Sari la conținut
Cerere de programareProgramare
← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

ceritinib

Cunoscut și ca: Zykadia, LDK378

Clasa: inhibitor de tirozin-kinază ALK de a doua generațieȚinta: kinaza ALK
Cuprins
  1. Pe scurt
  2. De reținut
  3. Cum acționează
  4. Siguranța
  5. Autorizări
  6. Etapele dezvoltării
  7. Studii publicate
  8. Administrare și farmacologie
  9. Ce nu am putut verifica
  10. Termeni explicați
  11. Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Ceritinib (Zykadia) este o moleculă mică, administrată oral, o dată pe zi 14,20. Este un de a doua generație, activ împotriva 12,14.
Ceritinib blochează ALK și semnalul transmis mai departe 14. Astfel inhibă proliferarea celulelor tumorale dependente de ALK, în teste 14. Preclinic, a inhibat și mai mulți mutanți ALK rezistenți la crizotinib 2.
Ceritinib în este autorizat la adulții cu cancer pulmonar fără celule mici cu ALK pozitiv 14,20:
  • în SUA, în boala metastatică, cu ALK pozitiv detectat printr-un test aprobat de FDA 20;
  • în UE, în prima linie, în boala avansată 14;
  • în UE, în boala avansată, după tratament anterior cu crizotinib 14.
În România, ceritinib are protocol terapeutic CNAS, cu formular specific L01XE28. Protocolul se aplică numai după crizotinib (detalii în „De reținut”) 33.
Clasa terapeuticăinhibitor de tirozin-kinază ALK de a doua generație (moleculă mică, administrată oral)
Țintakinaza ALK (kinaza limfomului anaplazic), în special proteina de fuziune EML4–ALK din cancerul pulmonar fără celule mici. Ceritinib blochează autofosforilarea ALK 14,20. În teste biochimice sau celulare, la concentrații relevante clinic, inhibă și IGF-1R, receptorul insulinic și ROS1, dar este cel mai activ împotriva ALK 20.
Dezvoltat deNovartis a dezvoltat ceritinib (denumirea de dezvoltare LDK378) și sponsorizează studiile clinice 18,26,29. Deținătorul autorizației din SUA este Novartis Pharmaceuticals Corporation 20,21. Deținătorul autorizației din UE este Novartis Europharm Limited 14,16.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

  • În România, ceritinib are protocol terapeutic CNAS (poziția 176, cod L01XE28), cu formular specific cu același cod 33. Protocolul privește un singur context: cancer pulmonar fără celule mici metastatic, pozitiv, tratat anterior cu crizotinib. Protocolul nu cuprinde indicația de primă linie din UE. Criteriile sunt 33:
    • vârsta peste 18 ani și 0, 1 sau 2;
    • diagnostic histologic de cancer pulmonar fără celule mici, în stadiu metastatic;
    • rearanjament ALK demonstrat printr-un test acreditat, într-un laborator cu experiență;
    • tratament anterior cu crizotinib pentru boala metastatică. Chimioterapia anterioară este permisă, nu obligatorie;
    • excluderi: insuficiență hepatică moderată sau severă, hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți și absența rearanjamentului ALK;
    • monitorizare: CT la 3–6 luni sau alte investigații imagistice, evaluare clinică și evaluare biologică, la decizia medicului;
    • întrerupere: progresie obiectivă fără beneficiu clinic, toxicitate intolerabilă la doza minimă de 150 mg pe zi, decizia medicului sau a pacientului. Tratamentul poate continua după progresia imagistică, dacă medicul vede încă beneficiu clinic;
    • prescriptori: medici în specialitatea oncologie medicală.
  • nu cere ajustarea dozei în insuficiența hepatică moderată. Protocolul CNAS exclude însă această situație 14,33.
  • Studiile pivot ASCEND-4 și ASCEND-5 au folosit 750 mg în repaus alimentar 7,8. Doza autorizată actuală este 450 mg cu alimente, pe baza datelor din ASCEND-8 11,14,20.
  • Monitorizările cerute de documentele oficiale 14,20:
    • ALT, AST și bilirubina totală: înainte de tratament, la 2 săptămâni în primele 3 luni, apoi lunar;
    • glicemia : înainte de tratament și periodic;
    • lipaza și amilaza: înainte de tratament și periodic;
    • ECG și electroliții, la pacienții cu risc de prelungire a QT;
    • frecvența cardiacă și tensiunea arterială: regulat;
    • simptomele pulmonare care sugerează .
  • Interacțiunile principale sunt descrise la „Farmacologie”: inhibitorii și inductorii puternici ai CYP3A, medicamentele care scad aciditatea gastrică și substraturile CYP3A și CYP2C9 14,20.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă
Moleculă mică sintetică, formula C28H36ClN5O3S, masa moleculară 558,14 g/mol. Denumire chimică: 5-cloro-N4-[2-[(1-metiletil)sulfonil]fenil]-N2-[5-metil-2-(1-metiletoxi)-4-(4-piperidinil)fenil]-2,4-pirimidindiamină. Molecula este achirală. Pulberea este albă sau aproape albă, uneori galben deschis. 18,20
schelet și proiectare
Denumirea chimică arată un schelet de 2,4-diaminopirimidină, cu un atom de clor în poziția 5. Proiectarea rațională a urmărit să depășească deficiențele de dezvoltare ale inhibitorului TAE684. 1,20
proprietăți fizico-chimice
Solubilitatea este bună în mediu acid puternic și scade mult când pH-ul crește. Aceasta stă la baza interacțiunii cu medicamentele care reduc aciditatea gastrică. 14,18
formulare
Capsule de 150 mg și comprimate filmate de 150 mg, în UE și în SUA. Doza de 450 mg înseamnă trei unități de 150 mg. În Drugs@FDA, capsulele ( 205755) apar ca întrerupte, iar comprimatele (NDA 211225) ca în prescriere. 14,16,20,25

Mecanismul, pas cu pas

ceritinibmoleculă mică administrată oral,inhibitor de tirozin-kinazănucleuceritinibALK (fuziuneaEML4–ALK)în citoplasmăcelulatumorală curearanjamentALKCalea pe care acționeazăfuziunea EML4–ALKautofosforilarea ALKsemnal opritSTAT3, RAS–MAPK, JAK–STATproliferare celularăEfectul asupra celulei / țesutuluiautofosforilarea ALK blocatăsemnalul din aval scăzutproliferare inhibată (preclinic)regresia tumorilor în xenogrefe(preclinic)136La pacient: Ceritinib opreștesemnalul de creștere transmis deALK. Studiile clinice au măsuratsupraviețuirea fără progresie,răspunsul tumoral și răspunsulintracranian.2457

ceritinib (medicamentul descris) ținta celula tumorală✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

  1. Rearanjamentul genei ALK cu EML4 produce proteina de fuziune 14. Ea pierde regiunile extracelulară și transmembranară ale ALK și rămâne în citoplasmă 12. Forma anormală de ALK stimulează celulele canceroase să se dividă necontrolat 16.
  2. Proteina EML4–ALK activează semnalizarea și 12. Semnalul transmis include 20.
  3. Ceritinib, luat oral, inhibă kinaza ALK 14. Blochează ALK 14,20.
  4. Astfel scade fosforilarea proteinelor din aval, între care STAT3 20. Proliferarea celulelor dependente de ALK scade in vitro și in vivo 14,20.
  5. , ceritinib a produs regresia tumorilor EML4–ALK în de șoarece și de șobolan 14,18. A avut activitate antitumorală și în modele cu rezistență la crizotinib 18.
  6. ALK poate dobândi mutații care reduc efectul. Preclinic, ceritinib a inhibat mutațiile L1196M, G1269A, I1171T și S1206Y, dar nu G1202R și F1174C 2.
  7. În studiile clinice, ceritinib a produs răspunsuri tumorale la pacienți cu ALK pozitiv, inclusiv după crizotinib 3,4. Studiile au măsurat și 4,9.

Ținta și dovezile preclinice

Translocația –EML4, descoperită în 2007, apare la aproximativ 5% dintre pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici 13. Proteina de fuziune 12,14:
  • conține al ALK, unit cu partea N-terminală a EML4;
  • nu mai are regiunile extracelulară și transmembranară ale ALK și rămâne în citoplasmă;
  • activează semnalizarea și .
Ceritinib inhibă 14,20:
  • ALK;
  • proteinelor din aval, între care ;
  • proliferarea celulelor dependente de ALK, in vitro și in vivo.
În teste biochimice , pentru ALK a fost 0,15 nmol/L cu ceritinib și 3 nmol/L cu crizotinib 18. Pentru , IC50 a fost 3200 nmol/L cu ceritinib și 8 nmol/L cu crizotinib 18. Pentru receptorul insulinic și IGF-1R, IC50 a fost de aproximativ 50 de ori mai mare decât pentru ALK 18.
Date preclinice despre mutațiile de rezistență 2:
  • ceritinib a inhibat mutațiile ALK L1196M, G1269A, I1171T și S1206Y, care dau rezistență la crizotinib;
  • nu a depășit mutațiile G1202R și F1174C;
  • una dintre aceste două mutații a apărut la 5 din 11 biopsii de la pacienți cu rezistență dobândită la ceritinib.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general în ue, siguranța în ascend-4, reacții digestive la doza de 450 mg cu alimente și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

ASCEND-4, ceritinib 750 mg în repaus alimentar, 189 de pacienți (prospectul FDA)20

  • Diaree85% · grad 3–4: 4,8% · partea închisă: grad 3–4
  • Greață69% · grad 3–4: 2,6%
  • Vărsături67% · grad 3–4: 5%
  • Oboseală45% · grad 3–4: 7%
  • Durere abdominală40% · grad 3–4: 3,7%
  • Scăderea poftei de mâncare34% · grad 3–4: 1,1%
  • Scădere în greutate24% · grad 3–4: 3,7%
  • Erupție cutanată21% · grad 3–4: 1,1%

ASCEND-4, anomalii de laborator cu ceritinib 750 mg în repaus alimentar, 189 de pacienți (prospectul FDA)20

  • Creșterea ALT91% · grad 3–4: 34%
  • Creșterea AST86% · grad 3–4: 21%
  • Creșterea GGT84% · grad 3–4: 49%
  • Creșterea fosfatazei alcaline81% · grad 3–4: 12%
  • Creșterea creatininei77% · grad 3–4: 4,2%
  • Hiperglicemie53% · grad 3–4: 10%

ASCEND-8, ceritinib 450 mg cu alimente, 108 pacienți (RCP)14

  • Diaree59,3%
  • Greață42,6%
  • Vărsături38,0%

ASCEND-8, ceritinib 750 mg în repaus alimentar, 110 pacienți (RCP)14

  • Diaree80,0%
  • Greață60,0%
  • Vărsături65,5%

Reacții adverse cumulate, 925 de pacienți cu 750 mg în repaus alimentar, șapte studii (RCP)14

  • Anomalii ale testelor hepatice60,5%
  • Oboseală48,4%
  • Durere abdominală46,1%
  • Scăderea poftei de mâncare39,5%
  • Scădere în greutate27,6%
  • Constipație24,0%
  • Erupție cutanată19,6%
  • Anemie15,2%
  • Prelungirea QT9,7%
  • Pneumonită2,1%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general în UE (RCP, 925 de pacienți)
  • descrie reacțiile adverse la 925 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici pozitiv. Ei au primit 750 mg în repaus alimentar, în șapte studii.
  • Durata mediană a expunerii a fost 44,9 săptămâni.
  • Reacții cu frecvență ≥ 10%: diaree, greață, vărsături, oboseală, teste hepatice anormale, durere abdominală.
  • Se adaugă scăderea poftei de mâncare, scăderea în greutate, constipația, creșterea creatininei, erupția cutanată, anemia și afecțiunile esofagiene.
  • Anemie: 15,2%. Scăderea poftei de mâncare: 39,5%. Durere abdominală: 46,1%. Constipație: 24,0%. Erupție cutanată: 19,6%.
  • Oboseală: 48,4%. Scădere în greutate: 27,6%. Anomalii ale testelor hepatice: 60,5%.
  • Reacții de grad 3–4 cu frecvență ≥ 5%: teste hepatice anormale, oboseală, vărsături, , greață și diaree.
  • Prospectul FDA: reacții cu frecvență ≥ 25% la 450 mg cu alimente sunt diareea, greața, durerea abdominală, vărsăturile și oboseala. La 750 mg în repaus alimentar se adaugă scăderea poftei de mâncare și scăderea în greutate.
  • Alte reacții din RCP: tulburări de vedere 7,0%, pericardită 5,8%, hipofosfatemie 5,3%, insuficiență renală 1,8%. Prospectul FDA menționează fotosensibilitate la 1,1% în ASCEND-4 și la 17% în ASCEND-1.14,20
Siguranța în ASCEND-4 (750 mg în repaus alimentar, 189 de pacienți, prospectul FDA)
  • Diareea a apărut la 85% (grad 3–4: 4,8%), greața la 69% (2,6%) și vărsăturile la 67% (5%).
  • Oboseala: 45% (7%). Durerea abdominală: 40% (3,7%). Scăderea poftei de mâncare: 34% (1,1%). Scăderea în greutate: 24% (3,7%). Erupția cutanată: 21% (1,1%).
  • Anomalii de laborator: creșterea ALT 91% (34%), a AST 86% (21%) și a GGT 84% (49%). Creșterea : 81% (12%). Creșterea creatininei: 77% (4,2%). Hiperglicemia: 53% (10%).
  • Reacții grave au apărut la 38%. Cele mai frecvente au fost pneumonia (4%), revărsatul pleural (4%) și vărsăturile (4%).
  • Dozele s-au întrerupt la 77% dintre pacienți și s-au redus la 66%. Tratamentul s-a oprit la 12%.
  • Reacții letale au apărut la 4 pacienți: infarct miocardic, infecție respiratorie, și o cauză necunoscută.20
Reacții digestive la doza de 450 mg cu alimente
  • În ASCEND-8, 450 mg cu alimente (108 pacienți): diaree 59,3%, greață 42,6%, vărsături 38,0%. Un eveniment de grad 3 a apărut la 1,9%.
  • Cu 750 mg în repaus alimentar (110 pacienți): diaree 80,0%, greață 60,0%, vărsături 65,5%. Un eveniment de grad 3 a apărut la 17,3%.
  • Diareea, greața sau vărsăturile au apărut la 76,9% dintre pacienții cu 450 mg cu alimente. Au fost în principal de grad 1 (52,8%) și grad 2 (22,2%). Nouă pacienți (8,3%) au avut nevoie de o întrerupere a dozei.
  • Niciun pacient nu a oprit tratamentul din cauza acestor efecte.
  • Prospectul FDA (925 de pacienți, 750 mg în repaus alimentar): diaree, greață, vărsături sau durere abdominală la 95%. Reacțiile de grad 3–4 au apărut la 14%. Doza s-a întrerupt sau s-a redus la 36%. Tratamentul s-a oprit la 1,6%.14,20
Hepatotoxicitate
  • RCP: hepatotoxicitate la 1,1% dintre pacienți. Creșteri ale ALT de grad 3–4 au apărut la 25%.
  • ALT sau AST > 3 × , împreună cu bilirubină totală > 2 × LSN, au apărut la sub 1%. Fosfataza alcalină nu era crescută.
  • Evenimentele hepatice s-au tratat prin întreruperi sau reduceri de doză la 40,6%. Tratamentul s-a oprit definitiv la 1%.
  • Prospectul FDA, la 925 de pacienți: ALT > 5 × LSN la 28% și AST > 5 × LSN la 16%. ALT > 3 × LSN cu bilirubină > 2 × LSN a apărut la 0,3%.
  • Testele hepatice (ALT, AST, bilirubină totală) se fac înainte de tratament, la 2 săptămâni în primele 3 luni, apoi lunar (RCP). Prospectul FDA cere o dată pe lună.14,20
Boală pulmonară interstițială / pneumonită
  • RCP: pneumonită sau la 2,1% dintre pacienți, de grad 3–4 la 1,2%.
  • Evenimentele au cerut reducerea sau întreruperea dozei la 1,1% și oprirea tratamentului la 0,9%.
  • Prospectul FDA: 2,4% dintre 925 de pacienți, de grad 3–4 la 1,3%, cu evenimente letale la 0,2%.
  • Tratamentul se oprește definitiv la orice grad de pneumonită legată de tratament. Se exclud înainte alte cauze.
  • ASCEND-4 a exclus pacienții cu antecedente de boală pulmonară interstițială.14,20
Prelungirea intervalului QT și bradicardie
  • RCP: prelungirea QT de orice grad la 9,7% dintre pacienți, de grad 3–4 la 2,1%. Un > 500 ms a apărut la 12 pacienți (1,3%). O creștere a QTc > 60 ms a apărut la 58 (6,3%).
  • Efectul pe QTc depinde de concentrație. Limita superioară a IC 90% pentru creșterea QTc a fost 15,3 ms la 750 mg în repaus alimentar.
  • RCP: la 2,3%, toate de grad 1. Ea a cerut reducerea sau întreruperea dozei la 0,2%. Prospectul FDA: bradicardie sinusală nouă (sub 50/min) la 1,1%.
  • Se evită utilizarea la pacienții cu sindrom QT lung congenital, dacă este posibil.
  • Se urmăresc ECG și electroliții la pacienții cu risc, iar frecvența cardiacă și tensiunea arterială regulat.14,20
Hiperglicemie, pancreatită și enzime pancreatice
  • RCP: hiperglicemie la 9,4% dintre pacienți, de grad 3–4 la 5,4%. Riscul este mai mare la pacienții cu diabet zaharat sau cu corticosteroizi. Prospectul FDA: grad 3–4 la 13%, după valori de laborator.
  • RCP: pancreatită la 0,5%, creșterea lipazei la 4,8% și a amilazei la 7,0%.
  • Prospectul FDA: pancreatită, inclusiv un deces, la sub 1%. Creșteri de grad 3–4 au apărut la 7% pentru amilază și la 14% pentru lipază.
  • Se urmăresc glicemia , lipaza și amilaza înainte de tratament și periodic.14,20
Sarcină, alăptare și contracepție
  • Datele la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. RCP nu recomandă utilizarea în sarcină, decât dacă starea clinică o cere.
  • Femeile aflate la vârsta fertilă folosesc o metodă de contracepție foarte eficace în timpul tratamentului și până la 3 luni după oprire (RCP). Prospectul FDA indică 6 luni.
  • Prospectul FDA: bărbații cu parteneră aflată la vârsta fertilă folosesc prezervativ în timpul tratamentului și 3 luni după. Femeile nu alăptează în timpul tratamentului și 2 săptămâni după.
  • RCP: eficacitatea contraceptivelor orale poate scădea.14,20
Contraindicații și populații speciale
  • RCP: contraindicația este hipersensibilitatea la substanța activă sau la excipienți. Prospectul FDA nu enumeră contraindicații.
  • În studii, 168 din 925 de pacienți (18,2%) aveau cel puțin 65 de ani. Profilul de siguranță a fost similar. Nu există date la pacienți peste 85 de ani.
  • Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți sub 18 ani nu s-au stabilit.14,20

Autorizări de punere pe piață

2 decizii ale agențiilor, 2014–2015.
AgențiaDataIndicația
FDA (SUA)29.04.2014Adulți cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic ale căror tumori sunt pozitive, conform unui test aprobat de FDA. Prima aprobare (29.04.2014, , capsule) privea numai pacienții cu progresie sub crizotinib sau care nu îl tolerau. Se baza pe rata și tumoral. Aprobarea din 26.05.2017 a extins indicația la toți pacienții cu boală metastatică ALK pozitivă și a îndeplinit cerința de confirmare.20,21,22
Comisia Europeană (EMA)06.05.2015Zykadia în este indicat adulților cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiu avansat, pozitiv pentru ALK. O indicație este tratamentul de primă linie. A doua indicație privește pacienții tratați anterior cu crizotinib. Autorizația din 06.05.2015 privea numai a doua indicație și era condiționată. Indicația de primă linie s-a adăugat la 23.06.2017. a devenit completă la 26.07.2017.14,15,16,17

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

25 de etape, 2011–2024.
  1. 2011
    1. 01.2011Începe ASCEND-1 (NCT01283516), studiu de fază 1. Pacienții au tumori cu alterări ale genei și primesc 50–750 mg o dată pe zi.3,26
  2. 2012
    1. 11.2012Începe ASCEND-2 (NCT01685060), studiu de fază 2 cu ceritinib, după chimioterapie și crizotinib.27
    2. 12.2012Începe ASCEND-3 (NCT01685138), studiu de fază 2, la pacienți fără tratament anterior cu inhibitor ALK.28
  3. 2013
    1. 06.2013Începe ASCEND-5 (NCT01828112), studiu de fază 3: ceritinib față de chimioterapie, după crizotinib. În aceeași lună, J Med Chem publică online sinteza, relațiile structură–activitate și eficacitatea in vivo a LDK378.1,30
    2. 07.2013Începe ASCEND-4 (NCT01828099), studiu de fază 3: ceritinib față de chimioterapie, în prima linie.29
  4. 2014
    1. 03.2014N Engl J Med publică ASCEND-1: a fost 750 mg o dată pe zi. Novartis depune la EMA cererea de autorizare, la 04.03.2014.3,18
    2. FDA04.2014FDA acordă (29.04.2014) pentru cancerul pulmonar fără celule mici metastatic cu ALK pozitiv, cu progresie sub crizotinib sau intoleranță la el. Aprobarea se bazează pe rata și tumoral. Capsulele de 150 mg sunt prima formă autorizată.21,25
  5. 2015
    1. 02.2015 emite aviz pozitiv pentru autorizare (26.02.2015).16,18
    2. 04.2015Încep ASCEND-7 (NCT02336451), cu pacienți cu metastaze cerebrale sau leptomeningeale, și ASCEND-8 (NCT02299505), studiu cu doze mai mici, luate cu alimente.31,32
    3. UE05.2015Comisia Europeană emite (06.05.2015) pentru adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat cu ALK pozitiv, tratat anterior cu crizotinib.16,17
  6. 2016
    1. 03.2016Lancet Oncology publică analiza actualizată a ASCEND-1, la pacienți netratați anterior cu inhibitor ALK și la pacienți tratați anterior.4
    2. 07.2016J Clin Oncol publică ASCEND-2 (140 de pacienți tratați anterior cu chimioterapie și crizotinib).5
    3. 09.2016CHMP consemnează îndeplinirea unei obligații specifice a autorizației condiționate, prin raportul final al ASCEND-2 (variația II/0008).17
  7. 2017
    1. 01.2017The Lancet publică online ASCEND-4 (24.01.2017): a fost mai lungă decât cu chimioterapia.7
    2. FDA05.2017FDA aprobă (26.05.2017) indicația pentru cancerul pulmonar fără celule mici metastatic cu ALK pozitiv, fără restricția la pacienții tratați cu crizotinib. Studiul ASCEND-4 stă la baza ei. Aprobarea îndeplinește cerința de confirmare a aprobării accelerate din 2014.20,22,25
    3. UE06.2017Comisia Europeană extinde indicația (23.06.2017) la tratamentul de primă linie al adulților cu cancer pulmonar fără celule mici avansat cu ALK pozitiv. Extinderea se bazează în principal pe ASCEND-4. Lancet Oncology publică ASCEND-5 (09.06.2017).8,17
    4. 07.2017Autorizația condiționată din UE devine autorizație completă (26.07.2017). Rezultatele ASCEND-5 îndeplinesc ultima obligație specifică rămasă.16,17,19
    5. 12.2017FDA modifică schema de dozare (21.12.2017): de la 750 mg în repaus alimentar la 450 mg cu alimente. Schimbarea îndeplinește cerința post-autorizare privind studiul de comparare a dozelor.23,25
  8. 2018
    1. 04.2018În UE, trece la doza recomandată de 450 mg cu alimente (decizia Comisiei din 23.04.2018, variația II/0015).17
  9. 2019
    1. 03.2019Comprimatul filmat de 150 mg intră în prospectul FDA ( 211225, scrisoarea din 18.03.2019). Journal of Thoracic Oncology publică rezultatele de eficacitate ale ASCEND-8 (07.03.2019).11,24,25
    2. 04.2019Comprimatul filmat de 150 mg este adăugat și în autorizația europeană (decizia Comisiei din 02.04.2019, variația X/0025).17
    3. 11.2019Journal of Thoracic Oncology publică online analiza finală a ASCEND-3 (25.11.2019).6
  10. 2022
    1. 02.2022Autorizația europeană este reînnoită cu valabilitate nelimitată (decizia Comisiei din 16.02.2022).17
    2. 06.2022Clinical Cancer Research publică ASCEND-7 în numărul din iunie 2022, la pacienți cu metastaze cerebrale sau leptomeningeale. Articolul a fost acceptat la 25.01.2022 și indexat în PubMed la 30.01.2022.9
  11. 2024
    1. 12.2024RCP din UE primește analiza finală a supraviețuirii globale din ASCEND-5 (variația II/0055, avizul CHMP din 12.12.2024).17

Studii publicate

7 studii: 2 randomizate, 5 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu ceritinib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

ASCEND-4, faza 3 – prima linie

Faza 3Soria JC et al. Lancet 2017;389:917–929; PMID 28126333Supraviețuirea fără progresie (mediană, BICR)HR 0,55 (IC 95% 0,42–0,73)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,76 (IC 95% 0,59–0,99)

ClinicalTrials.gov · NCT01828099 ↗Soria JC et al. Lancet 2017;389:917–929; PMID 28126333 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă ceritinib prelungește față de chimioterapia pe bază de platină, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici nonscuamos, pozitiv, fără tratament anterior.

Cum au lucrat

376 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici nonscuamos, stadiul IIIB sau IV, din 134 de centre din 28 de țări. Au fost 189 în brațul cu ceritinib și 187 în brațul cu chimioterapie. Vârsta mediană a fost 54 de ani. Metastaze cerebrale existau la 32,2%. ALK pozitiv s-a stabilit cu testul VENTANA ALK (D5F3) CDx. Au fost excluși pacienții cu diabet necontrolat, cu antecedente de sau de pancreatită.

Studiu randomizat 1:1, deschis, de fază 3. Brațul cu ceritinib a primit 750 mg pe zi, în repaus alimentar. Brațul de control a primit pemetrexed 500 mg/m² cu cisplatină 75 mg/m² sau carboplatină 5–6. Ciclurile s-au repetat la 3 săptămâni, de 4 ori, apoi a urmat pemetrexed de . Pacienții din brațul de control au putut trece la ceritinib după progresia confirmată de .

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de BICR, la toți pacienții randomizați.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană, BICR)16,6 luni (IC 95% 12,6–27,2)față de 8,1 luni (IC 95% 5,8–11,1) 0,55 ( 0,42–0,73); p < 0,00001analiza primară
Supraviețuirea globală (mediană)62,9 luni (IC 95% 44,2–77,6)față de 40,7 luni (IC 95% 28,5–54,5)HR 0,76 (IC 95% 0,59–0,99); p = 0,020analiza finală (RCP). La analiza primară, imatură, HR 0,73 (IC 95% 0,50–1,08)
Răspuns obiectiv (BICR)72,5% (IC 95% 65,5–78,7)față de 26,7% (IC 95% 20,5–33,7)durata mediană a răspunsului 23,9 luni (IC 95% 16,6–neestimabil) față de 11,1 luni (IC 95% 7,8–16,4)
Răspuns intracranian global (BICR, 44 de pacienți cu metastaze cerebrale măsurabile la început și cel puțin o evaluare cerebrală ulterioară)72,7% (IC 95% 49,8–89,3)față de 27,3% (IC 95% 10,7–50,2)22 de pacienți în fiecare braț (RCP). Prospectul FDA, la 55 de pacienți cu leziuni cerebrale măsurabile la început: 57% (IC 95% 37–76) cu ceritinib (n = 28) față de 22% (IC 95% 9–42) cu chimioterapie (n = 27)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o îmbunătățire semnificativă statistic și relevantă clinic a supraviețuirii fără progresie față de chimioterapie. La analiza finală, a fost mai lungă cu ceritinib. Rata mare de trecere între brațe (61,5%) și tratamentele ulterioare au influențat rezultatul.7,14,20,29

Siguranța

Prospectul FDA: reacții grave la 38% dintre pacienții cu ceritinib. Doza s-a întrerupt la 77%, s-a redus la 66%, iar tratamentul s-a oprit la 12%. Cele mai frecvente reacții au fost diareea, greața și vărsăturile.

ASCEND-5, faza 3 – după crizotinib

Faza 3Shaw AT et al. Lancet Oncol 2017;18:874–886; PMID 28602779Supraviețuirea fără progresie (mediană, BICR)HR 0,49 (IC 95% 0,36–0,67)Supraviețuirea globală (mediană)HR 1,29 (IC 95% 0,96–1,72)

ClinicalTrials.gov · NCT01828112 ↗Shaw AT et al. Lancet Oncol 2017;18:874–886; PMID 28602779 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă ceritinib prelungește față de chimioterapia cu un singur citostatic, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici pozitiv, tratați anterior cu chimioterapie pe bază de platină și cu crizotinib.

Cum au lucrat

231 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici stadiul IIIB sau IV. Primiseră una sau două linii de chimioterapie, cu un dublet de platină, și crizotinib. Au fost 115 în brațul cu ceritinib și 116 în brațul cu chimioterapie. Vârsta mediană a fost 54 de ani. Metastaze cerebrale existau la 58,0%.

Studiu randomizat 1:1, deschis, de fază 3, în 99 de centre din 20 de țări. Brațul cu ceritinib a primit 750 mg pe zi, în repaus alimentar. Brațul de control a primit pemetrexed 500 mg/m² (40 de pacienți) sau docetaxel 75 mg/m² (73 de pacienți), la 21 de zile. Pacienții din brațul de control au putut trece la ceritinib.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de o comisie independentă în regim orb, după RECIST 1.1, la toți pacienții randomizați.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană, BICR)5,4 luni (IC 95% 4,1–6,9)față de 1,6 luni (IC 95% 1,4–2,8) 0,49 ( 0,36–0,67); p < 0,0001analiza primară
Supraviețuirea globală (mediană)17,7 luni (IC 95% 14,2–23,7)față de 20,1 luni (IC 95% 11,9–31,2)HR 1,29 (IC 95% 0,96–1,72); p = 0,955analiza finală (RCP): fără diferență semnificativă statistic. Analiza primară, imatură: 18,1 luni față de 20,1 luni, HR 1,00 (IC 95% 0,67–1,49)
Răspuns obiectiv (BICR)39,1% (IC 95% 30,2–48,7)față de 6,9% (IC 95% 3,0–13,1)durata mediană a răspunsului 6,9 luni (IC 95% 5,4–8,9) față de 8,3 luni (IC 95% 3,5–neestimabil)
Răspuns intracranian global (BICR, leziuni cerebrale măsurabile)35,3% (IC 95% 14,2–61,7)față de 5,0% (IC 95% 0,1–24,9)133 de pacienți aveau metastaze cerebrale la început. Analiza privește pacienții cu leziuni cerebrale măsurabile la început și cel puțin o evaluare ulterioară

Ce le-a ieșit

Autorii raportează un beneficiu clinic semnificativ al unui inhibitor ALK mai potent, după eșecul crizotinib, față de chimioterapie. Analiza finală a supraviețuirii globale nu a arătat o diferență semnificativă statistic. Trecerea între brațe (76%) și tratamentele ulterioare au putut estompa o diferență.8,14,17,30

Siguranța

Evenimente adverse grave au apărut la 43% în brațul cu ceritinib și la 32% în brațul de control. Cele mai frecvente evenimente de grad 3–4 cu ceritinib au fost creșterea ALT (21%), a GGT (21%) și a AST (14%). Oprirea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 5%, față de 7% în brațul de control.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

ASCEND-1, faza 1

Faza 1Shaw AT et al. N Engl J Med 2014;370:1189–1197; PMID 24670165Răspuns obiectiv, pacienți tratați anterior cu inhibitor ALK (n = 163)56% (IC 95% 49–64)Răspuns obiectiv, pacienți fără tratament anterior cu inhibitor ALK (n = 83)72% (IC 95% 61–82)

ClinicalTrials.gov · NCT01283516 ↗Shaw AT et al. N Engl J Med 2014;370:1189–1197; PMID 24670165 ↗Kim DW et al. Lancet Oncol 2016;17:452–463; PMID 26973324 ↗

Ce au vrut să afle

Ce , ce siguranță și ce activitate antitumorală are ceritinib la pacienții cu tumori avansate cu alterări ale genei .

Cum au lucrat

Faza de escaladare a dozei a inclus 59 de pacienți. Faza de expansiune a adăugat 71, în total 130 (analiza din 2014). Analiza actualizată a inclus 255 de pacienți care au primit 750 mg pe zi. Dintre ei, 246 aveau cancer pulmonar fără celule mici ALK pozitiv: 83 fără tratament anterior cu inhibitor ALK și 163 tratați anterior.

Studiu deschis, de fază 1, în 20 de spitale universitare sau centre oncologice din 11 țări. Ceritinib s-a dat oral, o dată pe zi, în doze de 50–750 mg, apoi în doza maximă tolerată. Răspunsul, și au fost criterii secundare.

Criteriul principal: Doza maximă tolerată (faza de escaladare a dozei).

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv, pacienți tratați anterior cu inhibitor ALK (n = 163)56% (IC 95% 49–64)durata mediană a răspunsului 8,3 luni (IC 95% 6,8–9,7), supraviețuirea fără progresie 6,9 luni (IC 95% 5,6–8,7). Prospectul FDA, la aceiași 163 de pacienți (RECIST 1.0): 44% (IC 95% 36–52) prin revizie centrală și 55% (IC 95% 47–62) prin investigator
Răspuns obiectiv, pacienți fără tratament anterior cu inhibitor ALK (n = 83)72% (IC 95% 61–82)durata mediană a răspunsului 17,0 luni (IC 95% 11,3–neestimabil), supraviețuirea fără progresie 18,4 luni (IC 95% 11,1–neestimabil)
Doza maximă tolerată750 mg o dată pe zitoxicități limitante de doză: diaree, vărsături, deshidratare, creșterea transaminazelor și hipofosfatemie
Control intracranian al bolii, pacienți cu metastaze cerebrale79% (IC 95% 54–94) la pacienții fără tratament anterior cu inhibitor ALK (n = 19) și 65% (IC 95% 54–76) la cei tratați anterior (n = 75)analiză retrospectivă, exploratorie

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate antitumorală a ceritinib la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici ALK pozitiv. Răspunsurile au apărut și la pacienții cu progresie sub crizotinib, indiferent de prezența mutațiilor de rezistență ale ALK. Datele actualizate susțin beneficiul clinic după crizotinib sau ca alternativă la el. Studiul nu are grup de control.3,4,20,26

Siguranța

Evenimente adverse grave au apărut la 117 dintre 246 de pacienți (48%). Cele mai frecvente anomalii de laborator de grad 3–4 au fost creșterea ALT la 73 de pacienți (30%) și a AST la 25 (10%). Cele mai frecvente evenimente clinice de grad 3–4 au fost diareea și greața, fiecare la 15 pacienți (6%). Două decese au fost atribuite tratamentului: o boală pulmonară interstițială și o insuficiență multiplă de organe, cu infecție și hepatită ischemică.

ASCEND-2, faza 2

Faza 2Crinò L et al. J Clin Oncol 2016;34:2866–2873; PMID 27432917Răspuns obiectiv (evaluarea investigatorului)38,6% (IC 95% 30,5–47,2)Răspuns obiectiv intracranian (20 de pacienți cu leziuni țintă active)45,0% (IC 95% 23,1–68,5)

ClinicalTrials.gov · NCT01685060 ↗Crinò L et al. J Clin Oncol 2016;34:2866–2873; PMID 27432917 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are ceritinib 750 mg pe zi la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici pozitiv, tratați anterior cu chimioterapie și crizotinib, inclusiv la cei cu metastaze cerebrale.

Cum au lucrat

140 de pacienți. Toți primiseră cel puțin două scheme anterioare și crizotinib, iar crizotinib fusese ultimul tratament. Metastaze cerebrale existau la 100 de pacienți, dintre care 20 aveau leziuni țintă active.

Studiu cu un singur braț, multicentric, de fază 2. Ceritinib s-a dat în doză de 750 mg pe zi. Investigatorii au evaluat răspunsul global și , după . Răspunsurile raportate de pacienți s-au evaluat cu chestionare standard.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv, evaluată de investigatori.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv (evaluarea investigatorului)38,6% (IC 95% 30,5–47,2)control al bolii 77,1% (IC 95% 69,3–83,8)
Durata mediană a răspunsului9,7 luni (IC 95% 7,1–11,1)timpul median până la răspuns 1,8 luni
Supraviețuirea fără progresie (mediană)5,7 luni (IC 95% 5,4–7,6)
Răspuns obiectiv intracranian (20 de pacienți cu leziuni țintă active)45,0% (IC 95% 23,1–68,5)evaluarea investigatorului

Ce le-a ieșit

Autorii raportează răspunsuri relevante clinic și durabile, cu toleranță gestionabilă, la pacienți tratați anterior cu chimioterapie și crizotinib, inclusiv la cei cu metastaze cerebrale. Scorul global al calității vieții s-a menținut în timpul tratamentului. Studiul nu are grup de control.5,27

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente adverse, în majoritate de grad 1 sau 2, au fost greața (81,4%), diareea (80,0%) și vărsăturile (62,9%).

ASCEND-3, faza 2

Faza 2Nishio M et al. J Thorac Oncol 2020;15:609–617; PMID 31778798Răspuns obiectiv (evaluarea investigatorului)67,7% (IC 95% 58,8–75,9)

ClinicalTrials.gov · NCT01685138 ↗Nishio M et al. J Thorac Oncol 2020;15:609–617; PMID 31778798 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are ceritinib 750 mg pe zi la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici pozitiv, fără tratament anterior cu inhibitor ALK.

Cum au lucrat

124 de pacienți. Dintre ei, 122 (98,4%) primiseră tratament antineoplazic anterior, iar 31 (25,0%) cel puțin trei scheme. Metastaze cerebrale existau la 49 de pacienți (39,5%).

Studiu cu un singur braț, de fază 2. Au putut participa pacienți cu metastaze cerebrale asimptomatice sau stabile neurologic. Ceritinib s-a dat în doză de 750 mg pe zi, în repaus alimentar. Urmărirea mediană a fost 52,1 luni (interval 48,4–60,1), la 22.01.2018.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv, evaluată de investigatori.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv (evaluarea investigatorului)67,7% (IC 95% 58,8–75,9)
Supraviețuirea fără progresie (mediană)16,6 luni (IC 95% 11,0–23,2)
Supraviețuirea globală (mediană)51,3 luni (IC 95% 42,7–55,3)analiza finală

Ce le-a ieșit

Autorii raportează , și durată a răspunsului relevante clinic, cu un profil de siguranță în linie cu studiile anterioare. Calitatea vieții legate de sănătate s-a menținut. Studiul nu are grup de control.6,28

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente adverse au fost diareea (85,5%), greața (78,2%) și vărsăturile (71,8%). Un eveniment advers a dus la oprirea tratamentului la 18 pacienți (14,5%).

ASCEND-7, faza 2 – metastaze cerebrale

Faza 2Chow LQM et al. Clin Cancer Res 2022;28:2506–2516; PMID 35091443Răspuns obiectiv global, brațul 1 (n = 42)35,7% (IC 95% 21,6–52,0)Răspuns obiectiv global, brațul 2 (n = 40)30,0% (IC 95% 16,6–46,5)Răspuns obiectiv global, brațul 3 (n = 12)50,0% (IC 95% 21,1–78,9)Răspuns obiectiv global, brațul 4 (n = 44)59,1% (IC 95% 43,2–73,7)Răspuns obiectiv global, brațul 5 (n = 18)16,7% (IC 95% 3,6–41,4)

ClinicalTrials.gov · NCT02336451 ↗Chow LQM et al. Clin Cancer Res 2022;28:2506–2516; PMID 35091443 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are ceritinib la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici pozitiv, cu metastaze cerebrale active, cu sau cu ambele.

Cum au lucrat

156 de pacienți, în cinci brațe. Brațele 1–4 aveau metastaze cerebrale active. Brațul 1 (42 de pacienți) primise radioterapie cerebrală și un inhibitor ALK. Brațul 2 (40) primise un inhibitor ALK, fără radioterapie. Brațul 3 (12) primise radioterapie, fără inhibitor ALK. Brațul 4 (44) nu primise niciuna. Brațul 5 (18) avea carcinomatoză leptomeningeală.

Studiu nerandomizat, deschis, multicentric, de fază 2, cu cinci brațe. Ceritinib s-a dat în doză de 750 mg pe zi, în repaus alimentar. Investigatorii au evaluat răspunsul după .

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv global, evaluată de investigatori.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv global, brațul 1 (n = 42)35,7% (IC 95% 21,6–52,0)răspuns intracranian 39,3% (IC 95% 21,5–59,4)
Răspuns obiectiv global, brațul 2 (n = 40)30,0% (IC 95% 16,6–46,5)răspuns intracranian 27,6% (IC 95% 12,7–47,2)
Răspuns obiectiv global, brațul 3 (n = 12)50,0% (IC 95% 21,1–78,9)răspuns intracranian 28,6% (IC 95% 3,7–71,0)
Răspuns obiectiv global, brațul 4 (n = 44)59,1% (IC 95% 43,2–73,7)răspuns intracranian 51,5% (IC 95% 33,5–69,2)
Răspuns obiectiv global, brațul 5 (n = 18)16,7% (IC 95% 3,6–41,4)control al bolii 66,7% (IC 95% 41,0–86,7)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate antitumorală la pacienți cu metastaze cerebrale active sau cu boală leptomeningeală. Probele pereche de și plasmă au arătat că ceritinib trece prin . Studiul nu are grup de control.9,31

Siguranța

Rezumatul articolului nu descrie evenimentele adverse.

ASCEND-8, faza 1 – doza cu alimente

Faza 1Cho BC et al. J Thorac Oncol 2017;12:1357–1367; PMID 28729021Răspuns obiectiv (BICR), pacienți fără tratament anterior78,1% (IC 95% 66,9–86,9)Răspuns obiectiv (BICR), pacienți fără tratament anterior75,7% (IC 95% 64,3–84,9)

ClinicalTrials.gov · NCT02299505 ↗Cho BC et al. J Thorac Oncol 2017;12:1357–1367; PMID 28729021 ↗Cho BC et al. J Thorac Oncol 2019;14:1255–1265; PMID 30851442 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă ceritinib 450 mg sau 600 mg, luat cu o masă cu puține grăsimi, dă o expunere comparabilă cu 750 mg în repaus alimentar și mai puține efecte digestive.

Cum au lucrat

306 pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat sau metastatic și pozitiv. Au fost 108 în brațul 450 mg cu alimente și 87 în brațul 600 mg cu alimente. Brațul 750 mg în repaus alimentar a avut 111. Analiza eficacității a inclus 198 de pacienți fără tratament anterior.

Studiu randomizat, deschis, de fază 1, cu trei brațe. Partea 1 a măsurat farmacocinetica la și siguranța, la pacienți cu sau fără tratament anterior. Partea 2 a măsurat eficacitatea la pacienți fără tratament anterior. a evaluat răspunsul după .

Criteriul principal: Expunerea plasmatică la starea de echilibru (ASC și Cmax), în partea 1. Răspunsul obiectiv a fost criteriu secundar cheie.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv (BICR), pacienți fără tratament anterior78,1% (IC 95% 66,9–86,9)față de 75,7% (IC 95% 64,3–84,9)brațe cu doze diferite: 450 mg cu alimente (n = 73) față de 750 mg în repaus alimentar (n = 74). Brațul 600 mg cu alimente (n = 51): 72,5% (IC 95% 58,3–84,1)
Diferența ASC la starea de echilibru, față de 750 mg în repaus alimentar450 mg cu alimente: +4% (IC 90% −13% până la 24%)600 mg cu alimente: +24% (IC 90% 3% până la 49%). Valori din RCP, brațe cu doze diferite
Reduceri de doză pentru evenimente adverse24,1% (450 mg cu alimente)față de 60,9% (750 mg în repaus alimentar)600 mg cu alimente: 65,1%. Brațe cu doze diferite
Evenimente adverse digestive75,9% (450 mg cu alimente)față de 91,8% (750 mg în repaus alimentar)600 mg cu alimente: 82,6%. Brațe cu doze diferite. Alte surse dau cifre apropiate, cu definiții diferite: RCP 76,9% (diaree, greață sau vărsături, 108 pacienți) și prospectul FDA 79% (și durere abdominală)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează eficacitate consecventă și mai puțină toxicitate digestivă cu 450 mg cu alimente, față de 750 mg în repaus alimentar. Doza de 450 mg cu alimente a intrat în prospectul FDA la 21.12.2017. Raportul final îndeplinea cerința post-autorizare 2146-2, care cerea un studiu cu acest design. din UE a adoptat doza la 23.04.2018.10,11,14,17,23,32

Siguranța

Cu 450 mg cu alimente: diaree 59,3%, greață 42,6%, vărsături 38,0%, iar un eveniment de grad 3 la 1,9%. Cu 750 mg în repaus alimentar: 80,0%, 60,0% și 65,5%, iar un eveniment de grad 3 la 17,3%.

Administrare și farmacologie

administrare, doze autorizate, premedicație, ajustări la toxicitate, insuficiența renală, insuficiența hepatică, interacțiuni importante, farmacocinetică, metabolizare și eliminare.
administrare
  • Pe cale orală, o dată pe zi, cu alimente, la aceeași oră în fiecare zi.
  • Alimentele pot varia de la o masă ușoară la una completă.
  • Capsulele și comprimatele se înghit întregi, cu apă. Nu se mestecă și nu se sfărâmă.
  • Starea pozitivă se stabilește înainte de tratament, cu un test validat, într-un laborator cu experiență.
  • Un medic cu experiență în medicamente anticanceroase inițiază și supraveghează tratamentul.
  • Dacă pacientul nu poate lua ceritinib cu alimente, descrie o alternativă. Doza se ia în repaus alimentar, fără alimente cu cel puțin 2 ore înainte și 1 oră după.
  • În alternativă, doza crește la 750 mg la pacienții tratați cu 450 mg cu alimente. Ea crește la 450 mg la cei tratați cu 300 mg cu alimente. Tratamentul se oprește la cei tratați cu 150 mg cu alimente. Pacienții nu alternează între cele două moduri.14,20
doze autorizate
  • În UE și în SUA, doza recomandată este 450 mg o dată pe zi, cu alimente.
  • Doza maximă recomandată cu alimente este 450 mg o dată pe zi.
  • Tratamentul continuă cât timp se observă beneficiu clinic. Prospectul FDA spune: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
  • O doză omisă se ia, cu excepția cazului în care următoarea doză se ia în mai puțin de 12 ore.
  • După vărsături nu se ia o doză suplimentară.
  • Schema inițială autorizată era 750 mg în repaus alimentar. Schema de 450 mg cu alimente a înlocuit-o în SUA din 21.12.2017 și în UE din 23.04.2018.14,17,20,23
premedicație
  • Nici RCP, nici prospectul FDA nu descriu o obligatorie.
  • Greața, vărsăturile și diareea se tratează cu antiemetice, antidiareice sau hidratare, după indicația clinică.14,20
ajustări la toxicitate
  • Tratamentul se poate întrerupe temporar sau doza se poate reduce, după siguranța și toleranța fiecărui pacient.
  • UE: pentru o reacție adversă care nu apare în tabelul RCP, doza scade cu câte 150 mg pe zi.
  • SUA: prima reducere este 300 mg o dată pe zi, cu alimente. A doua reducere este 150 mg o dată pe zi, cu alimente.
  • Tratamentul se oprește la pacienții care nu tolerează 150 mg pe zi, cu alimente.
  • Greață, vărsături sau diaree severe ori intolerabile, în ciuda tratamentului optim: se oprește până la ameliorare, apoi se reia cu doza redusă.
  • ALT sau AST > 5 × , cu bilirubină totală ≤ 2 × LSN: tratamentul se oprește. Reluarea se face după revenirea la valoarea inițială sau la ≤ 3 × LSN, cu doza redusă.
  • ALT sau AST > 3 × LSN, cu bilirubină totală > 2 × LSN, fără colestază sau hemoliză: oprire definitivă.
  • Orice grad de sau de legată de tratament: oprire definitivă.
  • > 500 ms la cel puțin 2 ECG separate: tratamentul se oprește. Reluarea se face după revenirea la valoarea inițială sau la un QTc ≤ 480 ms (RCP) ori sub 481 ms (prospectul FDA). Se corectează electroliții, iar doza se reduce.
  • QTc > 500 ms sau creștere > 60 ms, cu semne de aritmie gravă: oprire definitivă. Semnele includ și tahicardia ventriculară polimorfă.
  • simptomatică: se oprește până la bradicardie asimptomatică sau frecvență cardiacă ≥ 60/min. Se evaluează medicamentele concomitente care o pot cauza.
  • Bradicardie care pune viața în pericol: oprire definitivă, dacă nu se identifică un medicament concomitent cauzal.
  • Glicemie persistent > 250 mg/dl în ciuda tratamentului optim: se oprește până la control, apoi se reia cu doza redusă. Dacă nu se obține controlul, oprire definitivă.
  • Lipază sau amilază de grad ≥ 3 (RCP) ori > 2 × LSN (prospectul FDA): tratamentul se oprește. Reluarea se face la grad ≤ 1 (RCP) sau < 1,5 × LSN (prospectul FDA), cu doza redusă.
  • RCP: la 450 mg cu alimente, 24,1% dintre pacienți au avut un eveniment advers care a cerut cel puțin o reducere de doză. Cel puțin o întrerupere a dozei a fost necesară la 55,6%.
  • Timpul median până la prima reducere de doză, indiferent de motiv, a fost 9,7 săptămâni (RCP) sau 8 săptămâni (prospectul FDA).14,20
insuficiența renală
  • Nu s-a efectuat un studiu farmacocinetic dedicat.
  • Eliminarea renală este neglijabilă: 1,3% din doză se regăsește în urină.
  • Insuficiența renală ușoară sau moderată nu cere ajustarea dozei. Analiza a inclus 345 de pacienți cu insuficiență ușoară și 82 cu insuficiență moderată.
  • Pacienții cu insuficiență renală severă ( al creatininei < 30 ml/min) nu au fost incluși în studii. RCP recomandă precauție.14,20
insuficiența hepatică
  • Ceritinib se elimină în principal pe cale hepatică.
  • Insuficiența hepatică ușoară ( A) sau moderată (Child-Pugh B) nu cere ajustarea dozei.
  • În insuficiența hepatică severă (Child-Pugh C), doza scade cu aproximativ o treime, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 150 mg.
  • După o de 750 mg în repaus alimentar, a crescut cu 66% în insuficiența severă. Comparația s-a făcut cu subiecți cu funcție hepatică normală. ASC a crescut cu 18% în insuficiența ușoară și cu 2% în cea moderată.
  • Experiența limitată în insuficiența severă a arătat agravarea encefalopatiei hepatice la 2 din 10 pacienți. Ei primiseră doze unice de 750 mg în repaus alimentar.14,20
interacțiuni importante
  • Inhibitorii puternici ai CYP3A (de exemplu ketoconazol, itraconazol, ritonavir) cresc expunerea la ceritinib. Cu ketoconazol, ASC a crescut de 2,9 ori. Se evită.
  • Dacă nu pot fi evitați, doza de ceritinib scade cu aproximativ o treime, rotunjită la un multiplu de 150 mg.
  • Inductorii puternici ai CYP3A (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare) scad expunerea. Cu rifampicină, ASC a scăzut cu 70%. Se evită.
  • Ceritinib este substrat al . Inhibitorii ei pot crește concentrația de ceritinib.
  • pot scădea . La voluntari sănătoși, esomeprazolul a scăzut ASC cu 76%. În utilizarea clinică, efectul pare mai mic. RCP recomandă precauție.
  • Pentru antagoniștii H2 și pentru antiacide nu există date. RCP precizează că riscul scăderii biodisponibilității este posibil mai mic cu antagoniștii H2, luați cu 10 ore înainte sau cu 2 ore după ceritinib. Același lucru se spune despre antiacidele luate cu 2 ore înainte sau după.
  • Ceritinib este un in vivo. Midazolamul a avut ASC de 5,4 ori mai mare. Substraturile CYP3A cu se evită.
  • Ceritinib este un inhibitor slab al CYP2C9. ASC a S-warfarinei a crescut cu 54%. Se poate crește frecvența controlului INR.
  • RCP precizează că eficacitatea contraceptivelor orale poate scădea.
  • Medicamentele care încetinesc frecvența cardiacă (beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu nedihidropiridinice, clonidină, digoxin) se evită pe cât posibil.
  • Pentru medicamentele care prelungesc intervalul QT, prospectul FDA recomandă evitarea asocierii, când este posibil.
  • RCP recomandă precauție și monitorizarea intervalului QT. Secțiunea 4.8 a RCP nu recomandă tratamentul la pacienții care iau medicamente cunoscute că prelungesc QTc.
  • RCP recomandă precauție la substraturile și BCRP. Prospectul FDA descrie ca puțin probabilă inhibiția acestor transportori la concentrații clinice.
  • Grepfrutul și sucul de grepfrut se evită.14,20
farmacocinetică
  • Concentrația plasmatică maximă apare după 4–6 ore.
  • Absorbția orală este estimată la cel puțin 25%. Biodisponibilitatea absolută nu s-a determinat.
  • Alimentele cresc expunerea. La capsule, ASC a crescut cu 58% după o masă cu puține grăsimi și cu 73% după una bogată în grăsimi. La comprimate, cu 39% și cu 64%.
  • La , 450 mg cu alimente au dat o expunere comparabilă cu 750 mg în repaus alimentar. Diferențele au fost +4% pentru ASC și +3% pentru .
  • Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97%. Raportul sânge–plasmă in vitro este 1,35.
  • La șobolan, raportul de expunere creier–sânge este de aproximativ 15%. RCP precizează că nu există date la om.
  • Într-o analiză din ASCEND-7, probele pereche de și plasmă au arătat că ceritinib trece prin .
  • terminal aparent este de 31–41 de ore, după doze unice de 400–750 mg în repaus alimentar.
  • Starea de echilibru se atinge după aproximativ 15 zile. Raportul geometric mediu de acumulare este 6,2 după 3 săptămâni de doze zilnice.
  • Farmacocinetica este neliniară în timp. Clearance-ul aparent la starea de echilibru este 33,2 L/h, față de 88,5 L/h după o doză unică.
  • Vârsta, sexul și rasa nu au o influență semnificativă clinic asupra expunerii.9,14,20
metabolizare și eliminare
  • CYP3A este enzima principală a clearance-ului metabolic.
  • Ceritinib rămâne componenta principală din plasmă (82%) după o doză marcată radioactiv.
  • După o doză marcată radioactiv, 92% s-a regăsit în materiile fecale (68% nemodificat) și 1,3% în urină.14,20

Ce nu am putut verifica

4 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

  • Textul integral al articolelor ASCEND-2, ASCEND-3, ASCEND-4, ASCEND-5, ASCEND-7 și ASCEND-8. Revistele (Lancet, Lancet Oncology, J Clin Oncol, J Thorac Oncol, Clin Cancer Res) cer cont sau plată. Articolele nu sunt în acces liber în Europe PMC. Am folosit rezumatele, RCP și prospectul FDA. Cifrele de siguranță din ASCEND-4 vin din prospectul FDA, nu din articol 20. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Analiza finală a supraviețuirii globale din ASCEND-4 și din ASCEND-5, într-un articol evaluat colegial sau într-un rezumat de congres. Cifrele finale apar numai în RCP (secțiunea 5.1 și variația II/0055) 14,17. Căutarea în Europe PMC după titlurile ASCEND-4 și ASCEND-5 a găsit numai articolul principal și analize de subgrup. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • O comparație randomizată directă a ceritinib cu un alt inhibitor ALK (alectinib, brigatinib sau lorlatinib). Nu am găsit un studiu randomizat de fază 3 cu o asemenea comparație. Căutarea în Europe PMC a returnat studii retrospective, comparații indirecte și analize economice, pe care nu le-am citit. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Data publicării în Monitorul Oficial și versiunea în vigoare a protocolului CNAS L01XE28 (poziția 176) și a formularului specific. Copiile din arhiva locală (descărcate la 20.06.2026) nu poartă numărul Monitorului Oficial. Listele lunare de pe cnas.ro (ianuarie, martie, aprilie și iulie 2026) nu cuprind ceritinib. Nu cuprind nici crizotinib, nici trastuzumab, deși ambele au protocol CNAS. Absența din ele nu spune deci nimic despre protocolul L01XE28 34. Protocolul privește numai indicația după crizotinib. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

66 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

à jeun / cu alimente
Administrarea pe stomacul gol, respectiv în timpul mesei; alimentele pot schimba absorbția și expunerea la un medicament oral.
ALK (kinaza limfomului anaplazic)
Receptor tirozin-kinazic. În unele cancere pulmonare, gena ALK se rearanjează și produce o proteină de fuziune activă permanent, care stimulează creșterea celulei tumorale.
aprobare accelerată
Aprobare FDA pe baza unui criteriu intermediar, de exemplu răspunsul tumoral, cu obligația de a confirma beneficiul clinic în studii ulterioare.
ASC
Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autofosforilare
Proces prin care o kinază își atașează singură grupări fosfat. Așa se activează receptorul și pornește semnalul în celulă.
autorizație condiționată
Autorizare în UE pe baza unor date mai puțin complete decât de obicei, pentru o nevoie medicală neacoperită, cu obligația de a depune date suplimentare.
bariera hemato-encefalică
Bariera dintre sânge și țesutul cerebral, care limitează trecerea multor substanțe în creier.
biodisponibilitate
Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
boală leptomeningeală
Răspândirea celulelor tumorale în membranele care învelesc creierul și măduva spinării și în lichidul cefalorahidian.
boală pulmonară interstițială
Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
bradicardie
Frecvență cardiacă mai mică decât normalul, de obicei sub 60 de bătăi pe minut.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA)
Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Child-Pugh
Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman)
Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance
Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax
Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
control al bolii
Procentul pacienților la care boala s-a redus sau a rămas stabilă la evaluarea imagistică.
CYP3A4
Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
data limită a analizei
Ziua până la care datele unui studiu au fost incluse într-o analiză; evenimentele de după ea nu sunt numărate.
doză maximă tolerată
Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
doze unice crescătoare
Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
durata răspunsului
Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG
Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
EML4–ALK (proteină de fuziune)
Proteină anormală, formată prin unirea genei EML4 cu gena ALK. Ea păstrează domeniul kinazic al ALK, dar a pierdut regiunea din afara celulei. Rămâne în citoplasmă și transmite semnale care stimulează creșterea celulei tumorale.
eveniment advers grav
Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
farmacocinetică populațională
Analiză care descrie printr-un model statistic cum variază concentrațiile unui medicament între pacienți și ce factori explică diferențele.
fosfatază alcalină
Enzimă din sânge, produsă și în căile biliare. În bolile colestatice crește, iar scăderea ei arată ameliorarea colestazei.
fosforilare
Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
glicoproteina P (P-gp)
Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
hiperglicemie
Glicemie peste limita normală. Gradele de severitate se stabilesc după valoarea glicemiei à jeun.
IC 95%
Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50
Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
index terapeutic îngust
Un medicament are index terapeutic îngust când diferența dintre doza eficace și doza toxică este mică. O mică variație a concentrației poate duce la ineficacitate sau la toxicitate.
inducție și întreținere
Inducția este faza inițială a tratamentului, cu doze mai mari sau mai dese, care urmărește să obțină răspunsul. Întreținerea este faza următoare, care păstrează răspunsul obținut.
inhibitor de pompă de protoni
Medicament care scade secreția acidă a stomacului (de exemplu omeprazol); poate schimba absorbția altor medicamente orale.
inhibitor de tirozin-kinază
Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
inhibitor puternic de CYP3A4
Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
intervalul QTc
Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
lichid cefalorahidian
Lichidul limpede care înconjoară creierul și măduva spinării. Concentrația unui medicament în el arată cât ajunge în sistemul nervos central.
limita superioară a normalului (LSN)
Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
MET
Receptorul factorului de creștere al hepatocitelor (HGF): receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei; activarea lui poate susține creșterea tumorii și rezistența la tratamentele anti-EGFR.
monoterapie
Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mutații kinazice / helicale (nekinazice) ale PIK3CA
Mutațiile PIK3CA se grupează după regiunea proteinei p110α: domeniul kinazic (de exemplu H1047R) sau domeniul helical (de exemplu E542K, E545K) și alte regiuni (nekinazice).
neuropatie periferică
Leziune a nervilor periferici, cu amorțeli, furnicături, durere sau slăbiciune, mai ales la mâini și picioare.
P-gp și BCRP
Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
pneumonită
Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
preclinic
Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație
Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
raport de risc (HR)
Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns intracranian
Micșorarea metastazelor cerebrale măsurată pe imagistică după criterii proprii creierului, separat de răspunsul tumorilor din restul corpului.
răspuns obiectiv
Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului)
Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
RECIST 1.1
Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
revizie centrală independentă în regim orb (BICR, BIRC)
Evaluarea imagistică a răspunsului sau a progresiei de către un comitet central independent, care nu știe ce tratament a primit pacientul.
ROS1
Receptor cu activitate de tirozin-kinază. Rearanjările genei ROS1 definesc un subgrup molecular rar de cancer pulmonar fără celule mici.
semnalizarea JAK–STAT
Cale de semnalizare din celulă. Kinazele JAK fosforilează proteinele STAT, care trec în nucleu și activează gene implicate în creșterea și supraviețuirea celulei.
semnalizarea RAS–MAPK
Cale de semnalizare din celulă. Proteina RAS activează lanțul RAF–MEK–ERK, care duce semnalul de creștere spre nucleu.
stare de echilibru
Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
STAT3
Proteină din interiorul celulei care transmite semnalul unor citokine către nucleu. Fosforilarea ei arată că semnalul este activ.
supraviețuire fără progresie
Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală
Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp de înjumătățire
Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
torsada vârfurilor
Tahicardie ventriculară cu complexe care își schimbă axa în jurul liniei de bază. Apare de obicei pe un interval QT prelungit și poate trece în fibrilație ventriculară.
toxicitate limitantă de doză
Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.
transaminaze (ALT, AST)
Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
xenogrefă
Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

34 de surse.
  1. Marsilje TH, Pei W, Chen B, Lu W, Uno T, Jin Y, et al. Synthesis, structure-activity relationships, and in vivo efficacy of the novel potent and selective anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor 5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine (LDK378) currently in phase 1 and phase 2 clinical trials. J Med Chem. 2013;56:5675-5690. PMID 23742252. PubMed ↗ · DOI 10.1021/jm400402q
  2. Friboulet L, Li N, Katayama R, Lee CC, Gainor JF, Crystal AS, et al. The ALK inhibitor ceritinib overcomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer. Cancer Discov. 2014;4:662-673. PMID 24675041. PubMed ↗ · DOI 10.1158/2159-8290.CD-13-0846
  3. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, Tan DS, Felip E, Chow LQ, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014;370:1189-1197. PMID 24670165. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1311107
  4. Kim DW, Mehra R, Tan DSW, Felip E, Chow LQM, Camidge DR, et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2016;17:452-463. PMID 26973324. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(15)00614-2
  5. Crinò L, Ahn MJ, De Marinis F, Groen HJ, Wakelee H, Hida T, et al. Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol. 2016;34:2866-2873. PMID 27432917. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2015.65.5936
  6. Nishio M, Felip E, Orlov S, Park K, Yu CJ, Tsai CM, et al. Final Overall Survival and Other Efficacy and Safety Results From ASCEND-3: Phase II Study of Ceritinib in ALKi-Naive Patients With ALK-Rearranged NSCLC. J Thorac Oncol. 2020;15:609-617. PMID 31778798. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtho.2019.11.006
  7. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, Wu YL, Paz-Ares L, Wolf J, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389:917-929. PMID 28126333. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S0140-6736(17)30123-X
  8. Shaw AT, Kim TM, Crinò L, Gridelli C, Kiura K, Liu G, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:874-886. PMID 28602779. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(17)30339-X
  9. Chow LQM, Barlesi F, Bertino EM, van den Bent MJ, Wakelee HA, Wen PY, et al. ASCEND-7: Efficacy and Safety of Ceritinib Treatment in Patients with ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Metastatic to the Brain and/or Leptomeninges. Clin Cancer Res. 2022;28:2506-2516. PMID 35091443. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.CCR-21-1838
  10. Cho BC, Kim DW, Bearz A, Laurie SA, McKeage M, Borra G, et al. ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 mg or 600 mg, Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Thorac Oncol. 2017;12:1357-1367. PMID 28729021. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtho.2017.07.005
  11. Cho BC, Obermannova R, Bearz A, McKeage M, Kim DW, Batra U, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. J Thorac Oncol. 2019;14:1255-1265. PMID 30851442. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtho.2019.03.002
  12. Elshatlawy M, Sampson J, Clarke K, Bayliss R. EML4-ALK biology and drug resistance in non-small cell lung cancer: a new phase of discoveries. Mol Oncol. 2023;17:950-963. PMID 37149843. Articol de sinteză, acces liber. PubMed ↗ · DOI 10.1002/1878-0261.13446
  13. Amin HM, Aminnia S, Saber MM, Kannan MK, Hung J. Three decades of anaplastic lymphoma kinase: from physiological roles to cancer and immune evasion. Cancer Metastasis Rev. 2026;45:61. PMID 42616237. Articol de sinteză, acces liber. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s10555-026-10364-9
  14. European Medicines Agency / Novartis Europharm Limited. Zykadia (ceritinib): EPAR – informații despre produs, Anexa I (rezumatul caracteristicilor produsului pentru capsule de 150 mg și pentru comprimate filmate de 150 mg), versiunea în engleză, cu secțiunile 4.1–4.9, 5.1–5.3 și 9 (prima autorizare 06.05.2015, ultima reînnoire 16.02.2022). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  15. European Medicines Agency / Novartis Europharm Limited. Zykadia (ceritinib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, versiunea în limba română (secțiunile 4.1 și 4.2). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  16. European Medicines Agency. Zykadia (ceritinib): pagina EPAR și prezentarea generală a medicamentului (aviz CHMP 26.02.2015, autorizație condiționată emisă 06.05.2015, transformată în autorizație completă la 26.07.2017). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
  17. European Medicines Agency. Zykadia: EPAR – Procedural steps taken and scientific information after the authorisation (arhivă). Variațiile II/0008, II/0010, II/0012, II/0015, X/0025, R/0042 și II/0055. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  18. European Medicines Agency / CHMP. Zykadia: EPAR – Public assessment report, EMEA/H/C/003819/0000 (EMA/170114/2015, 26.02.2015): cererea din 04.03.2014, farmacologie preclinică (secțiunea 2.3). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  19. European Medicines Agency / CHMP. Zykadia, EMEA/H/C/003819/II/0010: raport de evaluare a variației (EMA/367341/2017, 18.05.2017), pe baza studiului A2303 (ASCEND-5), care îndeplinește ultima obligație specifică. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  20. Novartis Pharmaceuticals Corporation. ZYKADIA (ceritinib) capsules and tablets, for oral use. Prescribing information (prospectul FDA, versiunea SPL 21, actualizată la 15.12.2025 și publicată la 16.12.2025, cu textul prospectului revizuit în 10/2021, DailyMed, setid fff5d805-4ffd-4e8e-8e63-6f129697563e). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
  21. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare accelerată, NDA 205755 (Zykadia, capsule 150 mg), 29.04.2014. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
  22. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare a suplimentului NDA 205755/S-009 (indicația pentru NSCLC metastatic ALK pozitiv, pe baza studiului CLDK378A2301; Subpart H îndeplinit), 26.05.2017. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
  23. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare a suplimentului NDA 205755/S-010 (schema de 450 mg cu alimente; îndeplinirea cerinței post-autorizare 2146-2), 21.12.2017. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
  24. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 211225 (Zykadia, comprimate filmate de 150 mg), 18.03.2019. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
  25. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 205755 (capsule) și NDA 211225 (comprimate), prin openFDA: datele depunerilor aprobate și starea de comercializare. Consultat 20.10.2026. FDA (openFDA) ↗
  26. ClinicalTrials.gov. NCT01283516 (ASCEND-1): LDK378, fază 1, escaladare și expansiune a dozei, tumori cu alterări ale ALK. Novartis Pharmaceuticals. Început 24.01.2011, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  27. ClinicalTrials.gov. NCT01685060 (ASCEND-2): LDK378, fază 2, un singur braț, după chimioterapie și crizotinib. 140 de pacienți. Început 26.11.2012, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  28. ClinicalTrials.gov. NCT01685138 (ASCEND-3): LDK378, fază 2, un singur braț, pacienți fără tratament anterior cu crizotinib. 124 de pacienți. Început 20.12.2012, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  29. ClinicalTrials.gov. NCT01828099 (ASCEND-4): LDK378 față de chimioterapie, prima linie, NSCLC nonscuamos ALK pozitiv, stadiul IIIB sau IV. 376 de pacienți. Început 09.07.2013, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  30. ClinicalTrials.gov. NCT01828112 (ASCEND-5): LDK378 față de chimioterapie, după dublet de platină și crizotinib. 231 de pacienți. Început 28.06.2013, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  31. ClinicalTrials.gov. NCT02336451 (ASCEND-7): ceritinib, fază 2, cinci brațe, NSCLC ALK pozitiv cu metastaze cerebrale sau leptomeningeale. 156 de pacienți. Început 01.04.2015, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  32. ClinicalTrials.gov. NCT02299505 (ASCEND-8): ceritinib 450 mg și 600 mg cu o masă cu puține grăsimi față de 750 mg în repaus alimentar, fază 1. 306 pacienți. Început 09.04.2015, finalizat, fără rezultate postate. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  33. Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 176, cod (L01XE28): DCI CERITINIBUM (3 pagini, document scanat, citit pe imaginea paginilor), și Formular specific cu codul L01XE28, Anexa nr. 7 (secțiunea II: criterii de includere, excludere, continuare și întrerupere). Copii din arhiva locală a protocoalelor CNAS, descărcate la 20.06.2026. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
  34. Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Pagina Protocoale terapeutice și listele lunare ale protocoalelor aprobate (ianuarie, martie, aprilie și iulie 2026), căutate după „ceritinib” și L01XE28. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Înapoi