← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

binimetinib

Cunoscut și ca: Mektovi, MEK162, ARRY-438162

Clasa: inhibitor reversibil al kinazelor MEK1 și MEK2Ținta: activitatea kinazică a MEK1 și MEK2

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Binimetinib este o moleculă mică, administrată oral, de două ori pe zi ^1,6. Numele comercial este Mektovi ^1,6. Se dă numai în asociere cu encorafenib ^1,6.

Binimetinib inhibă activitatea kinazică a și MEK2 ^1,6. Astfel reduce un semnal de creștere care pornește de la BRAF mutant ¹.

Binimetinib este autorizat în asociere cu encorafenib ^1,3,6,8:

în UE, la adulți cu melanom nerezecabil sau metastatic cu mutație BRAF V600 ¹;
în SUA, la pacienți cu melanom nerezecabil sau metastatic cu mutație sau V600K ⁶;
în UE și în SUA, la adulți cu cancer pulmonar fără celule mici cu mutația BRAF V600E (avansat în UE, metastatic în SUA) ^1,6,8.

În România, protocolul CNAS cu codul L01EE03-EC03 cuprinde melanomul nerezecabil sau metastatic cu mutație BRAF V600 (detalii în „De reținut”) ^11,12,13.

Clasa terapeutică	inhibitor reversibil al kinazelor MEK1 și MEK2, din calea MAPK (moleculă mică, administrată oral)
Ținta	activitatea kinazică a MEK1 și MEK2, proteine din calea RAF–MEK–ERK aflate în aval de BRAF
Dezvoltat de	Array BioPharma Inc. a sponsorizat studiul de fază 1 cu binimetinib și a depus cererea de autorizare în SUA ^7,22,28. Array BioPharma este azi filială a Pfizer ^6,28. În UE, titularul autorizației este Pierre Fabre Médicament ¹. Studiile COLUMBUS și NEMO au fost finanțate de Array BioPharma și Novartis ^14,21.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Situația în România: protocolul CNAS „DCI Binimetinibum + DCI Encorafenibum” (poziția 413, cod L01EE03-EC03) cuprinde melanomul inoperabil sau metastatic cu mutație BRAF V600. Criteriile de includere sunt ^11,12,13:
- melanom cutanat confirmat histologic, cu mutație BRAF V600, în stadiul inoperabil sau metastatic;
- tratament de primă linie, la pacienții care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică sau local avansată inoperabilă;
- pacienți care au progresat în timpul sau după imunoterapie de primă linie, pentru boala local avansată nerezecabilă sau metastatică;
- pacienți care au primit imunoterapie și au recăzut în timpul ei sau după încheierea ei;
- pacienți care au primit terapie adjuvantă BRAF și MEK și au recăzut la peste 6 luni de la încheierea ei;
- 0–2.
Protocolul exclude pacienții fără mutația BRAF V600 și pe cei cu hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți ^12,13. Indicația se codifică la prescriere prin codul 117 din clasificarea cu 999 de coduri de boală ^12,13. Indicația pulmonară autorizată în UE nu apare în protocolul citit ¹².
Medicii cu specialitatea oncologie medicală prescriu tratamentul. Continuarea se poate face, pe baza scrisorii medicale, și de medicii de familie desemnați ¹². Formularul specific L01EE03-EC03 se completează la inițiere, continuare sau întrerupere, pentru o perioadă de 3, 6 sau 12 luni ¹³.
Monitorizările cerute de documentele oficiale ^1,6,12:
- prin ecocardiogramă sau MUGA înainte de tratament, după 1 lună, apoi la aproximativ 3 luni (, CNAS) sau la 2–3 luni (FDA) ^1,6,12;
- simptome vizuale la fiecare vizită, cu examen oftalmologic prompt la tulburări noi sau agravate ^1,6;
- CK și creatinină lunar în primele 6 luni, apoi după nevoie ^1,12;
- analize hepatice înainte de tratament și cel puțin lunar în primele 6 luni ¹;
- tensiunea arterială la început și pe parcursul tratamentului ¹;
- examen dermatologic înainte de tratament, la fiecare 2 luni și până la 6 luni după oprire ^1,12;
- examen al capului și gâtului, CT toraco-abdominal, examen anal și pelvin la femei și hemogramă înainte, în timpul și la sfârșitul tratamentului, pentru neoplasme necutanate ^1,12.
Binimetinib se dă numai cu encorafenib. Dacă toxicitatea cere reducerea, întreruperea sau oprirea, ea se aplică ambelor medicamente simultan. Excepțiile sunt reacțiile legate mai ales de encorafenib ^1,12,13.
RCP-ul UE nu recomandă binimetinib la insuficiența hepatică moderată sau severă. Prospectul FDA indică 30 mg de două ori pe zi în aceste situații ^1,6.
Datele sunt limitate la pacienții cu progresie după un inhibitor BRAF, unde eficacitatea ar fi mai mică, și la cei cu metastaze cerebrale ¹. Studiile COLUMBUS și PHAROS au exclus pacienții cu FEVS anormală, peste 480 ms, hipertensiune necontrolată și . COLUMBUS a exclus și sindromul Gilbert ⁶.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică. Denumirea chimică arată un schelet de benzimidazol. Formula este C17H15BrF2N4O3, iar masa moleculară este 441,2 daltoni. Denumire chimică (prospectul FDA, în engleză): 5-[(4-bromo-2-fluorophenyl)amino]-4-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide. Binimetinib este o pulbere albă până la ușor gălbuie. ⁶
proprietăți fizico-chimice: În mediu apos, binimetinib este puțin solubil la pH 1 și foarte puțin solubil la pH 2. La pH 4,5 și mai mare, este practic insolubil. ⁶
formulare: În UE: comprimate filmate de 15 mg și de 45 mg. În SUA: comprimate filmate de 15 mg. Comprimatele conțin lactoză. În UE, comprimatele de 15 mg sunt în blistere de 12, în cutii de 84 sau 168. În UE, comprimatele de 45 mg sunt în blistere de 14, în cutii de 28 sau 56. Nu toate ambalajele din UE se comercializează. În SUA: flacoane cu 180 de comprimate de 15 mg. La pacienții care nu pot înghiți, comprimatele de 15 mg se pot dispersa în apă, suc de portocale sau suc de mere. ^1,6

Mecanismul, pas cu pas

binimetinib (medicamentul descris) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

Ținta binimetinib stă în calea BRAF–MEK–ERK. Proteinele MEK reglează în amonte calea ERK, care stimulează proliferarea celulară. În melanom și în alte cancere, formele mutante ale BRAF activează adesea MEK. ¹
Binimetinib, luat oral, inhibă activitatea kinazică a și MEK2. Într-un sistem non-celular, concentrația inhibitorie pe jumătate din maxim () este 12–46 nM. ¹
Binimetinib inhibă activarea MEK de către BRAF. Inhibă și activitatea kinazei MEK. ¹
, în sisteme non-celulare, binimetinib a inhibat ERK. În linii celulare de melanom cu mutație BRAF, a scăzut viabilitatea celulelor și fosforilarea dependentă de MEK. ⁶
Preclinic, binimetinib a inhibat creșterea liniilor celulare de melanom cu mutație BRAF V600. În murine cu mutație BRAF, a inhibat și fosforilarea ERK și creșterea tumorilor. ^1,6
La pacienți, binimetinib se dă numai împreună cu encorafenib. În COLUMBUS, asocierea a prelungit față de vemurafenib. În PHAROS, un studiu cu un singur braț, tumorile pulmonare au răspuns la tratament. ^1,6,14,18

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Binimetinib inhibă MEK1 și MEK2 în celula tumorală: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus ¹. Toate indicațiile autorizate cer un al doilea medicament, encorafenib ^1,6.
Encorafenib este un inhibitor al kinazei RAF, competitiv cu ATP, care inhibă calea RAF/MEK/ERK în celulele cu BRAF mutant ¹⁰. Se dă cu binimetinib în COLUMBUS și în PHAROS, în doză de 450 mg o dată pe zi (în partea 2 din COLUMBUS: 300 mg) ^{1,10,14,16,18}. În COLUMBUS, comparatorii au fost vemurafenib și encorafenib singur ¹⁴.

Ținta și dovezile preclinice

Binimetinib are trei caracteristici de mecanism care se adaugă pașilor din desen:

este un inhibitor necompetitiv față de ATP și reversibil al și MEK2 ^1,6;
autorii îl descriu ca inhibitor , cu mai scurt decât al altor inhibitori MEK ¹⁶;
aceiași autori spun că toxicitatea poate regresa rapid la întreruperea tratamentului ¹⁶.

Mutațiile BRAF apar în mai multe tipuri de tumori ^16,20,30:

aproximativ jumătate dintre melanoame conțin o mutație BRAF V600 ^16,30;
mutația apare la 1–2% dintre cancerele pulmonare fără celule mici ²⁰.

Datele și rezumatul caracteristicilor produsului descriu astfel rațiunea asocierii cu encorafenib:

binimetinib și encorafenib inhibă amândouă , iar activitatea antitumorală este mai mare decât cu fiecare medicament singur ¹;
preclinic, în linii celulare cu mutație BRAF, asocierea a avut activitate antiproliferativă mai mare decât fiecare medicament singur ⁶;
preclinic, în de melanom cu BRAF V600E la șoarece, asocierea a întârziat apariția rezistenței ⁶;
preclinic, într-un model de xenogrefă de cancer pulmonar fără celule mici cu BRAF V600E, asocierea a avut activitate antitumorală mai mare decât binimetinib singur ⁶.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general, frecvențe în studii, reacții digestive, oboseală și anemie și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

Asociere cu encorafenib, populația integrată de siguranță, 372 de pacienți cu melanom sau cancer pulmonar (RCP)¹

Oboseală48,1% · grad 3–4: 4,3%
Greață46,0% · grad 3: 3,0%
Diaree41,7% · grad 3–4: 3,8%
Vărsături31,2% · grad 3: 1,9%
Durere abdominală28,5% · grad 3: 2,2%
Creșterea creatinfosfokinazei23,9% · grad 3–4: 5,1%
Anemie23,1% · grad 3–4: 7,0%
Dezlipirea epiteliului pigmentar retinian22,3% · grad 3: 1,6%
Erupție cutanată20,4% · grad 3–4: 1,1%
Hemoragie16,7% · grad 3 sau mai mare: 3,5%
Hipertensiune11,0% · grad 3: 5,1%
Disfuncție ventriculară stângă9,4% · grad 3: 1,3%
Tromboembolism venos4,8% · grad 3–4: 0,8%

COLUMBUS, asociere cu encorafenib, 192 de pacienți (prospectul FDA)⁶

Oboseală43% · grad 3–4: 3% · vemurafenib: 46%
Greață41% · grad 3–4: 2% · vemurafenib: 34%
Diaree36% · grad 3–4: 3% · vemurafenib: 34%
Vărsături30% · grad 3–4: 2% · vemurafenib: 16%
Durere abdominală28% · grad 3–4: 4% · vemurafenib: 16%
Erupție cutanată22% · grad 3–4: 1% · vemurafenib: 53%, grad 3–4: 13%
Retinopatie seroasă20% · grad 3–4: 3% · vemurafenib: 2%
Hemoragie19% · grad 3–4: 3% · vemurafenib: 9%
Hipertensiune11% · grad 3–4: 6% · vemurafenib: 11%, grad 3–4: 3%

PHAROS, asociere cu encorafenib, 98 de pacienți cu cancer pulmonar (prospectul FDA)⁶

Oboseală61% · grad 3–4: 8%
Greață58% · grad 3–4: 3,1%
Diaree52% · grad 3–4: 7%
Durere musculo-scheletică48% · grad 3–4: 4,1%
Vărsături37% · grad 3–4: 1%
Durere abdominală32% · grad 3–4: 1%
Tulburări vizuale29% · grad 3–4: 2%
Dispnee27% · grad 3–4: 8%
Erupție cutanată27% · grad 3–4: 3,1%
Hemoragie12% · grad 3–4: 4,1%
Disfuncție ventriculară stângă sau cardiomiopatie11% · grad 3–4: 1%

Anomalii de laborator în COLUMBUS, asociere cu encorafenib (prospectul FDA)⁶

Creatinină crescută93% · grad 3–4: 3,6%
Creatinfosfokinază crescută58% · grad 3–4: 5%
Gamaglutamiltransferază crescută45% · grad 3–4: 11%
Anemie36% · grad 3–4: 3,6%
ALT crescută29% · grad 3–4: 6%
AST crescută27% · grad 3–4: 2,6%
Hiponatremie18% · grad 3–4: 3,6%

Anomalii de laborator în PHAROS, asociere cu encorafenib (prospectul FDA)⁶

Creatinină crescută91% · grad 3–4: 3,2%
Hiperglicemie48% · grad 3–4: 6%
Anemie47% · grad 3–4: 11%
Creatinfosfokinază crescută41% · grad 3–4: 3,3%
Lipază crescută40% · grad 3–4: 14%
ALT crescută34% · grad 3–4: 9%
AST crescută31% · grad 3–4: 10%
Hiponatremie26% · grad 3–4: 11%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general

: siguranța asocierii s-a evaluat la 372 de pacienți, în populația integrată de siguranță.
Dintre ei, 274 aveau melanom cu mutație BRAF V600, iar 98 aveau cancer pulmonar fără celule mici cu mutația .
Pacienții au primit binimetinib 45 mg de două ori pe zi + encorafenib 450 mg o dată pe zi.
Reacțiile cele mai frecvente (peste 25%) au fost oboseala, greața, diareea, vărsăturile, durerea abdominală, tulburările musculare și artralgia.
Cu encorafenib 300 mg (partea 2 a studiului COLUMBUS, 257 de pacienți), reacțiile cele mai frecvente au fost oboseala, greața și diareea.
Cu această doză, categoria de frecvență a fost mai mică pentru mai multe reacții. Anemia, , hemoragia, hipertensiunea și pruritul au devenit frecvente.
Colita și creșterea amilazei și a lipazei au devenit mai puțin frecvente.
Prospectul FDA nu are și nu listează contraindicații. RCP-ul contraindică numai hipersensibilitatea la substanța activă sau la excipienți.
RCP: comprimatele conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu iau medicamentul.^1,6

Frecvențe în studii (prospectul FDA)

În COLUMBUS (192 de pacienți cu asociere) reacțiile cele mai frecvente au fost oboseala (43%), greața (41%), diareea (36%), vărsăturile (30%) și durerea abdominală (28%).
Au urmat erupția cutanată (22%), constipația (22%), tulburările vizuale (20%), retinopatia seroasă (20%) și hemoragia (19%).
Cu vemurafenib (186 de pacienți), erupția cutanată a apărut la 53% (grad 3–4: 13%), iar retinopatia seroasă la 2%.
Reacțiile care au dus la întreruperea dozei de binimetinib au apărut la 33% dintre pacienți. Cele mai frecvente au fost (6%) și retinopatia seroasă (5%).
Reacțiile care au dus la reducerea dozei au apărut la 19%. Reacțiile care au dus la oprirea definitivă au apărut la 5%, mai ales hemoragia (2%) și cefaleea (1%).
În PHAROS (98 de pacienți) reacțiile cele mai frecvente au fost oboseala (61%), greața (58%), diareea (52%), durerea musculo-scheletică (48%) și vărsăturile (37%).
Au urmat durerea abdominală (32%), tulburările vizuale (29%), constipația (27%), dispneea (27%), erupția cutanată (27%) și tusea (26%).
Hemoragia a apărut la 12% (grad 3–4: 4,1%), hipertensiunea la 10% (grad 3–4: 5%) și disfuncția ventriculară stângă sau la 11% (grad 3–4: 1%).
Reacțiile care au dus la întreruperea dozei de binimetinib au apărut la 62%. Cele care au dus la reducerea dozei au apărut la 33%, iar cele care au dus la oprirea definitivă la 17%.
au apărut la 38%. Evenimentele letale au apărut la 2%: hemoragie intracraniană și infarct miocardic, câte 1%.⁶

Reacții digestive, oboseală și anemie

RCP: diareea a apărut la 41,7% dintre pacienți (155 din 372). Gradul 3–4 a apărut la 3,8%.
Diareea a dus la oprirea tratamentului la 0,8% și la întreruperea sau modificarea dozei la 8,1%.
Greața a apărut la 46,0% (grad 3: 3,0%), iar vărsăturile la 31,2% (grad 3: 1,9%).
Durerea abdominală a apărut la 28,5% (grad 3: 2,2%). Constipația a apărut la 24,7%, toate cazurile de grad 1 sau 2.
Oboseala a apărut la 48,1%, iar gradul 3–4 la 4,3%.
Anemia a apărut la 23,1% (grad 3–4: 7,0%). Niciun pacient nu a oprit tratamentul din cauza anemiei. Întreruperea sau modificarea dozei a apărut la 3,2%.
Cefaleea a apărut la 18,8%, iar gradul 3 la 1,1%.
Cu encorafenib 300 mg (257 de pacienți): greață 27,2%, vărsături 15,2%, diaree 28,4%, oboseală 33,5%, anemie 9,7% și cefalee 12,1%.
Colita este o reacție frecventă, iar pancreatita este mai puțin frecventă (RCP).
RCP: tulburările gastro-intestinale se tratează de obicei cu terapie standard.¹

Reacții oculare

RCP: (DEPR) a apărut la 22,3% dintre pacienți (83 din 372). Gradul 1 (asimptomatic) a apărut la 15,6%, gradul 2 la 5,1% și gradul 3 la 1,6%.
Cele mai multe evenimente au fost raportate ca retinopatie, dezlipire de retină, lichid subretinian, și corioretinopatie seroasă centrală. Ele au dus la întreruperea sau modificarea dozei la 3,8%.
Timpul median până la primul eveniment DEPR, de orice grad, a fost 1,4 luni (interval 0,0–17,5).
Tulburările vizuale, inclusiv vederea încețoșată și acuitatea vizuală redusă, au apărut la 23,1% (86 din 372). Ele au fost în general reversibile.
Cu encorafenib 300 mg, DEPR a apărut la 12,5% (32 din 257), cu un eveniment de grad 4 (0,4%).
Uveita, inclusiv irita și iridociclita, este o reacție frecventă cu asocierea (RCP).
Prospectul FDA: în COLUMBUS, retinopatia seroasă a apărut la 20%. Dezlipirea de retină a reprezentat 8%, iar edemul macular 6%.
Retinopatia seroasă a fost simptomatică la 8%, fără cazuri de orbire. Nu a existat nicio oprire a tratamentului din acest motiv. Timpul median până la debut a fost 1,2 luni.
În PHAROS, retinopatia seroasă (dezlipire de retină) a apărut la 2%.
este o reacție de clasă a inhibitorilor MEK. A apărut la 1 din 690 de pacienți cu melanom (0,1%).
Uveita a apărut la 4% în COLUMBUS și la 1% în PHAROS (prospectul FDA).
RCP: binimetinib nu se recomandă la pacienții cu antecedente de ocluzie venoasă retiniană.
Siguranța nu s-a stabilit la pacienți cu factori predispozanți: glaucom necontrolat, hipertensiune oculară, diabet zaharat necontrolat, sindrom de hipervâscozitate sau hipercoagulabilitate.
Prospectul FDA cere evaluare oftalmologică în 24 de ore la pierdere acută a vederii sau la altă tulburare vizuală raportată de pacient.^1,6

Disfuncție ventriculară stângă

RCP: disfuncția ventriculară stângă (DVS), simptomatică sau asimptomatică, a apărut la 9,4% dintre pacienți (35 din 372). Gradul 3 a apărut la 1,3%.
DVS a dus la oprirea tratamentului la 0,8% (3 din 372) și la întreruperea sau reducerea dozei la 6,2% (23 din 372).
La pacienții care au dezvoltat sub 50%, timpul median până la prima apariție a DVS a fost 5,2 luni (interval 0,0–25,7).
FEVS medie a scăzut cu 5,3%, de la 63,3% la 58,0%. DVS a fost în general reversibilă după reducerea sau întreruperea dozei.
Prospectul FDA: cardiomiopatia a apărut la 7% în COLUMBUS și la 11% în PHAROS.
Cardiomiopatia înseamnă FEVS sub limita inferioară a normalului, cu scădere absolută de cel puțin 10% față de valoarea inițială.
Gradul 3 a apărut la 1,6% și, respectiv, la 1%. Cardiomiopatia s-a rezolvat la 87% și, respectiv, la 82% dintre pacienți.
Siguranța nu s-a stabilit la pacienți cu FEVS inițială sub 50% sau sub limita inferioară a normalului.^1,6

Hemoragie

RCP: hemoragia a apărut la 16,7% dintre pacienți (62 din 372). Gradul 1 sau 2 a apărut la 13,2%, iar gradul 3 sau mai mare la 3,5% (13 din 372).
Evenimentele cele mai frecvente au fost hematuria (2,7%), hematochezia (2,7%) și hemoragia rectală (2,2%).
Hemoragia cerebrală sau intracraniană a apărut la 1,6% (6 din 372), cu rezultat letal la 4 pacienți.
Hemoragia a dus la oprirea tratamentului la 0,8% (3 din 372). Un pacient a avut o hemoragie letală dintr-un ulcer gastric, cu insuficiență multiplă de organ.
Riscul poate crește la folosirea concomitentă a anticoagulantelor și a antiagregantelor plachetare (RCP).
Prospectul FDA: în COLUMBUS, hemoragia a apărut la 19%, iar gradul 3 sau mai mare la 3,2%.
Cele mai frecvente evenimente au fost digestive: hemoragie rectală (4,2%), hematochezie (3,1%) și hemoragie hemoroidală (1%). Hemoragia intracraniană letală, la pacienți cu metastaze cerebrale noi sau în progresie, a apărut la 1,6%.^1,6

Hipertensiune și tromboembolism venos

RCP: hipertensiunea sau agravarea hipertensiunii preexistente a apărut la 11,0% (41 din 372). Gradul 3 a apărut la 5,1%, inclusiv o criză hipertensivă (0,3%).
Hipertensiunea a dus la întreruperea sau ajustarea dozei la 2,2%. A cerut tratament suplimentar la 7,5%.
RCP: a apărut la 4,8% (18 din 372). Embolia pulmonară a apărut la 1,9% (7 din 372).
Gradul 1 sau 2 a apărut la 4,0%, iar gradul 3 sau 4 la 0,8%. A cerut tratament suplimentar la 4,6%.
Prospectul FDA: tromboembolismul venos a apărut la 6% în COLUMBUS (embolie pulmonară: 3,1%) și la 7% în PHAROS (embolie pulmonară: 1%).
Prospectul FDA: hipertensiunea a apărut la 11% în COLUMBUS (grad 3–4: 6%), față de 11% cu vemurafenib (grad 3–4: 3%).^1,6

Reacții cutanate și neoplasme noi

RCP: erupția cutanată a apărut la 20,4% (76 din 372). Gradul 3 sau 4 a apărut la 1,1%.
Erupția a dus la oprirea tratamentului la 0,8% și la întreruperea sau modificarea dozei la 2,4%.
a apărut la 4,0% (15 din 372), iar fotosensibilitatea la 4,3% (16 din 372). Gradul 3 a apărut la 0,3% pentru fiecare.
Hiperkeratoza, pielea uscată, pruritul și sunt reacții foarte frecvente. Sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare este frecvent.
Carcinomul cutanat cu celule scuamoase (inclusiv keratoacantomul) și papilomul cutanat sunt reacții frecvente. Carcinomul cu celule bazale este mai puțin frecvent (RCP).
Prospectul FDA: în PHAROS, carcinomul cutanat cu celule scuamoase și papilomul cutanat au apărut la câte 2% dintre pacienți.
Neoplasme maligne primare noi, cutanate și necutanate, pot apărea la pacienții tratați BRAF.
RCP: encorafenib poate favoriza neoplasme asociate activării RAS, prin mutație sau prin alte mecanisme.^1,6

Creșterea creatinfosfokinazei, rabdomioliză și afectare renală

RCP: creșterea creatinfosfokinazei (CK) a apărut la 23,9% (89 din 372), de obicei ușoară și asimptomatică. Gradul 3 sau 4 a apărut la 5,1% (19 din 372).
Timpul median până la primul eveniment a fost 2,8 luni (interval 0,5–26).
Rabdomioliza a apărut la 0,3% (1 din 372), împreună cu o creștere simptomatică a CK de grad 4.
Insuficiența renală și creșterea creatininei sunt reacții frecvente (RCP).
Prospectul FDA: creșterea CK a apărut la 58% în COLUMBUS și la 41% în PHAROS. În PHAROS nu a apărut rabdomioliză. În melanom, rabdomioliza a apărut la 1 din 690 de pacienți (0,1%).
RCP: pacienții cu afecțiuni neuromusculare asociate cu creșterea CK necesită atenție specială. Pacientul păstrează un aport adecvat de lichide.^1,6

Anomalii hepatice

RCP: creșterea a apărut la 16,4% (61 din 372). Gradul 3 a apărut la 6,5% (24 din 372).
Creșterea gamaglutamiltransferazei (GGT) a apărut la 11,3% (42 din 372). Gradul 3 sau 4 a apărut la 6,7% (25 din 372).
Cu encorafenib 300 mg (257 de pacienți), creșterea transaminazelor a apărut la 13,2% (grad 3–4: 5,4%), iar creșterea GGT la 14,0% (grad 3–4: 4,7%).
Prospectul FDA, COLUMBUS: creșterile de grad 3 sau 4 au apărut la 6% pentru ALT, 2,6% pentru AST și 0,5% pentru . Nu a existat creștere a bilirubinei de grad 3 sau 4.
Prospectul FDA, PHAROS: creșterile de grad 3 sau 4 au apărut la 10% pentru AST, 9% pentru ALT și 3,2% pentru fosfataza alcalină.^1,6

Anomalii de laborator în studii (prospectul FDA)

În COLUMBUS (asociere, 192 de pacienți), creșterea creatininei a apărut la 93% (grad 3–4: 3,6%).
Creșterea CK a apărut la 58% (grad 3–4: 5%), iar creșterea GGT la 45% (grad 3–4: 11%).
Anemia a apărut la 36% (grad 3–4: 3,6%), creșterea ALT la 29% (grad 3–4: 6%) și creșterea AST la 27% (grad 3–4: 2,6%).
Hiponatremia a apărut la 18% (grad 3–4: 3,6%).
În PHAROS (98 de pacienți), creșterea creatininei a apărut la 91% (grad 3–4: 3,2%).
a apărut la 48% (grad 3–4: 6%), iar anemia la 47% (grad 3–4: 11%).
Creșterea CK a apărut la 41% (grad 3–4: 3,3%), iar creșterea lipazei la 40% (grad 3–4: 14%).
Creșterea ALT a apărut la 34% (grad 3–4: 9%), iar creșterea AST la 31% (grad 3–4: 10%).
Hiponatremia a apărut la 26% (grad 3–4: 11%).
Alte anomalii de laborator din PHAROS, de orice grad: 24%, trombocitopenie 20%, 32%, 31% și creșterea fosfatazei alcaline 31%.⁶

Boală pulmonară interstițială și pneumonită

Prospectul FDA: la pacienții cu melanom tratați cu asocierea (690 de pacienți), 2 pacienți (0,3%) au dezvoltat , inclusiv .
În PHAROS, un pacient (1%) a dezvoltat pneumonită.
RCP: pneumonita și boala pulmonară interstițială pot apărea. Tratamentul se întrerupe la suspiciune, la simptome pulmonare noi sau progresive (tuse, dispnee, hipoxie, opacități reticulare sau infiltrate pulmonare).^1,6

Sindrom de liză tumorală

RCP: a fost asociat cu folosirea binimetinib împreună cu encorafenib. Poate fi letal. Frecvența este necunoscută.
Factorii de risc sunt tumorală mare, insuficiența renală cronică preexistentă, oliguria, deshidratarea, hipotensiunea și aciditatea urinară.
Acești pacienți se monitorizează atent și se tratează prompt. Hidratarea profilactică se ia în considerare (RCP).¹

Interval QT

RCP: nou, peste 500 ms, a apărut la 1,1% (4 din 363) în populația integrată cu asocierea.
Cu encorafenib singur, la pacienți cu melanom, a apărut la 2,5% (5 din 203).
O creștere a QTcF peste 60 ms față de valoarea inițială a apărut la 6,0% (22 din 364) cu asocierea.
Cu encorafenib singur, a apărut la 3,4% (7 din 204).
Prospectul FDA: după binimetinib 45 mg de două ori pe zi, nu s-a observat o prelungire a QT importantă clinic.^1,6

Vârstnici

RCP: nu s-au observat diferențe generale de siguranță sau eficacitate între pacienții de 65 de ani și peste și cei mai tineri. Diareea și pruritul au fost mai frecvente la vârstnici.
La subgrupul de 75 de ani și peste, reacțiile de grad 3 sau mai mare au apărut la 62,9%. La cei sub 75 de ani au apărut la 47,5%.
Reacțiile care au cerut modificarea dozei au apărut la 60,0%, față de 48,1%. Reacțiile care au dus la oprirea tratamentului au apărut la 25,7%, față de 7,4%.
Cu frecvență mai mare la 75 de ani și peste au apărut oboseala, greața, diareea, vărsăturile și anemia (RCP).^1,6

Sarcină, alăptare și conducere de vehicule

RCP: femeile fertile folosesc contracepție eficientă în timpul tratamentului și cel puțin o lună după ultima doză.
Prospectul FDA indică 30 de zile după ultima doză și verificarea statutului de sarcină înaintea tratamentului.
Binimetinib nu se recomandă în sarcină. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra reproducerii. Nu există date la femeia gravidă.
Nu se știe dacă binimetinib sau metabolitul lui se elimină în laptele uman. RCP-ul cere o decizie între oprirea alăptării și oprirea tratamentului. Prospectul FDA cere evitarea alăptării în timpul tratamentului și 3 zile după ultima doză.
Nu există date despre efectul asupra fertilității la om.
Binimetinib are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule. Pacienții cu tulburări vizuale nu conduc și nu folosesc utilaje (RCP).^1,6

Supradozaj

Cea mai mare doză evaluată în în studii a fost 80 mg de două ori pe zi. A fost asociată cu toxicitate oculară (corioretinopatie) și cutanată (dermatită acneiformă).
Nu există tratament specific al supradozajului. Pacientul primește tratament de susținere, cu monitorizare.
Binimetinib se leagă puternic de proteinele plasmatice, deci este probabil ineficientă.^1,6

Autorizări de punere pe piață

4 decizii ale agențiilor, 2018–2024.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	27.06.2018	În asociere cu encorafenib, la pacienți cu melanom nerezecabil sau metastatic cu mutație sau V600K, detectată printr-un test aprobat de FDA.^6,7,9
FDA (SUA)	11.10.2023	În asociere cu encorafenib, la pacienți adulți cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic cu mutația BRAF V600E, detectată printr-un test aprobat de FDA. Testele însoțitoare aprobate sunt FoundationOne CDx (țesut) și FoundationOne Liquid CDx (plasmă).^6,8,9
Comisia Europeană (EMA)	20.09.2018	În combinație cu encorafenib, pentru tratamentul pacienților adulți cu melanom nerezecabil sau metastatic cu o mutație BRAF V600.^1,3,5,31
Comisia Europeană (EMA)	29.08.2024	În combinație cu encorafenib, pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat cu mutația BRAF V600E.^1,5

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

24 de etape, 2009–2025.

2009
1. 08.2009Începe studiul de fază 1 (NCT00959127) cu binimetinib (ARRY-438162, MEK162), la pacienți cu tumori avansate. Sponsorul este Array BioPharma.^28,22
2011
1. 03.2011Începe studiul de fază 2 (NCT01320085) cu MEK162 în , în melanomul avansat cu mutație NRAS sau BRAF V600.²⁹
2013
1. 02.2013Este publicat în Lancet Oncology studiul de fază 2 cu MEK162. Au primit doza de 45 mg de două ori pe zi 71 de pacienți. Au apărut răspunsuri parțiale la 6 din 30 de pacienți cu mutație NRAS (3 confirmate) și la 8 din 41 cu mutație BRAF (2 confirmate).²³
2. 07.2013Începe studiul de fază 3 NEMO (NCT01763164): binimetinib față de dacarbazină în melanomul avansat cu mutație NRAS.²⁷
3. 09.2013Începe studiul de fază 3 COLUMBUS (NCT01909453): binimetinib + encorafenib față de vemurafenib și față de encorafenib singur, în melanomul cu mutație BRAF V600.²⁵
2017
1. 02.2017Sunt publicate rezultatele studiului de fază 1 (93 de pacienți). a fost 60 mg de două ori pe zi. Doza de 45 mg de două ori pe zi a devenit .²²
2. 03.2017Este publicat NEMO în Lancet Oncology: a fost mai lungă cu binimetinib decât cu dacarbazină.²¹
3. 06.2017Array BioPharma depune la FDA cererea de autorizare ( 210498) pentru binimetinib (30.06.2017).⁷
2018
1. 03.2018Este publicată în Lancet Oncology partea 1 a studiului COLUMBUS: supraviețuirea fără progresie a fost mai lungă cu binimetinib + encorafenib decât cu vemurafenib.¹⁴
2. FDA06.2018FDA aprobă (27.06.2018) binimetinib + encorafenib în melanomul nerezecabil sau metastatic cu mutație sau V600K. Este prima aprobare FDA a binimetinib.^7,9
3. UE09.2018Comisia Europeană autorizează Mektovi (20.09.2018) în asociere cu encorafenib, în melanomul nerezecabil sau metastatic cu mutație BRAF V600. Avizul este din 26.07.2018.^1,3,5,31
4. 09.2018Este publicată a supraviețuirii globale din COLUMBUS: 33,6 luni cu binimetinib + encorafenib, față de 16,9 luni cu vemurafenib.¹⁵
2019
1. 06.2019Începe studiul de fază 2 PHAROS (NCT03915951): binimetinib + encorafenib în cancerul pulmonar fără celule mici metastatic cu mutația BRAF V600E.²⁶
2020
1. 04.2020Procedura de extindere a indicației pentru encorafenib + cetuximab în cancerul colorectal se încheie la 30.04.2020. În cursul evaluării, titularul retrage Mektovi din indicația cerută. Extinderea privește numai encorafenib.⁵
2023
1. 06.2023Autorizația Mektovi în UE este reînnoită, cu valabilitate nelimitată (decizia Comisiei din 23.06.2023).⁵
2. 06.2023Sunt publicate în J Clin Oncol rezultatele studiului PHAROS (98 de pacienți).¹⁸
3. 07.2023Este publicată în J Clin Oncol partea 2 a studiului COLUMBUS, care evaluează contribuția binimetinib la asociere.¹⁶
4. FDA10.2023FDA aprobă (11.10.2023) binimetinib + encorafenib în cancerul pulmonar fără celule mici metastatic cu mutația BRAF V600E. FDA aprobă ca teste însoțitoare FoundationOne CDx (țesut) și FoundationOne Liquid CDx (plasmă).^8,9
2024
1. 04.2024Este publicată actualizarea la 7 ani a părții 1 din COLUMBUS.¹⁷
2. 06.2024Se încheie procedura de extindere cu comprimatul de 45 mg (avizul CHMP din 25.04.2024, decizia Comisiei din 17.06.2024).⁵
3. UE08.2024Comisia Europeană extinde indicația (29.08.2024) la binimetinib + encorafenib în cancerul pulmonar fără celule mici avansat cu mutația BRAF V600E. Avizul CHMP este din 25.07.2024. Baza este studiul PHAROS.^5,1
4. 11.2024CHMP emite avizul (14.11.2024) pentru actualizarea cu analiza finală a studiului COLUMBUS.⁵
2025
1. 06.2025Este publicată în J Thorac Oncol o actualizare a studiului PHAROS, după încă 18 luni de urmărire.¹⁹
2. 10.2025Este publicată în J Clin Oncol analiza actualizată a supraviețuirii globale din PHAROS (limita datelor 14.03.2025).²⁰

Studii publicate

5 studii: 3 randomizate, 2 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu binimetinib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

NEMO

Faza 3Dummer R et al. Lancet Oncol 2017;18:435–445; PMID 28284557Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,62 (IC 95% 0,47–0,80)

ClinicalTrials.gov · NCT01763164 ↗Dummer R et al. Lancet Oncol 2017;18:435–445; PMID 28284557 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă binimetinib în prelungește față de dacarbazină la pacienții cu melanom avansat cu mutație NRAS.

Cum au lucrat

402 pacienți din 118 spitale din 26 de țări. Aveau melanom nerezecabil, stadiul IIIC sau IV, cu mutație NRAS. Fuseseră netratați anterior sau avuseseră progresie după imunoterapie.

Randomizare 2:1, deschis. Brațul experimental a primit binimetinib 45 mg oral de două ori pe zi (269 de pacienți). Brațul de control a primit dacarbazină 1000 mg/m² intravenos la 3 săptămâni (133 de pacienți). Stratificarea s-a făcut după stadiu, status de performanță și imunoterapia anterioară. Evaluarea a fost centrală, în orb.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată central, în populația în intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)2,8 luni (IC 95% 2,8–3,6)față de 1,5 luni (IC 95% 1,5–1,7) 0,62 ( 0,47–0,80); p < 0,001analiza primară, evaluare centrală; p unilateral; control: dacarbazină

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că binimetinib a ameliorat supraviețuirea fără progresie față de dacarbazină și a fost tolerabil. Ei sugerează o posibilă opțiune după eșecul imunoterapiei. Monoterapia nu este o indicație autorizată în UE sau în SUA.^21,27,1,6

Siguranța

Cel mai frecvent eveniment de grad 3–4 a fost creșterea creatinfosfokinazei: 19% (52 din 269) cu binimetinib, față de niciunul din 114 cu dacarbazină. Hipertensiunea de grad 3–4 a apărut la 7%, față de 2%. Evenimentele adverse grave de orice grad au apărut la 34%, față de 22%.

COLUMBUS, partea 1

Faza 3Dummer R et al. Lancet Oncol 2018;19:603–615 (partea 1, supraviețuirea fără progresie); PMID 29573941Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primarăHR 0,54 (IC 95% 0,41–0,71)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,67 (IC 95% 0,53–0,84)Supraviețuirea fără progresie (mediană), față de encorafenib 300 mg singurHR 0,75 (IC 95% 0,56–1,00)Timpul până la deteriorarea definitivă cu 10% a scorului FACT-M (calitatea vieții)HR 0,46 (IC 95% 0,29–0,72)

ClinicalTrials.gov · NCT01909453 ↗Dummer R et al. Lancet Oncol 2018;19:603–615 (partea 1, supraviețuirea fără progresie); PMID 29573941 ↗Dummer R et al. Lancet Oncol 2018;19:1315–1327 (supraviețuirea globală, analiza interimară); PMID 30219628 ↗Dummer R et al. J Clin Oncol 2022;40:4178–4188 (actualizare la 5 ani; cu erată publicată în J Clin Oncol 2023;41:2301); PMID 35862871 ↗Schadendorf D et al. Eur J Cancer 2024;204:114073 (actualizare la 7 ani); PMID 38723373 ↗Gogas HJ et al. Eur J Cancer 2019;119:97–106 (evenimente adverse); PMID 31437754 ↗Ascierto PA et al. Eur J Cancer 2020;126:33–44 (analiză de reper a tolerabilității și supraviețuirii globale); PMID 31901705 ↗Gogas H et al. Eur J Cancer 2021;152:116–128 (calitatea vieții; cu corrigendum publicat); PMID 34091420 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă binimetinib + encorafenib prelungește față de vemurafenib la pacienții cu melanom nerezecabil sau metastatic cu mutație BRAF V600.

Cum au lucrat

577 de pacienți din 162 de spitale din 28 de țări. Aveau melanom cutanat sau cu sediu primar necunoscut, cu mutație sau V600K. era 0 sau 1. Fuseseră netratați anterior sau avuseseră progresie după imunoterapie de primă linie. Melanomul uveal și cel al mucoaselor au fost excluse. Tratamentul anterior BRAF sau MEK nu era permis.

Studiu randomizat 1:1:1, deschis, în două părți. Partea 1 are trei brațe. Primul braț a primit binimetinib 45 mg de două ori pe zi + encorafenib 450 mg o dată pe zi (192 de pacienți). Al doilea braț a primit encorafenib 300 mg singur (194). Al treilea braț a primit vemurafenib 960 mg de două ori pe zi (191). Tratamentul a continuat până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. Evaluarea a fost centrală, în orb.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată central, în orb, pentru asocierea cu encorafenib 450 mg față de vemurafenib.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primară14,9 luni (IC 95% 11,0–18,5)față de 7,3 luni (IC 95% 5,6–8,2) 0,54 ( 0,41–0,71); p < 0,0001control: vemurafenib; evaluare centrală; limita datelor 19.05.2016

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală33,6 luni (IC 95% 24,4–39,2)față de 16,9 luni (IC 95% 14,0–24,5)HR 0,67 (IC 95% 0,53–0,84); p = 0,0003control: vemurafenib; limita datelor 31.03.2023; p unilateral nominal; supraviețuirea la 5 ani 34,7% (IC 95% 28,0–41,5) față de 21,4% (IC 95% 15,7–27,8)

Răspuns obiectiv confirmat, analiza finală (evaluare centrală)64,1% (IC 95% 56,8–70,8)față de 40,8% (IC 95% 33,8–48,2)control: vemurafenib; răspuns complet 15,1% față de 8,4%; durata mediană a răspunsului 18,6 luni față de 12,3 luni

Supraviețuirea fără progresie (mediană), față de encorafenib 300 mg singur14,9 luni (IC 95% 11,0–18,5)față de 9,6 luni (IC 95% 7,5–14,8)HR 0,75 (IC 95% 0,56–1,00); p = 0,051analiza primară; diferență nesemnificativă statistic

Timpul până la deteriorarea definitivă cu 10% a scorului FACT-M (calitatea vieții)mediană neatinsăfață de 22,1 luni (IC 95% 15,2–neestimabil)HR 0,46 (IC 95% 0,29–0,72)control: vemurafenib; rezultat raportat de pacienți; limita datelor 19.05.2016

Ce le-a ieșit

Asocierea binimetinib + encorafenib a prelungit supraviețuirea fără progresie și față de vemurafenib. Față de encorafenib singur, diferența de supraviețuire fără progresie nu a fost semnificativă statistic. Studiul a fost deschis. Autorii consideră asocierea o posibilă opțiune nouă pentru melanomul cu mutație BRAF.^{14,15,30,17,25,1,6}

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3–4 la peste 5% dintre pacienții cu asociere au fost creșterea gamaglutamiltransferazei (9%), creșterea creatinfosfokinazei (7%) și hipertensiunea (6%). Un deces din brațul cu asociere a fost considerat posibil legat de tratament de către investigator.

COLUMBUS, partea 2

Faza 3Ascierto PA et al. J Clin Oncol 2023;41:4621–4631; PMID 37506329Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,74 (IC 95% 0,60–0,92)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,89 (IC 95% 0,72–1,09)

ClinicalTrials.gov · NCT01909453 ↗Ascierto PA et al. J Clin Oncol 2023;41:4621–4631; PMID 37506329 ↗

Ce au vrut să afle

Ce aduce binimetinib asocierii cu encorafenib, când doza de encorafenib este aceeași (300 mg) în ambele brațe, la pacienții cu melanom cu mutație BRAF V600.

Cum au lucrat

În partea 2, 258 de pacienți au primit asocierea cu encorafenib 300 mg și 86 au primit encorafenib 300 mg singur. Analiza a combinat brațul cu encorafenib singur din partea 1 și din partea 2 (280 de pacienți).

Partea 2 a fost adăugată printr-un amendament cerut de FDA. Randomizarea a fost 3:1, deschisă. Un braț a primit binimetinib 45 mg de două ori pe zi + encorafenib 300 mg o dată pe zi. Celălalt braț a primit encorafenib 300 mg singur. Pacienții din brațul cu encorafenib singur nu au fost înrolați simultan în cele două părți. Evaluarea a fost centrală, în orb.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată central, în orb. Ea a fost un criteriu secundar cheie al studiului în ansamblu.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)12,9 luni (IC 95% 10,9–14,9)față de 9,2 luni (IC 95% 7,4–11,1) 0,74 ( 0,60–0,92); p = 0,003control: encorafenib 300 mg singur, părțile 1 și 2 combinate; limita datelor 15.09.2020

Răspuns obiectiv (evaluare centrală)68% (IC 95% 62–74)față de 51% (IC 95% 45–57)analiza cu limita datelor 15.09.2020; în analiza finală din RCP: 67,8% față de 51,4%

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală27,1 luni (IC 95% 21,6–33,3)față de 22,7 luni (IC 95% 19,3–29,3)HR 0,89 (IC 95% 0,72–1,09)limita datelor 31.03.2023; diferență numerică, fără semnificație statistică raportată în RCP

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că asocierea cu encorafenib 300 mg a ameliorat , și tolerabilitatea față de encorafenib singur. Ei atribuie aceste diferențe contribuției binimetinib. O limită este că brațele cu encorafenib singur nu au fost înrolate simultan.^16,1,25

Siguranța

Asocierea a avut o intensitate relativă a dozei mai mare și mai puține evenimente adverse de grad 3–4 decât encorafenib singur. Oprirea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a apărut la 12% (30 de pacienți) cu asocierea, față de 11% (29) cu encorafenib singur. Evenimentele adverse grave au apărut la 37%, față de 36%.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

Faza 1, escaladarea dozei

Faza 1Bendell JC et al. Br J Cancer 2017;116:575–583; PMID 28152546Doza maximă tolerată60 mg de două ori pe zi

ClinicalTrials.gov · NCT00959127 ↗Bendell JC et al. Br J Cancer 2017;116:575–583; PMID 28152546 ↗

Ce au vrut să afle

Care este de binimetinib și ce siguranță, farmacocinetică și activitate antitumorală are la pacienții cu tumori solide avansate.

Cum au lucrat

93 de pacienți cu tumori solide avansate: 19 în escaladarea dozei și 74 în cohortele de expansiune. Cohortele de expansiune au cuprins pacienți cu cancer al căilor biliare și cu cancer colorectal cu mutație KRAS sau BRAF.

Studiu deschis, fără grup de control, cu escaladare a dozei de tip 3+3 modificat. Binimetinib s-a dat oral, de două ori pe zi. Cohortele de expansiune au fost înrolate după stabilirea dozei maxime tolerate.

Criteriul principal: Doza maximă tolerată. Registrul ClinicalTrials.gov listează ca criterii principale și siguranța, și farmacocinetica.

Rezultatele principale

Doza maximă tolerată60 mg de două ori pe zitoxicități limitante: dermatita acneiformă și corioretinopatia. Doza din expansiune a fost redusă la 45 mg de două ori pe zi, din cauza toxicității oculare

Răspunsuri obiective3 pacienți cu cancer al căilor biliareun răspuns complet și două parțiale

Ce le-a ieșit

Autorii raportează un profil de siguranță gestionabil, inhibarea țintei și o expunere proporțională cu doza. Ei au ales 45 mg de două ori pe zi ca . Cele trei răspunsuri obiective din cancerul căilor biliare susțin evaluarea ulterioară în această populație.^22,28

Siguranța

Reacțiile adverse frecvente la toate dozele au fost erupția cutanată (81%), greața (56%), vărsăturile (52%), diareea (51%), edemul periferic (46%) și oboseala (43%). Majoritatea au fost de grad 1 sau 2.

PHAROS

Faza 2Riely GJ et al. J Clin Oncol 2023;41:3700–3711 (cu erată publicată în J Clin Oncol 2024;42:245); PMID 37270692Răspuns obiectiv, pacienți netratați anterior (n = 59)75% (IC 95% 62–85)Răspuns obiectiv, pacienți tratați anterior (n = 39)46% (IC 95% 30–63)

ClinicalTrials.gov · NCT03915951 ↗Riely GJ et al. J Clin Oncol 2023;41:3700–3711 (cu erată publicată în J Clin Oncol 2024;42:245); PMID 37270692 ↗Riely GJ et al. J Thorac Oncol 2025;20:1538–1547 (actualizare după încă 18 luni); PMID 40480428 ↗Johnson ML et al. J Clin Oncol 2025;43:3706–3713 (supraviețuirea globală actualizată); PMID 41109959 ↗Riely GJ et al. Future Oncol 2022;18:781–791 (designul studiului); PMID 34918546 ↗

Ce au vrut să afle

Ce eficacitate și siguranță au binimetinib + encorafenib la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic cu mutația .

Cum au lucrat

98 de pacienți: 59 netratați anterior și 39 tratați cu o linie sistemică anterioară (chimioterapie cu platină și/sau imunoterapie anti-/). era 0 sau 1, iar boala era măsurabilă. Vârsta mediană a fost 70 de ani. Adenocarcinomul reprezenta 97% dintre cazuri, iar 8% aveau metastaze cerebrale. Tratamentul anterior BRAF sau MEK nu era permis.

Studiu cu un singur braț, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienții au primit binimetinib 45 mg de două ori pe zi + encorafenib 450 mg o dată pe zi. Ciclurile au durat 28 de zile. Tratamentul a continuat până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. Mutația BRAF V600E a fost stabilită local, în țesut tumoral (78%) sau în sânge (22%). O comisie independentă de radiologie a evaluat răspunsul.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv confirmat, după RECIST 1.1, evaluată de comisia independentă.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv, pacienți netratați anterior (n = 59)75% (IC 95% 62–85)răspuns complet 15%, răspuns parțial 59%; analiza primară, comisie independentă

Răspuns obiectiv, pacienți tratați anterior (n = 39)46% (IC 95% 30–63)răspuns complet 10%, răspuns parțial 36%; analiza primară, comisie independentă

Durata mediană a răspunsului, pacienți netratați anterior40,0 luni (IC 95% 23,1–neestimabil)RCP; la pacienții tratați anterior: 16,7 luni (IC 95% 7,4–neestimabil); durata ≥ 12 luni la 64%, respectiv 44%

Supraviețuirea globală (mediană), pacienți netratați anterior47,6 luni (IC 95% 31,3–neestimabil)limita datelor 14.03.2025; la pacienții tratați anterior: 22,7 luni (IC 95% 14,1–32,6); supraviețuirea la 4 ani 49% (IC 95% 35–62), respectiv 31% (IC 95% 16–47)

Supraviețuirea fără progresie (mediană), pacienți netratați anterior30,4 luni (IC 95% 15,7–neestimabil)limita datelor 14.03.2025; evaluare independentă; la pacienții tratați anterior: 9,3 luni (IC 95% 6,2–24,8)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează beneficiu clinic cu o siguranță consecventă cu cea din melanom. Studiul nu are braț de control, deci comparațiile cu alte studii se fac cu prudență. Autorii notează că expresia PD-L1 nu a fost disponibilă, ceea ce limitează interpretarea secvenței terapeutice.^{18,19,20,26,1,6,8}

Siguranța

În publicația principală, cele mai frecvente evenimente adverse legate de tratament au fost greața (50%), diareea (43%) și oboseala (32%). Ele au dus la reducerea dozei la 24% dintre pacienți și la oprirea definitivă a tratamentului la 15%. A apărut un eveniment letal legat de tratament, o hemoragie intracraniană.

Administrare și farmacologie

selecția pacienților, administrare, doza autorizată, ajustări la toxicitate: principii, ajustări la toxicitate: pe reacție, insuficiența renală, insuficiența hepatică, interacțiuni, absorbție și alimente, stare de echilibru, distribuție, metabolizare și eliminare.

selecția pacienților	Înainte de tratament, mutația BRAF trebuie confirmată cu un test validat. cere un dispozitiv medical de diagnostic in vitro cu . Dacă nu există, se folosește un test alternativ validat. Prospectul FDA cere un test aprobat de FDA. În cancerul pulmonar fără celule mici, mutația se poate căuta în țesut tumoral sau în plasmă. Dacă testul din plasmă nu detectează mutația, se testează țesutul tumoral (prospectul FDA). Binimetinib cu encorafenib nu se folosește la pacienți cu BRAF de tip sălbatic (RCP). Tratamentul se începe și se supraveghează de un medic cu experiență în medicamente antineoplazice (RCP).^1,6
administrare	Cale orală. Comprimatele se înghit întregi, cu apă. Se pot lua cu sau fără alimente. Doza se ia la intervale de aproximativ 12 ore. O doză omisă nu se ia dacă mai sunt sub 6 ore până la doza următoare. După vărsături, doza nu se repetă. Pacientul ia doza programată următoare. Tratamentul continuă cât timp pacientul are beneficiu sau până la toxicitate inacceptabilă (RCP). Pacienții care nu pot înghiți pot dispersa comprimatele de 15 mg în aproximativ 10 mL de apă, suc de portocale sau suc de mere (RCP). Amestecul se bea imediat (RCP). Paharul se clătește cu aproximativ 10 mL din același lichid, iar conținutul se bea imediat (RCP). Nici RCP-ul, nici prospectul FDA nu descriu o pentru binimetinib. Protocolul CNAS cere evitarea sucului de grepfrut în timpul tratamentului cu encorafenib.^1,6,12
doza autorizată	Binimetinib 45 mg de două ori pe zi, la aproximativ 12 ore. Doza zilnică totală este 90 mg. Doza este aceeași în melanom și în cancerul pulmonar fără celule mici. Doza de 45 mg înseamnă trei comprimate de 15 mg sau un comprimat de 45 mg (RCP). Binimetinib se dă împreună cu encorafenib 450 mg, adică șase capsule de 75 mg, o dată pe zi. Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți nu au fost stabilite. La adolescenții de 12–17 ani nu există date clinice. Copiii sub 12 ani nu se tratează cu binimetinib (RCP, secțiunea 5.2) ^2,4. La pacienții de 65 de ani și peste, doza nu se ajustează.^{1,2,4,6,10,12}
ajustări la toxicitate: principii	Prima reducere de doză: 30 mg de două ori pe zi. Nu se recomandă reducerea sub 30 mg de două ori pe zi. Tratamentul se oprește dacă pacientul nu tolerează 30 mg de două ori pe zi. După ameliorarea reacției, RCP-ul permite luarea în considerare a reluării dozei de 45 mg de două ori pe zi. Reluarea dozei de 45 mg nu se recomandă dacă reducerea a fost cauzată de sau de o toxicitate de grad 4. Dacă apar toxicități la asociere, doza ambelor medicamente se reduce, ambele se întrerup sau ambele se opresc simultan. Excepții, în care se modifică numai doza de encorafenib: sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare, uveita și prelungirea intervalului . Dacă binimetinib se întrerupe temporar, doza de encorafenib scade la 300 mg o dată pe zi pe durata întreruperii. Dacă binimetinib se oprește definitiv, encorafenib se oprește. Dacă encorafenib se întrerupe temporar, binimetinib se întrerupe. Dacă encorafenib se oprește definitiv, binimetinib se oprește definitiv. Protocolul CNAS repetă aceste reguli și precizează că encorafenib 450 mg singur nu se recomandă.^1,6,12,13
ajustări la toxicitate: pe reacție	Reacții cutanate de grad 2: doza se menține. Dacă erupția se agravează sau nu se ameliorează în 2 săptămâni, binimetinib se întrerupe până la gradul 0–1. Reacții cutanate de grad 3: binimetinib se întrerupe până la gradul 0–1. Se reia la aceeași doză la prima apariție și la doză redusă la recurență. Reacții cutanate de grad 4: tratamentul se oprește definitiv. Dezlipire simptomatică a (DEPR) de grad 2 sau 3: binimetinib se întrerupe până la 2 săptămâni, iar examenul oftalmologic se repetă. Dacă DEPR se ameliorează la gradul 0–1, doza se reia neschimbată. Dacă se ameliorează la gradul 2, se reia o doză mai mică. Dacă DEPR nu se ameliorează până la gradul 2, tratamentul se oprește definitiv. DEPR simptomatică de grad 4, cu acuitate vizuală redusă de grad 4: tratamentul se oprește definitiv. : tratamentul se oprește definitiv. Scădere asimptomatică a de grad 2, sau scădere absolută a FEVS peste 10% față de valoarea inițială, sub limita inferioară a normalului: FEVS se evaluează la 2 săptămâni. În acest caz, binimetinib se întrerupe până la 4 săptămâni. Se reia la doză redusă dacă sunt îndeplinite două condiții. Prima condiție: FEVS revine la limita inferioară a normalului sau peste ea. A doua condiție: scăderea față de valoarea inițială este de cel mult 10%. Dacă FEVS nu se recuperează în 4 săptămâni, tratamentul se oprește definitiv. Scădere a FEVS de grad 3 sau 4, sau disfuncție ventriculară stângă simptomatică: tratamentul se oprește definitiv. Creștere asimptomatică a CK de grad 3 (peste 5–10 × ): doza se menține, iar pacientul se hidratează. Creștere asimptomatică a CK de grad 4 (peste 10 × limita superioară a normalului): binimetinib se întrerupe până la gradul 0–1. Grad 3 sau 4 (CK peste 5 × limita superioară a normalului) cu simptome musculare sau afectare renală: binimetinib se întrerupe până la gradul 0–1. Dacă reacția se rezolvă în 4 săptămâni, binimetinib se reia la doză redusă sau se oprește definitiv. fără complicații (tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară până la gradul 3): binimetinib se întrerupe. Dacă se ameliorează la gradul 0–1, se reia la doză redusă. Altfel se oprește definitiv. Embolie pulmonară de grad 4: tratamentul se oprește definitiv. sau de grad 2: binimetinib se întrerupe până la 4 săptămâni. Se reia la doză redusă la ameliorare, altfel se oprește definitiv. Pneumonită sau boală pulmonară interstițială de grad 3 sau 4: tratamentul se oprește definitiv. AST sau ALT de grad 2 (peste 3 × și până la 5 × limita superioară a normalului): doza se menține. Dacă nu apare ameliorare în 2 săptămâni, binimetinib se întrerupe până la gradul 0–1 sau până la valoarea inițială. Gradul 3 la prima apariție: AST sau ALT peste 5 × limita superioară, cu bilirubină peste 2 × limita superioară. Gradul 4 la prima apariție: AST sau ALT peste 20 × limita superioară. În ambele cazuri, binimetinib se întrerupe până la 4 săptămâni. La gradul 4 la prima apariție, RCP-ul permite alternativ oprirea definitivă. Dacă anomalia se ameliorează, binimetinib se reia la doză redusă. Altfel se oprește definitiv. La recurența gradului 3 se ia în considerare oprirea definitivă, iar la recurența gradului 4 tratamentul se oprește definitiv. Alte reacții: la gradul 2 recurent sau intolerabil și la prima apariție a gradului 3, binimetinib se întrerupe până la 4 săptămâni. Se reia la doză redusă la ameliorare, altfel se oprește definitiv. La prima apariție a gradului 4, binimetinib se întrerupe până la 4 săptămâni și se reia la doză redusă la ameliorare. Alternativ, se oprește definitiv. La gradul 3 recurent se ia în considerare oprirea definitivă. La gradul 4 recurent tratamentul se oprește definitiv. În hipertensiunea severă, RCP-ul recomandă întreruperea temporară a binimetinib până la controlul tensiunii. Neoplasmele cutanate suspecte se tratează prin excizie dermatologică. Binimetinib și encorafenib continuă fără modificarea dozei. La neoplasmele necutanate cu mutație RAS pozitivă, se ia în considerare oprirea definitivă a ambelor medicamente (RCP). Prospectul FDA are reguli apropiate. Oprește definitiv tratamentul la insuficiență cardiacă congestivă simptomatică. Îl oprește și la scădere absolută a FEVS cu peste 20% față de valoarea inițială, sub limita inferioară a normalului. Termenul de întrerupere este până la 10 zile pentru retinopatia seroasă și până la 6 săptămâni pentru uveită (prospectul FDA).^1,6
insuficiența renală	RCP-ul nu recomandă ajustarea dozei în insuficiența renală. La pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe până la 29 mL/min/1,73 m²), a crescut cu 29% și cu 21%. -ul aparent a scăzut cu 22%. Aceste diferențe se încadrează în variabilitatea observată (25–49%) și probabil nu au relevanță clinică (RCP). Efectul insuficienței renale asupra asocierii cu encorafenib nu a fost evaluat clinic (RCP). Prospectul FDA: la insuficiența renală severă nu s-au observat modificări importante clinic ale expunerii.^1,6
insuficiența hepatică	RCP: la insuficiența hepatică ușoară ( A) doza nu se ajustează. RCP: encorafenib nu se recomandă la insuficiența hepatică moderată (Child-Pugh B) sau severă (Child-Pugh C). Din acest motiv, nici binimetinib nu se recomandă. RCP: ASC totală a crescut de 2 ori la insuficiența moderată și la cea severă. Pentru fracțiunea nelegată, creșterea a fost de 3 ori. Un studiu dedicat nu a arătat diferențe de expunere la insuficiența ușoară, față de funcția hepatică normală. Prospectul FDA: la insuficiența ușoară doza nu se ajustează. Prospectul FDA: la insuficiența moderată sau severă, doza recomandată este 30 mg de două ori pe zi. Moderată înseamnă bilirubină totală peste 1,5 și până la 3 × limita superioară, cu orice AST. Severă înseamnă bilirubină totală peste 3 × limita superioară, cu orice AST. RCP: binimetinib nu a fost evaluat la pacienții cu sindrom Gilbert. Metabolizarea hepatică principală este . Medicul curant decide după raportul beneficiu–risc.^1,6
interacțiuni	Binimetinib se metabolizează în principal prin glucuronidare mediată de . RCP: interacțiunile prin UGT1A1 probabil nu au relevanță clinică, dar nu au fost evaluate într-un studiu formal. Inductorii UGT1A1 (rifampicină, fenobarbital) și inhibitorii (indinavir, atazanavir, sorafenib) se dau cu prudență (RCP). Encorafenib, un relativ potent al UGT1A1, nu a modificat clinic expunerea la binimetinib. Inductorii (carbamazepină, rifampicină) și inductorii (sunătoare, fenitoină) pot scădea expunerea la binimetinib. Eficacitatea poate scădea (RCP). Binimetinib este un posibil inductor al CYP1A2. RCP-ul recomandă prudență cu substraturi sensibile, de exemplu duloxetină sau teofilină. Binimetinib este un inhibitor slab al OAT3. RCP-ul recomandă prudență cu substraturi sensibile, de exemplu pravastatină sau ciprofloxacină. Un medicament care modifică pH-ul gastric (rabeprazol) nu a schimbat expunerea la binimetinib. Binimetinib nu a modificat expunerea la midazolam, un substrat sensibil al (prospectul FDA). Prospectul FDA: nu s-au observat interacțiuni medicamentoase importante clinic.^1,6
absorbție și alimente	Absorbția este rapidă. Timpul median până la concentrația maximă este 1,5 ore (RCP) sau 1,6 ore (prospectul FDA). Cel puțin 50% din doză se absoarbe. Autorii unui studiu cu doză marcată radioactiv apreciază că absorbția este probabil mult mai mare. O masă bogată în grăsimi și calorii a scăzut Cmax cu 17%. ASC nu s-a modificat (RCP). Prospectul FDA: o masă bogată în grăsimi nu a modificat expunerea la binimetinib. Farmacocinetica este aproximativ proporțională cu doza.^1,2,6,24
stare de echilibru	RCP: după doze repetate de două ori pe zi, cu encorafenib, se atinge în 15 zile. Nu apare acumulare importantă. RCP: la pacienții cu melanom, Cmax la starea de echilibru este în medie 654 ng/mL (CV 34,7%). ASC la starea de echilibru este în medie 2,35 µg·h/mL (CV 28,0%). Aceste valori provin din modelare . Prospectul FDA: după doze de două ori pe zi, acumularea este de 1,5 ori. Coeficientul de variație al ASC este sub 40% la starea de echilibru.^1,6
distribuție, metabolizare și eliminare	Legarea de proteinele plasmatice umane este 97,2% in vitro (RCP) sau 97% (prospectul FDA). Raportul sânge–plasmă este 0,718 (RCP) sau 0,72 (prospectul FDA). (Vz/F) este 374 L (RCP). Prospectul FDA dă 92 L (). Calea principală de metabolizare este glucuronidarea. Contribuția maximă a glucuronidării directe la clearance este estimată la 61,2% (RCP). Alte căi: N-dealchilare, hidroliza amidei și pierderea etandiolului din lanțul lateral. Aproximativ 60% din radioactivitatea plasmatică (ASC) a fost binimetinib nemodificat. M3 se formează in vitro prin CYP1A2 și CYP2C19 (RCP). Reprezintă sub 20% din expunerea la binimetinib (RCP) sau 8,6% (prospectul FDA). Binimetinib este substrat al glicoproteinei P și al in vitro. Inhibarea lor probabil nu crește important concentrațiile (RCP). După o doză orală marcată radioactiv, 62,3% din radioactivitate s-a regăsit în materiile fecale și 31,4% în urină. În urină, 6,5% din radioactivitate a fost binimetinib (RCP). Prospectul FDA: 62% în materii fecale (32% nemodificat) și 31% în urină (6,5% nemodificat). Clearance-ul aparent este 28,2 L/h (RCP) sau 20,2 L/h (prospectul FDA). terminal median este 8,66 ore (interval 8,10–13,6), după RCP. Prospectul FDA dă un timp de înjumătățire mediu de 3,5 ore. Vârsta, sexul și greutatea nu au un efect important clinic asupra expunerii. Datele despre rasă sunt insuficiente (RCP).^1,6,24

Ce nu am putut verifica

10 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Textul integral al articolelor din Lancet Oncol și din J Clin Oncol despre studiile COLUMBUS (partea 1), NEMO și PHAROS (articolul principal). Aceste articole nu au text integral liber în Europe PMC. Revistele sunt pe site-uri cu abonament, pe care nu le-am deschis. Am folosit rezumatele din Europe PMC, RCP-ul și prospectul FDA ^14,15,18,21. Cifrele din rezumate coincid cu cele din RCP. Ultima căutare: 20.10.2026.
Legătura dintre analiza finală a studiului COLUMBUS din RCP (limita datelor 31.03.2023) și actualizarea la 7 ani. Fișa dă cifrele analizei finale din RCP. Nu am citit textul actualizării la 7 ani, deci nu am confirmat dacă folosește aceeași limită a datelor ¹⁷. Din rezumatul ei: supraviețuirea globală la 7 ani 27,4% (IC 95% 21,2–33,9) cu asocierea, față de 18,2% (IC 95% 12,8–24,3) cu vemurafenib. Ultima căutare: 20.10.2026.
Ordinul și data prin care CNAS a introdus protocolul L01EE03-EC03. Paginile citite arată Monitorul Oficial nr. 358 bis/30.04.2026 și poziția 413, dar nu arată numărul ordinului ¹². Formularul specific apare în Monitorul Oficial nr. 443 bis/26.05.2026 ¹³. Numele fișierului CNAS al formularului indică „ord. 873 – 08.05.2026”, dar textul formularului nu confirmă ordinul. Ultima căutare: 20.10.2026.
Indicația pulmonară autorizată în UE și în SUA, în protocoalele CNAS. Protocolul citit (poziția 413) cuprinde numai melanomul ¹². Am căutat numai în folderul local de protocoale CNAS. Nu am verificat alte surse pentru un protocol separat al indicației pulmonare. Ultima căutare: 20.10.2026.
Diferențele dintre valorile farmacocinetice din RCP și din prospectul FDA. Timpul de înjumătățire este 8,66 ore în RCP și 3,5 ore în prospectul FDA. Volumul aparent de distribuție este 374 L, față de 92 L. Clearance-ul aparent este 28,2 L/h, față de 20,2 L/h. Efectul mesei bogate în grăsimi diferă și el. Documentele citite nu explică diferențele ^1,6. Ultima căutare: 20.10.2026.
Rata de răspuns obiectiv a pacienților tratați anterior în PHAROS, în actualizarea din 2025. RCP-ul și prospectul FDA dau 46% (IC 95% 30–63). Articolul din J Clin Oncol 2025 (limita datelor 14.03.2025) dă 49% (IC 95% 32–65) ²⁰. Textul citit nu explică diferența. Fișa folosește cifra din RCP. Ultima căutare: 20.10.2026.
Comunicatul FDA din 27.06.2018 despre prima aprobare și testul însoțitor al indicației din melanom. Pagina FDA a comunicatului nu s-a putut deschide (eroare 404). Data aprobării vine din scrisoarea de aprobare NDA 210498 ⁷. Fișa nu descrie testul însoțitor al indicației din melanom. Ultima căutare: 20.10.2026.
Data deciziei Comisiei Europene pentru procedura WS/2658 (actualizarea RCP cu analiza finală a studiului COLUMBUS). Documentul procedural arată avizul CHMP din 14.11.2024. Coloana deciziei Comisiei nu are dată în textul citit ⁵. Ultima căutare: 20.10.2026.
Rezultatele raportate de pacienți și calitatea vieții în COLUMBUS, din articolul dedicat. Fișa dă numai rezultatul din RCP (scorul FACT-M). Articolul dedicat a primit ulterior un corrigendum și nu a fost deschis ¹. Ultima căutare: 20.10.2026.
Localizarea subcelulară a MEK1 și MEK2 din desen („citoplasma”). RCP-ul și prospectul FDA descriu calea MAPK, dar nu spun unde se află MEK în celulă. Nicio sursă permisă deschisă nu dă localizarea subcelulară. Vocabularul desenului nu are o etichetă mai precisă. Eticheta rămâne ca simplificare ^1,6. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

78 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

adjuvant: Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
alopecie: Căderea părului.
analiză interimară: Analiză a datelor făcută înainte de sfârșitul planificat al studiului, la un moment prevăzut în protocol.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
boală pulmonară interstițială: Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
BRAF V600E: Mutație a genei BRAF, în poziția 600 a proteinei, care activează constitutiv kinaza BRAF și stimulează creșterea celulei tumorale.
calea MAPK (RAF–MEK–ERK): Lanț de proteine prin care semnalul receptorilor de creștere ajunge în nucleu și stimulează diviziunea celulei.
cardiomiopatie: Boală a mușchiului inimii, în care inima pompează mai slab sângele. Poate duce la insuficiență cardiacă.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
CYP1A2: Enzimă care metabolizează unele medicamente. Fumatul de țigări o activează și accelerează eliminarea acestor medicamente.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
dermatită acneiformă: Erupție cu papule și pustule asemănătoare acneei, tipică tratamentelor care blochează EGFR.
dezlipirea epiteliului pigmentar retinian (RPED): Colecție de lichid sub stratul de celule pigmentare al retinei. Poate da vedere încețoșată sau scăderea vederii centrale. Se descrie mai ales sub inhibitorii MEK.
disfuncție ventriculară stângă: Scădere a capacității ventriculului stâng de a pompa sângele, măsurată prin fracția de ejecție. Poate fi asimptomatică sau poate duce la insuficiență cardiacă.
doza recomandată pentru faza 2 sau 3: Doza aleasă la sfârșitul unei etape de studiu pentru etapa următoare, pe baza siguranței și a activității observate.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
edem macular: Acumulare de lichid în maculă, zona centrală a retinei; poate scădea vederea și se depistează la examenul oftalmologic.
epiteliu pigmentar retinian: Strat de celule pigmentate aflat sub fotoreceptori. Hrănește fotoreceptorii și îndepărtează resturile lor.
ERK1/2 (pERK): Enzime activate de MEK1/2 prin fosforilare; ERK fosforilat (pERK) arată că semnalul din calea MAPK este activ.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
farmacocinetică populațională: Analiză care descrie printr-un model statistic cum variază concentrațiile unui medicament între pacienți și ce factori explică diferențele.
FEVS (fracția de ejecție a ventriculului stâng): Procentul din sângele ventriculului stâng pe care inima îl expulzează la fiecare bătaie. Scăderea lui arată o funcție cardiacă mai slabă.
fosfatază alcalină: Enzimă din sânge, produsă și în căile biliare. În bolile colestatice crește, iar scăderea ei arată ameliorarea colestazei.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
glucuronidare: Atașarea acidului glucuronic la o substanță, mai ales în ficat. Substanța devine inactivă și se elimină mai ușor.
hemodializă: Procedură în care un aparat filtrează sângele, atunci când rinichii nu o mai fac suficient.
hiperglicemie: Glicemie peste limita normală. Gradele de severitate se stabilesc după valoarea glicemiei à jeun.
hiperpotasemie: Concentrație prea mare a potasiului în sânge. Poate perturba ritmul inimii.
hipoalbuminemie: Concentrație scăzută a albuminei în sânge; poate favoriza edemele.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50: Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
inhibitor reversibil: Inhibitor care se leagă de țintă fără legătură chimică stabilă și se poate desprinde de ea. Efectul scade când scade concentrația medicamentului.
inhibitori ai factorului VIII sau IX: Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
intensitatea relativă a dozei: Procentul din doza planificată pe care pacientul a primit-o de fapt. Scade când doza se reduce sau când administrarea se amână.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
încărcătură: Medicamentul citotoxic transportat de anticorp într-un conjugat anticorp–medicament (în engleză, payload).
legare alosterică: Legarea unei molecule de un receptor în alt loc decât cel al substanței naturale, cu schimbarea modului în care receptorul răspunde.
limfopenie: Număr scăzut de limfocite în sânge.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
marcaj CE (dispozitiv medical): Certificare prin care un organism notificat confirmă că un dispozitiv medical respectă cerințele UE; nu este o autorizație de medicament.
medie geometrică: Medie potrivită pentru valori care cresc în salturi mari, cum sunt concentrațiile de anticorpi. Valorile foarte mari o influențează mai puțin decât media obișnuită.
MEK1/2: Enzime (kinaze) din calea MAPK; fosforilează și activează ERK1/2 și transmit semnalul de creștere spre nucleu.
metabolit activ: Substanță formată în organism din medicament, care are la rândul ei efect asupra țintei. Poate prelungi acțiunea medicamentului.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
neuropatie periferică: Leziune a nervilor periferici, cu amorțeli, furnicături, durere sau slăbiciune, mai ales la mâini și picioare.
ocluzie venoasă retiniană (OVR): Blocarea unei vene a retinei. Produce edem și hemoragii retiniene și poate scădea vederea.
P-gp și BCRP: Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
PD-1: Receptor de pe limfocitele T care le frânează activitatea când se leagă de PD-L1 sau PD-L2.
PD-L1: Proteină de pe celulele tumorale sau imune care se leagă de PD-1 și frânează limfocitele T.
pneumonită: Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație: Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
QTcF: Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns confirmat / neconfirmat: Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
sindrom de liză tumorală: Eliberarea bruscă în sânge a conținutului celulelor tumorale distruse (potasiu, fosfor, acid uric), care poate produce insuficiență renală și aritmii.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
tromboembolism venos: Formarea unui cheag într-o venă (tromboză venoasă profundă), care se poate desprinde și ajunge în plămân (embolie pulmonară).
UGT1A1: Enzimă, mai ales hepatică, care inactivează unele medicamente prin glucuronidare. Unele variante ale genei (de exemplu UGT1A1*28) îi reduc activitatea.
volum aparent de distribuție: Volumul teoretic în care s-ar distribui medicamentul la concentrația din plasmă; valorile mari arată distribuție largă în țesuturi.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

31 de surse.

European Medicines Agency / Pierre Fabre Médicament. Mektovi (binimetinib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, versiunea în limba română (ANEXA I, secțiunile 1–10; cifrele cheie au fost confruntate cu versiunea în engleză). Informațiile despre produs actualizate la 05.11.2025. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency / Pierre Fabre Médicament. Mektovi (binimetinib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, versiunea în limba engleză (secțiunea 5.2, cifre farmacocinetice). Informațiile despre produs actualizate la 05.11.2025. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Mektovi: pagina EPAR (prezentare generală, autorizație valabilă în UE din 20.09.2018). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Mektovi: Procedural steps taken and scientific information after the authorisation (procedura VR/0000241083 din 18.09.2025). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Mektovi: Procedural steps taken and scientific information after the authorisation (arhivă): X/0029 (comprimatul de 45 mg), WS/2538 (indicația pulmonară, avizul CHMP 25.07.2024, decizia Comisiei 29.08.2024), WS/2658 (avizul CHMP 14.11.2024), R/0024 (reînnoire din 23.06.2023), WS/1695 (30.04.2020). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Array BioPharma Inc., filială a Pfizer Inc. MEKTOVI (binimetinib) tablets, for oral use. Prospectul FDA (revizia 03/2025, DailyMed, setid 6c3408ac-d401-4925-8a03-26591afbc240). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 210498 (Mektovi, binimetinib), semnată electronic la 27.06.2018. Cererea Array BioPharma Inc. datează din 30.06.2017. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. FDA approves encorafenib with binimetinib for metastatic non-small cell lung cancer with a BRAF V600E mutation. 11.10.2023. Consultat 20.10.2026. FDA ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 210498 – MEKTOVI (binimetinib), prin openFDA (lista suplimentelor: ORIG-1 aprobat 27.06.2018 și SUPPL-9 aprobat 11.10.2023). Consultat 20.10.2026. FDA (openFDA) ↗
European Medicines Agency / Pierre Fabre Médicament. Braftovi (encorafenib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, versiunea în limba engleză (secțiunile 4.1, 4.2 și 5.1). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocoale terapeutice (pagina oficială). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 413, cod L01EE03-EC03: DCI Binimetinibum + DCI Encorafenibum (Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 358 bis/30.IV.2026, paginile 236–241, document scanat, citit pe imaginea paginilor). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formular pentru verificarea respectării criteriilor de eligibilitate aferente protocolului terapeutic DCI Binimetinibum + DCI Encorafenibum – melanom cutanat, cod formular specific L01EE03-EC03 (Anexa nr. 6, Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 443 bis/26.V.2026, 3 pagini). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, Arance A, Mandala M, Liszkay G, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:603-615. PMID 29573941. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(18)30142-6
Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, Arance A, Mandala M, Liszkay G, et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:1315-1327. PMID 30219628. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(18)30497-2
Ascierto PA, Dummer R, Gogas HJ, Arance A, Mandala M, Liszkay G, et al. Contribution of MEK Inhibition to BRAF/MEK Inhibitor Combination Treatment of BRAF-Mutant Melanoma: Part 2 of the Randomized, Open-Label, Phase III COLUMBUS Trial. J Clin Oncol. 2023;41:4621-4631. PMID 37506329. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.22.02322
Schadendorf D, Dummer R, Flaherty KT, Robert C, Arance A, de Groot JWB, et al. COLUMBUS 7-year update: A randomized, open-label, phase III trial of encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF V600E/K-mutant melanoma. Eur J Cancer. 2024;204:114073. PMID 38723373. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.ejca.2024.114073
Riely GJ, Smit EF, Ahn MJ, Felip E, Ramalingam SS, Tsao A, et al. Phase II, Open-Label Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2023;41:3700-3711. PMID 37270692. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.23.00774
Riely GJ, Ahn MJ, Clarke JM, Dagogo-Jack I, Esper R, Felip E, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 2 PHAROS Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC-A Brief Report. J Thorac Oncol. 2025;20:1538-1547. PMID 40480428. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtho.2025.05.023
Johnson ML, Smit EF, Felip E, Ramalingam SS, Ahn MJ, Tsao A, et al. Updated Overall Survival Analysis From the Phase II PHAROS Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2025;43:3706-3713. PMID 41109959. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO-25-02023
Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, Arance A, Dutriaux C, Di Giacomo AM, et al. Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:435-445. PMID 28284557. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(17)30180-8
Bendell JC, Javle M, Bekaii-Saab TS, Finn RS, Wainberg ZA, Laheru DA, et al. A phase 1 dose-escalation and expansion study of binimetinib (MEK162), a potent and selective oral MEK1/2 inhibitor. Br J Cancer. 2017;116:575-583. PMID 28152546. PubMed ↗ · DOI 10.1038/bjc.2017.10
Ascierto PA, Schadendorf D, Berking C, Agarwala SS, van Herpen CM, Queirolo P, et al. MEK162 for patients with advanced melanoma harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations: a non-randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncol. 2013;14:249-256. PMID 23414587. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(13)70024-X
Huynh D, Hahn E, Reddy MB, Chavira R, Wollenberg L. The Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of Binimetinib Following a Single Oral Dose of [14C]Binimetinib 45 mg in Healthy Male Participants. Pharmacol Res Perspect. 2025;13:e70061. PMID 39887964. PubMed ↗ · DOI 10.1002/prp2.70061
ClinicalTrials.gov. NCT01909453 (COLUMBUS): A 2-part Phase III Randomized, Open Label, Multicenter Study of LGX818 Plus MEK162 Versus Vemurafenib and LGX818 Monotherapy in Patients With Unresectable or Metastatic BRAF V600 Mutant Melanoma. Pfizer. Început 09.2013, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03915951 (PHAROS): A Phase 2, Open-label Study of Encorafenib + Binimetinib in Patients With BRAFV600-mutant Non-small Cell Lung Cancer. Pfizer. Început 06.2019, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01763164 (NEMO): Study Comparing the Efficacy of MEK162 Versus Dacarbazine in Unresectable or Metastatic NRAS Mutation-positive Melanoma. Pfizer. Început 07.2013, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00959127: A Study of ARRY-438162 (MEK162) in Patients With Advanced Cancer. Array BioPharma (azi filială a Pfizer). Fază 1, început 08.2009, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01320085: A Phase II Study of Single Agent MEK162 in Patients With Advanced Melanoma. Pfizer. Început 03.2011, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Dummer R, Flaherty KT, Robert C, Arance A, de Groot JWB, Garbe C, et al. COLUMBUS 5-Year Update: A Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Encorafenib Plus Binimetinib Versus Vemurafenib or Encorafenib in Patients With BRAF V600-Mutant Melanoma. J Clin Oncol. 2022;40:4178-4188. PMID 35862871. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.21.02659
European Medicines Agency. Mektovi: EPAR – Public assessment report (EMA/CHMP/554701/2018). Avizul CHMP din 26.07.2018; indicația finală aprobată: melanom nerezecabil sau metastatic cu mutație BRAF V600, la adulți. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗