studiul s-a oprit pentru futilitate.⁴⁰
2019
1. 02.2019Sunt publicate în The New England Journal of Medicine rezultatele JAVELIN Renal 101 și KEYNOTE-426.^23,26
2. FDA04.2019FDA aprobă (19.04.2019) pembrolizumab + axitinib în prima linie a carcinomului renal avansat, prin eticheta Keytruda.⁸
3. FDA05.2019FDA aprobă (14.05.2019) avelumab + axitinib în prima linie a carcinomului renal avansat, prin eticheta Bavencio.⁹
4. UE08.2019Comisia Europeană extinde indicația Keytruda (26.08.2019) la prima linie a carcinomului renal avansat, în asociere cu axitinib.¹²
5. UE10.2019Comisia Europeană extinde indicația Bavencio (24.10.2019) la prima linie a carcinomului renal avansat, în asociere cu axitinib.¹⁴
2020
1. FDA06.2020FDA aprobă (04.06.2020) în eticheta Inlyta indicația în asociere cu avelumab sau cu pembrolizumab, în prima linie.⁷
2022
1. 09.2022Eticheta FDA Inlyta se actualizează (22.09.2022). Apar tabele de modificare a dozei, reguli pentru diaree în asociere și analiza finală a supraviețuirii globale din KEYNOTE-426.³⁸
2023
1. 07.2023Este publicată analiza finală prespecificată a KEYNOTE-426, la 43 de luni de urmărire.²⁸
2024
1. 09.2024Este autorizat în UE un medicament generic cu axitinib, Axitinib Accord (decizia din 19.09.2024).⁴¹
2. 12.2024Este publicată analiza finală a JAVELIN Renal 101, cu urmărire minimă de 68 de luni.²⁵
2025
1. 08.2025Este publicată analiza KEYNOTE-426 cu urmărire de cel puțin 5 ani, împreună cu biomarkeri.²⁹

Studii publicate

8 studii: 6 randomizate, 2 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu axitinib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

AXIS

Faza 3Rini BI et al. Lancet 2011;378:1931–1939; PMID 22056247Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,67 (IC 95% 0,54–0,81)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,97 (IC 95% 0,80–1,17)Supraviețuirea fără progresie după tratament anterior cu sunitinibHR 0,74 (IC 95% 0,57–0,96)Supraviețuirea fără progresie după tratament anterior cu citokineHR 0,46 (IC 95% 0,32–0,68)

ClinicalTrials.gov · NCT00678392 ↗Rini BI et al. Lancet 2011;378:1931–1939; PMID 22056247 ↗Motzer RJ et al. Lancet Oncol 2013;14:552–562 (supraviețuirea globală); PMID 23598172 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă axitinib prelungește față de sorafenib, ca terapie de linia a doua, la pacienții cu carcinom renal avansat.

Cum au lucrat

723 de pacienți din 175 de centre din 22 de țări, cu carcinom renal cu celule clare și progresie după un tratament sistemic. Tratamentul anterior a fost sunitinib (389 de pacienți), citokine (251), bevacizumab (59) sau temsirolimus (24). Starea a fost 0 la 55% și 1 la 45% dintre pacienți.

Randomizare 1:1, deschis: axitinib 5 mg de două ori pe zi (361 de pacienți) față de sorafenib 400 mg de două ori pe zi (362). Stratificarea s-a făcut după ECOG și după tratamentul anterior. Doza de axitinib putea crește la 7 mg, apoi la 10 mg, la pacienții fără hipertensiune sau reacții adverse de grad > 2.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de o comisie radiologică independentă, în orb, în populația în intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)6,7 luni (IC 95% 6,3–8,6)față de 4,7 luni (IC 95% 4,6–5,6) 0,67 ( 0,54–0,81); p < 0,0001analiza primară, p unilateral, cifrele din prospectul FDA; RCP-ul UE dă 6,8 luni (IC 95% 6,4–8,3), 4,7 luni (IC 95% 4,6–6,3) și HR 0,67 (IC 95% 0,56–0,81)

Răspuns obiectiv19,4% (IC 95% 15,4–23,9)față de 9,4% (IC 95% 6,6–12,9)risc relativ 2,06 (IC 95% 1,41–3,00)RCP-ul UE: p unilateral = 0,0001, analiză cu data limită 31.08.2010

Supraviețuirea globală (mediană)20,1 luni (IC 95% 16,7–23,4)față de 19,2 luni (IC 95% 17,5–22,3)HR 0,97 (IC 95% 0,80–1,17)criteriu secundar; fără diferență semnificativă statistic

Supraviețuirea fără progresie după tratament anterior cu sunitinib4,8 luni (IC 95% 4,5–6,4)față de 3,4 luni (IC 95% 2,8–4,7)HR 0,74 (IC 95% 0,57–0,96)194 față de 195 de pacienți; RCP-ul UE: HR 0,74 (IC 95% 0,58–0,94)

Supraviețuirea fără progresie după tratament anterior cu citokine12,1 luni (IC 95% 10,1–13,9)față de 6,5 luni (IC 95% 6,3–8,3)HR 0,46 (IC 95% 0,32–0,68)126 față de 125 de pacienți; RCP-ul UE: HR 0,52 (IC 95% 0,38–0,72)

Ce le-a ieșit

Autorii au raportat supraviețuire fără progresie mai lungă cu axitinib decât cu sorafenib. nu a diferit semnificativ între brațe. Mărimea efectului asupra supraviețuirii fără progresie a depins de tratamentul anterior. Subgrupurile cu temsirolimus și cu bevacizumab au fost prea mici pentru rezultate sigure.^1,5,18,19,34

Siguranța

Cu axitinib, cele mai frecvente reacții de grad ≥ 3 legate de tratament au fost hipertensiunea (17%), diareea (11%) și oboseala (10%). Cu sorafenib, au fost sindromul mână-picior (17%), hipertensiunea (12%) și diareea (8%).

Fază 3, axitinib față de sorafenib în prima linie

Faza 3Hutson TE et al. Lancet Oncol 2013;14:1287–1294; PMID 24206640Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,77 (IC 95% 0,56–1,05)

ClinicalTrials.gov · NCT00920816 ↗Hutson TE et al. Lancet Oncol 2013;14:1287–1294; PMID 24206640 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă axitinib prelungește față de sorafenib la pacienții cu carcinom renal metastatic cu celule clare, netratați anterior.

Cum au lucrat

288 de pacienți din 13 țări, cu boală măsurabilă, cu histologie cu celule clare, netratată anterior.

Randomizare 2:1, deschis: axitinib 5 mg de două ori pe zi (192 de pacienți) față de sorafenib 400 mg de două ori pe zi (96). Stratificarea s-a făcut după . Evaluarea a fost centrală, în orb.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de o comisie independentă în orb, în populația în intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)10,1 luni (IC 95% 7,2–12,1)față de 6,5 luni (IC 95% 4,7–8,3) 0,77 ( 0,56–1,05)diferență nesemnificativă; analiză la 27.07.2012, cu 171 de evenimente (59%)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că axitinib nu a crescut semnificativ supraviețuirea fără progresie față de sorafenib. Ei descriu totuși activitate clinică și un profil de siguranță acceptabil. în prima linie nu figurează printre indicațiile autorizate.^1,5,20,35

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente de grad 3–4 cu axitinib au fost hipertensiunea (14%), diareea (9%), astenia (8%), scăderea în greutate (8%) și sindromul mână-picior (7%). Evenimente adverse grave au apărut la 34% cu axitinib și la 25% cu sorafenib.

Fază 2, titrarea dozei în prima linie

Faza 2Rini BI et al. Lancet Oncol 2013;14:1233–1242; PMID 24140184Supraviețuirea globală (mediană), analiză ulterioarăHR 0,785 (IC 95% 0,485–1,272)

ClinicalTrials.gov · NCT00835978 ↗Rini BI et al. Lancet Oncol 2013;14:1233–1242; PMID 24140184 ↗Rini BI et al. Clin Genitourin Cancer 2016;14:499–503 (supraviețuirea globală); PMID 27236772 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă de axitinib crește rata de față de titrarea cu , la pacienții cu carcinom renal metastatic netratat anterior.

Cum au lucrat

213 pacienți din 49 de centre au primit axitinib 5 mg de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni. Dintre ei, 112 au îndeplinit criteriile de titrare și au fost randomizați, câte 56 în fiecare braț. Alți 91 nu au fost eligibili pentru titrare, iar 10 s-au retras.

Studiu . Criteriile de titrare au fost verificate timp de 2 săptămâni consecutive. Ele cereau tensiune ≤ 150/90 mmHg și cel mult două antihipertensive. Nu trebuiau să existe toxicitate de grad 3 sau 4 legată de tratament sau reduceri de doză. Pacienții eligibili au primit titrare mascată cu axitinib sau cu placebo. Titrarea cu axitinib a crescut doza la 7 mg, apoi la 10 mg de două ori pe zi, dacă pacientul tolera.

Criteriul principal: Proporția pacienților cu răspuns obiectiv, comparată între grupurile randomizate.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv, grupuri randomizate54% (IC 95% 40–67)față de 34% (IC 95% 22–48)p unilateral = 0,019titrare cu axitinib față de titrare cu placebo; pacienții nerandomizați: 59% (IC 95% 49–70)

Supraviețuirea globală (mediană), analiză ulterioară42,7 luni (IC 95% 24,7–neevaluabil)față de 30,4 luni (IC 95% 23,7–45,0) 0,785 ( 0,485–1,272); p unilateral = 0,162diferență nesemnificativă; pacienții nerandomizați: 41,6 luni (IC 95% 33,0–neevaluabil)

Ce le-a ieșit

Autorii spun că rata de răspuns mai mare susține titrarea individuală a dozei, la pacienți selectați. mediană a fost numeric mai lungă cu titrare. Diferența nu a fost semnificativă statistic.^21,22,43

Siguranța

Evenimentele de grad ≥ 3, de orice cauză, au inclus hipertensiunea la 18% cu titrare, la 9% cu placebo și la 49% la pacienții nerandomizați. Diareea a apărut la 13%, 4% și 9%. Scăderea în greutate a apărut la 7%, 5% și 7%.

JAVELIN Renal 101

Faza 3Motzer RJ et al. N Engl J Med 2019;380:1103–1115; PMID 30779531Supraviețuirea fără progresie (mediană), toată populațiaHR 0,69 (IC 95% 0,56–0,84)Supraviețuirea fără progresie (mediană), tumori PD-L1 pozitiveHR 0,61 (IC 95% 0,47–0,79)Supraviețuirea globală (mediană), toată populația, analiza finalăHR 0,88 (IC 95% 0,749–1,039)Supraviețuirea globală (mediană), tumori PD-L1 pozitive, analiza finalăHR 0,86 (IC 95% 0,701–1,057)

ClinicalTrials.gov · NCT02684006 ↗Motzer RJ et al. N Engl J Med 2019;380:1103–1115; PMID 30779531 ↗Choueiri TK et al. Ann Oncol 2020;31:1030–1039 (analiza actualizată); PMID 32339648 ↗Choueiri TK et al. Ann Oncol 2025;36:387–392 (analiza finală); PMID 39706335 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă avelumab + axitinib prelungește supraviețuirea față de sunitinib în prima linie a carcinomului renal avansat.

Cum au lucrat

886 de pacienți netratați anterior, indiferent de expresia . Au fost excluși pacienții cu boală autoimună sau cu afecțiuni care cer sistemică. Grupurile de risc au fost: 21% favorabil, 62% intermediar și 16% nefavorabil. Tumorile au fost PD-L1 pozitive la 560 de pacienți (63,2%).

Randomizare 1:1, deschis. Brațul de studiu: avelumab 10 mg/kg intravenos la 2 săptămâni + axitinib 5 mg de două ori pe zi (442 de pacienți). Eticheta actuală folosește pentru avelumab de 800 mg la 2 săptămâni. Brațul de control: sunitinib 50 mg pe zi, 4 săptămâni din 6 (444). Stratificarea s-a făcut după și regiune. Tratamentul a continuat până la progresia , , sau până la toxicitate inacceptabilă.

Criteriul principal: Două criterii principale independente: supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală, la pacienții cu tumori PD-L1 pozitive (expresie ≥ 1%).

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), toată populația13,8 luni (IC 95% 11,1–neevaluabil)față de 8,4 luni (IC 95% 6,9–11,1) 0,69 ( 0,56–0,84); p = 0,0002analiza primară, evaluare centrală în orb, cifrele din prospectul FDA

Supraviețuirea fără progresie (mediană), tumori PD-L1 pozitive13,8 lunifață de 7,2 luniHR 0,61 (IC 95% 0,47–0,79); p < 0,001criteriu principal, cifrele din articolul din N Engl J Med

Răspuns obiectiv confirmat51,4% (IC 95% 46,6–56,1)față de 25,7% (IC 95% 21,7–30,0)răspuns complet: 3,4% față de 1,8%; evaluare centrală

Supraviețuirea globală (mediană), toată populația, analiza finală44,8 luni (IC 95% 39,7–51,1)față de 38,9 luni (IC 95% 31,4–45,2)HR 0,88 (IC 95% 0,749–1,039); p = 0,0669diferență nesemnificativă statistic; urmărire minimă de 68 de luni; este posibil ca tratamentele ulterioare să fi influențat rezultatul, după autori

Supraviețuirea globală (mediană), tumori PD-L1 pozitive, analiza finală43,2 luni (IC 95% 36,5–51,7)față de 36,2 luni (IC 95% 29,8–44,2)HR 0,86 (IC 95% 0,701–1,057); p = 0,0755criteriu principal; diferență nesemnificativă statistic

Ce le-a ieșit

Autorii au raportat mai lungă cu asocierea. În analiza finală, a favorizat numeric asocierea, dar nu a atins semnificația statistică. Autorii notează că tratamentele ulterioare pot să fi influențat rezultatul. Rata de răspuns a fost aproape dublă, iar răspunsurile au fost mai durabile.^{5,23,24,25,36}

Siguranța

Evenimentele adverse de orice cauză au apărut la 99,5% cu asocierea și la 99,3% cu sunitinib. Gradul ≥ 3 a apărut la 71,2% și la 71,5%. În analiza finală, evenimentele de grad ≥ 3 legate de tratament au apărut la 66,8%, față de 61,5%.

KEYNOTE-426

Faza 3Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116–1127; PMID 30779529Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,69 (IC 95% 0,56–0,84)Supraviețuirea globală la 12 luni, primul interimarHR 0,53 (IC 95% 0,38–0,74)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală prespecificatăHR 0,73 (IC 95% 0,60–0,88)Supraviețuirea globală (mediană), urmărire de cel puțin 5 aniHR 0,84 (IC 95% 0,71–0,99)

ClinicalTrials.gov · NCT02853331 ↗Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116–1127; PMID 30779529 ↗Powles T et al. Lancet Oncol 2020;21:1563–1573 (urmărire extinsă); PMID 33284113 ↗Plimack ER et al. Eur Urol 2023;84:449–454 (analiza finală, 43 de luni); PMID 37500340 ↗Rini BI et al. Nat Med 2025;31:3475–3484 (cel puțin 5 ani și biomarkeri); PMID 40750932 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă pembrolizumab + axitinib prelungește supraviețuirea față de sunitinib în prima linie a carcinomului renal avansat cu celule clare.

Cum au lucrat

861 de pacienți netratați anterior, indiferent de expresia . Au fost neeligibili pacienții cu boală autoimună activă, care a cerut în ultimii 2 ani. Grupurile de risc au fost: 31% favorabil, 56% intermediar și 13% nefavorabil.

Randomizare 1:1, deschis. Brațul de studiu: pembrolizumab 200 mg intravenos la 3 săptămâni + axitinib 5 mg de două ori pe zi (432 de pacienți). Pembrolizumab s-a dat până la 24 de luni. Brațul de control: sunitinib 50 mg pe zi, 4 săptămâni din 6 (429). Stratificarea s-a făcut după grupul IMDC și regiune.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală și supraviețuirea fără progresie (RECIST 1.1, evaluare centrală în orb), în populația în intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)15,1 luni (IC 95% 12,6–17,7)față de 11,0 luni (IC 95% 8,7–12,5) 0,69 ( 0,56–0,84); p = 0,0001primul interimar, cifrele din prospectul FDA; articolul din N Engl J Med: 15,1 și 11,1 luni, HR 0,69 (IC 95% 0,57–0,84)

Supraviețuirea globală la 12 luni, primul interimar89,9%față de 78,3%HR 0,53 (IC 95% 0,38–0,74); p < 0,0001rata estimată de pacienți în viață la 12 luni

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală prespecificată45,7 luni (IC 95% 43,6–neatins)față de 40,1 luni (IC 95% 34,3–44,2)HR 0,73 (IC 95% 0,60–0,88)analiză exploratorie pe grupuri IMDC, HR pentru deces: favorabil 1,17 (IC 95% 0,76–1,80), intermediar 0,67 (IC 95% 0,52–0,86), nefavorabil 0,51 (IC 95% 0,32–0,81)

Răspuns obiectiv59,3% (IC 95% 54,5–63,9)față de 35,7% (IC 95% 31,1–40,4)p < 0,001primul interimar; răspuns complet: 6% față de 2% (prospectul FDA)

Supraviețuirea globală (mediană), urmărire de cel puțin 5 ani47,2 lunifață de 40,8 luniHR 0,84 (IC 95% 0,71–0,99)analiză exploratorie, urmărire mediană 67,2 luni; supraviețuirea fără progresie: HR 0,69 (IC 95% 0,59–0,81); răspuns obiectiv: 60,6% față de 39,6%

Ce le-a ieșit

Autorii au raportat și mai lungi și un mai frecvent cu asocierea. Beneficiul a persistat la urmărirea extinsă. Raportul de risc pentru supraviețuirea globală a crescut de la 0,53 la 0,84 între prima analiză și cea cu urmărire de cel puțin 5 ani.^{5,26,27,28,29,37}

Siguranța

Evenimentele adverse de orice cauză, de grad ≥ 3, au apărut la 75,8% cu asocierea și la 70,6% cu sunitinib, la primul interimar. La urmărirea de 30,6 luni, evenimentele de grad ≥ 3 legate de tratament au inclus hipertensiunea (22%), creșterea ALT (13%) și diareea (11%).

ATLAS, axitinib adjuvant

Faza 3Gross-Goupil M et al. Ann Oncol 2018;29:2371–2378; PMID 30346481Supraviețuirea fără boală, comisia independentăHR 0,870 (IC 95% 0,660–1,147)Supraviețuirea fără boală, subpopulația cu risc maxim, evaluarea investigatoruluiHR 0,641 (IC 95% 0,468–0,879)

ClinicalTrials.gov · NCT01599754 ↗Gross-Goupil M et al. Ann Oncol 2018;29:2371–2378; PMID 30346481 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă axitinib prelungește față de , la pacienții cu carcinom renal local avansat cu risc de recidivă după nefrectomie.

Cum au lucrat

724 de pacienți (363 cu axitinib, 361 cu placebo), cu mai mult de 50% celule clare, operați prin nefrectomie. Nu aveau boală macroscopică reziduală sau metastatică, confirmat de o comisie independentă. Criteriile cereau ≥ pT2 și/sau N+, orice grad Fuhrman și 0 sau 1.

Randomizare 1:1, : axitinib 5 mg de două ori pe zi sau placebo, cel mult 3 ani. Durata minimă era 1 an, dacă nu apărea recidivă, al doilea cancer primar sau toxicitate semnificativă. Stratificarea s-a făcut după grupul de risc și țară.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără boală, evaluată de comisia independentă.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără boală, comisia independentă 0,870 ( 0,660–1,147); p = 0,3211criteriul principal nu a fost atins; studiul s-a oprit pentru futilitate, la 203 evenimente

Supraviețuirea fără boală, subpopulația cu risc maxim, evaluarea investigatoruluiHR 0,641 (IC 95% 0,468–0,879); p = 0,0051analiză prespecificată; cu comisia independentă: HR 0,735 (IC 95% 0,525–1,028); p = 0,0704

Ce le-a ieșit

ATLAS nu a atins criteriul principal. În subpopulația cu risc maxim, supraviețuirea fără boală a fost mai bună după evaluarea investigatorului. Datele de nu erau mature. Utilizarea adjuvantă nu figurează printre indicațiile autorizate.^1,5,40

Siguranța

Evenimentele adverse au apărut la 99% cu axitinib și la 92% cu placebo. Cele grave au apărut la 19% și la 14%. Gradul 3–4 a apărut la 61% și la 30%.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

Fază 1, AG-013736

Faza 1Rugo HS et al. J Clin Oncol 2005;23:5474–5483; PMID 16027439Doza maximă tolerată și doza recomandată pentru faza 25 mg de două ori pe zi, pe nemâncate

Rugo HS et al. J Clin Oncol 2005;23:5474–5483; PMID 16027439 ↗

Ce au vrut să afle

Cât de sigur este axitinib (AG-013736), ce farmacocinetică are și ce doză se poate recomanda pentru faza 2, la pacienții cu tumori solide avansate.

Cum au lucrat

36 de pacienți cu tumori solide avansate.

Studiu cu escaladarea dozei, în cicluri de 28 de zile. Axitinib s-a dat oral, în doze de 5–30 mg, de două ori pe zi. Prima cohortă a primit două doze-test (10 și 30 mg). Dozele următoare ale acestei cohorte au fost stabilite după farmacocinetica individuală. Cohortele următoare au primit doze după o regulă clasică de escaladare. Studiul a evaluat și efectul alimentelor și al antiacidelor.

Criteriul principal: Siguranța, activitatea clinică și farmacocinetica. Rezumatul nu desemnează un criteriu principal.

Rezultatele principale

Doza maximă tolerată și doza recomandată pentru faza 25 mg de două ori pe zi, pe nemâncateprospectele actuale permit administrarea cu sau fără alimente

Toxicități limitante de dozăhipertensiune, hemoptizie și stomatitămai ales la dozele mari

Răspunsuri parțiale confirmate3 pacienți

Timpul până la concentrația plasmatică maximă2–6 ore

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate clinică și siguranță acceptabilă și au identificat doza pentru faza 2. Designul a permis depistarea timpurie a unor probleme de absorbție și de metabolizare.³¹

Siguranța

Hipertensiunea a putut fi controlată cu medicamente. Stomatita a fost în general tolerabilă și s-a controlat prin reducerea dozei sau prin pauze.

Fază 2, boală refractară la citokine

Faza 2Rixe O et al. Lancet Oncol 2007;8:975–984; PMID 17959415Răspuns obiectiv44,2% (IC 95% 30,5–58,7)

ClinicalTrials.gov · NCT00076011 ↗Rixe O et al. Lancet Oncol 2007;8:975–984; PMID 17959415 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate și ce siguranță are axitinib la pacienții cu carcinom renal metastatic, la care tratamentul anterior cu citokine a eșuat.

Cum au lucrat

52 de pacienți, înrolați între 3 octombrie 2003 și 7 aprilie 2004.

Studiu cu un singur braț. Doza inițială de axitinib a fost 5 mg de două ori pe zi. Răspunsul s-a evaluat după .

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv, adică răspunsul complet sau parțial confirmat după RECIST.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv44,2% (IC 95% 30,5–58,7)2 răspunsuri complete și 21 parțiale

Durata mediană a răspunsului23,0 luni (IC 95% 20,9–neevaluabil)interval 4,2–29,8 luni

Timpul median până la progresie15,7 luni (IC 95% 8,4–23,4)

Supraviețuirea globală (mediană)29,9 luni (IC 95% 20,3–neevaluabil)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate clinică la pacienții cu boală refractară la citokine. Ei precizează că sunt necesare studii care să confirme rezultatele.³²

Siguranța

Reacțiile legate de tratament au inclus diaree, hipertensiune, oboseală, greață și răgușeală. Hipertensiunea legată de tratament a apărut la 30 de pacienți. Evenimente adverse de grad 3 sau 4, legate de tratament, au apărut la 28 de pacienți.

Administrare și farmacologie

administrare, doza autorizată, creșterea și reducerea dozei, premedicația, ajustări la toxicitate, intervenții chirurgicale, insuficiență renală, insuficiență hepatică, vârstnici și copii, interacțiuni, farmacocinetică, metabolizare și eliminare.

administrare	Comprimatele se iau pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Ele se pot lua cu sau fără alimente. Comprimatele se înghit întregi, cu un pahar cu apă. După o vărsătură sau o doză omisă nu se ia o doză suplimentară. Următoarea doză se ia la ora obișnuită. -ul UE cere ca tratamentul să fie condus de un medic cu experiență în terapia anticanceroasă.^1,5
doza autorizată	Doza inițială recomandată de axitinib este 5 mg de două ori pe zi. În , tratamentul continuă cât timp există beneficiu clinic. Se oprește la toxicitate inacceptabilă, care nu poate fi controlată prin medicamente asociate sau prin ajustarea dozei. Cu avelumab, doza este 800 mg intravenos, în 60 de minute, la 2 săptămâni. Cu pembrolizumab, prospectul FDA dă 200 mg la 3 săptămâni sau 400 mg la 6 săptămâni, în perfuzie de 30 de minute. În asociere, doza de axitinib poate crește peste 5 mg. Prospectul FDA dă intervalul minim dintre creșteri: 2 săptămâni cu avelumab și 6 săptămâni cu pembrolizumab. RCP-ul Keytruda dă 6 săptămâni pentru pembrolizumab.^1,5,11,13
creșterea și reducerea dozei	Doza poate crește la 7 mg de două ori pe zi. Condiția este toleranța a 5 mg timp de 2 săptămâni consecutive, fără reacții adverse de grad > 2. RCP-ul UE exclude creșterea la pacienții cu tensiune arterială > 150/90 mmHg sau cu tratament antihipertensiv. După aceleași criterii, doza poate crește la maximum 10 mg de două ori pe zi. Pentru reducere, doza scade la 3 mg, apoi la 2 mg de două ori pe zi. Doza nu se ajustează după vârstă, rasă, sex sau greutate corporală.^1,5
premedicația	RCP-ul Inlyta nu descrie pentru axitinib. În asociere, RCP-ul Bavencio cere premedicație cu antihistaminic și paracetamol înaintea primelor 4 perfuzii de avelumab.^1,13
ajustări la toxicitate	Hipertensiune cu tensiune sistolică > 150 mmHg sau diastolică > 100 mmHg, în pofida tratamentului antihipertensiv: doza se reduce cu un nivel. Tensiune sistolică > 160 mmHg sau diastolică > 105 mmHg: tratamentul se oprește până sub 150/100 mmHg, apoi se reia cu doză redusă. Hipertensiune de grad 4 sau criză hipertensivă: oprire definitivă. Insuficiență cardiacă manifestă clinic: oprire definitivă. Hemoragie de grad 3 sau 4: oprire până la grad 0–1 sau la valoarea inițială, apoi reluare cu doză redusă sau oprire. de cel puțin 2 g la 24 de ore: oprire până sub 2 g la 24 de ore, apoi reluare cu doză redusă. Prospectul FDA cere oprirea definitivă în sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă. RCP-ul UE admite întreruperea temporară sau definitivă. RCP-ul UE cere oprirea tratamentului dacă apare . Alte reacții adverse de grad 3: doza se reduce cu un nivel. Grad 4: oprire până la grad 2, apoi reluare cu doză redusă. În asociere, ALT și AST se compară cu (LSN). Prospectul FDA dă praguri pentru avelumab și pentru pembrolizumab. RCP-ul Keytruda dă aceleași praguri pentru pembrolizumab. ALT sau AST de la 3 ori până sub 10 ori LSN, fără bilirubină ≥ 2 ori LSN: se opresc ambele medicamente. Reluarea se poate face după revenirea la grad 0–1. ALT sau AST > 3 ori LSN, cu bilirubină ≥ 2 ori LSN: oprire definitivă a ambelor medicamente. Oprire definitivă și la ALT sau AST ≥ 10 ori LSN. RCP-ul Bavencio are alte praguri pentru avelumab. Se opresc ambele medicamente la ALT sau AST de la 3 ori până sub 5 ori LSN. Se opresc și la bilirubină de la 1,5 ori până sub 3 ori LSN. RCP-ul Bavencio cere oprirea definitivă a ambelor medicamente la ALT sau AST ≥ 5 ori LSN. El o cere și la ALT sau AST > 3 ori LSN cu bilirubină ≥ 2 ori LSN. El o cere și la bilirubină ≥ 3 ori LSN. Diaree de grad 3 în asociere: axitinib se întrerupe și poate fi reluat în aceeași doză sau redus cu un nivel. Grad 4: oprire până la grad < 2, apoi doză redusă cu un nivel. Cu avelumab, evenimentele cardiovasculare majore de grad 3–4 duc la oprirea definitivă a ambelor medicamente.^1,5,11,13
intervenții chirurgicale	RCP-ul UE cere oprirea tratamentului cu cel puțin 24 de ore înaintea unei intervenții programate. Prospectul FDA cere oprirea cu cel puțin 2 zile înaintea unei intervenții elective și nereluarea timp de cel puțin 2 săptămâni după o intervenție majoră. Ambele surse condiționează reluarea de vindecarea adecvată a plăgii. Nu s-au făcut studii formale despre efectul medicamentului asupra vindecării plăgilor.^1,5
insuficiență renală	Doza nu se ajustează. Analiza nu a arătat modificarea -ului în insuficiența renală. RCP-ul UE precizează că aproape nu există date la clearance-ul creatininei sub 15 mL/min. Prospectul FDA cere prudență în boala renală în stadiu terminal, cu clearance sub 15 mL/min. Studiile clinice au exclus pacienții cu creatinină serică > 1,5 ori limita superioară a normalului sau cu clearance calculat < 60 mL/min.^1,5
insuficiență hepatică	Clasa A: doza inițială nu se ajustează. Clasa B: doza inițială se reduce. RCP-ul UE dă ca exemplu scăderea de la 5 mg la 2 mg de două ori pe zi. Prospectul FDA spune: aproximativ la jumătate. Expunerea sistemică a fost de aproximativ două ori mai mare în clasa B decât la funcție hepatică normală. Clasa C: axitinib nu a fost studiat. RCP-ul UE nu permite folosirea lui la acești pacienți.^1,5
vârstnici și copii	La pacienții de 65 de ani sau peste, doza nu se ajustează. Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți sub 18 ani nu au fost stabilite.^1,5
interacțiuni	Ketoconazol, un /5, a dublat și a crescut de 1,5 ori. Doza de axitinib a fost unică, de 5 mg, la voluntari sănătoși. RCP-ul UE recomandă un medicament alternativ cu potențial inhibitor minim. Dacă un inhibitor puternic trebuie administrat, doza de axitinib scade la aproximativ jumătate. Exemplu: de la 5 mg la 2 mg de două ori pe zi. Prospectul FDA cere evitarea inhibitorilor puternici ai /5 și a grapefruitului. Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4/5, a scăzut ASC cu 79% și Cmax cu 71%. Exemple de alți inductori puternici, după RCP-ul UE: dexametazona, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbitalul și sunătoarea. RCP-ul UE recomandă de axitinib, dacă un inductor puternic trebuie administrat, cu monitorizarea toxicității. Prospectul FDA cere evitarea inductorilor puternici și, dacă se poate, a celor moderați. Sucul de grapefruit poate crește concentrațiile plasmatice de axitinib. In vitro, axitinib poate inhiba și . Cu paclitaxel, un substrat CYP2C8, concentrațiile acestuia nu au crescut la pacienți. Inhibitorii puternici ai CYP1A2 și CYP2C19 pot crește concentrațiile de axitinib. RCP-ul UE cere prudență, deși aceste căi contribuie cu mai puțin de 10% la metabolizare. Pentru substraturile CYP1A2, de exemplu teofilina, RCP-ul UE arată că axitinib poate crește concentrațiile plasmatice. Nu se așteaptă ca axitinib să inhibe la concentrațiile terapeutice. În studiul de fază 1, antiacidele nu au produs o interacțiune semnificativă.^1,5,31
farmacocinetică	orală absolută medie este 58%. Timpul median până la concentrația maximă variază între 2,5 și 4,1 ore. Alimentele modifică puțin expunerea: o masă moderat grasă scade ASC cu 10%, o masă bogată în grăsimi și calorii o crește cu 19%. se atinge în 2–3 zile. Acumularea este de mai puțin de două ori (RCP UE) sau de aproximativ 1,4 ori (prospectul FDA). Legarea de proteinele plasmatice este > 99%, mai ales de albumină. La 5 mg de două ori pe zi, în stare alimentată, pacienții cu carcinom renal avansat au o Cmax de 27,8 ng/mL. ASC 0–24 h medie geometrică este 265 ng·h/mL. Clearance-ul oral mediu geometric este 38 L/h, iar 160 L. plasmatic este 2,5–6,1 ore.^1,5
metabolizare și eliminare	Ficatul metabolizează axitinib în principal prin CYP3A4/5. CYP1A2, CYP2C19 și contribuie mai puțin. După o doză radioactivă de 5 mg, 30–60% din radioactivitate a fost în materiile fecale și 23% în urină (RCP UE). Prospectul FDA dă aproximativ 41% în materiile fecale. Axitinib nemodificat, 12% din doză, este componenta principală din materiile fecale. Nu s-a detectat în urină. În plasmă, metabolitul N-glucuronid reprezintă 50% din radioactivitatea circulantă. Axitinib nemodificat și sulfoxidul reprezintă fiecare aproximativ 20%. Sulfoxidul și N-glucuronidul inhibă in vitro de aproximativ 400, respectiv 8000 de ori mai slab decât axitinib (RCP UE). Analizele farmacocinetice populaționale nu arată efecte relevante ale vârstei, sexului, greutății, rasei, genotipului UGT1A1 sau CYP2C19. La expuneri de până la 2 ori nivelul terapeutic, într-un studiu la 35 de voluntari sănătoși, nu s-a observat prelungire relevantă clinic a .^1,5

Ce nu am putut verifica

5 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Medicamentele generice cu axitinib autorizate prin proceduri naționale în alte state membre ale UE. EMA listează un singur generic autorizat central, Axitinib Accord ⁴¹. Nomenclatorul românesc listează Inlyta, Axitinib Accord și Axitinib Stada ⁴². Nu am consultat registrele celorlalte state membre. Ultima căutare: 20.10.2026.
Valorile exacte IC50 ale axitinib pentru VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR și KIT. Rezumatul articolului preclinic dă numai ordinul de mărime: picomolar pentru VEGFR și nanomolar pentru PDGFR și KIT ³⁰. Textul integral nu a fost citit. Ultima căutare: 20.10.2026.
Mecanismele rezistenței la axitinib la pacienți și biomarkerii validați prospectiv pentru alegerea tratamentului. Căutarea în Europe PMC a dat 84 de rezultate, mai ales studii preclinice pe linii celulare. Ea a dat și câteva recenzii și rapoarte de caz, care nu au fost analizate. Analiza exploratorie din KEYNOTE-426 cere confirmare prospectivă ²⁹. Ultima căutare: 20.10.2026.
Utilizările neautorizate ale axitinib, în afara carcinomului renal avansat și a studiului adjuvant ATLAS. Fișa descrie indicațiile autorizate și studiile care le susțin. Căutarea în Europe PMC a găsit numai ATLAS ca studiu de fază 3 în adjuvant ⁴⁰. ClinicalTrials.gov listează și alte studii de fază 3 cu axitinib în situații neautorizate ⁴⁴. Ele nu au fost analizate. Ultima căutare: 20.10.2026.
Data publicării și versiunea în vigoare a protocolului CNAS pentru axitinib (poziția 168). Copia scanată a protocolului nu poartă data publicării sau numărul ordinului ¹⁵. Listele lunare de pe cnas.ro din ianuarie, martie și iulie 2026 nu cuprind protocolul pentru axitinib. Nu am găsit versiunea actuală. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

83 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

adjuvant: Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
analiză exploratorie: Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
angiogeneză: Formarea de vase de sânge noi din vasele existente; tumorile o folosesc pentru aportul de oxigen și de nutrienți.
anticorp umanizat: Anticorp obținut de la animal (de obicei șoarece) la care se înlocuiește cea mai mare parte a structurii cu secvențe umane, ca să fie mai bine tolerat.
apoptoză: Moarte celulară programată, declanșată de celula însăși, de exemplu după leziuni ale ADN-ului.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autofosforilare: Proces prin care o kinază își atașează singură grupări fosfat. Așa se activează receptorul și pornește semnalul în celulă.
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
biodisponibilitate: Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
bucla de activare: Segment mobil al domeniului kinazic a cărui poziție controlează dacă enzima este activă sau inactivă.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
combinație în doză fixă: Două sau mai multe substanțe active în același comprimat sau în aceeași capsulă, în proporție stabilită. Pacientul le ia împreună, într-o singură administrare.
conformația DFG-in / DFG-out: Cele două poziții ale unei bucle din domeniul kinazic: DFG-in corespunde kinazei active, DFG-out kinazei inactive.
creșterea treptată a dozei: Începerea tratamentului cu doze mici, mărite pas cu pas până la doza-țintă, ca să scadă riscul unor efecte adverse precoce, de exemplu sindromul de liză tumorală.
CYP1A2: Enzimă care metabolizează unele medicamente. Fumatul de țigări o activează și accelerează eliminarea acestor medicamente.
CYP2C8: Enzimă din ficat care metabolizează unele medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
data limită a analizei: Ziua până la care datele unui studiu au fost incluse într-o analiză; evenimentele de după ea nu sunt numărate.
doza recomandată pentru faza 2 sau 3: Doza aleasă la sfârșitul unei etape de studiu pentru etapa următoare, pe baza siguranței și a activității observate.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
endoteliu: Stratul de celule care căptușește interiorul vaselor de sânge.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
farmacocinetică populațională: Analiză care descrie printr-un model statistic cum variază concentrațiile unui medicament între pacienți și ce factori explică diferențele.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
fracția de ejecție: Procentul din sângele din ventriculul stâng expulzat la fiecare bătaie a inimii. Măsoară funcția de pompă a inimii.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
hemoptizie: Eliminarea de sânge din căile respiratorii prin tuse.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50: Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
IgG1: Subclasă de imunoglobulină G care leagă bine receptorii Fcγ activatori și complementul; este izotipul multor anticorpi terapeutici.
imunosupresie: Scăderea activității sistemului imun, de exemplu din cauza unui medicament. Crește riscul de infecții.
inhibitor de tirozin-kinază: Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
inhibitori ai factorului VIII sau IX: Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
medie geometrică: Medie potrivită pentru valori care cresc în salturi mari, cum sunt concentrațiile de anticorpi. Valorile foarte mari o influențează mai puțin decât media obișnuită.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mucozită: Inflamație a mucoasei, de obicei a gurii și a tubului digestiv, cu durere și răni. Apare frecvent la radioterapie și la unele chimioterapii.
neutrofil: Celulă albă din sânge, prima care ajunge la locul unei infecții sau al unei inflamații.
PD-1: Receptor de pe limfocitele T care le frânează activitatea când se leagă de PD-L1 sau PD-L2.
PD-L1: Proteină de pe celulele tumorale sau imune care se leagă de PD-1 și frânează limfocitele T.
PDGFR (receptorii factorului de creștere derivat din trombocite): Receptori tirozin-kinazici (PDGFRα și PDGFRβ) care stimulează creșterea unor celule tumorale și a celulelor de susținere ale vaselor, numite pericite.
permeabilitate vasculară: Cât de ușor trec lichidele și proteinele prin peretele vaselor de sânge. VEGF o crește, iar vasele tumorale sunt adesea prea permeabile.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație: Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
proteinurie: Prezența proteinelor în urină, în cantitate mai mare decât normal. Poate arăta o suferință a rinichiului.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns confirmat / neconfirmat: Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
reacție legată de perfuzie: Reacție (febră, frisoane, înroșire, scăderea tensiunii) care apare în timpul unei perfuzii sau la scurt timp după ea.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
scor de risc IMDC: Clasificare prognostică a carcinomului renal metastatic în risc favorabil, intermediar sau nefavorabil, după factori clinici și de laborator.
sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară): Reacție cutanată la unele citostatice (de exemplu capecitabina) și la unele inhibitoare de kinază: roșeață, durere și descuamare pe palme și pe tălpi.
sindrom nefrotic: Pierdere mare de proteine în urină, cu proteine scăzute în sânge și edeme. Apare când filtrul renal este lezat.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
stomatită: Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
structură cristalografică: Imaginea tridimensională a unei proteine, eventual cu molecula legată de ea, obținută prin difracția razelor X pe cristalele proteinei.
studiu dublu-orb: Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraviețuire fără boală: Timpul de la randomizare sau de la remisiune până la reapariția bolii sau deces (în engleză, DFS).
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
terapie cu citokine: Tratament cu interferon-alfa sau interleukină-2, proteine de semnalizare care stimulează sistemul imun.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
titrarea dozei: Creșterea treptată a dozei, la intervale stabilite, la pacienții care tolerează doza anterioară, pentru a crește expunerea la medicament.
toxicitate limitantă de doză: Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
UGT1A1: Enzimă, mai ales hepatică, care inactivează unele medicamente prin glucuronidare. Unele variante ale genei (de exemplu UGT1A1*28) îi reduc activitatea.
VEGF: Factorul de creștere al endoteliului vascular: principala proteină care stimulează formarea vaselor de sânge noi.
VEGFR (VEGFR1–3): Receptorii factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3): receptori tirozin-kinazici de pe celulele endoteliale, care stimulează formarea de vase noi.
VEGFR2: Principalul receptor al VEGF-A de pe celulele endoteliale; activarea lui stimulează formarea de vase noi.
volum aparent de distribuție: Volumul teoretic în care s-ar distribui medicamentul la concentrația din plasmă; valorile mari arată distribuție largă în țesuturi.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

44 de surse.

European Medicines Agency / Pfizer Europe MA EEIG. Inlyta (axitinib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului (secțiunile 4.1–4.9, 5.1–5.3, 6.1 și 7–9; fișier creat la 09.01.2025). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Inlyta (axitinib): EPAR – informații despre produs, versiunea în limba română (secțiunea 4.1 și terminologia). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Inlyta: pagina EPAR, EMEA/H/C/002406 (aviz CHMP 24.05.2012, autorizație emisă 03.09.2012, indicația terapeutică, titularul autorizației; pagina actualizată 22.01.2025). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Inlyta: Procedural steps taken and scientific information after the authorisation (reînnoirea R/0021: aviz CHMP 23.03.2017, decizie 22.05.2017, valabilitate nelimitată). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc. INLYTA (axitinib) tablets, for oral use. Prescribing information (prospectul FDA, revizia 07/2024, DailyMed setid 84137882-e000-47da-bd5b-fa76ab3c76f9, versiunea 24). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 202324 (Inlyta, axitinib), 27.01.2012: cerere depusă la 14.04.2011, indicația aprobată. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 202324/S-011 (Inlyta), 04.06.2020: indicația în asociere cu avelumab sau pembrolizumab, prima linie, carcinom renal avansat. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare BLA 125514/S-054 (Keytruda, pembrolizumab), 19.04.2019: indicația în asociere cu axitinib, prima linie, carcinom renal avansat. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare BLA 761049/S-006 (Bavencio, avelumab), 14.05.2019: indicația în asociere cu Inlyta (axitinib), prima linie, carcinom renal avansat. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 202324 – INLYTA (axitinib), prin openFDA (căutare după substanța activă „axitinib”: o singură cerere, NDA 202324; sponsor PF Prism C.V.; cerere originală aprobată 27.01.2012; lista suplimentelor). Consultat 20.10.2026. FDA (openFDA) ↗
European Medicines Agency. Keytruda (pembrolizumab): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului (secțiunile 4.1, 4.2 și 5.1: indicația cu axitinib, doza, mecanismul de acțiune). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Keytruda: Procedural steps taken and scientific information after authorisation (II/0069: extinderea indicației cu axitinib, aviz CHMP 25.07.2019, decizia Comisiei 26.08.2019). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Bavencio (avelumab): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului (secțiunile 4.1, 4.2 și 5.1: indicația cu axitinib, doza, premedicația, mecanismul de acțiune). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Bavencio: Procedural steps taken and scientific information after authorisation (II/0009/G: extinderea indicației cu axitinib, aviz CHMP 19.09.2019, decizia Comisiei 24.10.2019). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 168, cod L01XE17: DCI AXITINIBUM, și Formular specific L01XE17 (formular pentru verificarea respectării criteriilor de eligibilitate). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 154, cod L01XC31: DCI AVELUMABUM (indicația „cancer renal”, în asociere cu axitinib), și Formular specific L01XC31.1. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocolul terapeutic cu pembrolizumab, indicațiile din carcinomul renal (Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 586 bis/17.07.2026), și Formular specific L01XC18.17 (pembrolizumab în asociere cu axitinib, carcinom renal avansat, prima linie; Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 747 bis/03.09.2026). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Rini BI, Escudier B, Tomczak P, Kaprin A, Szczylik C, Hutson TE, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011;378:1931-1939. PMID 22056247. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S0140-6736(11)61613-9
Motzer RJ, Escudier B, Tomczak P, Hutson TE, Michaelson MD, Negrier S, et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14:552-562. PMID 23598172. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(13)70093-7
Hutson TE, Lesovoy V, Al-Shukri S, Stus VP, Lipatov ON, Bair AH, et al. Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma: a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14:1287-1294. PMID 24206640. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(13)70465-0
Rini BI, Melichar B, Ueda T, Grünwald V, Fishman MN, Arranz JA, et al. Axitinib with or without dose titration for first-line metastatic renal-cell carcinoma: a randomised double-blind phase 2 trial. Lancet Oncol. 2013;14:1233-1242. PMID 24140184. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(13)70464-9
Rini BI, Tomita Y, Melichar B, Ueda T, Grünwald V, Fishman MN, et al. Overall survival analysis from a randomized phase II study of axitinib with or without dose titration in first-line metastatic renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer. 2016;14:499-503. PMID 27236772. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.clgc.2016.04.005
Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, Rini B, Albiges L, Campbell MT, et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2019;380:1103-1115. PMID 30779531. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1816047
Choueiri TK, Motzer RJ, Rini BI, Haanen J, Campbell MT, Venugopal B, et al. Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2020;31:1030-1039. PMID 32339648. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.annonc.2020.04.010
Choueiri TK, Penkov K, Uemura H, Campbell MT, Pal S, Kollmannsberger C, et al. Avelumab + axitinib versus sunitinib as first-line treatment for patients with advanced renal cell carcinoma: final analysis of the phase III JAVELIN Renal 101 trial. Ann Oncol. 2025;36:387-392. PMID 39706335. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.annonc.2024.12.008
Rini BI, Plimack ER, Stus V, Gafanov R, Hawkins R, Nosov D, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2019;380:1116-1127. PMID 30779529. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1816714
Powles T, Plimack ER, Soulières D, Waddell T, Stus V, Gafanov R, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21:1563-1573. PMID 33284113. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(20)30436-8
Plimack ER, Powles T, Stus V, Gafanov R, Nosov D, Waddell T, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: 43-month follow-up of the phase 3 KEYNOTE-426 study. Eur Urol. 2023;84:449-454. PMID 37500340. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.eururo.2023.06.006
Rini BI, Plimack ER, Stus V, Gafanov R, Waddell T, Nosov D, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced clear cell renal cell carcinoma: 5-year survival and biomarker analyses of the phase 3 KEYNOTE-426 trial. Nat Med. 2025;31:3475-3484. PMID 40750932. PubMed ↗ · DOI 10.1038/s41591-025-03867-5
Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML, Hallin ME, Wickman GR, Amundson K, et al. Nonclinical antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases 1, 2, 3. Clin Cancer Res. 2008;14:7272-7283. PMID 19010843 (numai rezumatul). PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.CCR-08-0652
Rugo HS, Herbst RS, Liu G, Park JW, Kies MS, Steinfeldt HM, et al. Phase I trial of the oral antiangiogenesis agent AG-013736 in patients with advanced solid tumors: pharmacokinetic and clinical results. J Clin Oncol. 2005;23:5474-5483. PMID 16027439. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2005.04.192
Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD, Wilding G, Hudes GR, Bolte O, et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol. 2007;8:975-984. PMID 17959415. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(07)70285-1
McTigue M, Murray BW, Chen JH, Deng YL, Solowiej J, Kania RS. Molecular conformations, interactions, and properties associated with drug efficiency and clinical performance among VEGFR TK inhibitors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109:18281-18289. PMID 22988103 (numai rezumatul). PubMed ↗ · DOI 10.1073/pnas.1207759109
ClinicalTrials.gov. NCT00678392 (AXIS): Axitinib (AG 013736) As Second Line Therapy For Metastatic Renal Cell Cancer. Pfizer. Fază 3, finalizat, 723 de participanți; început 09.2008. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00920816: Axitinib (AG-013736) For the Treatment of Metastatic Renal Cell Cancer. Pfizer. Fază 3, finalizat; început 08.2009; înrolare 492 de participanți, în cohorte de linia întâi și de linia a doua. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02684006 (JAVELIN Renal 101): A Study of Avelumab With Axitinib Versus Sunitinib In Advanced Renal Cell Cancer. Pfizer. Fază 3, finalizat, 886 de participanți; început 03.2016. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02853331 (KEYNOTE-426): Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pembrolizumab (MK-3475) in Combination With Axitinib Versus Sunitinib Monotherapy in Participants With Renal Cell Carcinoma. Merck Sharp & Dohme LLC. Fază 3, finalizat, 861 de participanți; început 09.2016. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare corectată NDA 202324/S-014 (Inlyta), 22.09.2022: tabele de modificare a dozei, regulile pentru diaree în asociere, analiza finală a supraviețuirii globale din KEYNOTE-426. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
National Library of Medicine. DailyMed, căutare după numele medicamentului „axitinib”: două etichete, ambele Inlyta (Pfizer Laboratories și U.S. Pharmaceuticals). Baza de date publicată 19.10.2026. Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
Gross-Goupil M, Kwon TG, Eto M, Ye D, Miyake H, Seo SI, et al. Axitinib versus placebo as an adjuvant treatment of renal cell carcinoma: results from the phase III, randomized ATLAS trial. Ann Oncol. 2018;29:2371-2378. PMID 30346481. PubMed ↗ · DOI 10.1093/annonc/mdy454
European Medicines Agency. Axitinib Accord: pagina EPAR, EMEA/H/C/006206 (medicament generic, medicament de referință Inlyta; aviz CHMP 25.07.2024; autorizație emisă 19.09.2024; titular Accord Healthcare S.L.U.). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale. Nomenclatorul medicamentelor pentru uz uman (actualizat la 16.10.2026): căutare după DCI „axitinib”, 25 de înregistrări: Inlyta (Pfizer Europe MA EEIG), Axitinib Accord 1, 3 și 5 mg (Accord Healthcare S.L.U.) și Axitinib Stada 1 și 5 mg (STADA M&D SRL). Consultat 20.10.2026. ANMDMR ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00835978: Axitinib (AG-013736) With Or Without Dose Titration (Increase) In Patients With Kidney Cancer. Pfizer. Fază 2, finalizat, 213 participanți; început 08.2009. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. Studii de fază 3 cu intervenția „axitinib” (interogare API v2 din 20.10.2026), între care NCT04394975 (toripalimab + axitinib, carcinom renal), NCT00471146 (gemcitabină + axitinib, cancer pancreatic) și NCT06495918 (implant intravitrean cu axitinib, degenerescență maculară). ClinicalTrials.gov ↗