← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

crizotinib

Cunoscut și ca: Xalkori, PF-02341066

Clasa: inhibitor de tirozin-kinază al ALKȚinta: domeniile tirozin-kinazice ale receptorilor ALK

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Crizotinib este o moleculă mică, administrată pe cale orală, de două ori pe zi ^1,7. Este un inhibitor al kinazelor , și ^1,7. Poartă numele comercial Xalkori ¹.

Crizotinib oprește activitatea kinazică a ALK și a ROS1. În celulele tumorale cu fuziuni ale acestor gene, a inhibat , creșterea și proliferarea și a indus , în studii ¹.

Crizotinib este autorizat în , în UE și în SUA ^1,7:

la adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat (metastatic în SUA), cu ALK pozitiv sau ROS1 pozitiv ^1,7;
la copii de la 1 an cu sistemic ALK pozitiv, recidivat sau refractar (în SUA, și la tineri adulți) ^1,7;
la copii de la 1 an cu ALK pozitivă, nerezecabilă, recurentă sau refractară (în SUA, și la adulți) ^1,7.

În România, protocolul CNAS cu codul L01XE16 cuprinde cancerul pulmonar fără celule mici avansat cu ALK pozitiv sau ROS1 pozitiv (detalii în „De reținut”) ¹⁶.

Clasa terapeutică	inhibitor de tirozin-kinază al ALK, ROS1 și MET (moleculă mică, administrată oral)
Ținta	domeniile tirozin-kinazice ale receptorilor ALK (inclusiv ale proteinelor de fuziune ALK), ROS1 și MET (HGFR). Crizotinib inhibă și receptorul RON. Indicațiile autorizate privesc tumorile cu fuziuni ale ALK sau ROS1
Dezvoltat de	Pfizer este sponsorul studiilor pivot de fază 3 ^42,43. În UE, deținătorul autorizației este Pfizer Europe MA EEIG ¹. La autorizarea inițială, solicitantul a fost Pfizer Ltd ⁴. În SUA, cererea NDA 202570 aparține PF PRISM C.V. (Pfizer) ^8,7. Medicamentul se vinde sub numele Xalkori ^1,7.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Situația în România: protocolul terapeutic CNAS „DCI CRIZOTINIBUM” (poziția nr. 167, cod L01XE16) cuprinde trei indicații ^16,57:
- tratamentul de primă intenție al adulților cu cancer pulmonar fără celule mici avansat, pozitiv ¹⁶;
- tratamentul adulților cu cancer pulmonar fără celule mici avansat, ALK pozitiv, tratat anterior ¹⁶;
- tratamentul adulților cu cancer pulmonar fără celule mici avansat, pozitiv ¹⁶.
Criteriile de includere din protocol și din formularul specific L01XE16 ¹⁶:
- diagnostic histopatologic de cancer pulmonar fără celule mici ALK pozitiv sau ROS1 pozitiv, confirmat prin sau imunohistochimie, printr-o testare validată ¹⁶;
- vârsta peste 18 ani și 0–2 ¹⁶;
- hemoglobină ≥ 9 g/dL, leucocite ≥ 3000/mm³, ≥ 1500/mm³ și trombocite ≥ 100 000/mm³ ¹⁶;
- bilirubină totală ≤ 1,5 × ¹⁶;
- și < 3 × LSN fără metastaze hepatice și < 5 × LSN cu metastaze hepatice ¹⁶;
- al creatininei > 30 mL/min ¹⁶.
Excluderea și întreruperea tratamentului, conform protocolului și formularului ¹⁶:
- se exclud pacienții cu insuficiență hepatică severă sau cu hipersensibilitate la crizotinib ori la excipienți ¹⁶;
- se întrerupe tratamentul la insuficiență hepatică severă, la prelungirea de grad 4 și la ¹⁶;
- se întrerupe tratamentul la creșterea ALT sau AST de grad 2–4 cu creșterea bilirubinei totale de grad 2–4 ¹⁶;
- se întrerupe tratamentul la a doua recidivă de grad 3–4 a toxicității hematologice ¹⁶;
- formularul adaugă ca motive de întrerupere progresia bolii, decesul, reacțiile adverse inacceptabile și necontrolate și absența pacientului de la control ¹⁶.
Doza din protocol este 250 mg de două ori pe zi, continuu ¹⁶. Reducerea se face în două trepte: 200 mg de două ori pe zi sau 250 mg o dată pe zi ¹⁶. Răspunsul se evaluează la 3–6 luni, clinic, imagistic (CT, RMN) și biochimic ¹⁶. Continuarea după progresie este posibilă la decizia medicului curant ¹⁶. Inițierea și continuarea se fac de medici din specialitatea oncologie medicală ¹⁶. Continuarea se poate face, pe baza scrisorii medicale, și de medicii de familie desemnați ¹⁶. Protocolul nu cuprinde indicațiile din și , autorizate în UE ^16,1.
Monitorizările cerute de documentele oficiale ^1,7,16:
- testele hepatice (ALT, AST, bilirubină totală): -ul cere săptămânal în primele 2 luni, apoi lunar. Prospectul FDA cere la fiecare 2 săptămâni în primele 2 luni, apoi lunar ^1,7;
- hemoleucograma cu formula leucocitară: prospectul FDA cere săptămânal în prima lună, apoi cel puțin lunar. RCP-ul dă același ritm la copii. La adulți, RCP-ul cere monitorizare în funcție de evoluția clinică ^7,1;
- ECG și electroliți (calciu, magneziu, potasiu): cât mai aproape de prima doză, apoi periodic ¹;
- frecvența cardiacă și tensiunea arterială: regulat ^1,7;
- funcția renală: la început și în timpul tratamentului ¹;
- simptomele pulmonare, pentru ^1,7;
- simptomele vizuale: prospectul FDA recomandă evaluarea lunară ⁷;
- la copii, examen oftalmologic înainte de tratament, în prima lună și apoi la fiecare 3 luni ^1,7.
Înainte de tratament, statusul ALK sau ROS1 se stabilește printr-o metodă validată, în laboratoare cu competență demonstrată ¹. Informațiile despre pacienții fără adenocarcinom sunt limitate ¹. În UE, deținătorul autorizației furnizează medicilor prescriptori un pachet educațional ¹. Pachetul conține RCP-ul, prospectul, o broșură și un card pentru pacient, despre reacțiile adverse grave ¹. Inhibitorii și inductorii puternici ai CYP3A se evită ^1,7. Se evită și substraturile CYP3A cu indice terapeutic îngust ^1,7. Medicamentele cu efect bradicardic sau care prelungesc intervalul QT se evită pe cât posibil ^1,7. La copii, UE și SUA autorizează tratamentul de la 1 an ^1,7. Datele din studiu pornesc de la 3 ani în ALCL și de la 2 ani în IMT ¹.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică sintetică, formula C21H22Cl2FN5O, masa moleculară 450,34 daltoni. Denumire chimică (prospectul FDA, în engleză): (R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine. Face parte din seria 2-amino-5-aril-3-benziloxipiridinelor. Seria a fost creată prin proiectare structurală, pornind de la structura cocristalizată a PHA-665752 cu kinaza . ^7,18
proprietăți fizico-chimice: Pulbere albă până la galben pal. pKa este 9,4 (cation piperidiniu) și 5,6 (cation piridiniu). Solubilitatea în mediu apos scade de la peste 10 mg/mL la sub 0,1 mg/mL între pH 1,6 și pH 8,2. Logaritmul coeficientului de distribuție (octanol/apă) la pH 7,4 este 1,65. ⁷
formulare: UE: capsule de 200 mg și 250 mg. UE: granule ambalate în capsule care trebuie deschise, de 20 mg, 50 mg și 150 mg. Granulele conțin sucroză: 6 mg, 14 mg, respectiv 43 mg pe capsulă de 20 mg, 50 mg, respectiv 150 mg. Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză, malabsorbție glucoză-galactoză sau insuficiență a sucrazei-izomaltazei nu iau granulele. SUA: capsule de 200 mg și 250 mg și granule orale (oral pellets) de 20 mg, 50 mg și 150 mg. În repaus alimentar, granulele sunt cu capsulele. ^1,7

Mecanismul, pas cu pas

crizotinib (medicamentul descris) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

Crizotinib acționează asupra unei kinaze oncogenice. În unele cancere pulmonare fără celule mici, o inversiune pe brațul scurt al cromozomului 2 unește genele EML4 și ¹⁷. Proteina de fuziune are activitate de kinază transformantă ¹⁷. Fuziunile definesc alt subgrup molecular ²⁸.
Crizotinib, luat oral, inhibă kinazele ALK, ROS1 și MET (). Inhibă și receptorul RON ^1,7. În teste biochimice, inhibiția a depins de concentrație ¹.
În linii celulare, crizotinib a inhibat kinazei și a modulat fenotipurile dependente de kinază ¹. În modele de cu NPM-ALK, a inhibat și semnalul prin , și PLCγ, în paralel cu inhibarea fosforilării NPM-ALK ¹⁹.
, crizotinib a oprit proliferarea și a indus în liniile celulare cu fuziune ALK sau ROS1 ori cu amplificare ALK sau MET ¹. La șoareci cu , efectul a depins de doză. În modelul de ALCL, tumora a regresat complet la 100 mg/kg o dată pe zi ^1,7.
La pacienți, crizotinib se dă în , în doza de 250 mg de două ori pe zi la adulți ^1,7. În studii randomizate din cancerul pulmonar cu ALK pozitiv, a prelungit față de chimioterapie ^24,25. La copii, studiile cu un singur braț au arătat răspunsuri în ALCL și ³⁶.

Ținta și dovezile preclinice

Rearanjările genelor și produc proteine de fuziune cu activitate kinazică oncogenică ^17,28. Ele definesc subgrupuri moleculare distincte:

ALK în cancerul pulmonar fără celule mici: fuziunea apare la 2–7% dintre tumori ²². Proteina de fuziune stă în citoplasmă ¹⁹;
ROS1 în cancerul pulmonar fără celule mici: rearanjările apar la 1–2% dintre tumori ²¹;
ALK la copii: fuziunile genei sunt leziunea genetică predominantă în și în ³⁶.

Crizotinib a fost proiectat pornind de la structura kinazei ¹⁸. Studiile clinice timpurii l-au urmărit în principal ca inhibitor al MET ¹⁹. Indicațiile autorizate privesc fuziunile ALK și ROS1 ^1,7. În studiul AcSé, cohortele cu amplificare sau mutație MET nu au justificat dezvoltarea crizotinib în această indicație ³⁴.

Rezistența apare de obicei în cel mult un an de tratament în cancerul pulmonar fără celule mici ALK pozitiv ²⁰. Două analize au descris mecanisme:

ALK: la 18 pacienți cu rezistență dobândită, aproximativ un sfert aveau în sau amplificarea genei de fuziune. S-a găsit și activarea altor kinaze, de exemplu amplificarea KIT ²⁰;
ROS1: mutațiile de rezistență au apărut în 53% dintre cele 17 probe repetate de la 16 pacienți. Cea mai frecventă a fost G2032R (41%) ²¹.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general la adulți, hepatotoxicitate, boală pulmonară interstițială și pneumonită și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

Adulți cu cancer pulmonar ALK pozitiv sau ROS1 pozitiv, 1722 de pacienți, orice grad (RCP, tabelul 9)¹

Tulburări de vedere63%
Greață57%
Diaree54%
Vărsături51%
Edem47%
Constipație43%
Creșterea transaminazelor32%
Oboseală30%
Scăderea apetitului30%
Amețeli26%
Neuropatie25%
Neutropenie22%
Disgeuzie21%
Durere abdominală21%
Anemie15%
Leucopenie15%
Bradicardie13%

PROFILE 1014, crizotinib, 171 de pacienți, reacții adverse (prospectul FDA, tabelul 9)⁷

Tulburări de vedere71% · grad 3–4: 1% · chimioterapie: 10%
Diaree61% · grad 3–4: 2% · chimioterapie: 13%
Edem49% · grad 3–4: 1% · chimioterapie: 12%
Vărsături46% · grad 3–4: 2% · chimioterapie: 36%
Constipație43% · grad 3–4: 2% · chimioterapie: 30%
Infecție de căi respiratorii superioare32% · grad 3–4: 0%, chimioterapie: 12%
Disgeuzie26% · grad 3–4: 0%, chimioterapie: 5%
Durere abdominală26% · grad 3–4: 0%, chimioterapie: 12%
Amețeli18% · grad 3–4: 0%, chimioterapie: 10%
Bradicardie14% · grad 3–4: 1% · chimioterapie: 1%
Prelungirea intervalului QT6% · grad 3–4: 2% · chimioterapie: 2%

PROFILE 1014, crizotinib, anomalii de laborator (prospectul FDA, tabelul 10)⁷

Creșterea ALT79% · grad 3–4: 15% · chimioterapie: 33% (grad 3–4: 2%)
Creșterea AST66% · grad 3–4: 8% · chimioterapie: 28% (grad 3–4: 1%)
Neutropenie52% · grad 3–4: 11% · chimioterapie: 59% (grad 3–4: 16%)
Limfopenie48% · grad 3–4: 7% · chimioterapie: 53% (grad 3–4: 13%)
Hipofosfatemie32% · grad 3–4: 10% · chimioterapie: 21% (grad 3–4: 6%)

PROFILE 1007, crizotinib, 172 de pacienți, reacții adverse (prospectul FDA, tabelul 11)⁷

Tulburări de vedere60% · grad 3–4: 0%, chimioterapie: 9%
Diaree60% · grad 3–4: 0%, chimioterapie: 19%
Greață55% · grad 3–4: 1% · chimioterapie: 37%
Vărsături47% · grad 3–4: 1% · chimioterapie: 18%
Constipație42% · grad 3–4: 2% · chimioterapie: 23%
Edem31% · grad 3–4: 0%, chimioterapie: 16%
Disgeuzie26% · grad 3–4: 0%, chimioterapie: 9%
Infecție de căi respiratorii superioare26% · grad 3–4: 0%, chimioterapie: 13%
Amețeli22% · grad 3–4: 1% · chimioterapie: 8%
Embolie pulmonară6% · grad 3–4: 5% · chimioterapie: 2%

ALCL la copii și tineri adulți, 26 de pacienți, studiul ADVL0912 (prospectul FDA, tabelul 13)⁷

Neutropenie100% · grad 3–4: 77%
Diaree92% · grad 3–4: 12%
Vărsături92% · grad 3–4: 3,8%
Greață77% · grad 3–4: 3,8%
Tulburări de vedere65% · grad 3–4: 0%
Cefalee58% · grad 3–4: 3,8%
Dureri musculo-scheletice58% · grad 3–4: 12%
Durere abdominală50% · grad 3–4: 0%
Stomatită46% · grad 3–4: 8%
Creșterea ALT81% · grad 3–4: 3,8%

IMT la copii, 14 pacienți, studiul ADVL0912 (prospectul FDA, tabelul 14)⁷

Vărsături93% · grad 3–4: 0%
Greață86% · grad 3–4: 0%
Diaree64% · grad 3–4: 7%
Tuse64% · grad 3–4: 0%
Infecție de căi respiratorii superioare64% · grad 3–4: 0%
Durere abdominală57% · grad 3–4: 0%
Erupție cutanată57% · grad 3–4: 0%
Tulburări de vedere50% · grad 3–4: 0%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general la adulți (cancer pulmonar)

Datele din provin de la 1722 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat: 1669 cu pozitiv și 53 cu pozitiv.
Cele mai frecvente reacții (≥ 25%) au fost tulburările de vedere, greața, diareea, vărsăturile, edemul, constipația, creșterea , oboseala, scăderea apetitului, amețelile și .
Cele mai grave au fost hepatotoxicitatea, , și prelungirea .
Reacțiile care au dus la oprirea definitivă a tratamentului au apărut la 302 pacienți (18%). Cele mai frecvente (≥ 1%) au fost boala pulmonară interstițială (1%) și creșterea transaminazelor (1%).
Reacțiile cele mai frecvente asociate cu întreruperea dozelor au fost neutropenia (11%), creșterea transaminazelor (7%), vărsăturile (5%) și greața (4%).
Cele mai frecvente reacții asociate cu reducerea dozei au fost creșterea transaminazelor (4%) și neutropenia (3%).
Prospectul FDA (1719 pacienți) adaugă infecția de căi respiratorii superioare la reacțiile cu frecvență ≥ 25%. Prospectul FDA nu are .^1,7

Hepatotoxicitate

Hepatotoxicitatea indusă de medicament, cu deces, a apărut la 0,1% dintre cei 1722 de pacienți adulți.
ALT sau AST ≥ 3 × , concomitent cu bilirubină totală ≥ 2 × LSN, au apărut la sub 1% dintre pacienți. nu a crescut semnificativ (≤ 2 × LSN).
Creșterea ALT de grad 3 sau 4 a apărut la 187 de pacienți (11%), iar a AST la 95 (6%).
În PROFILE 1014, creșterea ALT de grad 3–4 a apărut la 15% cu crizotinib, față de 2% cu chimioterapia. Pentru AST, cifrele au fost 8% și 1%.
În PROFILE 1007, cifrele pentru ALT au fost 18% față de 5%, iar pentru AST 9% față de sub 1%.
Creșterile transaminazelor apar de obicei în primele 2 luni. Intervalul median până la grad 1–2 a fost 23 de zile, iar până la grad 3–4 a fost 43 de zile.
Creșterile de grad 3–4 au fost în general reversibile după întreruperea dozei. Oprirea definitivă a fost necesară la 17 pacienți (1%).
La copii cu diferite tumori (110 pacienți), AST a crescut la 70% și ALT la 75%. Creșterile de grad 3–4 au fost 7% și 6%.^1,7

Boală pulmonară interstițială și pneumonită

Boala pulmonară interstițială sau severă, cu risc vital sau letală, poate apărea.
La 50 din 1722 de pacienți (3%) a apărut boală interstițială de orice grad, indiferent de cauză. De grad 3–4 au fost 18 cazuri (1%), iar letale 8 cazuri (sub 1%).
Un comitet independent a evaluat pacienții cu ALK pozitiv (1669): 20 de cazuri (1,2%), dintre care 10 letale (sub 1%).
Cazurile apar în general în primele 3 luni de la începutul tratamentului.
Prospectul FDA: 2,9% de orice grad, 1% de grad 3–4 și 0,5% letală, la 1719 pacienți.
La copii cu diferite tumori, un pacient (1%) a avut pneumonită de grad 1.
Se exclud alte cauze înainte de a pune diagnosticul de boală indusă de medicament.^1,7

Prelungirea intervalului QT

Prelungirea QTc poate duce la tahiaritmie ventriculară, de exemplu , sau la moarte subită.
≥ 500 ms a apărut la 34 din 1619 pacienți (2,1%) cu cel puțin o evaluare ECG ulterioară.
O creștere a QTcF față de valoarea inițială ≥ 60 ms a apărut la 79 din 1585 pacienți (5,0%).
Prelungirea QT de grad 3–4, indiferent de cauză, a apărut la 27 din 1722 pacienți (1,6%).
Într-un ECG la 52 de pacienți, modificarea medie maximă a QTcF a fost 12,3 ms ( 5,1–19,5), la 6 ore după doză.
Dacă QTc crește cu cel puțin 60 ms, dar rămâne sub 500 ms, tratamentul se întrerupe și se cere consult cardiologic. La QTc ≥ 500 ms, consultul cardiologic se cere imediat.
Prospectul FDA cere evitarea la pacienții cu sindrom de QT lung congenital.
La copii, prelungirea QT a fost raportată la 4% dintre pacienții cu diferite tumori.^1,7

Bradicardie

, indiferent de cauză, a apărut la 219 din 1722 de pacienți adulți (13%). Majoritatea evenimentelor au fost ușoare.
Frecvența cardiacă a fost sub 50 pe minut la 259 din 1666 pacienți (16%) cu cel puțin o evaluare ulterioară.
Pacienții pot avea bradicardie simptomatică: sincopă, amețeli sau hipotensiune.
Efectul complet asupra frecvenței cardiace poate apărea după câteva săptămâni de tratament.
Creșterea concentrației plasmatice a fost asociată cu scăderea frecvenței cardiace. Reducerea medie maximă a fost 17,8 bătăi pe minut, după 8 ore în ziua 1 a ciclului 2.
Bradicardia asimptomatică nu cere modificarea dozei.
La copii cu diferite tumori, bradicardia a apărut la 14% (grad 3 la 1%). În sau , frecvența a fost 17% (RCP).
Prospectul FDA: sincopa de grad 3 a apărut la 2,4% cu crizotinib, față de 0,6% cu chimioterapia.^1,7

Tulburări de vedere

Tulburările de vedere de orice grad au apărut la 1084 din 1722 de pacienți (63%). Cele mai frecvente au fost reducerea acuității vizuale, fotopsia, vederea încețoșată și corpii vitreeni flotanți.
Dintre ei, 95% au avut evenimente ușoare. Debutul a fost în general în prima săptămână.
Un defect de câmp vizual de grad 4, cu pierderea vederii, a apărut la 4 pacienți (0,2%). Atrofia optică și tulburările nervului optic au fost cauze posibile.
Chestionarul VSAQ-ALK a arătat tulburări la peste 50% dintre pacienții din brațele cu crizotinib ale studiilor PROFILE 1007 și PROFILE 1014.
Ele au apărut în 4–7 zile pe săptămână, au durat cel mult 1 minut și au avut impact mic sau nul asupra activităților zilnice.
Tratamentul a fost întrerupt la 7 pacienți (0,4%) și doza a fost redusă la 2 (0,1%). Nicio oprire definitivă nu s-a datorat tulburărilor de vedere.
La copii cu ALCL sau IMT, tulburări de vedere au apărut la 25 din 41 de pacienți (61%). Cele mai frecvente simptome au fost de grad 1 sau 2.
Un pacient cu IMT a avut o tulburare a nervului optic cu miopie de grad 3, prezentă ca grad 1 la început.
La pierdere severă de vedere (acuitate vizuală corectată sub 6/60), tratamentul se întrerupe și se face evaluare oftalmologică.^1,7

Neutropenie și leucopenie

La adulți, neutropenia de grad 3 sau 4 a apărut la 212 din 1722 de pacienți (12%). Intervalul median până la orice grad a fost 89 de zile.
de grad 3 a apărut la 48 de pacienți (3%). Intervalul median până la orice grad a fost 85 de zile.
a apărut la mai puțin de 0,5% dintre pacienții adulți.
La copii cu diferite tumori (110), neutropenia a apărut la 71%, cu grad 3–4 la 58 de pacienți (53%). Neutropenia febrilă a apărut la 4 pacienți (3,6%).
La copii cu ALCL sau IMT, neutropenia de grad 3–4 a apărut la 68%.^1,7

Efecte digestive

La adulți, greața (57%), diareea (54%), vărsăturile (51%) și constipația (43%) au fost cele mai frecvente evenimente digestive, indiferent de cauză.
Majoritatea au fost ușoare sau moderate. Intervalul median până la debutul greței și vărsăturilor a fost 3 zile, iar frecvența a scăzut după 3 săptămâni.
Intervalul median până la debutul diareei a fost 13 zile, iar al constipației 17 zile.
Perforația gastro-intestinală a apărut la mai puțin de 1% dintre pacienți. După punerea pe piață au fost raportate cazuri letale.
Tratamentul se întrerupe la perforație. Se folosește cu precauție la pacienții cu risc, de exemplu cu diverticulită în antecedente sau metastaze digestive.
La copii cu ALCL sau IMT, vărsăturile (95%), diareea (85%), greața (83%), durerea abdominală (54%) și constipația (34%) au fost cele mai frecvente.
Prospectul FDA: toxicitate digestivă la toți cei 26 de pacienți cu ALCL, de grad 3 la 27%.^1,7

Efecte renale

Au fost observate creșterea creatininei serice și scăderea -ului creatininei.
Chisturile renale complexe au apărut la 52 din 1722 de pacienți (3%). La unii pacienți s-a observat invazia locală a chistului, dincolo de rinichi.
Insuficiența renală și insuficiența renală acută au apărut la mai puțin de 1% dintre pacienți. Au existat cazuri letale, cazuri cu și cazuri cu de grad 4.
Prospectul FDA: rata estimată de filtrare glomerulară a scăzut de la o mediană de 96,42 la 80,23 mL/min/1,73 m² după 2 săptămâni.
Chisturile renale se monitorizează imagistic și prin analize de urină.^1,7

Insuficiență cardiacă

Insuficiența cardiacă severă, cu risc vital sau letală, a fost raportată la adulți.
În studiile clinice (1722 de pacienți), 19 pacienți (1,1%) au avut insuficiență cardiacă. Opt cazuri (0,5%) au fost de grad 3 sau 4, iar 3 (0,2%) au fost letale.
Pacienții se monitorizează pentru dispnee, edem și creștere rapidă în greutate prin retenție de lichide.¹

Alte reacții

Fotosensibilitatea a apărut la mai puțin de 1% dintre pacienți. Se evită expunerea prelungită la soare și se folosește protecție.
Scăderea testosteronului din sânge a apărut la 2% dintre pacienții adulți.
Neuropatia (25%) a fost în principal senzitivă, iar 95% dintre evenimente au fost de grad 1 sau 2. (21%) a fost în principal de grad 1.
Prospectul FDA: creșterea creatinfosfokinazei a fost raportată după punerea pe piață.^1,7

Copii cu limfom anaplazic cu celule mari sau tumoră miofibroblastică inflamatorie

Analiza din RCP a inclus 110 pacienți cu vârsta de 1 până la sub 18 ani. Ei aveau diferite tipuri de tumori. Dintre ei, 41 aveau ALCL sau IMT.
Cele mai frecvente reacții (> 60%) au fost creșterea transaminazelor (87%), vărsăturile (77%), neutropenia (71%), greața (71%), diareea (69%) și leucopenia (63%).
Oprirea definitivă din cauza unui eveniment advers a apărut la 11 pacienți (10%). Întreruperea dozei a apărut la 47 (43%), iar reducerea dozei la 15 (14%).
La copii cu ALCL sau IMT, reacțiile de grad 3–4 au fost mai frecvente decât la adulți, cu cel puțin 10 puncte. Exemple: neutropenia, leucopenia și diareea.
La pacienții cu ALCL, 11 din 25 (44%) au oprit crizotinib pentru un hematopoietice. Un pacient (4%) a oprit definitiv tratamentul din cauza unui eveniment advers.
La pacienții cu IMT, 4 din 16 (25%) au oprit definitiv tratamentul din cauza unui eveniment advers. Durata mediană a tratamentului a fost 21,8 luni.
Prospectul FDA, ALCL (26 de pacienți): reacții grave la 35%, în principal neutropenie (12%) și hipotensiune (8%). Întreruperi ale dozei la 77% și reduceri la 19%.
Prospectul FDA, IMT la copii (14 pacienți): reacții grave la 7%. Întreruperi ale dozei la 71%, reduceri la 29% și oprire definitivă la 29%.
Prospectul FDA, IMT la adulți (7 pacienți): profil concordant cu cel din cancerul pulmonar. Cele mai frecvente (≥ 20%) au fost tulburările de vedere, greața și edemul.
Prospectul FDA, ALCL (26 de pacienți, orice grad, între paranteze grad 3–4): neutropenia 100% (77%), diareea 92% (12%), vărsăturile 92% (3,8%), greața 77% (3,8%).
Creșterea ALT 81% (3,8%), tulburările de vedere 65%, cefaleea 58% (3,8%), durerile musculo-scheletice 58% (12%), durerea abdominală 50%, 46% (8%).
Prospectul FDA, IMT la copii (14 pacienți): vărsăturile 93%, greața 86%, diareea 64% (grad 3–4: 7%), tusea 64%, infecția de căi respiratorii superioare 64%.
Durerea abdominală 57%, erupția cutanată 57% și tulburările de vedere 50% au fost, de asemenea, cu frecvență de cel puțin 50%.^1,7

Studiile randomizate din cancerul pulmonar (prospectul FDA)

PROFILE 1014 (171 de pacienți cu crizotinib, 169 cu chimioterapie), orice grad. Tulburările de vedere: 71% față de 10%. Diareea: 61% față de 13%. Edemul: 49% față de 12%.
Vărsăturile: 46% față de 36%. Constipația: 43% față de 30%. Infecția de căi respiratorii superioare: 32% față de 12%.
Disgeuzia: 26% față de 5%. Durerea abdominală: 26% față de 12%. Amețelile: 18% față de 10%.
Bradicardia: 14% față de 1%. Prelungirea intervalului QT: 6% față de 2%.
Reacții grave au apărut la 34% dintre pacienții cu crizotinib. Cele mai frecvente au fost dispneea (4,1%) și embolia pulmonară (2,9%).
Reacții letale au apărut la 2,3%: șoc septic, insuficiență respiratorie acută și diabetică. Reducerea dozei a fost necesară la 6%, iar oprirea definitivă la 8%.
Laborator, orice grad (grad 3–4): creșterea ALT 79% (15%) față de 33% (2%). Creșterea AST 66% (8%) față de 28% (1%). Neutropenia 52% (11%) față de 59% (16%).
48% (7%) față de 53% (13%). Hipofosfatemia 32% (10%) față de 21% (6%).
PROFILE 1007 (172 de pacienți cu crizotinib, 171 cu chimioterapie), orice grad. Tulburările de vedere: 60% față de 9%. Diareea: 60% față de 19%. Greața: 55% față de 37%.
Vărsăturile: 47% față de 18%. Constipația: 42% față de 23%. Edemul: 31% față de 16%.
Disgeuzia: 26% față de 9%. Amețelile: 22% față de 8%. Infecția de căi respiratorii superioare: 26% față de 13%.
Embolia pulmonară: 6% (grad 3–4: 5%) față de 2% (2%).
Reacții grave au apărut la 37% dintre pacienții cu crizotinib și la 23% cu chimioterapie. Cele mai frecvente cu crizotinib au fost pneumonia (4,1%), embolia pulmonară (3,5%), boala pulmonară interstițială (2,9%) și dispneea (2,3%).
Reacții letale au apărut la 5%. Reducerea dozei a fost necesară la 16%, iar oprirea definitivă la 15%.⁷

Tromboembolism în asociere cu chimioterapia (ALCL nou diagnosticat)

În studiul ANHL12P1, 66 de copii cu ALCL nou diagnosticat au primit crizotinib împreună cu chimioterapia.
Un eveniment tromboembolic de grad ≥ 2 a apărut la 13 copii (19,7%). Prospectul FDA indică embolie pulmonară la 6%.
La cei 25 de pacienți cu profilaxie anticoagulantă obligatorie au apărut 2 evenimente (8,0%).
Siguranța și eficacitatea asocierii cu chimioterapie nu au fost stabilite în ALCL nou diagnosticat.^7,39,53

Sarcină, alăptare și fertilitate

Crizotinib poate dăuna fătului. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere, inclusiv pierdere post-implantare crescută la șobolan.
Nu există date la femeile gravide. Crizotinib nu se folosește în sarcină, dacă starea clinică a mamei nu o cere.
RCP-ul cere contracepție adecvată la bărbați și femei în timpul tratamentului și cel puțin 90 de zile după încheierea lui.
Prospectul FDA: contracepție eficace 45 de zile după ultima doză la femei. Bărbații cu partenere fertile folosesc prezervativ în timpul tratamentului și 90 de zile după.
Starea de sarcină se verifică înaintea tratamentului (prospectul FDA).
Alăptarea se evită în timpul tratamentului. Prospectul FDA adaugă 45 de zile după ultima doză.
Fertilitatea masculină și feminină poate fi afectată. Pacienții se informează înaintea tratamentului despre păstrarea fertilității.
Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi redusă.^1,7

Supradozaj

Tratamentul supradozajului constă în măsuri generale de susținere.
Nu există antidot.¹

Autorizări de punere pe piață

6 decizii ale agențiilor, 2011–2022.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	26.08.2011	Pacienți adulți cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic ale cărui tumori sunt pozitive sau pozitive, detectate printr-un test aprobat de FDA. Prima aprobare, din 26.08.2011, a fost accelerată. Ea privea tumorile ALK pozitive local avansate sau metastatice, pe baza ratei de răspuns. FDA a acordat aprobarea obișnuită la 20.11.2013, pe baza studiului PROFILE 1007. Indicația pentru tumorile ROS1 pozitive a fost adăugată la 11.03.2016.^{15,9,10,11,7,8}
FDA (SUA)	14.01.2021	Pacienți copii de la 1 an și tineri adulți cu sistemic ALK pozitiv, recidivat sau refractar. Limitare de utilizare: siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la adulții mai în vârstă cu limfom anaplazic cu celule mari ALK pozitiv, recidivat sau refractar.^12,7,8
FDA (SUA)	14.07.2022	Pacienți adulți și copii de la 1 an cu ALK pozitivă, nerezecabilă, recurentă sau refractară. Din 07.09.2023, medicamentul este autorizat în SUA și sub formă de granule orale, pentru toate indicațiile aprobate.^13,14,7,8
Comisia Europeană (EMA)	23.10.2012	În , la adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat: tratamentul de primă intenție al pacienților cu ALK pozitiv, tratamentul pacienților cu ALK pozitiv tratați anterior și tratamentul pacienților cu ROS1 pozitiv. Autorizația inițială, din 23.10.2012, a fost condiționată și privea numai pacienții cu ALK pozitiv tratați anterior. Indicația de primă linie a fost adăugată la 23.11.2015, iar indicația ROS1 la 25.08.2016. Autorizația a devenit standard la 11.11.2016.^1,2,3,4
Comisia Europeană (EMA)	28.10.2022	În monoterapie, la copii și adolescenți (vârsta ≥ 1 până la < 18 ani) cu limfom anaplazic cu celule mari (ALCL) sistemic ALK pozitiv, recidivat sau refractar. La aprobarea din 28.10.2022, indicația privea vârsta ≥ 6 ani. Comisia Europeană a extins-o la 22.08.2024 la copiii de la 1 an. Datele din studiu pornesc de la vârsta de 3 ani în ALCL. Nu există date sub 3 ani.^1,3,5,6
Comisia Europeană (EMA)	28.10.2022	În monoterapie, la copii și adolescenți (vârsta ≥ 1 până la < 18 ani) cu tumoră miofibroblastică inflamatorie (IMT) ALK pozitivă, nerezecabilă, recurentă sau refractară. La aprobarea din 28.10.2022, indicația privea vârsta ≥ 6 ani. Comisia Europeană a extins-o la 22.08.2024 la copiii de la 1 an. Datele din studiu pornesc de la vârsta de 2 ani în IMT. Nu există date sub 2 ani.^1,3,5,6

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

30 de etape, 2006–2026.

2006
1. 04.2006Începe studiul de fază 1 PROFILE 1001 (NCT00585195) cu PF-02341066, descris atunci ca inhibitor al . Cohortele de expansiune au inclus ulterior pacienți cu și .^44,22,28
2007
1. 07.2007Este publicată în Nature identificarea fuziunii transformante în cancerul pulmonar fără celule mici.¹⁷
2009
1. 09.2009Începe studiul randomizat de fază 3 PROFILE 1007 (NCT00932893): crizotinib față de pemetrexed sau docetaxel, la pacienți tratați anterior cu platină.^43,24
2. 09.2009Începe studiul pediatric ADVL0912 (NCT00939770) al Children's Oncology Group, în tumori solide și recidivate sau refractare.^50,35
2010
1. 01.2010Începe studiul de fază 2 PROFILE 1005 (NCT00932451), cu un singur braț, în cancerul pulmonar fără celule mici ALK pozitiv.⁴⁵
2. 10.2010Este publicat în New England Journal of Medicine primul raport al cohortei ALK din PROFILE 1001. Rata de răspuns a fost 57% la 82 de pacienți.²²
2011
1. 01.2011Începe studiul randomizat de fază 3 PROFILE 1014 (NCT01154140): crizotinib față de pemetrexed plus platină, în prima linie.^42,25
2. FDA08.2011FDA acordă (26.08.2011) în cancerul pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic cu ALK pozitiv. Aprobarea se bazează pe două studii cu un singur braț, cu rate de răspuns de 50% și 61%.^15,9,8
2012
1. 07.2012 adoptă un aviz pozitiv (19.07.2012) pentru autorizarea condiționată la adulți cu ALK pozitiv tratați anterior. Avizul se bazează pe o rată de răspuns de 60% și o mediană de 9,2 luni.⁴
2. 09.2012Începe studiul PROFILE 1029 (NCT01639001): crizotinib față de chimioterapie, în prima linie, la pacienți din Asia de Est.^46,27
3. UE10.2012Comisia Europeană autorizează condiționat Xalkori (23.10.2012) la adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat ALK pozitiv, tratați anterior.^1,2,3
2013
1. 06.2013Este publicat PROFILE 1007: supraviețuirea fără progresie mediană a fost 7,7 luni cu crizotinib, față de 3,0 luni cu chimioterapia.²⁴
2. FDA11.2013FDA acordă aprobarea obișnuită (20.11.2013), pe baza confirmării beneficiului clinic în PROFILE 1007.^15,10,8
2014
1. 09.2014Este publicat în New England Journal of Medicine primul raport al cohortei ROS1 din PROFILE 1001 (50 de pacienți, rata de răspuns 72%).²⁸
2. 12.2014Este publicat PROFILE 1014: supraviețuirea fără progresie mediană a fost 10,9 luni cu crizotinib, față de 7,0 luni cu chimioterapia.²⁵
2015
1. UE11.2015Comisia Europeană extinde indicația (23.11.2015) la prima linie a cancerului pulmonar fără celule mici ALK pozitiv, pe baza studiului PROFILE 1014.³
2016
1. FDA03.2016FDA aprobă (11.03.2016) indicația pentru cancerul pulmonar fără celule mici metastatic cu ROS1 pozitiv.^11,8
2. UE08.2016Comisia Europeană extinde indicația (25.08.2016) la adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat ROS1 pozitiv, pe baza cohortei ROS1 din PROFILE 1001.³
3. 11.2016Decizia Comisiei Europene din 11.11.2016 înlocuiește cu o autorizație standard, după analiza finală a studiului PROFILE 1007.³
2017
1. 06.2017Este publicat ALEX, în care crizotinib este brațul de comparație pentru alectinib în prima linie. Alectinib a prelungit supraviețuirea fără progresie ( 0,47, 0,34–0,65).⁴⁰
2018
1. 05.2018Este publicată analiza finală a supraviețuirii globale din PROFILE 1014. Diferența nu a fost semnificativă statistic (HR 0,760, IC 95% 0,548–1,053).²⁶
2020
1. 11.2020Este publicat CROWN, în care crizotinib este brațul de comparație pentru lorlatinib în prima linie. Lorlatinib a prelungit supraviețuirea fără progresie (HR 0,28, IC 95% 0,19–0,41).⁴¹
2021
1. FDA01.2021FDA aprobă (14.01.2021) crizotinib în limfomul anaplazic cu celule mari ALK pozitiv, recidivat sau refractar, la copii de la 1 an și tineri adulți.^12,8
2022
1. FDA07.2022FDA aprobă (14.07.2022) crizotinib la adulți și copii de la 1 an cu ALK pozitivă.^13,8
2. UE10.2022Comisia Europeană extinde indicația (28.10.2022) la copii și adolescenți cu limfom anaplazic cu celule mari sau tumoră miofibroblastică inflamatorie ALK pozitive. Aprobarea se bazează pe studiile ADVL0912 și A8081013.^3,5
3. 12.2022Sunt publicate rezultatele ANHL12P1: crizotinib plus chimioterapie la 66 de copii cu ALCL nou diagnosticat. Un eveniment tromboembolic de grad ≥ 2 a apărut la 13 copii.³⁹
2023
1. 09.2023Forma farmaceutică nouă, granule orale de 20 mg, 50 mg și 150 mg, primește autorizarea FDA (07.09.2023) pentru toate indicațiile aprobate.^14,8
2024
1. 08.2024Comisia Europeană extinde indicațiile din ALCL și IMT (22.08.2024) la copiii de la 1 an și adaugă granulele ambalate în capsule care trebuie deschise.^3,6
2025
1. 10.2025Este publicată analiza finală a supraviețuirii globale din ALEX. mediană a fost 81,1 luni cu alectinib și 54,2 luni cu crizotinib (HR 0,78, IC 95% 0,56–1,08).⁵⁵
2026
1. 05.2026Este publicată actualizarea la 7 ani a studiului CROWN, o cu evaluare de investigator. Supraviețuirea fără progresie mediană a fost 9,1 luni cu crizotinib și neatinsă cu lorlatinib (HR 0,19, IC 95% 0,13–0,26). La 7 ani, supraviețuirea fără progresie a fost 55% cu lorlatinib și 3% cu crizotinib.⁵⁶

Studii publicate

13 studii: 3 randomizate, 10 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu crizotinib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

PROFILE 1014, faza 3 (prima linie, ALK)

Faza 3Solomon BJ et al. N Engl J Med 2014;371:2167–2177; PMID 25470694Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,45 (IC 95% 0,35–0,60)Supraviețuirea globală (analiza finală)HR 0,76 (IC 95% 0,55–1,05)Timpul până la progresia intracraniană (pacienți cu metastaze cerebrale tratate anterior)HR 0,45 (IC 95% 0,19–1,07)

ClinicalTrials.gov · NCT01154140 ↗Solomon BJ et al. N Engl J Med 2014;371:2167–2177; PMID 25470694 ↗Solomon BJ et al. J Clin Oncol 2018;36:2251–2258 (analiza finală a supraviețuirii globale); PMID 29768118 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă crizotinib prelungește față de chimioterapia cu pemetrexed și platină, în prima linie a cancerului pulmonar nonscuamos avansat cu pozitiv.

Cum au lucrat

343 de pacienți netratați anterior pentru boala avansată. ALK a fost confirmat prin înainte de randomizare. Vârsta mediană a fost 53 de ani. 92% aveau adenocarcinom și 27% aveau metastaze cerebrale.

Studiu randomizat, deschis. Un braț a primit crizotinib 250 mg de două ori pe zi. Celălalt a primit pemetrexed 500 mg/m² plus cisplatină 75 mg/m² sau carboplatină ( 5–6), la 3 săptămâni, până la 6 cicluri. După progresie, pacienții din brațul cu chimioterapie au putut trece la crizotinib. Evaluarea a fost radiologică independentă. Investigatorul a putut continua crizotinib după progresie, cât timp exista beneficiu clinic.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de o comisie radiologică independentă.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)10,9 luni (IC 95% 8,3–13,9)față de 7,0 luni (IC 95% 6,8–8,2) 0,45 ( 0,35–0,60); p < 0,0001criteriul principal; evaluare radiologică independentă

Răspuns obiectiv74% (IC 95% 67–81)față de 45% (IC 95% 37–53)p < 0,0001durata mediană a răspunsului 11,3 luni față de 5,3 luni

Supraviețuirea globală (analiza finală)neatinsă (IC 95% 45,8–neatinsă)față de 47,5 luni (IC 95% 32,2–neatinsă)HR 0,76 (IC 95% 0,55–1,05); p = 0,0978p bilateral conform articolului; 84% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie au primit ulterior crizotinib; supraviețuirea la 4 ani 56,6% față de 49,1%

Timpul până la progresia intracraniană (pacienți cu metastaze cerebrale tratate anterior)15,7 lunifață de 12,5 luniHR 0,45 (IC 95% 0,19–1,07)subgrup, 39 și 40 de pacienți; p unilateral = 0,0315

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că crizotinib a fost superior chimioterapiei standard cu pemetrexed și platină, în prima linie. În analiza finală, nu a diferit semnificativ statistic. Cu un model prespecificat de ajustare pentru trecerea între brațe, autorii raportează HR 0,346 (IC bootstrap 95% 0,081–0,718).^25,26,1,7,42

Siguranța

Cu crizotinib au predominat tulburările de vedere, diareea, greața și edemul. Cu chimioterapia au predominat greața, oboseala, vărsăturile și scăderea apetitului. Cifrele pe reacții sunt în secțiunea „Siguranță”.

PROFILE 1007, faza 3 (tratat anterior, ALK)

Faza 3Shaw AT et al. N Engl J Med 2013;368:2385–2394; PMID 23724913Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,49 (IC 95% 0,37–0,64)Supraviețuirea globală (analiza finală)HR 0,85 (IC 95% 0,66–1,10)

ClinicalTrials.gov · NCT00932893 ↗Shaw AT et al. N Engl J Med 2013;368:2385–2394; PMID 23724913 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă crizotinib prelungește față de chimioterapia cu pemetrexed sau docetaxel, în cancerul pulmonar fără celule mici pozitiv, după o schemă cu platină.

Cum au lucrat

347 de pacienți cu boală local avansată sau metastatică, tratați anterior cu o schemă pe bază de platină. ALK a fost confirmat prin . Vârsta mediană a fost 50 de ani. 93% aveau adenocarcinom.

Studiu randomizat, deschis: crizotinib 250 mg de două ori pe zi sau chimioterapie, la 3 săptămâni. Chimioterapia a fost pemetrexed 500 mg/m² (99 de pacienți) ori docetaxel 75 mg/m² (72). Pacienții din brațul cu chimioterapie au putut trece la crizotinib după progresie. Evaluarea a fost radiologică independentă.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de o comisie radiologică independentă.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)7,7 luni (IC 95% 6,0–8,8)față de 3,0 luni (IC 95% 2,6–4,3) 0,49 ( 0,37–0,64); p < 0,0001criteriul principal; cu pemetrexed 4,2 luni, cu docetaxel 2,6 luni

Răspuns obiectiv65% (IC 95% 58–72)față de 20% (IC 95% 14–26)p < 0,0001durata mediană a răspunsului 7,4 luni față de 5,6 luni

Supraviețuirea globală (analiza finală)21,7 luni (IC 95% 18,9–30,5)față de 21,9 luni (IC 95% 16,8–26,0)HR 0,85 (IC 95% 0,66–1,10); p = 0,229p bilateral conform prospectului FDA (RCP: 0,1145, unilateral); 89% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie au primit ulterior crizotinib; analiza interimară din articol: HR 1,02 (IC 95% 0,68–1,54)

Controlul bolii intracraniene la 12 săptămâni (metastaze cerebrale asimptomatice)65% (52 de pacienți)față de 46% (57 de pacienți)metastaze tratate sau netratate anterior

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că crizotinib este superior chimioterapiei standard la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici ALK pozitiv tratați anterior. nu a diferit semnificativ, nici în , nici în cea finală. Pacienții au raportat reducerea simptomelor de cancer pulmonar și îmbunătățirea calității vieții.^24,1,7,43

Siguranța

Cu crizotinib au predominat tulburările de vedere, simptomele digestive și creșterea transaminazelor. Cu chimioterapia au predominat oboseala, alopecia și dispneea. Cifrele pe reacții sunt în secțiunea „Siguranță”.

PROFILE 1029, faza 3 (prima linie, ALK, Asia de Est)

Faza 3Wu YL et al. J Thorac Oncol 2018;13:1539–1548; PMID 29966800Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,402 (IC 95% 0,286–0,565)

ClinicalTrials.gov · NCT01639001 ↗Wu YL et al. J Thorac Oncol 2018;13:1539–1548; PMID 29966800 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă crizotinib prelungește față de chimioterapia standard, în prima linie, la pacienți din Asia de Est cu cancer pulmonar nonscuamos avansat pozitiv.

Cum au lucrat

Pacienți din Asia de Est, netratați anterior. Registrul ClinicalTrials.gov indică 207 participanți.

Studiu randomizat 1:1, deschis. Un braț a primit crizotinib 250 mg de două ori pe zi. Celălalt a primit pemetrexed 500 mg/m² plus cisplatină 75 mg/m² sau carboplatină, la 3 săptămâni, până la 6 cicluri. Supraviețuirea fără progresie a fost confirmată de revizia radiologică independentă.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, confirmată de revizia radiologică independentă.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)11,1 lunifață de 6,8 luni 0,402 ( 0,286–0,565); p < 0,001criteriul principal

Răspuns obiectiv87,5% (IC 95% 79,6–93,2)față de 45,6% (IC 95% 35,8–55,7)p < 0,001

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că crizotinib a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără progresie, rata de răspuns și rezultatele raportate de pacienți. Rezultatele sunt similare cu cele din PROFILE 1014.^27,46

Siguranța

Cu crizotinib au predominat creșterea transaminazelor, diareea și tulburările de vedere. Cu chimioterapia au predominat leucopenia, neutropenia și anemia. Autorii descriu profiluri concordante cu cele publicate anterior.

Alte studii publicate

Punctul arată procentul pacienților cu răspunsul definit de fiecare studiu, iar linia, intervalul de încredere de 95%. Graficul arată numai brațul cu medicamentul; comparația cu celălalt braț este în card.

PROFILE 1001, cohorta ALK, faza 1

Faza 1Kwak EL et al. N Engl J Med 2010;363:1693–1703; PMID 20979469Răspuns obiectiv (143 de pacienți evaluabili)60,8% (IC 95% 52,3–68,9)Răspuns obiectiv, analiza din RCP (pacienți tratați anterior, 125)60% (IC 95% 51–69)

ClinicalTrials.gov · NCT00585195 ↗Kwak EL et al. N Engl J Med 2010;363:1693–1703; PMID 20979469 ↗Camidge DR et al. Lancet Oncol 2012;13:1011–1019; PMID 22954507 ↗

Ce au vrut să afle

Cât de sigur și de activ este crizotinib la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici pozitiv, identificați prospectiv în studiul de fază 1.

Cum au lucrat

149 de pacienți cu boală în stadiul III sau IV au fost înrolați între 27.08.2008 și 01.06.2011. Răspunsul s-a evaluat la 143 dintre ei. Primul raport, din 2010, a cuprins 82 de pacienți, dintre care cei mai mulți primiseră tratament anterior. Tumorile din aproximativ 1500 de pacienți au fost testate pentru rearanjarea ALK.

Studiu deschis, fără grup de control, cu cohortă de expansiune după escaladarea dozei. Crizotinib s-a dat oral, 250 mg de două ori pe zi, în cicluri de 28 de zile.

Criteriul principal: Studiul nu are un criteriu principal unic în rezumat. Criteriile au inclus răspunsul tumoral, durata răspunsului, supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea globală la 6 și 12 luni, siguranța și farmacocinetica.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv (143 de pacienți evaluabili)60,8% (IC 95% 52,3–68,9)3 răspunsuri complete și 84 parțiale; timpul median până la răspuns 7,9 săptămâni

Durata mediană a răspunsului49,1 săptămâni (IC 95% 39,3–75,4)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)9,7 luni (IC 95% 7,7–12,8)

Supraviețuirea globală estimatăla 6 luni 87,9% (IC 95% 81,3–92,3); la 12 luni 74,8% (IC 95% 66,4–81,5)mediana nu fusese atinsă

Răspuns obiectiv, primul raport din 2010 (82 de pacienți)57% (47 din 82)33% boală stabilă; supraviețuirea fără progresie la 6 luni estimată la 72%

Răspuns obiectiv, analiza din RCP (pacienți tratați anterior, 125)60% (IC 95% 51–69)supraviețuirea fără progresie mediană 9,2 luni (IC 95% 7,3–12,7); supraviețuirea globală mediană 28,9 luni (IC 95% 21,1–40,1) la 154 de pacienți, la data limită 30.11.2013

Ce le-a ieșit

Autorii raportează răspunsuri rapide și durabile, cu tolerabilitate bună. Ei notează un posibil beneficiu și după progresia inițială: 39 de pacienți au continuat crizotinib peste 2 săptămâni după progresie. Studiul nu are grup de control.^22,23,1,44

Siguranța

Reacții legate de tratament au apărut la 144 din 149 de pacienți (97%), în majoritate de grad 1–2. Cele mai frecvente de grad 3–4 au fost neutropenia (9 pacienți), creșterea ALT (6), hipofosfatemia (6) și limfopenia (6).

PROFILE 1005, faza 2 (ALK, un singur braț)

Faza 2Kazandjian D et al. Oncologist 2014;19:e5–e11 (rezumatul FDA al aprobării); PMID 25170012Răspuns obiectiv (765 de pacienți evaluabili)48% (IC 95% 44–51)

ClinicalTrials.gov · NCT00932451 ↗Kazandjian D et al. Oncologist 2014;19:e5–e11 (rezumatul FDA al aprobării); PMID 25170012 ↗

Ce au vrut să afle

Ce eficacitate și siguranță are crizotinib într-un studiu mare, cu un singur braț, la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat pozitiv, în mare parte tratați anterior.

Cum au lucrat

La din 15.02.2012, 934 de pacienți fuseseră tratați. Răspunsul s-a evaluat la 765 dintre ei. Analiza supraviețuirii din 30.11.2013 a inclus 905 pacienți. 18% aveau 2 sau 3. 94% aveau adenocarcinom. Registrul indică 1069 de participanți.

Studiu deschis, cu un singur braț. Crizotinib s-a dat oral, 250 mg de două ori pe zi. Investigatorul a putut continua tratamentul după progresie, dacă raportul beneficiu–risc o justifica.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv, după RECIST.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv (765 de pacienți evaluabili)48% (IC 95% 44–51)timpul median până la răspuns 6,1 săptămâni; durata mediană a răspunsului 47,3 săptămâni (IC 95% 36–54)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)7,8 luni (IC 95% 6,9–9,5)807 pacienți identificați prin FISH

Supraviețuirea globală (mediană)21,5 luni (IC 95% 19,3–23,6)905 pacienți, 504 decese (56%), data limită 30.11.2013

Ce le-a ieșit

-ul UE descrie PROFILE 1001 și PROFILE 1005 ca cele două studii multinaționale cu un singur braț cu crizotinib în ALK pozitiv. Rezumatul FDA al aprobării descrie două studii cu un singur braț, cu rate de răspuns de 50% și 61%, ca bază a aprobării accelerate. Studiul nu are grup de control.^1,15,45

Siguranța

Studiul a contribuit cu 1063 de pacienți la analiza cumulată de siguranță din RCP (1722 de pacienți).

PROFILE 1001, cohorta ROS1, faza 1

Faza 1Shaw AT et al. N Engl J Med 2014;371:1963–1971; PMID 25264305Răspuns obiectiv (53 de pacienți, analiza actualizată)72% (IC 95% 58–83)Răspuns obiectiv, evaluare radiologică independentă (50 de pacienți, prospectul FDA)66% (IC 95% 51–79)Răspuns obiectiv, primul raport din 2014 (50 de pacienți)72% (IC 95% 58–84)

ClinicalTrials.gov · NCT00585195 ↗Shaw AT et al. N Engl J Med 2014;371:1963–1971; PMID 25264305 ↗Shaw AT et al. Ann Oncol 2019;30:1121–1126 (analiza actualizată); PMID 30980071 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are crizotinib la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat pozitiv.

Cum au lucrat

53 de pacienți au primit crizotinib în analiza actualizată. Primul raport, din 2014, a cuprins 50 de pacienți. Dintre cei 53, 46 fuseseră tratați anterior și 7 nu primiseră tratament sistemic. 96% aveau adenocarcinom. Statusul ROS1 s-a stabilit în principal prin .

Cohortă de expansiune deschisă, fără grup de control, în studiul de fază 1. Crizotinib s-a dat oral, 250 mg de două ori pe zi. Răspunsul s-a evaluat după .

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv (53 de pacienți, analiza actualizată)72% (IC 95% 58–83)6 răspunsuri complete și 32 parțiale; 10 pacienți cu boală stabilă

Răspuns obiectiv, evaluare radiologică independentă (50 de pacienți, prospectul FDA)66% (IC 95% 51–79)durata mediană a răspunsului 18,3 luni (IC 95% 12,7–neatinsă)

Durata mediană a răspunsului24,7 luni (IC 95% 15,2–45,3)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)19,3 luni (IC 95% 15,2–39,1)

Supraviețuirea globală (mediană)51,4 luni (IC 95% 29,3–neatinsă)supraviețuirea la 12, 24, 36 și 48 de luni: 79%, 67%, 53% și 51%; urmărire mediană 62,6 luni

Răspuns obiectiv, primul raport din 2014 (50 de pacienți)72% (IC 95% 58–84)3 răspunsuri complete și 33 parțiale; durata mediană a răspunsului 17,6 luni; supraviețuirea fără progresie mediană 19,2 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate marcată și durabilă în cancerul pulmonar ROS1 pozitiv, cu un profil de siguranță similar celui din pozitiv. Nu s-a observat o corelație între partenerul de fuziune ROS1 și răspuns sau supraviețuire. Studiul nu are grup de control.^28,29,1,7,44

Siguranța

Reacțiile legate de tratament au fost în principal de grad 1–2. În analiza din 2019 nu au existat reacții de grad ≥ 4 și nicio oprire definitivă a tratamentului din cauza lor. Tulburările de vedere au apărut la 92% dintre cei 50 de pacienți din prospectul FDA.

EUCROSS, faza 2 (ROS1, Europa)

Faza 2Michels S et al. J Thorac Oncol 2019;14:1266–1276; PMID 30978502Răspuns obiectiv (30 de pacienți evaluabili)70% (IC 95% 51–85)

ClinicalTrials.gov · NCT02183870 ↗Michels S et al. J Thorac Oncol 2019;14:1266–1276; PMID 30978502 ↗Michels S et al. ESMO Open 2024;9:102237 (analiza finală); PMID 38350336 ↗

Ce au vrut să afle

Ce eficacitate și siguranță are crizotinib la pacienți europeni cu cancer pulmonar avansat sau metastatic pozitiv.

Cum au lucrat

34 de pacienți au primit tratament. Patru au fost excluși din analiza de eficacitate. ROS1 a fost confirmat central prin . Vârsta a fost de cel puțin 18 ani.

Studiu multicentric, cu un singur braț. Crizotinib s-a dat oral, 250 mg de două ori pe zi. Criteriul principal a fost rata de evaluată de investigator, după .

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv, evaluată de investigator.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv (30 de pacienți evaluabili)70% (IC 95% 51–85)21 din 30

Supraviețuirea fără progresie (mediană, analiza din 2019)20,0 luni (IC 95% 10,1–neatinsă)

Supraviețuirea fără progresie după statusul TP53 (analiza din 2019)7,0 luni (IC 95% 1,7–20,0), cu TP53 comutatfață de 24,1 luni (IC 95% 10,1–neatinsă), cu TP53 normalp = 0,022

Supraviețuirea globală (mediană, analiza finală, 34 de pacienți)54,8 luni (IC 95% 20,3–neatinsă)urmărire mediană 81,4 luni

Supraviețuirea fără progresie (mediană, analiza finală, 30 de pacienți)19,4 luni (IC 95% 10,1–32,2)

Supraviețuirea fără progresie intracraniană (mediană)32,2 luni (IC 95% 23,7–neatinsă)progresia izolată la nivelul sistemului nervos central: 24%

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că crizotinib este eficace și sigur în cancerul pulmonar ROS1 pozitiv. Pacienții cu mutații TP53 asociate au avut rezultate semnificativ mai slabe. a fost mai scurtă (analiza din 2019). a fost mai scurtă (analiza finală, 11, 2,0–56,0). În analiza finală, la nivelul sistemului nervos central a fost durabil. Autorii consideră mic riscul de progresie cerebrală sub tratament.^30,31,48

Siguranța

Reacții legate de tratament au fost documentate la 33 din 34 de pacienți (97%).

Studiul din Asia de Est, faza 2 (ROS1)

Faza 2Wu YL et al. J Clin Oncol 2018;36:1405–1411; PMID 29596029Răspuns obiectiv (evaluare independentă)71,7% (IC 95% 63,0–79,3)

ClinicalTrials.gov · NCT01945021 ↗Wu YL et al. J Clin Oncol 2018;36:1405–1411; PMID 29596029 ↗Wu YL et al. JTO Clin Res Rep 2022;3:100406 (analiza finală); PMID 36247019 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are crizotinib la pacienți din Asia de Est cu cancer pulmonar fără celule mici avansat pozitiv.

Cum au lucrat

127 de pacienți cu ROS1 confirmat printr-un test validat (AmoyDx), în trei laboratoare regionale. Primiseră cel mult trei linii anterioare de tratament sistemic.

Studiu deschis, cu un singur braț. Crizotinib s-a dat în doză inițială de 250 mg de două ori pe zi. Tratamentul a continuat până la progresia după (revizie radiologică independentă), toxicitate inacceptabilă sau retragerea consimțământului.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv, evaluată de revizia radiologică independentă.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv (evaluare independentă)71,7% (IC 95% 63,0–79,3)17 răspunsuri complete și 74 parțiale

Durata mediană a răspunsului19,7 luni (IC 95% 14,1–neatinsă)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)15,9 luni (IC 95% 12,9–24,0)

Supraviețuirea globală (mediană, analiza finală)44,2 luni (IC 95% 32,0–neatinsă)urmărire mediană 56,1 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează beneficiu clinic semnificativ și răspunsuri durabile. Analiza finală oferă o referință pentru la pacienții din Asia de Est cu cancer pulmonar ROS1 pozitiv. Studiul nu are grup de control.^32,33,47

Siguranța

În analiza finală, reacțiile legate de tratament au dus la reducerea dozei la 17,3% și la oprirea definitivă la 2,4% dintre pacienți. Nu au apărut semnale noi de siguranță.

AcSé, faza 2 (ROS1 și MET)

Faza 2Moro-Sibilot D et al. Ann Oncol 2019;30:1985–1991; PMID 31584608Răspuns obiectiv după două cicluri, cohorta ROS147,2%

ClinicalTrials.gov · NCT02034981 ↗Moro-Sibilot D et al. Ann Oncol 2019;30:1985–1991; PMID 31584608 ↗

Ce au vrut să afle

Ce eficacitate are crizotinib în cancerul pulmonar avansat cu amplificare sau mutație ori cu translocație , în programul francez de acces sigur la terapii țintite.

Cum au lucrat

Au fost testate tumorile a 5606 pacienți. Au fost tratați 90 de pacienți: 25 cu cel puțin 6 copii MET, 28 cu mutație MET și 37 cu translocație ROS1.

Studiu de fază 2 în două etape (Simon), cu trei cohorte. Crizotinib s-a dat oral, 250 mg de două ori pe zi. Criteriul principal a fost rata de după două cicluri.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv după două cicluri de tratament.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv după două cicluri, cohorta ROS147,2%răspunsul obiectiv maxim în timpul tratamentului: 69,4%

Răspuns obiectiv după două cicluri, cohorta cu cel puțin 6 copii MET16%răspunsul maxim în timpul tratamentului: 32%

Răspuns obiectiv după două cicluri, cohorta cu mutație MET10,7%răspunsul maxim în timpul tratamentului: 36%

Ce le-a ieșit

Autorii confirmă activitatea crizotinib în tumorile cu translocație ROS1. În cohortele MET, rata de răspuns a fost insuficientă. Autorii nu consideră justificată dezvoltarea crizotinib în această indicație.^34,49

Siguranța

Autorii raportează date de siguranță concordante cu cele publicate anterior.

ADVL0912 (Children's Oncology Group), faza 1/2 (ALCL și IMT)

Faza 1/2Mossé YP et al. Lancet Oncol 2013;14:472–480 (faza 1); PMID 23598171Răspuns obiectiv, ALCL (22 de pacienți, analiza din RCP)86% (IC 95% 67–95)Răspuns obiectiv, ALCL (26 de pacienți, prospectul FDA)88% (IC 95% 71–96)Răspuns obiectiv, IMT (14 pacienți)86% (IC 95% 60–96)

ClinicalTrials.gov · NCT00939770 ↗Mossé YP et al. Lancet Oncol 2013;14:472–480 (faza 1); PMID 23598171 ↗Mossé YP et al. J Clin Oncol 2017;35:3215–3221 (ALCL și IMT); PMID 28787259 ↗

Ce au vrut să afle

Ce siguranță și activitate are crizotinib la copii și tineri cu pozitiv recidivat sau refractar sau cu nerezecabilă.

Cum au lucrat

În faza 1 au fost înrolați 79 de pacienți cu vârsta peste 12 luni și sub 22 de ani, cu tumori refractare. În analiza fazei 2 au fost 26 de pacienți cu ALCL și 14 cu IMT. Pacienții cu ALCL au primit 280 mg/m² (20 de pacienți) sau 165 mg/m² (6).

Studiu deschis, cu un singur braț: fază 1 cu escaladarea dozei, apoi fază 2. a fost 280 mg/m² de două ori pe zi. În și în prospectul FDA, răspunsul este evaluat de o comisie independentă.

Criteriul principal: Criteriile principale din registru sunt doza maximă tolerată, doza recomandată pentru faza 2, toxicitățile și farmacocinetica, în faza 1. Rata de răspuns în ALCL și IMT este criteriu secundar în registru. Prospectul FDA descrie eficacitatea în ALCL și IMT prin rata de răspuns.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv, ALCL (22 de pacienți, analiza din RCP)86% (IC 95% 67–95)17 răspunsuri complete (77%) și 2 parțiale (9%); durata mediană a răspunsului 3,6 luni; 10 din 19 pacienți (53%) au făcut transplant de celule stem după răspuns

Răspuns obiectiv, ALCL (26 de pacienți, prospectul FDA)88% (IC 95% 71–96)21 răspunsuri complete (81%) și 2 parțiale (8%); timpul median până la primul răspuns 3,9 săptămâni

Răspuns obiectiv, ALCL, după doză (publicație)83% cu 165 mg/m² și 90% cu 280 mg/m²răspuns complet la 5 din 6 și la 16 din 20 de pacienți

Răspuns obiectiv, IMT (14 pacienți)86% (IC 95% 60–96)5 răspunsuri complete (36%) și 7 parțiale (50%); durata mediană a răspunsului 14,8 luni; prospectul FDA dă IC 95% 57–98 (metoda Clopper–Pearson)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează răspunsuri solide și susținute la crizotinib în ALCL recidivat și în IMT metastatic sau inoperabil. În faza 1, activitatea a fost mai mare la pacienții cu alterații ALK cunoscute. Doisprezece pacienți au oprit tratamentul din protocol pentru transplant. Studiul nu are grup de control.^35,36,1,7,50

Siguranța

Cea mai frecventă reacție legată de medicament a fost scăderea numărului de neutrofile: 33% cu 165 mg/m² și 70% cu 280 mg/m² în ALCL, și 43% în IMT.

AcSé, faza 2 (ALCL ALK pozitiv)

Faza 2Brugières L et al. Eur J Cancer 2023;191:112984; PMID 37549532Răspuns la 8 săptămâni (24 de pacienți evaluabili)67% (IC 95% 47–82)

ClinicalTrials.gov · NCT02034981 ↗Brugières L et al. Eur J Cancer 2023;191:112984; PMID 37549532 ↗

Ce au vrut să afle

Ce eficacitate și siguranță are crizotinib la copii, adolescenți și adulți cu sistemic pozitiv recidivat sau refractar, fără opțiuni standard.

Cum au lucrat

28 de pacienți cu vârsta de cel puțin 12 luni au fost înrolați între februarie 2014 și martie 2018. Trei nu au fost tratați. Vârsta mediană a fost 19 ani. Numărul median de linii anterioare de chimioterapie a fost 2.

Studiu de fază 2 cu un singur braț. Crizotinib s-a dat de două ori pe zi: 165 mg/m² la copii și adolescenți, 250 mg la adulți. Criteriul principal a fost rata de răspuns la 8 săptămâni.

Criteriul principal: Rata de răspuns la 8 săptămâni.

Rezultatele principale

Răspuns la 8 săptămâni (24 de pacienți evaluabili)67% (IC 95% 47–82)

Durata mediană a răspunsului43,3 luni (IC 95% 8,3–neatinsă)urmărire mediană 45 de luni

Supraviețuirea fără progresie la 3 ani40% (IC 95% 23–59)

Supraviețuirea globală la 3 ani63% (IC 95% 43–79)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează eficacitate și siguranță acceptabilă în ALCL ALK pozitiv recidivat sau refractar. O mare parte dintre pacienți au recidivat după oprirea crizotinib. Studii viitoare vor evalua dacă expunerea prelungită la un inhibitor ALK poate fi curativă fără consolidare.^38,49

Siguranța

Reacții legate de tratament de grad 3–4 au apărut la 32% dintre pacienți. Toți au oprit crizotinib după o durată mediană de 3,7 luni: 8 prin progresie, 2 prin reacții legate de tratamente anterioare și 15 prin alegere, inclusiv 6 pentru transplant alogenic.

EORTC 90101 CREATE, faza 2 (IMT)

Faza 2Schöffski P et al. Lancet Respir Med 2018;6:431–441; PMID 29669701Răspuns obiectiv, pacienți ALK pozitivi (12)50% (IC 95% 21,1–78,9)Răspuns obiectiv, pacienți ALK negativi (7)14% (IC 95% 0,0–57,9)

ClinicalTrials.gov · NCT01524926 ↗Schöffski P et al. Lancet Respir Med 2018;6:431–441; PMID 29669701 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are crizotinib la pacienți cu avansată, inoperabilă, cu sau fără alterații .

Cum au lucrat

20 de pacienți eligibili, cu vârsta de cel puțin 15 ani, au primit tratament. 19 au fost evaluabili pentru criteriul principal. Statusul ALK s-a stabilit central prin imunohistochimie și : 12 pacienți ALK pozitivi și 7 ALK negativi.

Studiu multicentric, în două etape, cu un singur braț, în 13 centre din opt țări europene. Crizotinib s-a dat oral, 250 mg de două ori pe zi, în cicluri de 21 de zile, până la progresie, toxicitate inacceptabilă sau refuz. Răspunsul s-a evaluat după , cu confirmare de investigator.

Criteriul principal: Proporția pacienților cu răspuns obiectiv după RECIST 1.1.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv, pacienți ALK pozitivi (12)50% (IC 95% 21,1–78,9)6 din 12

Răspuns obiectiv, pacienți ALK negativi (7)14% (IC 95% 0,0–57,9)1 din 7

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că crizotinib a atins criteriile prespecificate de succes în tumorile ALK pozitive. Ei consideră că crizotinib poate fi considerat standard de îngrijire pentru IMT ALK pozitivă avansată sau metastatică, la pacienții fără indicație de chirurgie curativă.^37,52

Siguranța

Cele mai frecvente reacții legate de tratament au fost greața (55%), oboseala (45%), vederea încețoșată (45%), vărsăturile (35%) și diareea (35%). Opt evenimente adverse grave au apărut la cinci pacienți.

A8081013, faza 1b (IMT la adulți)

Faza 1bRăspuns obiectiv5 din 7 pacienți

ClinicalTrials.gov · NCT01121588 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are crizotinib la adulți cu pozitivă nerezecabilă, recurentă sau refractară.

Cum au lucrat

7 pacienți adulți, cu vârsta mediană de 38 de ani (23–73). Doi primiseră cel puțin un tratament sistemic anterior.

Studiu deschis, cu un singur braț. Crizotinib s-a dat oral, 250 mg de două ori pe zi. Fuziunea ALK a fost stabilită local, prin imunohistochimie sau . Răspunsul s-a evaluat după , de către investigator.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv, evaluată de investigator.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv5 din 7 paciențiun răspuns complet; durata răspunsului ≥ 6 luni la toți cei 5 și ≥ 12 luni la 2

Ce le-a ieșit

Prospectul FDA descrie răspuns la 5 din 7 pacienți. Grupul este foarte mic și fără grup de control.^7,51

Siguranța

Profilul a fost în general concordant cu cel din cancerul pulmonar. Cele mai frecvente reacții (≥ 20%) au fost tulburările de vedere, greața și edemul.

Administrare și farmacologie

administrare, doze autorizate pe indicație, premedicație, ajustări la toxicitate, insuficiența renală, insuficiența hepatică, interacțiuni importante, farmacocinetică, metabolizare și eliminare.

administrare	Cale orală, de două ori pe zi. Capsulele de 200 mg și 250 mg se înghit întregi, de preferință cu apă. Nu se zdrobesc, nu se dizolvă și nu se deschid. Crizotinib se poate lua după masă sau pe nemâncate. Granulele ambalate în capsule se golesc direct în gura pacientului sau într-un dispozitiv de dozare uscat. Învelișul capsulei nu se înghite. Granulele nu se mestecă, nu se zdrobesc și nu se presară pe alimente. Grepfrutul, sucul de grepfrut și sunătoarea se evită. O doză omisă se ia de îndată ce pacientul își amintește. Dacă mai sunt sub 6 ore până la doza următoare, doza omisă nu se mai ia. Nu se iau două doze în același timp. Prospectul FDA: dacă apar vărsături după doză, nu se ia o doză suplimentară. Tratamentul continuă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Tratamentul se începe și se supraveghează de un medic cu experiență în medicamente antineoplazice. La copii, crizotinib se dă sub supravegherea unui adult.^1,7,2
doze autorizate pe indicație	Adulți cu cancer pulmonar fără celule mici pozitiv sau pozitiv: 250 mg de două ori pe zi (500 mg pe zi), în mod continuu. Prospectul FDA: aceeași doză la adulți cu . La vârstnici, -ul nu cere ajustarea dozei. Copii și adolescenți (UE) cu sau tumoră miofibroblastică inflamatorie: 280 mg/m² de două ori pe zi, după suprafața corporală (SC). Prospectul FDA: aceeași doză, 280 mg/m² de două ori pe zi, la copii și la tinerii adulți cu limfom anaplazic cu celule mari. Capsule, SC de cel puțin 1,34 m²: la 1,34–1,51 m² doza este 400 mg de două ori pe zi. La 1,52–1,69 m² doza este 450 mg de două ori pe zi. La 1,70 m² sau mai mult doza este 500 mg de două ori pe zi. Granule, SC sub 1,34 m²: la 0,38–0,46 m² doza este 120 mg de două ori pe zi. La 0,47–0,51 m² doza este 140 mg. La 0,52–0,61 m² doza este 150 mg. La 0,62–0,80 m² doza este 200 mg. La 0,81–0,97 m² doza este 250 mg. La 0,98–1,16 m² doza este 300 mg. La 1,17–1,33 m² doza este 350 mg, tot de două ori pe zi. Pentru o doză de granule nu sunt necesare mai mult de 4 capsule. Doza pentru SC sub 0,38 m² nu a fost stabilită. Prospectul FDA dă aceleași doze pe suprafață corporală pentru capsule și granule.^1,7
premedicație	La adulți, RCP-ul și prospectul FDA nu descriu o . La copii cu limfom anaplazic cu celule mari sau tumoră miofibroblastică inflamatorie, antiemeticele se recomandă înainte de tratament și în timpul lui. Pentru toxicitățile digestive se recomandă antiemetice și antidiareice standard. Hidratarea orală sau intravenoasă se recomandă conform indicației clinice. Prospectul FDA adaugă suplimentarea electroliților și suportul nutrițional.^1,7
ajustări la toxicitate	Adulți: prima reducere de doză este 200 mg de două ori pe zi. A doua reducere este 250 mg o dată pe zi. Tratamentul se oprește definitiv dacă pacientul nu tolerează 250 mg o dată pe zi. Toxicitate hematologică de grad 3: tratamentul se întrerupe până la grad ≤ 2, apoi se reia cu aceeași doză. Toxicitate hematologică de grad 4: tratamentul se întrerupe până la grad ≤ 2, apoi se reia cu doza următoare mai mică. La recidivă, reluarea se face cu 250 mg o dată pe zi. O altă recidivă de grad 4 duce la oprirea definitivă. nu intră în aceste reguli, dacă nu se asociază cu evenimente clinice. Creșterea ALT sau AST de grad 3–4, cu bilirubină totală de grad ≤ 1: tratamentul se întrerupe până la grad 1 sau valoarea inițială. Reluarea se face cu 250 mg o dată pe zi. Doza poate crește la 200 mg de două ori pe zi, dacă este tolerată. Creșterea ALT sau a AST de grad 2–4, cu creșterea concomitentă a bilirubinei totale de grad 2–4, fără colestază sau hemoliză: oprire definitivă. Prospectul FDA: ALT sau AST peste 5 × (LSN), cu bilirubină ≤ 1,5 × LSN, cere întreruperea. Reluarea se face la valoarea inițială sau la ≤ 3 × LSN, cu doza următoare mai mică. ALT sau AST peste 3 × LSN, cu bilirubină peste 1,5 × LSN, duce la oprire definitivă. sau : tratamentul se întrerupe la suspiciune și se oprește definitiv dacă se confirmă că e indusă de tratament. Prelungirea de grad 3: tratamentul se întrerupe până la grad ≤ 1. Se corectează electroliții, apoi se reia cu doza următoare mai mică. Prelungirea QTc de grad 4: oprire definitivă. simptomatică de grad 2 sau 3: tratamentul se întrerupe până la grad ≤ 1 sau frecvență cardiacă de cel puțin 60 pe minut. Se evaluează medicamentele asociate care pot cauza bradicardie, inclusiv antihipertensivele. Bradicardia de grad 4: oprire definitivă, dacă nu se identifică un medicament asociat care o explică. La recidivă, oprire definitivă. Pierdere a vederii de grad 4: tratamentul se întrerupe în timpul evaluării. Copii: reducerile se fac pe suprafață corporală. La SC de 1,34–1,69 m², prima reducere este 250 mg și a doua este 200 mg de două ori pe zi. La SC de cel puțin 1,70 m², prima reducere este 400 mg și a doua este 250 mg de două ori pe zi. Copii: de grad 4 duce la întrerupere până la grad ≤ 2, apoi la doza următoare mai mică. La a doua apariție, tratamentul se oprește definitiv dacă neutropenia se complică cu sau infecție. Copii: boala pulmonară interstițială sau pneumonita legate de medicament, de orice grad, duc la oprire definitivă. Copii: greața de grad 3 peste 3 zile sau diareea ori vărsăturile de grad 3–4, în ciuda tratamentului maximal, duc la întrerupere. Reluarea se face cu doza următoare mai mică, după remiterea simptomelor.^1,7
insuficiența renală	Insuficiența renală ușoară ( al creatininei 60–89 mL/min) sau moderată (30–59 mL/min): doza inițială nu se ajustează. Insuficiența renală severă (clearance sub 30 mL/min), fără dializă: doza inițială la adulți este 250 mg o dată pe zi. După cel puțin 4 săptămâni, doza poate crește la 200 mg de două ori pe zi, în funcție de siguranță. După o de 250 mg în insuficiența severă, a crescut cu 79% și cu 34%. În insuficiența ușoară sau moderată, concentrațiile minime au fost cu 5,1–15% mai mari decât la funcția renală normală. La copii, în insuficiența renală severă fără dializă, doza inițială este a doua reducere pe suprafață corporală.^1,7
insuficiența hepatică	Crizotinib se metabolizează extensiv în ficat și se folosește cu precauție în insuficiența hepatică. Insuficiența ușoară (AST peste limita normalului, cu bilirubină totală ≤ LSN, sau bilirubină între LSN și 1,5 × LSN): doza inițială nu se ajustează. Insuficiența moderată (bilirubină peste 1,5 și până la 3 × LSN): doza inițială la adulți este 200 mg de două ori pe zi. Insuficiența severă (bilirubină totală peste 3 × LSN): doza inițială la adulți este 250 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei după clasificarea nu a fost studiată. În insuficiența ușoară, expunerea la a fost similară cu cea la funcția normală. Raporturile pentru ASC zilnică și Cmax au fost 91,1% și 91,2%. În insuficiența moderată, expunerea la 200 mg de două ori pe zi a fost mai mare decât la funcția normală, la aceeași doză. ASC zilnică a fost 150% și Cmax 144% din valorile funcției normale. Față de funcția normală cu 250 mg de două ori pe zi, aceleași raporturi au fost 114% și 109%. În insuficiența severă, cu 250 mg o dată pe zi, ASC zilnică a fost aproximativ 64,7% și Cmax 72,6%. Comparația este cu funcția normală la 250 mg de două ori pe zi. La copii, doza inițială în insuficiența moderată este prima reducere pe SC, iar în cea severă este a doua reducere. Prospectul FDA dă recomandări echivalente pentru insuficiența moderată și severă.^1,7
interacțiuni importante	Ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut ASC a crizotinib de aproximativ 3,2 ori. Cmax a crescut de aproximativ 1,4 ori, după o doză unică de 150 mg. Itraconazolul a crescut ASC la starea de echilibru de aproximativ 1,6 ori și Cmax de aproximativ 1,3 ori. Inhibitorii puternici ai CYP3A se evită, dacă beneficiul nu depășește riscul. Exemple din RCP: atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazol. Alte exemple: ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină și eritromicină. Prospectul FDA: dacă un inhibitor puternic nu poate fi evitat, doza scade la a doua reducere (250 mg o dată pe zi la adulți). După oprirea inhibitorului se reia doza anterioară. Simulările au prezis o creștere de 17% a ASC moderați ai CYP3A, diltiazem sau verapamil. RCP-ul recomandă precauție. Rifampicina, un inductor puternic al , a scăzut ASC la starea de echilibru cu 84% și Cmax cu 79%. Inductorii puternici ai CYP3A se evită: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină și sunătoare. Efectul inductorilor moderați, de exemplu efavirenz sau rifabutină, nu este clar. RCP-ul recomandă evitarea lor. Medicamentele care cresc pH-ul gastric nu cer ajustarea dozei inițiale. Esomeprazolul a scăzut ASC cu aproximativ 10% (capsule) sau 19% (granule). Crizotinib este un inhibitor moderat al CYP3A. ASC a midazolamului oral a crescut de 3,7 ori. Se evită substraturile CYP3A cu indice terapeutic îngust: alfentanil, cisapridă, ciclosporină, derivații de ergot, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus și tacrolimus. Dacă folosirea concomitentă este necesară, se face monitorizare clinică. In vitro, crizotinib inhibă CYP2B6 (bupropionă, efavirenz). In vitro, pe umane, crizotinib poate induce enzime reglate de receptorii PXR și CAR. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi redusă (RCP). Prospectul FDA: in vitro, crizotinib nu induce , CYP2B6, , CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A. RCP: in vitro, crizotinib este un inhibitor slab al (raltegravir, irinotecan) și al UGT2B7 (morfină, naloxonă). Prospectul FDA: in vitro, crizotinib nu inhibă UGT1A1 și UGT2B7. Crizotinib inhibă (digoxină, dabigatran, colchicină, pravastatină). RCP-ul cere supraveghere clinică atentă. Crizotinib inhibă OCT1 și OCT2 (metformină, procainamidă). Medicamentele care prelungesc intervalul QT: RCP-ul cere evitarea lor la pct. 4.4 și precauție cu monitorizarea QT la pct. 4.5. Prospectul FDA cere evitarea lor. Exemple: clasa IA și clasa III de antiaritmice, metadonă, moxifloxacină, antipsihotice. Medicamentele cu efect bradicardic se evită pe cât posibil: beta-blocante, verapamil, diltiazem, clonidină, guanfacină, digoxină, meflochină, anticolinesterazice, pilocarpină.^1,7
farmacocinetică	După o doză unică în repaus alimentar, concentrația plasmatică maximă apare după 4–6 ore. Starea de echilibru se atinge în 15 zile, cu un raport mediu de acumulare de 4,8 (prospectul FDA). este 43% (interval 32–66%). O masă bogată în grăsimi a scăzut ASC și Cmax cu aproximativ 14% (capsule). Cu granulele, scăderile au fost 15% și 23%. Volumul de distribuție la starea de echilibru este 1772 L după o doză intravenoasă de 50 mg. Legarea de proteinele plasmatice este 91%. Crizotinib este substrat al glicoproteinei P. plasmatică terminal aparent este 42 de ore, după doze unice. Clearance-ul aparent este 60 L/h la starea de echilibru și 100 L/h după o doză unică (prospectul FDA). Vârsta, sexul și greutatea nu au efect clinic semnificativ la adulți. RCP: ASC la starea de echilibru este cu 23–37% mai mare la pacienții asiatici. Prospectul FDA nu raportează diferențe clinic semnificative după etnie (asiatici sau neasiatici). La copii, expunerea este mai mică la greutate corporală mai mare. La 280 mg/m² de două ori pe zi, concentrația minimă medie la copii este 482 ng/mL. La adulți, la 250 mg de două ori pe zi, ea variază între 263 și 316 ng/mL.^1,7
metabolizare și eliminare	Enzimele principale ale metabolizării sunt CYP3A4 și CYP3A5. Căile principale la om sunt oxidarea inelului piperidinic la lactamă și O-dealchilarea, urmate de conjugare de fază 2. După o doză de 250 mg marcată radioactiv, 63% s-a regăsit în materiile fecale (aproximativ 53% nemodificat). Prin urină s-a eliminat 22% din doză (aproximativ 2,3% nemodificat).^1,7

Ce nu am putut verifica

6 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Textul integral al articolelor PROFILE 1007 și PROFILE 1014 din New England Journal of Medicine. Articolele sunt pe un site cu abonament, pe care nu l-am deschis. Am folosit rezumatele din PubMed, RCP-ul și prospectul FDA. Valorile din fișă provin din aceste surse, nu din tabelele articolelor ^1,7. Ultima căutare: 20.10.2026.
O publicație evaluată colegial cu rezultatele complete ale studiului PROFILE 1005. Am căutat în Europe PMC „PROFILE 1005” și „A8081005” și nu am găsit un articol original al studiului. Datele din fișă vin din RCP-ul UE și din rezumatul FDA al aprobării ^1,15. Rezumatul FDA descrie două studii cu un singur braț, fără să le numească. Ultima căutare: 20.10.2026.
O publicație evaluată colegial a studiului A8081013 (tumoră miofibroblastică inflamatorie la adulți, 7 pacienți). Am căutat în Europe PMC după „A8081013” și după „crizotinib inflammatory myofibroblastic tumor adult ALK-positive phase 1b” și nu am găsit un articol. Rezultatele vin numai din prospectul FDA ⁷. Ultima căutare: 20.10.2026.
Data intrării în vigoare a protocolului CNAS pentru crizotinib. Lista CNAS din noiembrie 2025 cuprinde protocolul, cu același text ca în copia arhivată ⁵⁷. Ordinele din 2026 nu au actualizat protocolul. Documentele nu spun când a intrat în vigoare textul. Formularul specific vine numai din copia arhivată ¹⁶. Ultima căutare: 20.10.2026.
Data exactă a primei aprobări FDA din 2011. Coperta pachetului de aprobare FDA indică 24.08.2011. Scrisoarea de aprobare menționează o amendare din 26.08.2011, deci aprobarea este ulterioară acestei date ⁹. Drugs@FDA, prin openFDA, și rezumatul FDA publicat în Oncologist dau 26.08.2011 ^8,15. Fișa folosește 26.08.2011. Ultima căutare: 20.10.2026.
Existența medicamentelor generice cu crizotinib în UE și în România. DailyMed nu listează un medicament generic cu etichetă proprie în SUA ⁵⁴. Pentru UE și România nu am găsit o listă oficială care să se poată consulta automat. Fișa nu afirmă nici că există, nici că nu există generice. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

82 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

AKT: Kinază activată de PIP3, care transmite semnalele de creștere și supraviețuire ale căii PI3K; pAKT este forma fosforilată, activă.
ALK (kinaza limfomului anaplazic): Receptor tirozin-kinazic. În unele cancere pulmonare, gena ALK se rearanjează și produce o proteină de fuziune activă permanent, care stimulează creșterea celulei tumorale.
alopecie: Căderea părului.
analiză interimară: Analiză a datelor făcută înainte de sfârșitul planificat al studiului, la un moment prevăzut în protocol.
analiză post hoc: Analiză făcută după încheierea studiului, pe o întrebare care nu era în planul inițial. Orientează interpretarea, dar nu confirmă un rezultat.
apoptoză: Moarte celulară programată, declanșată de celula însăși, de exemplu după leziuni ale ADN-ului.
aprobare accelerată: Aprobare FDA pe baza unui criteriu intermediar, de exemplu răspunsul tumoral, cu obligația de a confirma beneficiul clinic în studii ulterioare.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autorizație condiționată: Autorizare în UE pe baza unor date mai puțin complete decât de obicei, pentru o nevoie medicală neacoperită, cu obligația de a depune date suplimentare.
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
biodisponibilitate: Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
bioechivalență: Expunere practic identică la un medicament în două situații comparate: intervalul de încredere al raportului expunerilor rămâne între 80% și 125%.
boală pulmonară interstițială: Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
boală stabilă: Răspuns la tratament în care tumora nu crește și nu se micșorează suficient pentru a fi socotită progresie sau răspuns parțial, după criteriile de măsurare.
bradicardie: Frecvență cardiacă mai mică decât normalul, de obicei sub 60 de bătăi pe minut.
c-Met: Receptor de pe membrana celulei pentru factorul de creștere hepatocitar (HGF). Semnalul lui stimulează creșterea, supraviețuirea și migrarea celulelor.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
cetoacidoză: Complicație acută a lipsei de insulină: corpii cetonici se acumulează și acidifică sângele; fără tratament poate fi letală.
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
controlul bolii: Proporția pacienților cu răspuns complet, răspuns parțial sau boală stabilă la evaluarea tumorii.
CYP1A2: Enzimă care metabolizează unele medicamente. Fumatul de țigări o activează și accelerează eliminarea acestor medicamente.
CYP2C8: Enzimă din ficat care metabolizează unele medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
data limită a analizei: Ziua până la care datele unui studiu au fost incluse într-o analiză; evenimentele de după ea nu sunt numărate.
disgeuzie: Modificarea percepției gustului.
doza recomandată pentru faza 2 sau 3: Doza aleasă la sfârșitul unei etape de studiu pentru etapa următoare, pe baza siguranței și a activității observate.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
doze unice crescătoare: Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
EML4–ALK (proteină de fuziune): Proteină anormală, formată prin unirea genei EML4 cu gena ALK. Ea păstrează domeniul kinazic al ALK, dar a pierdut regiunea din afara celulei. Rămâne în citoplasmă și transmite semnale care stimulează creșterea celulei tumorale.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
FISH și SISH: Variante ale hibridizării in situ: FISH folosește fluorescența, SISH folosește amplificarea semnalului cu argint. Ambele numără copiile unei gene în celulele tumorale, de exemplu ale genei HER2.
fosfatază alcalină: Enzimă din sânge, produsă și în căile biliare. În bolile colestatice crește, iar scăderea ei arată ameliorarea colestazei.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
fuziune genică: Rearanjare a ADN în care două gene separate se unesc. Gena hibridă produce o proteină nouă, care poate fi activă permanent.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
hemodializă: Procedură în care un aparat filtrează sângele, atunci când rinichii nu o mai fac suficient.
hepatocit: Celula principală a ficatului. Virusurile hepatitice B și D infectează această celulă.
hiperpotasemie: Concentrație prea mare a potasiului în sânge. Poate perturba ritmul inimii.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
inhibitor de tirozin-kinază: Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
inhibitori ai factorului VIII sau IX: Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
leucopenie: Scădere a numărului de globule albe din sânge, cu risc crescut de infecții.
limfom anaplazic cu celule mari (ALCL): Limfom non-Hodgkin cu celule T, la care celulele tumorale exprimă CD30. O parte dintre cazuri au o fuziune a genei ALK (forma ALK pozitivă).
limfopenie: Număr scăzut de limfocite în sânge.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
MET: Receptorul factorului de creștere al hepatocitelor (HGF): receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei; activarea lui poate susține creșterea tumorii și rezistența la tratamentele anti-EGFR.
model farmacocinetic fiziologic (PBPK): Model matematic care simulează drumul unui medicament prin organe. Estimează interacțiunile medicamentoase fără un studiu clinic dedicat.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mutații kinazice / helicale (nekinazice) ale PIK3CA: Mutațiile PIK3CA se grupează după regiunea proteinei p110α: domeniul kinazic (de exemplu H1047R) sau domeniul helical (de exemplu E542K, E545K) și alte regiuni (nekinazice).
mutații secundare (de rezistență): Mutații noi apărute în aceeași genă-țintă în timpul tratamentului; pot împiedica legarea medicamentului și produc rezistență.
neuropatie periferică: Leziune a nervilor periferici, cu amorțeli, furnicături, durere sau slăbiciune, mai ales la mâini și picioare.
neutrofil: Celulă albă din sânge, prima care ajunge la locul unei infecții sau al unei inflamații.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
neutropenie febrilă: Febră la un pacient cu un număr foarte scăzut de neutrofile. Este o urgență, din cauza riscului de infecție gravă.
pneumonită: Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație: Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
QTcF: Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
ROS1: Receptor cu activitate de tirozin-kinază. Rearanjările genei ROS1 definesc un subgrup molecular rar de cancer pulmonar fără celule mici.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
STAT3: Proteină din interiorul celulei care transmite semnalul unor citokine către nucleu. Fosforilarea ei arată că semnalul este activ.
stomatită: Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
substudiu (într-un studiu-platformă): Parte a unui studiu-platformă, cu protocol comun, în care se testează o anumită asociere de tratamente.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
torsada vârfurilor: Tahicardie ventriculară cu complexe care își schimbă axa în jurul liniei de bază. Apare de obicei pe un interval QT prelungit și poate trece în fibrilație ventriculară.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
transplant alogen de celule stem hematopoietice: Înlocuirea măduvei bolnavului cu celule stem hematopoietice de la un donator, după un tratament de condiționare.
tumoră miofibroblastică inflamatorie (IMT): Tumoră rară de țesuturi moi, formată din celule fusiforme și celule inflamatorii. O parte dintre tumori au o fuziune a genei ALK.
UGT1A1: Enzimă, mai ales hepatică, care inactivează unele medicamente prin glucuronidare. Unele variante ale genei (de exemplu UGT1A1*28) îi reduc activitatea.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

57 de surse.

European Medicines Agency / Pfizer Europe MA EEIG. Xalkori (crizotinib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, versiunea în limba română (ANEXA I, secțiunile 1–9). Informațiile despre produs actualizate la 17.09.2025. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Xalkori: pagina EPAR (prezentare generală, indicații, deținătorul autorizației, autorizația de punere pe piață din 23.10.2012, avizul adoptat la 19.07.2012). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Xalkori: Procedural steps taken and scientific information after authorisation (arhivă), cu procedurile R/0006, II/0024, II/0039, II/0044, II/0072 și X/0080/G. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency, CHMP. Xalkori: summary of opinion (initial authorisation), 19.07.2012, EMA/CHMP/453868/2012. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency, CHMP. Xalkori: summary of opinion (post authorisation), 15.09.2022, EMA/CHMP/757723/2022, extinderea indicației la ALCL și IMT. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency, CHMP. Xalkori: summary of opinion (post authorisation), 27.06.2024, EMA/CHMP/293420/2024, extinderea indicațiilor din ALCL și IMT la copii de la 1 an. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc. XALKORI (crizotinib) capsules and oral pellets: prescribing information (prospectul FDA, DailyMed, setid 2a51b0de-47d6-455e-a94c-d2c737b04ff7, versiunea 46, publicată la 24.07.2025). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, prin openFDA: NDA 202570 (XALKORI capsule; ORIG-1 aprobat la 26.08.2011; suplimentele S-006 din 20.11.2013, S-016 din 11.03.2016, S-030 din 14.01.2021, S-033 din 14.07.2022, S-036 din 07.09.2023) și NDA 217581 (XALKORI granule orale, aprobat la 07.09.2023); sponsor PF PRISM C.V. Consultat 20.10.2026. openFDA ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drug Approval Package: XALKORI capsules, NDA 202570, scrisoarea de aprobare accelerată (Pfizer Inc.), 2011; coperta pachetului indică 24.08.2011, iar scrisoarea menționează o amendare din 26.08.2011. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 202570/S-6 (XALKORI), 20.11.2013: eficacitatea din studiul A8081007 și îndeplinirea cerinței postautorizare. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 202570/S-016 (XALKORI), 2016: indicație nouă în cancerul pulmonar fără celule mici metastatic ROS1-pozitiv. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 202570/S-030 (XALKORI), 2021: indicație nouă în limfomul anaplazic cu celule mari sistemic ALK-pozitiv. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 202570/S-033 (XALKORI), 2022: indicație nouă în tumora miofibroblastică inflamatorie ALK-pozitivă. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 217581 (XALKORI granule orale), 2023, pentru toate indicațiile aprobate anterior. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
Kazandjian D, Blumenthal GM, Chen HY, He K, Patel M, Justice R, et al. FDA approval summary: crizotinib for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer with anaplastic lymphoma kinase rearrangements. Oncologist. 2014;19:e5-e11. PMID 25170012. PubMed ↗ · DOI 10.1634/theoncologist.2014-0241
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 167, cod (L01XE16): DCI CRIZOTINIBUM, și formularul specific cu codul L01XE16 (formular pentru verificarea respectării criteriilor de eligibilitate). Textele au fost citite din copiile arhivate ale protocoalelor CNAS (arhiva SNOMR, fișierele „Protocol Crizotinib” și „formular specific CRIZOTINIBUM”). Pagina CNAS a protocoalelor terapeutice (actualizată la 17.07.2026) a fost consultată la 20.10.2026. CNAS ↗
Soda M, Choi YL, Enomoto M, Takada S, Yamashita Y, Ishikawa S, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448:561-566. PMID 17625570. PubMed ↗ · DOI 10.1038/nature05945
Cui JJ, Tran-Dubé M, Shen H, Nambu M, Kung PP, Pairish M, et al. Structure based drug design of crizotinib (PF-02341066), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal-epithelial transition factor (c-MET) kinase and anaplastic lymphoma kinase (ALK). J Med Chem. 2011;54:6342-6363. PMID 21812414. PubMed ↗ · DOI 10.1021/jm2007613
Ou SH. Crizotinib: a novel and first-in-class multitargeted tyrosine kinase inhibitor for the treatment of anaplastic lymphoma kinase rearranged non-small cell lung cancer and beyond. Drug Des Devel Ther. 2011;5:471-485. PMID 22162641. PubMed ↗ · DOI 10.2147/dddt.s19045
Katayama R, Shaw AT, Khan TM, Mino-Kenudson M, Solomon BJ, Halmos B, et al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung cancers. Sci Transl Med. 2012;4:120ra17. PMID 22277784. PubMed ↗ · DOI 10.1126/scitranslmed.3003316
Gainor JF, Tseng D, Yoda S, Dagogo-Jack I, Friboulet L, Lin JJ, et al. Patterns of metastatic spread and mechanisms of resistance to crizotinib in ROS1-positive non-small-cell lung cancer. JCO Precis Oncol. 2017;2017. PMID 29333528. PubMed ↗ · DOI 10.1200/po.17.00063
Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, Shaw AT, Solomon B, Maki RG, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363:1693-1703. PMID 20979469. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1006448
Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, Iafrate AJ, Varella-Garcia M, Fox SB, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol. 2012;13:1011-1019. PMID 22954507. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(12)70344-3
Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, Seto T, Crinó L, Ahn MJ, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013;368:2385-2394. PMID 23724913. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1214886
Solomon BJ, Mok T, Kim DW, Wu YL, Nakagawa K, Mekhail T, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371:2167-2177. PMID 25470694. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1408440
Solomon BJ, Kim DW, Wu YL, Nakagawa K, Mekhail T, Felip E, et al. Final overall survival analysis from a study comparing first-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-mutation-positive non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36:2251-2258. PMID 29768118. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2017.77.4794
Wu YL, Lu S, Lu Y, Zhou J, Shi YK, Sriuranpong V, et al. Results of PROFILE 1029, a phase III comparison of first-line crizotinib versus chemotherapy in East Asian patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2018;13:1539-1548. PMID 29966800. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtho.2018.06.012
Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, Camidge DR, Solomon BJ, Salgia R, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014;371:1963-1971. PMID 25264305. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1406766
Shaw AT, Riely GJ, Bang YJ, Kim DW, Camidge DR, Solomon BJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results, including overall survival, from PROFILE 1001. Ann Oncol. 2019;30:1121-1126. PMID 30980071. PubMed ↗ · DOI 10.1093/annonc/mdz131
Michels S, Massutí B, Schildhaus HU, Franklin J, Sebastian M, Felip E, et al. Safety and efficacy of crizotinib in patients with advanced or metastatic ROS1-rearranged lung cancer (EUCROSS): a European phase II clinical trial. J Thorac Oncol. 2019;14:1266-1276. PMID 30978502. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtho.2019.03.020
Michels S, Massutí B, Vasyliv I, Stratmann J, Frank J, Adams A, et al. Overall survival and central nervous system activity of crizotinib in ROS1-rearranged lung cancer: final results of the EUCROSS trial. ESMO Open. 2024;9:102237. PMID 38350336. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.esmoop.2024.102237
Wu YL, Yang JC, Kim DW, Lu S, Zhou J, Seto T, et al. Phase II study of crizotinib in East Asian patients with ROS1-positive advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36:1405-1411. PMID 29596029. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2017.75.5587
Wu YL, Lu S, Yang JC, Zhou J, Seto T, Ahn MJ, et al. Final overall survival, safety, and quality of life results from a phase 2 study of crizotinib in East Asian patients with ROS1-positive advanced NSCLC. JTO Clin Res Rep. 2022;3:100406. PMID 36247019. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtocrr.2022.100406
Moro-Sibilot D, Cozic N, Pérol M, Mazières J, Otto J, Souquet PJ, et al. Crizotinib in c-MET- or ROS1-positive NSCLC: results of the AcSé phase II trial. Ann Oncol. 2019;30:1985-1991. PMID 31584608. PubMed ↗ · DOI 10.1093/annonc/mdz407
Mossé YP, Lim MS, Voss SD, Wilner K, Ruffner K, Laliberte J, et al. Safety and activity of crizotinib for paediatric patients with refractory solid tumours or anaplastic large-cell lymphoma: a Children's Oncology Group phase 1 consortium study. Lancet Oncol. 2013;14:472-480. PMID 23598171. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(13)70095-0
Mossé YP, Voss SD, Lim MS, Rolland D, Minard CG, Fox E, et al. Targeting ALK with crizotinib in pediatric anaplastic large cell lymphoma and inflammatory myofibroblastic tumor: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol. 2017;35:3215-3221. PMID 28787259. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2017.73.4830
Schöffski P, Sufliarsky J, Gelderblom H, Blay JY, Strauss SJ, Stacchiotti S, et al. Crizotinib in patients with advanced, inoperable inflammatory myofibroblastic tumours with and without anaplastic lymphoma kinase gene alterations (EORTC 90101 CREATE): a multicentre, single-drug, prospective, non-randomised phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2018;6:431-441. PMID 29669701. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s2213-2600(18)30116-4
Brugières L, Cozic N, Houot R, Rigaud C, Sibon D, Arfi-Rouche J, et al. Efficacy and safety of crizotinib in ALK-positive systemic anaplastic large-cell lymphoma in children, adolescents, and adult patients: results of the French AcSé-crizotinib trial. Eur J Cancer. 2023;191:112984. PMID 37549532. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.ejca.2023.112984
Lowe EJ, Reilly AF, Lim MS, Gross TG, Saguilig L, Barkauskas DA, et al. Crizotinib in combination with chemotherapy for pediatric patients with ALK+ anaplastic large-cell lymphoma: the results of Children's Oncology Group trial ANHL12P1. J Clin Oncol. 2023;41:2043-2053. PMID 36534942. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.22.00272
Peters S, Camidge DR, Shaw AT, Gadgeel S, Ahn JS, Kim DW, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;377:829-838. PMID 28586279. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1704795
Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, Felip E, Goto Y, Liu G, et al. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2020;383:2018-2029. PMID 33207094. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa2027187
ClinicalTrials.gov. NCT01154140: PROFILE 1014, crizotinib față de pemetrexed plus cisplatină sau carboplatină la pacienți netratați cu cancer pulmonar nonscuamos ALK-pozitiv (faza 3, 343 de participanți). Pfizer. Înregistrare actualizată la 06.11.2017. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00932893: PROFILE 1007, crizotinib față de pemetrexed sau docetaxel în cancerul pulmonar fără celule mici ALK-pozitiv tratat anterior (faza 3, 347 de participanți). Pfizer. Înregistrare actualizată la 02.01.2017. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00585195: PROFILE 1001, studiul de fază 1 cu PF-02341066 (crizotinib) în cancere avansate (596 de participanți). Pfizer. Înregistrare actualizată la 08.02.2023. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00932451: PROFILE 1005, studiu de fază 2 cu un singur braț cu PF-02341066 (crizotinib) în cancerul pulmonar fără celule mici ALK-pozitiv (1069 de participanți). Pfizer. Înregistrare actualizată la 13.01.2017. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01639001: PROFILE 1029, crizotinib față de chimioterapie la pacienți netratați din Asia de Est cu cancer pulmonar nonscuamos ALK-pozitiv (faza 3, 207 participanți). Pfizer. Înregistrare actualizată la 08.12.2020. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01945021: Studiu de fază 2 cu crizotinib la pacienți din Asia de Est cu cancer pulmonar fără celule mici ROS1-pozitiv, ALK-negativ (129 de participanți). Pfizer. Înregistrare actualizată la 21.02.2021. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02183870: EUCROSS, studiu european de fază 2 cu crizotinib în adenocarcinomul pulmonar cu translocație ROS1 (34 de participanți). Universitatea din Köln. Înregistrare actualizată la 16.06.2022. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02034981: AcSé crizotinib, studiu de fază 2 cu crizotinib în tumori cu alterații ALK, MET sau ROS1 (246 de participanți). UNICANCER. Înregistrare actualizată la 28.02.2024. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00939770: Crizotinib la pacienți tineri cu tumori solide sau limfom anaplazic cu celule mari recidivate sau refractare, studiul ADVL0912 (fază 1/2, 122 de participanți). Children's Oncology Group. Înregistrare actualizată la 09.06.2020. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01121588: Studiu de fază 1b cu crizotinib (PF-02341066) în tumori cu evenimente genetice care implică gena ALK, inclusiv IMT (44 de participanți; terminat). Pfizer. Înregistrare actualizată la 23.01.2025. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01524926: CREATE, studiu de fază 2 transtumoral cu crizotinib în tumori avansate cu alterații ALK sau MET (582 de participanți, număr estimat în registru). EORTC. Înregistrare actualizată la 11.12.2023. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01979536: Brentuximab vedotin sau crizotinib asociat cu chimioterapie la pacienți cu limfom anaplazic cu celule mari nou diagnosticat, studiul ANHL12P1 (fază 2, 137 de participanți). National Cancer Institute. Înregistrare actualizată la 30.04.2024. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
National Library of Medicine. DailyMed: căutare după denumirea „crizotinib” (servicii SPL v2), 20.10.2026. Răspuns: două înregistrări, XALKORI (Pfizer) și o pulbere de substanță activă a producătorului BLUEBAY SHANDONG CO., LTD; niciun medicament generic cu etichetă proprie. DailyMed ↗
Peters S, Camidge R, Dziadziuszko R, Gadgeel S, Shaw AT, Kim DW, et al. Alectinib versus crizotinib in previously untreated ALK-positive advanced non-small cell lung cancer: final overall survival analysis of the phase III ALEX study. Ann Oncol. 2026;37:92-103. PMID 41110693. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.annonc.2025.09.018
Shaw AT, Solomon BJ, Felip E, Bauer TM, Liu G, Goto Y, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: 7-year update from the phase III CROWN study. Ann Oncol. 2026;37:1242-1252. PMID 42217582. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.annonc.2026.05.692
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Lista protocoalelor terapeutice aprobate prin Ordinul MS/CNAS nr. 564/499/2021, cu modificările și completările ulterioare, noiembrie 2025: documentul „D-L, partea a 2-a”, pagina 481 (protocolul DCI CRIZOTINIBUM, poziția nr. 167, cod L01XE16). Listele din ianuarie, martie, aprilie și iulie 2026 (ordinele nr. 2039/2016/2025, 502/533/2026, 1076/789/2026 și 824/1313/2026) nu cuprind un protocol actualizat pentru crizotinib. Consultat 20.10.2026. CNAS (PDF) ↗