← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

brigatinib

Cunoscut și ca: Alunbrig, AP26113, brigatinibum

Clasa: inhibitor de tirozin-kinază care vizează ALKȚinta: kinaza ALK

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Brigatinib este un , o moleculă mică administrată oral, o dată pe zi ^1,5. Vizează kinaza , și IGF-1R ¹.

Brigatinib inhibă ALK și semnalul din aval ^1,5. , a păstrat activitate pe formele mutante de asociate rezistenței la inhibitorii ALK ^1,5,21.

Brigatinib este autorizat la adulți în cancerul pulmonar fără celule mici ALK-pozitiv ^1,5:

în UE, în , în boala avansată, netratată anterior cu un inhibitor ALK ¹;
în UE, în monoterapie, în boala avansată, tratată anterior cu crizotinib ¹;
în SUA, în boala metastatică, fără limitare după tratamentul anterior, cu un test aprobat de FDA ⁵.

În România, protocolul CNAS (poziția 330, cod L01ED04) acoperă ambele indicații din UE (detalii în „De reținut”) ^31,32.

Clasa terapeutică	inhibitor de tirozin-kinază care vizează ALK (moleculă mică, administrată oral)
Ținta	kinaza ALK (kinaza limfomului anaplazic), inclusiv proteina de fuziune EML4-ALK din celulele tumorale. In vitro, brigatinib vizează și ROS1 și IGF-1R
Dezvoltat de	Takeda (deținătorul autorizațiilor: în UE Takeda Pharma A/S, în SUA Takeda Pharmaceuticals America, Inc.). ARIAD Pharmaceuticals a dezvoltat medicamentul sub codul AP26113 ^2,4,6,7

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Situația în România: protocolul terapeutic CNAS pentru brigatinib (poziția 330, cod L01ED04) acoperă ambele indicații din UE. Formularul specific are același cod (Anexa 7) ^30,31,32. Protocolul cere ³¹:
- cancer pulmonar fără celule mici confirmat histopatologic, în stadii avansate, cu status pozitiv cunoscut înainte de tratament, prin test valid;
- pentru prima indicație: fără tratament sistemic anterior specific ALK. Pentru a doua: tratament anterior cu crizotinib;
- funcții medulară, hepatică și renală adecvate, în opinia medicului curant, și 0 sau 1;
- consimțământ semnat de pacient și vârsta peste 18 ani, conform formularului specific ³²;
- metastaze cerebrale permise la pacienții stabili neurologic: la prima indicație, tratate sau netratate, inclusiv leptomeningeale. La a doua, fără creșterea dozei de corticosteroizi;
- excluderi: hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți, sarcină și meningită carcinomatoasă progresivă;
- monitorizare: examen imagistic de înaltă performanță (CT sau PET-CT) cu cel mult 4–5 săptămâni înainte de tratament, apoi la 2–6 luni. Hematologie și biochimie cel puțin lunar. Examen oftalmologic și monitorizarea frecventă a tensiunii arteriale, la nevoie;
- întrerupere: progresia dovedită imagistic, dacă pacientul nu are beneficiu clinic. Tratamentul poate continua dacă medicul curant observă beneficii clinice. Alte motive: toxicitate nerecuperată, decizia medicului și dorința pacientului;
- prescriere: inițierea și continuarea de către medici în oncologie medicală. Continuarea poate fi făcută și de medicii de familie desemnați, pe baza scrisorii medicale.
Reacțiile pulmonare precoce apar mai ales în primele 7 zile ¹. Prospectele cer monitorizarea simptomelor respiratorii noi sau agravate, mai ales în prima săptămână ^1,5. Detaliile sunt la „Siguranță”, iar ajustările de doză la „Farmacologie”.
Monitorizarea clinică și de laborator din prospecte ^1,5:
- tensiunea arterială și frecvența cardiacă, periodic. Prospectul FDA cere controlul tensiunii înainte de tratament, monitorizarea după 2 săptămâni, apoi cel puțin lunar ⁵;
- AST, ALT și bilirubina totală, înainte de tratament și la 2 săptămâni în primele 3 luni, apoi periodic ¹;
- , lipază și amilază, periodic ^1,5;
- glicemia , înainte de tratament și periodic ^1,5;
- simptomele vizuale, cu evaluare oftalmologică la simptome severe, noi sau agravate ^1,5.
Prospectele cer evitarea inhibitorilor și a inductorilor puternici ai CYP3A și a grepfrutului ^1,5. Detaliile sunt la „Farmacologie”.
Prospectele recomandă limitarea expunerii la soare în timpul tratamentului și cel puțin 5 zile după oprire ^1,5. Se folosesc pălărie, îmbrăcăminte de protecție, cremă de protecție solară cu spectru larg (UVA/UVB) și balsam de buze cu FPS ≥ 30 ^1,5.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică sintetică, un . Formula moleculară: C29H39ClN7O2P. Masa moleculară: 584,10 g/mol. Denumirea chimică: 5-cloro-N4-[2-(dimetilfosforil)fenil]-N2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}pirimidin-2,4-diamină. Molecula nu are centri chirali. ⁵
schelet și grupare fosforil: Scheletul este o 2,4-diarilaminopirimidină. Molecula conține o grupare . Autorii o descriu drept trăsătura structurală unică a brigatinib. Gruparea acționează ca acceptor de legături de hidrogen, neglijat până atunci. Ea susține potența, selectivitatea și proprietățile favorabile de absorbție, distribuție, metabolizare și excreție. În 2016, brigatinib era cel mai avansat clinic candidat cu oxid de fosfină. ²²
legarea de țintă: Autorii au determinat structura complexului dintre brigatinib și . Autorii explică activitatea pe mutanții ALK prin analize structurale. ²¹
formulare: Comprimate filmate de 30 mg, 90 mg și 180 mg. Un comprimat conține lactoză monohidrat: 56 mg, 168 mg, respectiv 336 mg. În UE, pachetul de inițiere conține 7 comprimate de 90 mg și 21 de comprimate de 180 mg. În SUA, pachetul de inițiere lunar conține 7 comprimate de 90 mg și 23 de comprimate de 180 mg. ^1,5

Mecanismul, pas cu pas

brigatinib (medicamentul descris) ținta celula tumorală✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

În celula tumorală, o formă anormală a proteinei ALK stimulează diviziunea necontrolată ^2,34. Un exemplu este proteina de fuziune , din citoplasmă ^1,23.
Brigatinib este un inhibitor de tirozin-kinază. Vizează ALK, și IGF-1R ¹.
Brigatinib inhibă ALK. Inhibă și mediată de ALK a proteinelor din aval: , , și S6 ^1,5.
, brigatinib a inhibat proliferarea liniilor celulare cu fuziuni EML4-ALK și NPM-ALK. A scăzut dependent de doză creșterea xenogrefelor la șoarece ^1,5.
Preclinic, a inhibat și viabilitatea celulelor cu forme mutante de EML4-ALK asociate rezistenței. La șoarece, a avut activitate pe mutantele G1202R și L1196M ⁵.
Preclinic, a redus tumorală și a prelungit supraviețuirea la șoarecii cu o tumoră ALK implantată intracranian ⁵.
La pacienți, brigatinib a prelungit față de crizotinib în ALTA-1L. În ALTA, a produs răspunsuri după crizotinib, inclusiv intracraniene ^12,13,17.

Ținta și dovezile preclinice

aparține familiei tirozin-kinazelor receptoare ². În cancerul pulmonar fără celule mici ALK-pozitiv, celula tumorală produce o formă anormală a proteinei ^1,34. este o astfel de proteină de fuziune ¹. În modele experimentale, fuziunea EML4-ALK a transformat celule în cultură și a format tumori la șoareci ³⁴. Cazurile cu EML4-ALK dintr-un studiu de imunohistochimie au arătat proteina în citoplasma celulelor tumorale ²³.

Studiile au descris profilul de inhibare al brigatinib ²¹:

selectivitate mare pentru ALK și față de peste 250 de kinaze testate ²¹;
în linii celulare, potență de 12 ori mai mare decât a crizotinib pe ALK nativ ( 10 nmol/L) ²¹;
activitate substanțială pe toate cele 17 ale ALK testate în celule ²¹;
singurul inhibitor testat care a păstrat activitate substanțială pe mutația G1202R, față de crizotinib, ceritinib și alectinib ²¹.

Autorii explică activitatea pe mutanții ALK prin structura complexului dintre brigatinib și ALK ²¹. Aceste date nu înlocuiesc rezultatele clinice din „Studii publicate”.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general în alta-1l și în datele cumulate, reacții adverse frecvente în alta-1l, anomalii de laborator în alta-1l și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

ALTA-1L, brigatinib (136 de pacienți, prospectul FDA), reacții adverse⁵

Diaree53% · grad 3–4: 2,2% · grad ≥ 3
Erupție cutanată40% · grad 3–4: 2,9%
Tuse35%
Hipertensiune arterială32% · grad 3–4: 13%
Oboseală32% · grad 3–4: 1,5%
Greață30% · grad 3–4: 2,2%
Mialgie28%
Dispnee25% · grad 3–4: 2,9%
Pneumonie15% · grad 3–4: 5,1%
Pneumonită interstițială5,1% · grad 3–4: 2,9%

ALTA-1L, brigatinib (136 de pacienți, prospectul FDA), anomalii de laborator⁵

Creșterea CPK81% · grad 3–4: 24% · grad ≥ 3
Creșterea AST72% · grad 3–4: 4,5%
Creșterea lipazei59% · grad 3–4: 17%
Hiperglicemie56% · grad 3–4: 7,5%
Creșterea ALT52% · grad 3–4: 5,2%
Creșterea amilazei52% · grad 3–4: 6,8%
Scăderea limfocitelor42% · grad 3–4: 9,3%
Scăderea fosforului41% · grad 3–4: 3,7%
Scăderea hemoglobinei41% · grad 3–4: 2,3%

ALTA, schema 90→180 mg (110 pacienți, prospectul FDA), reacții adverse⁵

Greață40% · grad 3–4: 0,9% · grad ≥ 3
Diaree38%
Oboseală36%
Tuse34%
Cefalee27% · grad 3–4: 0,9%
Erupție cutanată24% · grad 3–4: 3,6%
Vărsături23%
Dispnee21% · grad 3–4: 1,8%
Hipertensiune arterială21% · grad 3–4: 6,4%
Pneumonită interstițială9,1% · grad 3–4: 2,7%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general în ALTA-1L (prospectul FDA, 136 de pacienți tratați cu brigatinib) și în datele cumulate (RCP)

Reacțiile adverse grave au apărut la 33% dintre pacienți.
Cele mai frecvente au fost pneumonia (4,4%), (3,7%), pirexia (2,9%), dispneea (2,2%), embolia pulmonară (2,2%) și astenia (2,2%).
Reacțiile adverse letale au apărut la 2,9%: pneumonie (1,5%), accident vascular cerebral (0,7%) și sindrom de disfuncție multiplă de organe (0,7%).
13% dintre pacienți au oprit definitiv tratamentul din cauza reacțiilor adverse. Cauzele cele mai frecvente au fost pneumonita (3,7%) și pneumonia (2,2%).
38% au avut nevoie de reducerea dozei. Cauzele cele mai frecvente au fost creșterea (15%), creșterea lipazei (6,6%) și creșterea amilazei (4,4%).
Au urmat creșterea AST, pneumonita și hipertensiunea arterială, fiecare cu 2,2%.
Durata mediană a tratamentului cu brigatinib a fost 24,3 luni. Intensitatea relativă mediană a dozei a fost 97%.
descrie siguranța la 274 de pacienți tratați cu schema recomandată în trei studii: ALTA-1L, ALTA și o . Durata medie a expunerii a fost 21,8 luni.
RCP enumeră 23 de reacții adverse cu frecvență ≥ 25%. Primele sunt creșterea AST, creșterea CPK, , creșterea lipazei, și diareea.
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2%), în afara celor legate de evoluția neoplasmului, au fost pneumonia, pneumonita, dispneea și pirexia (RCP).
În trei studii (274 de pacienți cu doza recomandată), prospectul FDA raportează scăderea leucocitelor la 28% și hiponatremie la 20%. a apărut la 19%, iar scăderea trombocitelor la 10%.^1,5

Reacții adverse frecvente în ALTA-1L (prospectul FDA)

Prospectul FDA listează reacțiile adverse cu frecvență ≥ 10% (orice grad) sau ≥ 2% (gradul 3–4). Mai jos sunt cele cu frecvență ≥ 25%, plus pneumonia.
Diareea a apărut la 53% dintre pacienții tratați cu brigatinib (gradul 3–4: 2,2%).
Erupția cutanată: 40% (gradul 3–4: 2,9%).
Tusea: 35% (fără gradul 3–4).
Hipertensiunea arterială: 32% (gradul 3–4: 13%).
Oboseala: 32% (gradul 3–4: 1,5%).
Greața: 30% (gradul 3–4: 2,2%).
Mialgia: 28% (fără gradul 3–4).
Dispneea: 25% (gradul 3–4: 2,9%).
Pneumonia: 15% (gradul 3–4: 5,1%).⁵

Anomalii de laborator în ALTA-1L (prospectul FDA)

Prospectul FDA listează anomaliile de laborator cu frecvență ≥ 20% (orice grad). Mai jos sunt cele cu frecvență ≥ 40%.
Creșterea CPK: 81% (gradul 3–4: 24%).
Creșterea AST: 72% (gradul 3–4: 4,5%).
Creșterea lipazei: 59% (gradul 3–4: 17%).
Hiperglicemia: 56% (gradul 3–4: 7,5%).
Creșterea ALT: 52% (gradul 3–4: 5,2%).
Creșterea amilazei: 52% (gradul 3–4: 6,8%).
Scăderea limfocitelor: 42% (gradul 3–4: 9,3%).
Scăderea fosforului: 41% (gradul 3–4: 3,7%).
Scăderea hemoglobinei: 41% (gradul 3–4: 2,3%).⁵

Reacții pulmonare (pneumonită, boală pulmonară interstițială)

Prospectul FDA avertizează asupra reacțiilor pulmonare severe, cu risc vital și letale, compatibile cu BPI/pneumonită.
În ALTA-1L, BPI/pneumonita a apărut la 5,1% dintre pacienți (gradul 3–4: 2,9%).
Ea a apărut în primele 8 zile de tratament la 2,9% dintre pacienți, cu gradul 3–4 la 2,2%. Niciun caz precoce nu a fost letal. Încă 3,7% au avut pneumonită mai târziu în tratament.
În ALTA, BPI/pneumonita a apărut la 3,7% în brațul cu 90 mg și la 9,1% în brațul 90→180 mg.
În ALTA, reacțiile pulmonare precoce (BPI, pneumonie sau dispnee) au apărut la 6,4% dintre pacienți. Debutul a fost în 9 zile, cu mediană în ziua 2. Gradul 3–4 a apărut la 2,7%.
În ALTA, un pacient (0,5%) a avut o pneumonie letală.
În studiul 101 de creștere a dozei (137 de pacienți), RCP descrie trei cazuri letale de reacții pulmonare precoce. Ele au fost hipoxie, și pneumonie.
Analiza primară din ALTA a numărat 14 din 219 de pacienți tratați (6%) cu reacții pulmonare precoce. Niciuna nu a apărut după creșterea dozei la 180 mg în brațul B. Șapte dintre cei 14 au reluat cu succes tratamentul.
În ALTA, 2,3% dintre pacienți au avut pneumonită mai târziu în tratament, doi dintre ei de grad 3.
Majoritatea reacțiilor pulmonare au apărut în primele 7 zile. Cele de grad 1–2 s-au remis după întreruperea tratamentului sau după modificarea dozei.
Vârsta înaintată a fost asociată independent cu o incidență mai mare. Același lucru e valabil pentru un interval sub 7 zile între ultima doză de crizotinib și prima doză de brigatinib.
O reacție pulmonară precoce a apărut la 10,1% dintre pacienții de cel puțin 65 de ani, față de 3,1% la cei sub 65 de ani.
Pacienții cu antecedente de BPI sau de pneumonită medicamentoasă au fost excluși din studiile pivot.^1,5,12

Hipertensiune arterială

În ALTA, hipertensiunea arterială de grad 3 a apărut la 5,9% dintre pacienți, în total. Frecvențele pe brațe sunt la „Reacții adverse frecvente în ALTA”.
RCP raportează hipertensiune arterială la 30% dintre pacienții tratați cu 180 mg, cu gradul 3 la 11%.
Doza a scăzut din acest motiv la 1,5% dintre pacienți.
Tensiunea arterială sistolică și diastolică medie a crescut în timp la toți pacienții.^1,5

Bradicardie

În ALTA-1L, o frecvență cardiacă sub 50 de bătăi pe minut a apărut la 8,1% dintre pacienți. Un pacient (0,7%) a avut de grad 3.
În ALTA, frecvența sub 50 de bătăi pe minut a apărut la 5,7% în brațul cu 90 mg și la 7,6% în brațul 90→180 mg.
RCP raportează bradicardie la 8,4% dintre pacienții tratați cu 180 mg.^1,5

Tulburări de vedere

În ALTA-1L, tulburările de vedere de grad 1 sau 2 au apărut la 7,4% dintre pacienți: vedere încețoșată, fotofobie, fotopsie și acuitate vizuală redusă.
Crizotinib a produs tulburări de vedere la 53% dintre pacienți, în același studiu.
În ALTA, ele au apărut la 7,3% în brațul cu 90 mg și la 10% în brațul 90→180 mg.
și cataracta de grad 3 au apărut la câte un pacient din brațul 90→180 mg.
RCP raportează tulburări de vedere la 14% dintre pacienții tratați cu 180 mg. Trei reacții (1,1%) au fost de grad 3.
RCP descrie o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule. Pacienții pot avea tulburări de vedere, amețeală sau oboseală.^1,5

Creșterea CPK

În ALTA, creșterea CPK a apărut la 27% în brațul cu 90 mg și la 48% în brațul 90→180 mg. Gradul 3–4 a apărut la 2,8% și la 12%.
Doza a scăzut din acest motiv la 1,8% și la 4,5% dintre pacienți.
RCP raportează, în datele cumulate din ALTA-1L și ALTA (schema 180 mg), creștere a CPK la 64%, cu gradul 3–4 la 18%.
Timpul mediu până la debut a fost 28 de zile. Doza a scăzut la 10% dintre pacienți.^1,5

Creșterea enzimelor pancreatice

În ALTA, amilaza a crescut la 27% în brațul cu 90 mg și la 39% în brațul 90→180 mg. Lipaza a crescut la 21% și la 45%.
Gradul 3–4: amilază 3,7% și 2,7%, lipază 4,6% și 5,5%.
RCP raportează, în datele cumulate (schema 180 mg), creșterea amilazei la 47% și a lipazei la 54%. Gradul 3–4: 7,7% și 15%.
Timpul mediu până la debut a fost 16 zile pentru amilază și 29 de zile pentru lipază. Doza a scăzut la 4,7% și la 2,9% dintre pacienți.^1,5

Hepatotoxicitate

În ALTA-1L, un pacient (0,7%) a avut o reacție adversă gravă de leziune hepatocelulară.
În ALTA, AST a crescut la 38% în brațul cu 90 mg și la 65% în brațul 90→180 mg. ALT a crescut la 34% și la 40%.
Gradul 3–4 a apărut la 0,9% (AST, brațul cu 90 mg) și la 2,7% (ALT, brațul 90→180 mg).
RCP raportează, în datele cumulate (schema 180 mg), creșterea ALT la 49% și a AST la 68%. Gradul 3–4: 4,7% și 3,6%.
Doza a scăzut pentru creșterea ALT la 0,7% și pentru creșterea AST la 1,1% dintre pacienți.^1,5

Hiperglicemie

În ALTA, hiperglicemia nouă sau agravată a apărut la 43% dintre pacienți, cu gradul 3 la 3,7%.
Doi din 20 de pacienți (10%) cu diabet sau toleranță redusă la glucoză au început insulina.
RCP raportează hiperglicemie la 61% dintre pacienți, cu gradul 3 la 6,6%. Doza nu a scăzut la niciun pacient din acest motiv.^1,5

Fotosensibilitate

În ALTA-1L, fotosensibilitatea a apărut la 3,7% dintre pacienți, cu gradul 3–4 la 0,7%.
În ALTA, ea a apărut la 0,9% dintre pacienți în fiecare braț, fără gradul 3–4.
RCP raportează, într-o analiză cumulată din 7 studii (804 de pacienți, scheme diferite), fotosensibilitate la 5,8%. Gradul 3–4 a apărut la 0,7%, iar doza a scăzut la 0,4%.^1,5

Neuropatie periferică

RCP raportează la 20% dintre pacienții tratați cu 180 mg.
La 33% dintre pacienții afectați, neuropatia s-a remis. Durata medie a fost 6,6 luni, iar durata maximă 28,9 luni.
În ALTA-1L, prospectul FDA raportează neuropatie periferică la 11% cu brigatinib, față de 18% cu crizotinib.^1,5

Reacții adverse frecvente în ALTA, schema 90→180 mg (prospectul FDA, 110 pacienți)

Prospectul FDA listează reacțiile adverse cu frecvență ≥ 10% (orice grad) sau ≥ 2% (gradul 3–4). Mai jos sunt cele cu frecvență ≥ 20%.
Greața: 40% (gradul 3–4: 0,9%).
Diareea: 38% (fără gradul 3–4).
Oboseala: 36% (fără gradul 3–4).
Tusea: 34% (fără gradul 3–4).
Cefaleea: 27% (gradul 3–4: 0,9%).
Erupția cutanată: 24% (gradul 3–4: 3,6%).
Vărsăturile: 23% (fără gradul 3–4).
Dispneea: 21% (gradul 3–4: 1,8%).
Hipertensiunea arterială: 21% (gradul 3–4: 6,4%).
Brațul cu 90 mg a avut frecvențe mai mici pentru diaree (19%) și tuse (18%). Hipertensiunea arterială a apărut la 11%.⁵

Contraindicații și excipienți

RCP contraindică brigatinib la hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Prospectul FDA nu listează contraindicații.
Comprimatele conțin lactoză monohidrat. RCP nu permite medicamentul la pacienții cu intoleranță ereditară rară la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție la glucoză-galactoză.^1,5

Sarcina, alăptarea și fertilitatea

Brigatinib poate dăuna fătului. Nu există date clinice la femeile gravide.
La șobolanii gestanți, brigatinib a produs anomalii scheletice dependente de doză. Ele au apărut de la expuneri de aproximativ 0,7 ori cele de la om ( la 180 mg zilnic).
La aproximativ 1,26 ori expunerea la om au apărut malformații, pierderi crescute după implantare și greutate fetală scăzută.
RCP recomandă femeilor fertile metode contraceptive nehormonale eficace în timpul tratamentului și cel puțin 4 luni după ultima doză.
Bărbații cu partenere fertile folosesc contracepție eficace în timpul tratamentului și cel puțin 3 luni după ultima doză.
Prospectul FDA cere verificarea statusului de sarcină înainte de tratament.
RCP cere oprirea alăptării în timpul tratamentului. Prospectul FDA adaugă o săptămână după ultima doză.
La animalele de sex masculin, brigatinib a produs toxicitate testiculară. La șobolan, ea nu s-a remis în 2 luni de recuperare. RCP spune că brigatinib poate reduce fertilitatea la bărbați. Relevanța clinică nu se cunoaște.^1,5

Autorizări de punere pe piață

3 decizii ale agențiilor, 2018–2020.

Agenția	Data	Indicația
Comisia Europeană (EMA)	22.11.2018	Alunbrig este indicat în pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (), tratați anterior cu crizotinib.^1,2,4
Comisia Europeană (EMA)	01.04.2020	Alunbrig este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), care nu au fost tratați anterior cu un inhibitor ALK.^1,3
FDA (SUA)	22.05.2020	Alunbrig este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), detectat printr-un test aprobat de FDA.^5,6,8

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

21 de etape, 2011–2025.

2011
1. 09.2011Începe (NCT01449461), cu doze crescânde și cohorte de expansiune, în tumori avansate, inclusiv cancer pulmonar fără celule mici cu rearanjare .^11,24
2014
1. 06.2014Începe ALTA (NCT02094573), un studiu randomizat de fază 2, la pacienți cu progresie sub crizotinib.²⁵
2016
1. 05.2016Începe ALTA-1L (NCT02737501), un studiu de fază 3 în prima linie: brigatinib față de crizotinib.²⁶
2. 08.2016ARIAD Pharmaceuticals depune la FDA cererea de autorizare () pentru brigatinib (29.08.2016).⁷
3. 11.2016Sunt publicate rezultatele fazei 1/2: 137 de pacienți, dintre care 79 cu cancer pulmonar fără celule mici cu rearanjare ALK.¹¹
2017
1. 02.2017Takeda Pharma A/S depune la EMA cererea de autorizare de punere pe piață (03.02.2017).⁴
2. FDA04.2017FDA acordă (28.04.2017) pentru brigatinib în cancerul pulmonar fără celule mici metastatic ALK-pozitiv, cu progresie sub crizotinib sau intoleranță la crizotinib.^6,7
3. 05.2017Sunt publicate rezultatele ALTA: 222 de pacienți, două scheme de doză.¹²
2018
1. 09.2018Sunt publicate online rezultatele primei analize intermediare din ALTA-1L (25.09.2018).¹⁵
2. UE11.2018Comisia Europeană autorizează Alunbrig (22.11.2018) în în cancerul pulmonar fără celule mici avansat ALK-pozitiv, tratat anterior cu crizotinib.^1,2,4
3. 12.2018Eticheta FDA se actualizează (supliment S-004, 21.12.2018). Ea adaugă recomandări pentru inhibitorii și inductorii CYP3A și pentru insuficiența hepatică și renală severă. Ea actualizează și intracranian.⁹
2020
1. UE04.2020Comisia Europeană extinde indicația (01.04.2020) la prima linie: adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat ALK-pozitiv, netratați anterior cu un inhibitor ALK. Extinderea se bazează pe ALTA-1L.³
2. FDA05.2020FDA aprobă (22.05.2020) extinderea indicației la toți adulții cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic ALK-pozitiv, cu test aprobat de FDA. Limitarea la pacienții tratați cu crizotinib și mențiunea de aprobare accelerată dispar.^6,8
3. 08.2020Sunt publicate online rezultatele celei de-a doua analize intermediare din ALTA-1L (11.08.2020).¹⁶
2021
1. 09.2021Sunt publicate online rezultatele analizei finale din ALTA-1L (16.09.2021).¹⁷
2022
1. 02.2022Eticheta FDA se actualizează cu date de eficacitate pe termen lung din ALTA-1L (supliment S-013, 28.02.2022).^6,10
2. 10.2022Rezultatele finale din ALTA-1L intră în secțiunea 5.1 a din UE (aviz 17.02.2022, decizia Comisiei 14.10.2022).³
2023
1. 07.2023Valabilitatea licenței de punere pe piață din UE se reînnoiește fără limită de timp (aviz CHMP 25.05.2023, decizia Comisiei 24.07.2023).³
2. 08.2023Sunt publicate online rezultatele ALTA-3 (12.08.2023). La pacienții cu progresie sub crizotinib, brigatinib nu a fost superior alectinib la .¹⁸
2025
1. 03.2025EMA primește raportul final al studiului non-intervențional Brigatinib-5007 despre evenimentele pulmonare precoce (opinie 13.03.2025). Cardul de alertă pentru pacient dispare din Anexa II.³
2. 10.2025Este publicată online (09.10.2025) o analiză integrată a studiilor de fază 2 ALTA-2 și J-ALTA despre brigatinib după alectinib.¹⁹

Studii publicate

5 studii: 2 randomizate, 3 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu brigatinib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

ALTA-1L

Faza 3Camidge DR et al. N Engl J Med 2018;379:2027–2039 (prima analiză intermediară); PMID 30280657Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza finalăHR 0,48 (IC 95% 0,35–0,66)Supraviețuirea fără progresie intracraniană (mediană), orice metastaze cerebrale (BICR)HR 0,29 (IC 95% 0,17–0,51)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,81 (IC 95% 0,53–1,22)

ClinicalTrials.gov · NCT02737501 ↗Camidge DR et al. N Engl J Med 2018;379:2027–2039 (prima analiză intermediară); PMID 30280657 ↗Camidge DR et al. J Clin Oncol 2020;38:3592–3603 (a doua analiză intermediară); PMID 32780660 ↗Camidge DR et al. J Thorac Oncol 2021;16:2091–2108 (analiza finală); PMID 34537440 ↗Camidge DR et al. Lung Cancer 2025;201:108424 (analiză integrată cu J-ALTA); PMID 39923717 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă brigatinib prelungește față de crizotinib la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat -pozitiv, netratați anterior cu un inhibitor ALK.

Cum au lucrat

275 de pacienți. Vârsta mediană a fost 59 de ani (27–89). Boala era în stadiul IV la 93%, iar histologia era adenocarcinom la 96%. Pacienții puteau primi cel mult un regim anterior de chimioterapie. Metastazele cerebrale, inclusiv cele leptomeningeale, erau permise la pacienții stabili neurologic. independentă a identificat metastaze cerebrale la 96 de pacienți (35%). indică metastaze în sistemul nervos central la 30% dintre pacienți, la momentul inițial. Erau excluși pacienții cu antecedente de , medicamentoasă sau pneumonită postradică.

Studiu randomizat 1:1, deschis. Brațul cu brigatinib a primit 180 mg o dată pe zi, după 7 zile cu 90 mg (137 de pacienți). Brațul cu crizotinib a primit 250 mg de două ori pe zi (138 de pacienți). Stratificarea a ținut cont de metastazele cerebrale și de chimioterapia anterioară. Evaluarea a fost centrală, independentă, în regim orb (). După progresie, pacienții din brațul cu crizotinib puteau trece la brigatinib.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată prin revizie centrală independentă în regim orb (BICR).

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza finală24,0 luni (IC 95% 18,5–43,2)față de 11,1 luni (IC 95% 9,1–13,0) 0,48 ( 0,35–0,66); p < 0,0001BICR, urmărire mediană 40,4 luni în brațul cu brigatinib, supraviețuire fără progresie la 3 ani 43% față de 19%

Răspuns obiectiv confirmat (BICR)74,5% (IC 95% 66,3–81,5)față de 62,3% (IC 95% 53,7–70,4)p = 0,0330, răspuns complet 24,1% față de 13,0%

Răspuns intracranian confirmat, metastaze cerebrale măsurabile (BICR)77,8% (IC 95% 52,4–93,6), 14 din 18față de 26,1% (IC 95% 10,2–48,4), 6 din 23p = 0,0014

Supraviețuirea fără progresie intracraniană (mediană), orice metastaze cerebrale (BICR)24,0 luni (IC 95% 12,9–30,8)față de 5,5 luni (IC 95% 3,7–7,5)HR 0,29 (IC 95% 0,17–0,51); p < 0,000147 de pacienți cu brigatinib și 49 cu crizotinib

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăneatinsăfață de neatinsăHR 0,81 (IC 95% 0,53–1,22); p = 0,3311supraviețuire globală la 36 de luni 70,7% față de 67,5%, 65 din cei 121 de pacienți din brațul cu crizotinib care au oprit tratamentul au trecut la brigatinib în studiu

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că brigatinib a avut o supraviețuire fără progresie mai lungă decât crizotinib în toate analizele. La prima analiză intermediară (99 de evenimente), supraviețuirea fără progresie la 12 luni a fost 67% (IC 95% 56–75) cu brigatinib. Cu crizotinib a fost 43% (IC 95% 32–53). HR a fost 0,49 (IC 95% 0,33–0,74). mediană nu a fost atinsă în niciun braț. O a sugerat un beneficiu de supraviețuire globală la pacienții cu metastaze cerebrale la momentul inițial (HR 0,43, IC 95% 0,21–0,89). Autorii spun că această constatare necesită studii viitoare. La a doua analiză intermediară, brigatinib a întârziat deteriorarea scorului global de sănătate și calitate a vieții. HR a fost 0,70 (IC 95% 0,49–1,00, p = 0,049).^{1,5,15,16,17,20,26}

Siguranța

Autorii analizei finale nu au observat semnale noi de siguranță. Cifrele din prospectul FDA sunt la secțiunea „Siguranță”.

ALTA-3

Faza 3Yang JC et al. J Thorac Oncol 2023;18:1743–1755; PMID 37574132Supraviețuirea fără progresie (mediană), BICRHR 0,97 (IC 95% 0,66–1,42)

ClinicalTrials.gov · NCT03596866 ↗Yang JC et al. J Thorac Oncol 2023;18:1743–1755; PMID 37574132 ↗Popat S et al. Future Oncol 2021;17:4237–4247; PMID 34423676 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă brigatinib prelungește față de alectinib la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat -pozitiv, cu progresie sub crizotinib.

Cum au lucrat

248 de pacienți: 125 în brațul cu brigatinib și 123 în brațul cu alectinib. Durata mediană a tratamentului anterior cu crizotinib a fost 16,0–16,8 luni. Fuziunea ALK era detectabilă în inițial la 78 din 232 de pacienți (34%).

Studiu randomizat 1:1, deschis. Brigatinib 180 mg o dată pe zi, după 7 zile cu 90 mg, a fost comparat cu alectinib 600 mg de două ori pe zi. Ipoteza era superioritatea. O analiză intermediară pentru eficacitate și futilitate era planificată la aproximativ 70% din cele 164 de evenimente de progresie așteptate.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată prin BICR.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), BICR19,3 lunifață de 19,2 luni 0,97 ( 0,66–1,42); p = 0,8672studiul a îndeplinit criteriul de futilitate

Supraviețuirea globalădatele erau imature: 41 de evenimente (17%)

Ce le-a ieșit

Brigatinib nu a fost superior alectinib la supraviețuirea fără progresie la pacienții cu progresie sub crizotinib. Siguranța a fost în acord cu profilurile cunoscute ale celor două medicamente. au grupat cele două brațe. Supraviețuirea fără progresie mediană a fost 11,1 luni la pacienții cu fuziune ALK detectabilă în ADN-ul tumoral circulant la momentul inițial. La cei fără fuziune detectabilă a fost 22,5 luni (HR 0,48, IC 95% 0,32–0,71). Autorii spun că proporția mică de pacienți cu fuziune detectabilă poate explica supraviețuirea fără progresie lungă cu ambele medicamente.^18,27

Siguranța

Evenimentele adverse legate de tratament la peste 30% dintre pacienți au fost creșterea CPK, creșterea AST și creșterea ALT. Frecvențele cu brigatinib și alectinib au fost: CPK 70% și 29%, AST 53% și 38%, ALT 40% și 36%.

Alte studii publicate

Punctul arată procentul pacienților cu răspunsul definit de fiecare studiu, iar linia, intervalul de încredere de 95%. Graficul arată numai brațul cu medicamentul; comparația cu celălalt braț este în card.

Faza 1/2 (doze crescânde și cohorte de expansiune)

Faza 1–2Gettinger SN et al. Lancet Oncol 2016;17:1683–1696; PMID 27836716Răspuns obiectiv, cancer pulmonar fără celule mici ALK-rearanjat, tratat anterior cu crizotinib (71 de pacienți)72% (IC 95% 60–82)Răspuns obiectiv confirmat, pacienți fără crizotinib anterior (8 pacienți)100% (IC 95% 63–100)

ClinicalTrials.gov · NCT01449461 ↗Gettinger SN et al. Lancet Oncol 2016;17:1683–1696; PMID 27836716 ↗Gettinger SN et al. JTO Clin Res Rep 2022;3:100385 (rezultate finale, fazele 1/2 și ALTA); PMID 36065449 ↗

Ce au vrut să afle

Ce doze de brigatinib sunt tolerate, ce siguranță are și ce activitate antitumorală arată la pacienții cu tumori avansate, mai ales cu cancer pulmonar fără celule mici cu rearanjare .

Cum au lucrat

137 de pacienți din 9 centre din SUA și Spania, înrolați între 20.09.2011 și 08.07.2014. Dintre ei, 79 (58%) aveau cancer pulmonar fără celule mici cu rearanjare ALK.

Studiu deschis, cu un singur braț. Faza 1 a crescut doza zilnică între 30 și 300 mg. Faza 2 a testat trei scheme o dată pe zi: 90 mg, 180 mg și 180 mg după 7 zile cu 90 mg. Faza 2 a avut cinci cohorte.

Criteriul principal: Faza 1: doza recomandată pentru faza 2. Faza 2: proporția pacienților cu răspuns obiectiv.

Rezultatele principale

Toxicități limitante de doză (faza 1)creștere ALT de grad 3 la 240 mg zilnic și dispnee de grad 4 la 300 mg zilnic

Răspuns obiectiv, cancer pulmonar fără celule mici ALK-rearanjat, tratat anterior cu crizotinib (71 de pacienți)72% (IC 95% 60–82), 51 din 71răspuns confirmat: 62% (IC 95% 50–73)

Răspuns obiectiv confirmat, pacienți fără crizotinib anterior (8 pacienți)100% (IC 95% 63–100)

Supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală (mediane), cancer pulmonar ALK-pozitiv (79 de pacienți)14,5 luni (IC 95% 10,8–21,2) / 47,6 luni (IC 95% 28,6–neatinsă)analiza finală, evaluarea investigatorului, urmărire mediană 27,7 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate clinică și un profil de siguranță acceptabil la pacienții cu cancer pulmonar ALK-rearanjat, tratați sau nu cu crizotinib. Ei susțin dezvoltarea ulterioară a medicamentului. Analiza finală a confirmat activitate susținută pe termen lung. Studiul nu are braț de control.^11,14,24

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente de grad 3–4, la toate dozele, au fost creșterea lipazei (12 din 137 de pacienți, 9%) și dispneea (8 pacienți, 6%). Urmează hipertensiunea arterială (7 pacienți, 5%). 16 pacienți (12%) au murit în timpul tratamentului sau în 31 de zile după ultima doză. Opt dintre ei au murit din cauza progresiei bolii.

ALTA

Faza 2Kim DW et al. J Clin Oncol 2017;35:2490–2498; PMID 28475456Răspuns intracranian confirmat, metastaze cerebrale măsurabile (comisia independentă)67% (IC 95% 41–87)

ClinicalTrials.gov · NCT02094573 ↗Kim DW et al. J Clin Oncol 2017;35:2490–2498; PMID 28475456 ↗Huber RM et al. J Thorac Oncol 2020;15:404–415 (urmărire de 2 ani); PMID 31756496 ↗Gettinger SN et al. JTO Clin Res Rep 2022;3:100385 (rezultate finale); PMID 36065449 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate au două scheme de brigatinib la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat -pozitiv, cu progresie sub crizotinib.

Cum au lucrat

222 de pacienți. Vârsta mediană a fost 54 de ani. Dintre ei, 154 (69%) aveau metastaze cerebrale la momentul inițial, iar 164 (74%) primiseră anterior chimioterapie.

Studiu randomizat 1:1, deschis. Brațul A a primit brigatinib 90 mg o dată pe zi. Brațul B a primit 180 mg o dată pe zi, după 7 zile cu 90 mg. Stratificarea a ținut cont de metastazele cerebrale și de răspunsul anterior la crizotinib (complet sau parțial, față de orice alt răspuns). Studiul compară două doze și nu are braț cu alt medicament.

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv confirmat, evaluat de investigator.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv confirmat, evaluat de investigator (criteriu principal, analiza primară)54% (IC 97,5% 43–65), schema 90→180 mgfață de 45% (IC 97,5% 34–56), schema 90 mgurmărire mediană 8,0 luni, ambele brațe primesc brigatinib

Supraviețuirea fără progresie, evaluată de comisia independentă (mediană)16,7 luni (IC 95% 11,6–21,4), schema 90→180 mgfață de 9,2 luni (IC 95% 7,4–12,8), schema 90 mganaliza cu urmărire de 2 ani, în analiza finală: 16,7 luni (IC 95% 11,6–21,4) față de 9,9 luni (IC 95% 7,4–12,8)

Răspuns intracranian confirmat, metastaze cerebrale măsurabile (comisia independentă)67% (IC 95% 41–87), 12 din 18față de 50% (IC 95% 30–70), 13 din 26analiza cu urmărire de 2 ani

Supraviețuirea globală (mediană)34,1 luni (IC 95% 27,7–neatinsă), schema 90→180 mgfață de 29,5 luni (IC 95% 18,2–neatinsă), schema 90 mganaliza cu urmărire de 2 ani, în analiza finală: 40,6 luni (IC 95% 32,5–neatinsă) față de 25,9 luni (IC 95% 18,2–45,8)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează răspunsuri sistemice și intracraniene substanțiale și o robustă. Ei spun că schema de 180 mg, cu perioadă preliminară de 7 zile, a avut o eficacitate constant mai bună decât schema de 90 mg. Siguranța a fost acceptabilă. Analizele ulterioare nu au arătat semnale noi de siguranță. Schema de 180 mg cu perioadă preliminară este schema autorizată.^{1,5,12,13,14,25}

Siguranța

Evenimentele adverse grave au apărut la 38% dintre pacienții din brațul cu 90 mg și la 40% dintre cei din brațul 90→180 mg. Reacțiile pulmonare precoce sunt descrise la secțiunea „Siguranță”.

ALTA-2 și J-ALTA (după alectinib)

Faza 2Mok T et al. Lung Cancer 2025;209:108793; PMID 41110382Răspuns obiectiv (comisia independentă)31% (IC 95% 23–39)

ClinicalTrials.gov · NCT03535740 ↗Mok T et al. Lung Cancer 2025;209:108793; PMID 41110382 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are brigatinib la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici -pozitiv, cu progresie sub alectinib. Indicațiile din -ul din UE nu menționează această situație.

Cum au lucrat

133 de pacienți din cele două studii au primit brigatinib după alectinib. Pentru 58% dintre ei, alectinib fusese primul .

Analiză integrată a două studii de fază 2, cu un singur braț și mai multe centre: ALTA-2 și J-ALTA (NCT03410108). Pacienții au primit brigatinib 180 mg o dată pe zi, după 7 zile cu 90 mg.

Criteriul principal: Rezumatul analizei integrate nu desemnează un criteriu principal. În ClinicalTrials.gov, criteriul principal al ALTA-2 este răspunsul obiectiv confirmat, evaluat de comisia independentă.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv (comisia independentă)31% (IC 95% 23–39)

Durata răspunsului (mediană)9,2 luni (IC 95% 5,5–19,4)

Supraviețuirea fără progresie (mediană, comisia independentă)5,2 luni (IC 95% 3,7–7,3)

Supraviețuirea globală (mediană)25,0 luni (IC 95% 16,2–neatinsă)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate relevantă clinic după progresia sub alectinib. Pacienții fără fuziune ALK detectabilă în la momentul inițial au avut o mai lungă. Mediana a fost 11,0 luni, față de 3,5 luni la cei cu fuziune detectabilă ( 0,33, 0,20–0,54, p < 0,0001). Analiza nu are braț de control.^19,28,29

Siguranța

Autorii descriu un profil de siguranță similar celui raportat anterior. Cele mai frecvente evenimente adverse au fost creșterea CPK (49%), diareea (40%) și greața (32%).

Administrare și farmacologie

administrare și doza autorizată, reducerea dozei și oprirea definitivă, ajustări pentru reacții adverse, insuficiență renală, insuficiență hepatică, vârstnici și copii, interacțiuni, farmacocinetică, metabolizare și eliminare, electrofiziologie cardiacă, supradozaj.

administrare și doza autorizată	Calea de administrare: orală, o dată pe zi. Doza autorizată: 90 mg o dată pe zi în primele 7 zile, apoi 180 mg o dată pe zi. Comprimatele se înghit întregi, cu apă, cu sau fără alimente. Prospectul FDA cere ca ele să nu se zdrobească și să nu se mestece. Rezumatul caracteristicilor produsului () din UE cere continuarea tratamentului cât timp se observă beneficii clinice. Prospectul FDA spune: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Tratamentul poate fi întrerupt din alte motive decât reacțiile adverse. După 14 zile sau mai mult, el reia cu 90 mg o dată pe zi, timp de 7 zile. Apoi doza crește până la cea tolerată anterior. Dacă o doză lipsește sau apar vărsături după doză, nu se administrează o doză suplimentară. RCP recomandă evitarea grepfrutului și a sucului de grepfrut, care pot crește concentrațiile plasmatice. Statusul -pozitiv se stabilește înainte de tratament, printr-un test validat. În SUA, testul este aprobat de FDA. RCP cere ca un medic cu experiență în medicamente antineoplazice să inițieze și să supravegheze tratamentul.^1,5
reducerea dozei și oprirea definitivă	Tratamentul început cu 90 mg: prima reducere este la 60 mg o dată pe zi. A doua reducere înseamnă oprirea definitivă. Tratamentul cu 180 mg: prima reducere este la 120 mg, a doua la 90 mg, a treia la 60 mg o dată pe zi. Tratamentul se oprește definitiv dacă pacientul nu tolerează 60 mg o dată pe zi. Prospectul FDA precizează că, după o reducere pentru reacții adverse, doza nu mai crește.^1,5
ajustări pentru reacții adverse	sau (BPI), grad 1: tratamentul se amână până la revenirea la starea inițială, apoi reia la aceeași doză. Dacă simptomele pulmonare apar în primele 7 zile de tratament, doza nu crește la 180 mg. Pneumonita de grad 2: tratamentul se amână, apoi reia la doza imediat inferioară. Recidiva pneumonitei de grad 1 sau 2 și pneumonita de grad 3 sau 4 duc la oprirea definitivă. Hipertensiunea arterială de grad 3: tratamentul se amână până la gradul ≤ 1, apoi reia cu aceeași doză. La recidivă, reia la doza inferioară sau se oprește definitiv. Hipertensiunea arterială de grad 4: tratamentul se amână până la gradul ≤ 1, apoi reia la doza inferioară sau se oprește definitiv. Recidiva gradului 4 duce la oprirea definitivă. simptomatică: tratamentul se amână până la bradicardie asimptomatică sau o frecvență cardiacă de cel puțin 60 de bătăi pe minut. Reluarea se face cu aceeași doză dacă un medicament cauzator se oprește sau se ajustează. Altfel, se reia la doza inferioară. Bradicardia cu risc vital: dacă se identifică un medicament cauzator, reluarea se face la doza inferioară. Altfel, și la recidivă, tratamentul se oprește definitiv. Creșterea de grad 3 sau 4, cu durere sau slăbiciune musculară de grad ≥ 2: amânare până la gradul ≤ 1 sau valoarea inițială. Apoi tratamentul reia cu aceeași doză. La recidivă, doza este inferioară. Creșterea lipazei sau amilazei de grad 3: amânare până la gradul ≤ 1, apoi aceeași doză. La recidivă, doza inferioară. La gradul 4: amânare, apoi doza inferioară. Hepatotoxicitate: ALT sau AST de grad ≥ 3 (peste 5 × , LSN), cu bilirubină ≤ 2 × LSN. Tratamentul se amână până la valoarea inițială sau ≤ 3 × LSN, apoi reia la doza inferioară. ALT sau AST peste 3 × LSN, cu bilirubină totală peste 2 × LSN, fără colestază sau hemoliză: oprire definitivă. de grad ≥ 3, fără control sub tratament optim: amânare până la control. Apoi se reia la doza inferioară sau se oprește definitiv. Tulburări de vedere de grad 2 sau 3: amânare până la gradul 1 sau valoarea inițială, apoi doza inferioară. Gradul 4: oprire definitivă. Alte reacții de grad 3: amânare până la valoarea inițială, apoi aceeași doză. La recidivă, doza inferioară sau oprirea definitivă. Gradul 4: amânare până la valoarea inițială, apoi doza inferioară. La recidivă de grad 4, prospectul FDA cere oprirea definitivă. RCP permite doza inferioară sau oprirea definitivă. Fotosensibilitate de grad ≥ 3: tratamentul se amână până la revenirea la starea inițială. Doza se modifică în consecință.^1,5
insuficiență renală	RCP: nu se ajustează doza în insuficiența renală ușoară sau moderată ( estimată ≥ 30 ml/min). În insuficiența renală severă (sub 30 ml/min), doza inițială este 60 mg o dată pe zi în primele 7 zile. Apoi urmează 90 mg o dată pe zi. Pacienții cu insuficiență renală severă se monitorizează pentru simptome respiratorii noi sau agravate, mai ales în prima săptămână. Prospectul FDA reduce doza cu aproximativ 50% la un al creatininei de 15–29 ml/min. De la 180 mg se ajunge la 90 mg, iar de la 90 mg la 60 mg. a substanței nelegate a fost cu 94% mai mare în insuficiența renală severă (6 pacienți) decât la funcția renală normală (8 pacienți), conform RCP. Prospectul FDA raportează 86%. Expunerile au fost similare la funcția renală normală și la insuficiența ușoară sau moderată, într-o analiză de .^1,5
insuficiență hepatică	RCP: nu se ajustează doza în clasele A și B. În clasa Child-Pugh C, doza inițială este 60 mg o dată pe zi în primele 7 zile. Apoi urmează 120 mg o dată pe zi. Prospectul FDA reduce doza cu aproximativ 40% în clasa C. Treptele sunt: 180 mg la 120 mg, 120 mg la 90 mg și 90 mg la 60 mg. La subiecți cu clasa C (6 subiecți), ASC a substanței nelegate a fost cu 37% mai mare decât la funcția hepatică normală (9 subiecți). În clasele A și B (câte 6 subiecți), ea a fost similară.^1,5
vârstnici și copii	RCP: datele limitate la pacienții de 65 de ani și peste sugerează că doza nu se ajustează. Nu există date la pacienții peste 85 de ani. Prospectul FDA descrie 359 de pacienți, din brațul cu brigatinib din ALTA-1L și din ALTA. Dintre ei, 26,7% aveau 65 de ani sau mai mult, iar 7,5% aveau 75 de ani sau mai mult. Prospectul FDA nu a observat diferențe generale de siguranță sau eficacitate între pacienții de 65 de ani și peste și cei mai tineri. Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți sub 18 ani nu au fost stabilite.^1,5
interacțiuni	Inhibitori puternici ai CYP3A, de exemplu ritonavir, claritromicină, ketoconazol sau voriconazol: se evită. Dacă nu se pot evita, doza scade cu aproximativ 50%: de la 180 mg la 90 mg sau de la 90 mg la 60 mg. La subiecți sănătoși, o de 90 mg de brigatinib a fost luată cu itraconazol (200 mg de două ori pe zi). ASC a crescut cu 101%, iar cu 21%. Inhibitori moderați ai CYP3A, de exemplu diltiazem sau verapamil: ASC crește cu aproximativ 40%, conform simulărilor. RCP nu cere ajustarea dozei, dar cere monitorizare atentă. Prospectul FDA cere evitarea lor. Dacă nu se pot evita, doza scade cu aproximativ 40%. Inductori puternici ai CYP3A, de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, rifabutină, fenobarbital sau sunătoare: se evită. La subiecți sănătoși, rifampicina (600 mg zilnic) a scăzut ASC cu 80% și Cmax cu 60%, după o doză unică de 180 mg. Inductori moderați ai CYP3A, de exemplu efavirenz, modafinil, bosentan, etravirină sau nafcilină: ASC scade cu aproximativ 50%, conform simulărilor. Dacă nu se pot evita, doza poate crește în trepte de 30 mg după 7 zile, până la cel mult dublul dozei tolerate anterior. După oprirea unui inhibitor sau inductor, tratamentul reia la doza tolerată anterior inițierii lui. Brigatinib este un inductor slab al CYP3A. La pacienți, el a scăzut ASC a midazolamului, un substrat sensibil, cu 26% și Cmax cu 16%. RCP cere evitarea substraturilor CYP3A cu indice terapeutic îngust: alfentanil, fentanil, chinidină, ciclosporină, sirolimus și tacrolimus. Brigatinib poate crește concentrațiile substraturilor , , OCT1, MATE1 și MATE2K. RCP cere monitorizare atentă pentru substraturile cu indice terapeutic îngust: digoxină, dabigatran și metotrexat. Inhibitorii (gemfibrozil) și inhibitorii glicoproteinei P și BCRP nu schimbă relevant expunerea. Doza nu se ajustează.^1,5
farmacocinetică	Timpul median până la concentrația maximă () este de 1–4 ore, după doze unice de 30–240 mg. Expunerea este proporțională cu doza între 60 mg și 240 mg o dată pe zi. Raportul mediu de acumulare la doze repetate este 1,9–2,4. La , Cmax este 552 ng/mL la 90 mg și 1 452 ng/mL la 180 mg. ASC0-τ corespunzătoare este 8 165 și 20 276 h·ng/mL. La subiecți sănătoși, o masă bogată în grăsimi a scăzut Cmax cu 13%, fără efect asupra ASC. Legarea de proteinele plasmatice este 91%, fără dependență de concentrație. Raportul concentrației în sânge față de plasmă este 0,69. la starea de echilibru este 307 L, ceea ce indică o distribuție tisulară moderată. Clearance-ul oral aparent la 180 mg o dată pe zi este 8,9 L/h. plasmatică prin eliminare este 25 de ore.^1,5
metabolizare și eliminare	In vitro, brigatinib se metabolizează în principal prin CYP2C8 și . CYP3A5 contribuie într-o măsură mult mai mică. După o doză unică marcată radioactiv de 180 mg, la subiecți sănătoși, principalele căi metabolice sunt N-demetilarea și conjugarea cu cisteină. Brigatinib nemodificat reprezintă 92% din radioactivitatea circulantă. Metabolitul AP26123 reprezintă 3,5%. La pacienți, la starea de echilibru, ASC a AP26123 este sub 10% din expunerea la brigatinib. In vitro, AP26123 inhibă ALK de aproximativ 3 ori mai slab. La șase subiecți sănătoși, după o doză unică marcată radioactiv de 180 mg, calea principală de eliminare a fost materia fecală: 65% din doză, față de 25% în urină. Brigatinib nemodificat reprezintă 41% din radioactivitatea din materiile fecale și 86% din cea din urină. Vârsta, rasa, sexul, greutatea corporală și concentrația de albumină nu au efect relevant clinic asupra farmacocineticii.^1,5
electrofiziologie cardiacă	Potențialul de prelungire a a fost evaluat la 123 de pacienți cu tumori avansate, la doze de 30–240 mg o dată pe zi. Modificarea maximă medie a față de momentul inițial a fost sub 10 msec. O analiză de expunere nu a sugerat o prelungire a QTc dependentă de concentrație.^1,5
supradozaj	Nu există un antidot specific. Pacientul se monitorizează pentru reacții adverse și primește tratament de susținere adecvat.¹

Ce nu am putut verifica

4 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Rezultatele studiului non-intervențional Brigatinib-5007 despre evenimentele pulmonare precoce în practica reală. EMA arată numai că raportul final a fost depus și că cardul de alertă pentru pacient a fost eliminat din Anexa II ³. Nu am găsit în Europe PMC o publicație cu rezultatele studiului. Ultima căutare: 20.10.2026.
Supraviețuirea globală finală din ALTA-3. Publicația din 2023 raporta date imature, cu 41 de evenimente ¹⁸. ClinicalTrials.gov arată studiul încheiat în 09.2024, cu rezultate postate ²⁷. Nu am găsit în Europe PMC o publicație ulterioară cu supraviețuirea globală. Ultima căutare: 20.10.2026.
Studii randomizate de fază 3 care compară brigatinib cu alți inhibitori ALK în prima linie. ALTA-1L a comparat brigatinib numai cu crizotinib ²⁶. La interogarea ClinicalTrials.gov pentru brigatinib în faza 3 au apărut numai ALTA-1L și ALTA-3 ^26,27. Nu am căutat în alte registre. Ultima căutare: 20.10.2026.
Numărul și data ordinului care a introdus protocolul CNAS pentru brigatinib și confirmarea versiunii în vigoare din Monitorul Oficial. Textul din fișă provine din lista CNAS din noiembrie 2025, aprobată prin Ordinul MS/CNAS nr. 564/499/2021, cu modificările ulterioare ^30,31. Listele CNAS din ianuarie, martie, aprilie și iulie 2026 nu menționează acest protocol ³³. PDF-urile consultate nu conțin ordinul care l-a introdus. Nu am verificat Monitorul Oficial. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

68 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

à jeun / cu alimente: Administrarea pe stomacul gol, respectiv în timpul mesei; alimentele pot schimba absorbția și expunerea la un medicament oral.
ADN tumoral circulant: Fragmente de ADN eliberate de celulele tumorale în sânge, analizate dintr-o probă de sânge (biopsie lichidă).
AKT: Kinază activată de PIP3, care transmite semnalele de creștere și supraviețuire ale căii PI3K; pAKT este forma fosforilată, activă.
ALK (kinaza limfomului anaplazic): Receptor tirozin-kinazic. În unele cancere pulmonare, gena ALK se rearanjează și produce o proteină de fuziune activă permanent, care stimulează creșterea celulei tumorale.
analiză exploratorie: Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
analiză post hoc: Analiză făcută după încheierea studiului, pe o întrebare care nu era în planul inițial. Orientează interpretarea, dar nu confirmă un rezultat.
aprobare accelerată: Aprobare FDA pe baza unui criteriu intermediar, de exemplu răspunsul tumoral, cu obligația de a confirma beneficiul clinic în studii ulterioare.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autofosforilare: Proces prin care o kinază își atașează singură grupări fosfat. Așa se activează receptorul și pornește semnalul în celulă.
boală pulmonară interstițială: Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
bradicardie: Frecvență cardiacă mai mică decât normalul, de obicei sub 60 de bătăi pe minut.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
creatin-fosfokinază (CPK): Enzimă din celulele musculare. Ajunge în sânge când mușchiul se lezează, deci creșterea ei poate arăta o suferință musculară.
CYP2C8: Enzimă din ficat care metabolizează unele medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
doza recomandată pentru faza 2 sau 3: Doza aleasă la sfârșitul unei etape de studiu pentru etapa următoare, pe baza siguranței și a activității observate.
doze unice crescătoare: Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
edem macular: Acumulare de lichid în maculă, zona centrală a retinei; poate scădea vederea și se depistează la examenul oftalmologic.
EML4–ALK (proteină de fuziune): Proteină anormală, formată prin unirea genei EML4 cu gena ALK. Ea păstrează domeniul kinazic al ALK, dar a pierdut regiunea din afara celulei. Rămâne în citoplasmă și transmite semnale care stimulează creșterea celulei tumorale.
ERK1/2 (pERK): Enzime activate de MEK1/2 prin fosforilare; ERK fosforilat (pERK) arată că semnalul din calea MAPK este activ.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
farmacocinetică populațională: Analiză care descrie printr-un model statistic cum variază concentrațiile unui medicament între pacienți și ce factori explică diferențele.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
fuziune genică: Rearanjare a ADN în care două gene separate se unesc. Gena hibridă produce o proteină nouă, care poate fi activă permanent.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
hiperglicemie: Glicemie peste limita normală. Gradele de severitate se stabilesc după valoarea glicemiei à jeun.
hiperinsulinemie: Concentrație crescută a insulinei în sânge; la inhibitorii PI3Kα apare ca răspuns la creșterea glicemiei și poate reactiva calea în tumoră.
hipopotasemie: Concentrație prea mică a potasiului în sânge. Poate perturba ritmul inimii și funcția mușchilor.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50: Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
inhibitor de tirozin-kinază: Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
încărcătură: Medicamentul citotoxic transportat de anticorp într-un conjugat anticorp–medicament (în engleză, payload).
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
medie geometrică: Medie potrivită pentru valori care cresc în salturi mari, cum sunt concentrațiile de anticorpi. Valorile foarte mari o influențează mai puțin decât media obișnuită.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mutații secundare (de rezistență): Mutații noi apărute în aceeași genă-țintă în timpul tratamentului; pot împiedica legarea medicamentului și produc rezistență.
neuropatie periferică: Leziune a nervilor periferici, cu amorțeli, furnicături, durere sau slăbiciune, mai ales la mâini și picioare.
oxid de fosfină: Grupare chimică cu fosfor și oxigen. În medicamente poate lega hidrogen și poate crește potența și selectivitatea pentru țintă.
P-gp și BCRP: Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
pneumonită: Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
QTcF: Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns confirmat / neconfirmat: Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns intracranian: Micșorarea metastazelor cerebrale măsurată pe imagistică după criterii proprii creierului, separat de răspunsul tumorilor din restul corpului.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
revizie centrală independentă în regim orb (BICR, BIRC): Evaluarea imagistică a răspunsului sau a progresiei de către un comitet central independent, care nu știe ce tratament a primit pacientul.
RFG (rata de filtrare glomerulară): Estimare a cantității de sânge pe care rinichii o filtrează într-un minut. Arată cât de bine funcționează rinichii.
ROS1: Receptor cu activitate de tirozin-kinază. Rearanjările genei ROS1 definesc un subgrup molecular rar de cancer pulmonar fără celule mici.
sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS): Insuficiență respiratorie gravă, cu inflamație întinsă în plămâni și oxigen foarte scăzut în sânge. Pacientul are nevoie de ventilație mecanică.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
STAT3: Proteină din interiorul celulei care transmite semnalul unor citokine către nucleu. Fosforilarea ei arată că semnalul este activ.
studiu de fază 1/2: Studiu care combină două etape: prima testează siguranța și stabilește doza, a doua urmărește primele semne de activitate la un grup mai mare de pacienți.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
tmax (timpul până la concentrația maximă): Timpul scurs de la administrarea dozei până la cea mai mare concentrație a medicamentului în sânge.
toxicitate limitantă de doză: Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.
volum aparent de distribuție: Volumul teoretic în care s-ar distribui medicamentul la concentrația din plasmă; valorile mari arată distribuție largă în țesuturi.

Surse

34 de surse.

European Medicines Agency / Takeda Pharma A/S. Alunbrig (brigatinib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, în limba română (secțiunile 4.1–5.2, 8 și 9). Versiunea publicată de EMA la 25.04.2025. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Alunbrig (brigatinib): pagina EPAR (prezentare generală pentru public, detaliile autorizării: opinie adoptată 19.09.2018, autorizație emisă 22.11.2018, deținător Takeda Pharma A/S). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Alunbrig: Procedural steps taken and scientific information after the authorisation, actualizat 25.04.2025 (variațiile II/0003, II/0034, II/0037, II/0056 și reînnoirea R/0049). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Alunbrig: EPAR – Public assessment report, EMA/696925/2018 (secțiunea 1.1: cererea depusă de Takeda Pharma A/S la 03.02.2017, dezvoltare ARIAD, noua substanță activă). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Takeda Pharmaceuticals America, Inc. ALUNBRIG (brigatinib) tablets, for oral use. Prescribing information (prospectul FDA, versiunea 17, data efectivă 12.01.2026, DailyMed, setid 0fe9ff20-d402-41f3-bc1e-7002ea7007db). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 208772 – ALUNBRIG (brigatinib), prin openFDA (lista cererilor: aprobare inițială 28.04.2017, suplimentele S-004 din 21.12.2018, S-008 din 22.05.2020, S-013 din 28.02.2022). Consultat 20.10.2026. FDA (openFDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. NDA 208772: scrisoarea de aprobare accelerată pentru Alunbrig (ARIAD Pharmaceuticals, cerere din 29.08.2016, aprobare din 28.04.2017). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. NDA 208772/S-008: scrisoarea de aprobare a suplimentului din 22.05.2020 (extinderea indicației la toți adulții cu cancer pulmonar fără celule mici ALK-pozitiv metastatic, îndeplinirea cerinței postcomercializare). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. NDA 208772/S-004: scrisoarea de aprobare a suplimentului din 21.12.2018 (interacțiuni CYP3A, insuficiență hepatică și renală severă, durata răspunsului intracranian). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. NDA 208772/S-013: scrisoarea de aprobare a suplimentului din 28.02.2022 (date de eficacitate pe termen lung din ALTA-1L). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
Gettinger SN, Bazhenova LA, Langer CJ, Salgia R, Gold KA, Rosell R, et al. Activity and safety of brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17:1683-1696. PMID 27836716. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(16)30392-8
Kim DW, Tiseo M, Ahn MJ, Reckamp KL, Hansen KH, Kim SW, et al. Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol. 2017;35:2490-2498. PMID 28475456. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2016.71.5904
Huber RM, Hansen KH, Paz-Ares Rodríguez L, West HL, Reckamp KL, Leighl NB, et al. Brigatinib in Crizotinib-Refractory ALK+ NSCLC: 2-Year Follow-up on Systemic and Intracranial Outcomes in the Phase 2 ALTA Trial. J Thorac Oncol. 2020;15:404-415. PMID 31756496. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtho.2019.11.004
Gettinger SN, Huber RM, Kim DW, Bazhenova L, Hansen KH, Tiseo M, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Brigatinib in Crizotinib-Refractory ALK+ NSCLC: Final Results of the Phase 1/2 and Randomized Phase 2 (ALTA) Trials. JTO Clin Res Rep. 2022;3:100385. PMID 36065449. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtocrr.2022.100385
Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, Yang JC, Han JY, Lee JS, et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379:2027-2039. PMID 30280657. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1810171
Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, Yang JCH, Han JY, Hochmair MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020;38:3592-3603. PMID 32780660. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.20.00505
Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, Yang JCH, Han JY, Hochmair MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021;16:2091-2108. PMID 34537440. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtho.2021.07.035
Yang JC, Liu G, Lu S, He J, Burotto M, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Alectinib in ALK-Positive NSCLC After Disease Progression on Crizotinib: Results of Phase 3 ALTA-3 Trial. J Thorac Oncol. 2023;18:1743-1755. PMID 37574132. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtho.2023.08.010
Mok T, Nishio M, Yoshida T, Ahn MJ, Kudou K, Asato T, et al. Efficacy and safety of brigatinib after alectinib in patients with ALK-positive NSCLC: Integrated analysis of the ALTA-2 and J-ALTA studies. Lung Cancer. 2025;209:108793. PMID 41110382. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.lungcan.2025.108793
Camidge DR, Sugawara S, Kondo M, Kim HR, Ahn MJ, Yang JCH, et al. Efficacy and safety of brigatinib in patients with ALK TKI-naive advanced ALK+ NSCLC: Integrated analysis of the ALTA-1L and J-ALTA trials. Lung Cancer. 2025;201:108424. PMID 39923717. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.lungcan.2025.108424
Zhang S, Anjum R, Squillace R, Nadworny S, Zhou T, Keats J, et al. The Potent ALK Inhibitor Brigatinib (AP26113) Overcomes Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Clin Cancer Res. 2016;22:5527-5538. PMID 27780853. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.CCR-16-0569
Huang WS, Liu S, Zou D, Thomas M, Wang Y, Zhou T, et al. Discovery of Brigatinib (AP26113), a Phosphine Oxide-Containing, Potent, Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase. J Med Chem. 2016;59:4948-4964. PMID 27144831. PubMed ↗ · DOI 10.1021/acs.jmedchem.6b00306
Inamura K, Takeuchi K, Togashi Y, Nomura K, Ninomiya H, Okui M, et al. EML4-ALK fusion is linked to histological characteristics in a subset of lung cancers. J Thorac Oncol. 2008;3:13-17. PMID 18166835. PubMed ↗ · DOI 10.1097/JTO.0b013e31815e8b60
ClinicalTrials.gov. NCT01449461: A Phase 1/2 Study of the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Preliminary Anti-Tumor Activity of the Oral ALK/EGFR Inhibitor AP26113 (brigatinib). Ariad Pharmaceuticals. Fază 1/2, început 09.2011, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02094573: ALTA: A Randomized Phase 2 Study of AP26113 in Patients With ALK-positive NSCLC Previously Treated With Crizotinib. Ariad Pharmaceuticals. Fază 2, început 06.2014, finalizat, 222 de pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02737501: ALTA-1L: A Phase 3 Multicenter Open-label Study of Brigatinib (AP26113) Versus Crizotinib in Patients With ALK-positive Advanced Lung Cancer. Ariad Pharmaceuticals. Fază 3, început 05.2016, finalizat, 275 de pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03596866: ALTA-3: A Phase 3 Randomized Open-label Study of Brigatinib Versus Alectinib in ALK-positive NSCLC Patients Who Have Progressed on Crizotinib. Takeda. Fază 3, început 04.2019, finalizat 09.2024, 248 de pacienți, rezultate postate. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03535740: ALTA-2: Brigatinib in Patients With ALK-positive Advanced NSCLC Progressed on Alectinib or Ceritinib. Fază 2 cu un singur braț, început 01.2019, finalizat, criteriul principal: răspunsul obiectiv confirmat evaluat de IRC. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03410108: Phase 2 Study of Brigatinib in Japanese Participants With ALK-Positive NSCLC (J-ALTA). Takeda. Fază 2 cu un singur braț, început 01.2018, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Lista protocoalelor terapeutice aprobate prin Ordinul MS/CNAS nr. 564/499/2021, cu modificările și completările ulterioare, noiembrie 2025: rândul L01ED04, BRIGATINIBUM, sublista C2-P3, continuarea prescrierii de medicii de familie: DA. Consultat 20.10.2026. CNAS (PDF) ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Lista protocoalelor terapeutice, noiembrie 2025, partea D–L (prima parte): protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 330, cod L01ED04, DCI BRIGATINIBUM. Consultat 20.10.2026. CNAS (PDF) ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formular specific, cod L01ED04, Anexa 7: formular pentru verificarea respectării criteriilor de eligibilitate aferente protocolului terapeutic DCI BRIGATINIBUM (cancer pulmonar fără celule mici). PDF din arhiva locală a documentelor CNAS, preluat de pe snomr.ro. Consultat 20.10.2026. CNAS (copie SNOMR) (PDF) ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Listele protocoalelor terapeutice din ianuarie, martie, aprilie și iulie 2026 (Ordinele MS/CNAS nr. 2039/2016/2025, 502/533/2026, 1076/789/2026 și 824/1313/2026), verificate pentru codul L01ED04 și denumirea brigatinib: nicio mențiune. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Soda M, Choi YL, Enomoto M, Takada S, Yamashita Y, Ishikawa S, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448:561-566. PMID 17625570. PubMed ↗ · DOI 10.1038/nature05945