← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

encorafenib

Cunoscut și ca: Braftovi, LGX818, Encorafenibum

Clasa: inhibitor al kinazei BRAFȚinta: kinaza BRAF V600E

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Encorafenib (Braftovi) este o moleculă mică, luată pe cale orală, o dată pe zi ^1,6. Este un inhibitor al kinazei BRAF ¹. Toate indicațiile autorizate sunt în asociere cu alt medicament ^1,6.

Encorafenib se leagă de kinaza și oprește semnalul de creștere din calea ¹. Cu binimetinib, blochează calea în două puncte ¹. Cu cetuximab, asocierea vizează și reactivarea căii prin în cancerul colorectal. Această bază este ^1,29.

Encorafenib este autorizat la adulți, în asociere ^1,6:

cu binimetinib, în melanomul nerezecabil sau metastatic cu mutația BRAF V600 (în SUA, V600E sau V600K) ^1,6;
cu binimetinib, în cancerul pulmonar fără celule mici avansat cu mutația BRAF V600E (în SUA, metastatic) ^1,6;
cu cetuximab, în cancerul colorectal metastatic cu mutația BRAF V600E, după tratament anterior ^1,6;
în același cancer colorectal, cu cetuximab și chimioterapie. În UE, indicația privește prima linie, cu FOLFOX. În SUA, ea privește chimioterapia pe bază de fluorouracil ( sau FOLFIRI în prospect) și nu precizează linia ^1,6.

În România, encorafenib are protocol terapeutic CNAS, cu formulare specifice, în melanom și în cancerul colorectal (detalii în „De reținut”) ^14,15.

Clasa terapeutică	inhibitor al kinazei BRAF (moleculă mică, administrată oral)
Ținta	kinaza BRAF V600E, forma mutantă a proteinei BRAF din calea RAF–MEK–ERK. Encorafenib inhibă această kinază, precum și BRAF normală și CRAF, în testele fără celule ¹
Dezvoltat de	Array BioPharma Inc., azi filială a Pfizer Inc., solicitantul cererii FDA și deținătorul autorizației din SUA ^6,8. În UE, deținătorul autorizației este Pierre Fabre Médicament ^1,2.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

În România, encorafenib are protocol terapeutic CNAS, în două asocieri, cu formulare specifice ^14,15:
- formularul L01EC03-FE01: encorafenib + cetuximab în cancerul colorectal metastatic cu mutația , tratat anterior cu 1–2 linii de terapie sistemică, cod de boală 98 ¹⁴;
- formularul L01EE03-EC03: binimetinib + encorafenib în melanomul cutanat nerezecabil sau metastatic cu mutația BRAF V600, cod de boală 117 ¹⁵.
Criteriile principale din cele două formulare ^14,15:
- melanom: melanom cutanat confirmat histologic, cu mutația BRAF V600, inoperabil sau metastatic;
- melanom, prima linie: pacienți fără tratament anterior pentru boala metastatică sau local avansată inoperabilă;
- melanom, după imunoterapie: progresie în timpul sau după imunoterapia de prima linie, ori recădere în timpul sau după imunoterapia ;
- melanom, după terapie adjuvantă țintită: recădere la peste 6 luni de la încheierea terapiei adjuvante BRAF și MEK;
- cancer colorectal: boală metastatică tratată cu 1–2 linii de terapie sistemică, cu mutația BRAF V600E;
- ambele formulare: 0–2;
- excluderi: absența mutației sau hipersensibilitatea la substanța activă ori la excipienți;
- întreruperea: progresia obiectivă, toxicitatea inacceptabilă, decizia medicului sau a pacientului;
- oprirea definitivă a unuia dintre medicamentele din asociere cere oprirea celuilalt. Formularul pentru melanom spune „întrerupt” când se oprește binimetinib;
- prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de medicii de familie desemnați.
Formularul L01EC03-FE01 cuprinde numai indicația după tratament anterior. Indicația de prima linie cu cetuximab și FOLFOX, autorizată în UE din 19.06.2026, nu apare în el ^14,3.
Monitorizările cerute de -ul din UE și de prospectul FDA ^1,6:
- confirmarea mutației BRAF V600E înainte de tratament (în melanom, și V600K), cu un test cu (UE) sau autorizat de FDA (SUA);
- corectarea electroliților înainte și în timpul tratamentului, din cauza riscului de prelungire a intervalului . RCP-ul din UE cere și ECG înainte de tratament, la o lună, apoi la aproximativ 3 luni;
- (ecocardiogramă sau MUGA) înainte de tratament, la o lună, apoi la 2–3 luni, când se dă binimetinib;
- evaluare dermatologică înainte de tratament, la fiecare 2 luni și până la 6 luni după oprire;
- teste hepatice înainte de tratament, apoi lunar în primele 6 luni (RCP-ul din UE) sau pe toată durata tratamentului (prospectul FDA);
- pentru neoplasme necutanate, RCP-ul din UE cere investigații înainte de tratament, în timpul lui și la încheierea lui, după nevoile clinice. Ele cuprind examenul capului și gâtului, CT toracic și abdominal, examenul anal și pelvin la femei și hemoleucograma;
- evaluare oftalmologică promptă la tulburări de vedere noi sau agravate.
Encorafenib interacționează cu medicamentele care influențează . Inhibitorii puternici cresc expunerea și se evită. Encorafenib este el însuși un inductor puternic al CYP3A4 și poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale ^1,6.
RCP-ul din UE precizează că datele sunt limitate pentru encorafenib + binimetinib după progresie sub un inhibitor BRAF anterior. Eficacitatea probabil este mai mică. Datele sunt limitate și la pacienții cu metastaze cerebrale din melanom sau din cancer pulmonar fără celule mici ¹.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică, formula C22H27ClFN7O4S, masa moleculară 540 daltoni. Denumire chimică: metil N-{(2S)-1-[(4-{3-[5-cloro-2-fluoro-3-(metansulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]propan-2-il}carbamat. ⁶
legarea de țintă: Inhibitor selectiv al kinazelor RAF, competitiv cu ATP. al disocierii de țintă depășește 30 de ore. Inhibarea se prelungește. ¹
proprietăți fizico-chimice: Pulbere albă sau aproape albă. În mediu apos, este puțin solubilă la pH 1 și foarte puțin solubilă la pH 2. La pH 3 sau mai mare este insolubilă. ⁶
formulare: În UE: capsule tari de 50 mg și 75 mg. Prospectul FDA descrie numai capsulele de 75 mg. Capsula de 50 mg figurează ca întreruptă în Drugs@FDA. ^1,6,7

Mecanismul, pas cu pas

encorafenib (medicamentul descris) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

Encorafenib se ia pe cale orală, o dată pe zi ¹. Se absoarbe rapid. Timpul median până la concentrația maximă este 1,5–2 ore ¹.
Mutația menține kinaza BRAF activă ^6,18. Kinaza stimulează creșterea celulei tumorale prin calea ^6,18.
Encorafenib se leagă de kinaza BRAF V600E, în locul ATP ¹. Se desprinde greu de țintă. Timpul de înjumătățire al disocierii depășește 30 de ore ¹.
Semnalul se oprește în aval. Kinazele MEK și ERK nu mai sunt activate, iar ERK fosforilat (pERK) rămâne scăzut mult timp ¹.
, encorafenib a inhibat creșterea celulelor de melanom cu mutațiile BRAF V600E, D și K ¹. A inhibat și creșterea celulelor de cancer colorectal cu BRAF V600E ¹. La șoareci, a produs regresii ale tumorilor cu BRAF V600E ⁶. Nu a inhibat semnalul RAF–MEK–ERK în celulele cu BRAF normal ¹.
În cancerul colorectal, blocarea BRAF activează rapid , printr-un mecanism de reglare inversă ²⁹. EGFR activ susține proliferarea. De aceea encorafenib se dă cu cetuximab, un anticorp anti-EGFR ^1,29. Celulele de melanom au puțin EGFR și nu au această reactivare ²⁹.
Clinic, encorafenib se dă în asociere. Cu binimetinib, în melanom și în cancer pulmonar fără celule mici. Cu cetuximab, în cancerul colorectal ¹.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Encorafenib blochează BRAF V600E în celula tumorală: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus ¹. Toate indicațiile autorizate sunt în asociere ^1,6.
Binimetinib inhibă reversibil kinazele și MEK2, aflate în aval de BRAF ¹². Cu encorafenib, inhibă calea MAPK în două puncte ^1,12. Asocierea s-a dat în COLUMBUS și în PHAROS ^16,26.
Cetuximab este un chimeric îndreptat împotriva EGFR ¹³. Blochează legarea liganzilor și inhibă funcția receptorului ¹³. Se dă cu encorafenib în BEACON CRC și în BREAKWATER ^22,24.
asociază oxaliplatină, leucovorin și 5-fluorouracil ⁶. Oxaliplatina formează punți între catenele ADN-ului și oprește replicarea și transcripția ³⁶. Se dă cu encorafenib și cetuximab în BREAKWATER ²⁴.
FOLFIRI asociază irinotecan, leucovorin și 5-fluorouracil ⁶. Irinotecanul se leagă de complexul –ADN și împiedică religarea rupturilor monocatenare ³⁷. Se dă cu encorafenib și cetuximab în cohorta 3 din BREAKWATER ²⁵.

Ținta și dovezile preclinice

BRAF este o kinază din calea , care stimulează diviziunea celulei ^1,12. Mutațiile BRAF V600 mențin kinaza activă ^6,18. Mutația apare:

la aproximativ 50% dintre melanoame ¹⁸;
la 8–12% dintre cancerele colorectale metastatice ²⁴.

Encorafenib este un inhibitor selectiv al kinazelor RAF, competitiv cu ATP ¹. În testele fără celule, el inhibă ^1,6:

, cu o concentrație inhibitorie la jumătate () de 0,35 nM;
BRAF normal, cu IC50 de 0,47 nM;
CRAF, cu IC50 de 0,30 nM.

Prospectul FDA descrie și legarea de alte kinaze, între care JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 și STK36, la concentrații atinse clinic ⁶.

În celulele cu BRAF normal, inhibitorii BRAF pot activa paradoxal calea MAPK și pot crește proliferarea, in vitro ⁶. Prospectul cere confirmarea mutației înainte de tratament ⁶. Encorafenib nu se folosește în tumorile cu BRAF normal ^1,6.

Asocierile au o bază și clinică ^1,6:

cu binimetinib: activitate antiproliferativă mai mare decât a fiecărui medicament singur, în linii celulare cu mutație BRAF. Combinația a întârziat și apariția rezistenței în de melanom. Într-un model de xenogrefă de cancer pulmonar fără celule mici cu BRAF V600E, a fost mai activă decât binimetinib singur;
cu cetuximab: efect antitumoral mai mare decât al fiecărui medicament singur, într-un model de șoarece de cancer colorectal cu mutația BRAF V600E;
cu chimioterapia: conform -ului din UE, adăugarea de 5-fluorouracil și oxaliplatină a îmbunătățit eficacitatea antitumorală în studii clinice.

Profilul de siguranță cunoscut

reacții adverse frecvente cu encorafenib + binimetinib în melanom, reacții adverse frecvente cu encorafenib + binimetinib în cancerul pulmonar, reacții adverse frecvente cu encorafenib + cetuximab în cancerul colorectal tratat anterior și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

COLUMBUS, encorafenib + binimetinib în melanom (192 de pacienți; prospectul FDA)⁶

Oboseală43% · grad 3–4: 3% · partea închisă: grad 3–4
Greață41% · grad 3–4: 2% · grad 3–4
Vărsături30% · grad 3–4: 2% · grad 3–4
Dureri abdominale28% · grad 3–4: 4% · grad 3–4
Artralgie26% · grad 3–4: 1% · grad 3–4
Hemoragie19% · grad 3–4: 3% · grad 3–4

PHAROS, encorafenib + binimetinib în cancerul pulmonar (98 de pacienți; prospectul FDA)⁶

Oboseală61% · grad 3–4: 8% · partea închisă: grad 3–4
Greață58% · grad 3–4: 3,1% · grad 3–4
Diaree52% · grad 3–4: 7% · grad 3–4
Dureri musculo-scheletice48% · grad 3–4: 4,1% · grad 3–4
Vărsături37% · grad 3–4: 1% · grad 3–4
Dureri abdominale32% · grad 3–4: 1% · grad 3–4

BEACON CRC, encorafenib + cetuximab în cancerul colorectal tratat anterior (216 pacienți; prospectul FDA)⁶

Oboseală51% · grad 3–4: 7% · partea închisă: grad ≥ 3
Greață34% · grad 3–4: 1% · grad ≥ 3
Diaree33% · grad 3–4: 2% · grad ≥ 3
Dermatită acneiformă32% · grad 3–4: 1% · grad ≥ 3
Dureri abdominale30% · grad 3–4: 4% · grad ≥ 3
Scăderea apetitului27% · grad 3–4: 1% · grad ≥ 3

BREAKWATER, encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 în prima linie (232 de pacienți; prospectul FDA)⁶

Neuropatie periferică64% · grad 3–4: 19% · partea închisă: grad 3–4
Greață54% · grad 3–4: 3% · grad 3–4
Oboseală53% · grad 3–4: 7% · grad 3–4
Diaree42% · grad 3–4: 1,3% · grad 3–4
Scăderea apetitului38% · grad 3–4: 2,2% · grad 3–4
Vărsături36% · grad 3–4: 3,9% · grad 3–4

BREAKWATER, cohorta 3, encorafenib + cetuximab + FOLFIRI în prima linie (71 de pacienți; prospectul FDA)⁶

Greață61% · grad 3–4: 2,8% · partea închisă: grad 3–4
Diaree55% · grad 3–4: 10% · grad 3–4
Vărsături47% · grad 3–4: 2,8% · grad 3–4
Oboseală47% · grad 3–4: 4,2% · grad 3–4
Alopecie35% · grad 3–4: 1,4% · grad 3–4
Constipație31% · grad 3–4: 1,4% · grad 3–4

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Reacții adverse frecvente cu encorafenib + binimetinib în melanom

În COLUMBUS (192 de pacienți), cele mai frecvente reacții au fost oboseala 43% (grad 3–4: 3%), greața 41% (2%), vărsăturile 30% (2%), durerile abdominale 28% (4%) și artralgia 26% (1%).
Hemoragia a apărut la 19% dintre pacienți (grad 3–4: 3%).
Reacțiile au dus la suspendarea encorafenib la 30% dintre pacienți, la reducerea dozei la 14% și la oprirea definitivă la 5%. Cele mai frecvente cauze ale opririi au fost hemoragia (2%) și cefaleea (1%).
În analiza cumulată din -ul din UE (372 de pacienți: 274 cu melanom și 98 cu cancer pulmonar fără celule mici), reacțiile peste 25% au fost oboseala, greața, diareea, vărsăturile, durerile abdominale, miopatia și artralgia.
Encorafenib singur a avut mai multe reacții cutanate decât asocierea. În COLUMBUS, reacțiile cutanate de grad 3–4 au apărut la 21% cu encorafenib singur și la 2% cu asocierea.^6,1

Reacții adverse frecvente cu encorafenib + binimetinib în cancerul pulmonar

În PHAROS (98 de pacienți), cele mai frecvente reacții au fost oboseala 61% (grad 3–4: 8%), greața 58% (3,1%), diareea 52% (7%), durerile musculo-scheletice 48% (4,1%), vărsăturile 37% (1%) și durerile abdominale 32% (1%).
Dispneea a apărut la 27% (grad 3–4: 8%), iar tusea la 26%.
Reacțiile au dus la suspendarea dozei la 59% dintre pacienți, la reducerea ei la 30% și la oprirea definitivă a encorafenib la 16%.
Reacțiile grave au apărut la 38%, iar cele letale la 2% (hemoragie intracraniană și infarct miocardic, câte 1%).⁶

Reacții adverse frecvente cu encorafenib + cetuximab în cancerul colorectal tratat anterior

În BEACON CRC (216 pacienți), cele mai frecvente reacții au fost oboseala 51% (grad ≥ 3: 7%), greața 34% (1%), diareea 33% (2%), 32% (1%), durerile abdominale 30% (4%) și scăderea apetitului 27% (1%).
Artralgia a apărut la 27% (grad ≥ 3: 1%), iar erupția cutanată la 26%, fără reacții de grad ≥ 3.
Reacțiile au dus la suspendarea dozei la 33% dintre pacienți, la reducerea ei la 9% și la oprirea definitivă a encorafenib la 10%.
Un caz de hemoragie a fost letal (grad 5).⁶

Reacții adverse frecvente cu encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 în prima linie a cancerului colorectal

În BREAKWATER (232 de pacienți), cele mai frecvente reacții au fost 64% (grad 3–4: 19%), greața 54% (3%), oboseala 53% (7%), diareea 42% (1,3%), scăderea apetitului 38% (2,2%) și vărsăturile 36% (3,9%).
Erupția cutanată a apărut la 36%, hemoragia la 34% (grad 3–4: 2,6%), durerile abdominale la 32% (5%) și artralgia la 32% (2,6%).
Creșterea lipazei, ca anomalie de laborator, a apărut la 85% (grad 3–4: 53%), față de 57% (28%) cu chimioterapia control.
Reacțiile grave au apărut la 46%. Obstrucția intestinală a fost letală la 0,9% dintre pacienți. Perforația intestinului gros și perforația digestivă au fost letale la câte 0,4%.
Reacțiile au dus la suspendarea dozei de encorafenib la 68% dintre pacienți, la reducerea ei la 25% și la oprirea definitivă la 14%.
În analiza cumulată din RCP-ul din UE (259 de pacienți cu encorafenib + cetuximab + FOLFOX), anemia a apărut la 43,6% (grad 3: 14,3%).^6,1

Reacții adverse frecvente cu encorafenib + cetuximab + FOLFIRI în prima linie a cancerului colorectal

În cohorta 3 din BREAKWATER (71 de pacienți), cele mai frecvente reacții au fost greața 61% (grad 3–4: 2,8%), diareea 55% (10%), vărsăturile 47% (2,8%), oboseala 47% (4,2%), 35% (1,4%) și constipația 31% (1,4%).
Reacțiile grave au apărut la 39%. Cele mai frecvente au fost (5,6%) și (4,2%).
Perforația digestivă a fost letală la 1,4%.
Reacțiile au dus la suspendarea dozei de encorafenib la 55% dintre pacienți, la reducerea ei la 20% și la oprirea definitivă la 9%.⁶

Neoplasme noi, cutanate și necutanate

Neoplasmele maligne primare noi, cutanate și necutanate, apar la pacienții tratați BRAF.
include keratoacantomul. A apărut la 3,0% în analiza cumulată cu binimetinib (11 din 372).
Carcinomul scuamos cutanat a apărut la 7,4% cu encorafenib singur (16 din 217). A apărut la 1,4% cu cetuximab (3 din 216) și la 1,2% cu cetuximab și FOLFOX (3 din 259).
Melanomul primar nou a apărut la 4,1% cu encorafenib singur (9 din 217). A apărut la 1,9% cu cetuximab (4 din 216) și la 0,8% cu cetuximab și FOLFOX (2 din 259).
Encorafenib poate favoriza neoplasmele asociate cu activarea RAS, prin mutație sau alte mecanisme.^1,6

Reacții cutanate

a apărut la 51,6% cu encorafenib singur (112 din 217), cu grad 3 la 12,4%.
Cu binimetinib, frecvența a fost 5,1% (19 din 372), iar cu cetuximab 5,1% (11 din 216). Cu cetuximab și FOLFOX, a fost 15,8% (41 din 259), cu grad 3 la 2,7%.
Dermatita acneiformă a apărut la 33,3% cu cetuximab (72 din 216) și la 22,4% cu cetuximab și FOLFOX (58 din 259). Majoritatea cazurilor au fost de grad 1–2.
Erupția cutanată a apărut la 20,4% cu binimetinib, la 30,6% cu cetuximab și la 35,9% cu cetuximab și FOLFOX.
Fotosensibilitatea a apărut la 4,3% în analiza cumulată cu binimetinib (16 din 372).¹

Reacții oculare

În analiza cumulată cu binimetinib (372 de pacienți), afectarea vederii a apărut la 23,1%. Uveita a apărut la 3,5% (13 din 372). a apărut la 22,3% (83 din 372).
Majoritatea cazurilor de dezlipire au fost de grad 1–2, iar 1,6% (6 din 372) au fost de grad 3. Uveita și afectarea vederii au fost în general reversibile.
Prospectul FDA raportează uveită la 4% în COLUMBUS, la 1% în PHAROS și la 0,4% în BREAKWATER, cu .^1,6

Cardiomiopatie și prelungirea intervalului QTc

a apărut la 7% în COLUMBUS și la 11% în PHAROS, cu binimetinib. Definiția: sub limita inferioară a normalului, cu scădere absolută de cel puțin 10% față de valoarea inițială.
de grad 3 a apărut la 1,6% în COLUMBUS și la 1% în PHAROS. Cardiomiopatia s-a rezolvat la 87%, respectiv 82% dintre pacienți. În COLUMBUS, timpul median până la prima apariție a fost 3,6 luni.
Siguranța asocierii cu binimetinib nu s-a stabilit la fracție de ejecție inițială sub 50% sau sub limita inferioară a normalului.
Encorafenib se asociază cu o prelungire a intervalului dependentă de doză. Cea mai mare modificare medie a față de valoarea inițială a fost 18 ms (IC 90% 14–22).
QTcF peste 500 ms a apărut la 1,1% (4 din 363) în analiza cumulată cu binimetinib. A apărut la 2,8% (6 din 216) cu cetuximab și la 4% (10 din 253) cu cetuximab și FOLFOX.
Creșterea QTcF cu peste 60 ms a apărut la 6,0% (22 din 364) în analiza cumulată cu binimetinib. A apărut la 8,8% (19 din 216) cu cetuximab și la 11% (29 din 253) cu cetuximab și FOLFOX.^6,1

Hemoragie

Hemoragia a apărut la 16,7% în analiza cumulată cu binimetinib (62 din 372), cu grad ≥ 3 la 3,5%.
Hemoragia cerebrală sau intracraniană a apărut la 1,6% (6 din 372), cu evoluție letală la 4 pacienți.
Cu cetuximab, hemoragia a apărut la 21,3% (46 din 216), cu grad 3 la 1,4% și un caz letal. Cel mai frecvent a fost epistaxisul (6,9%).
Cu cetuximab și FOLFOX, hemoragia a apărut la 32,8% (85 din 259), cu grad 3 la 1,5% și grad 4 la 0,8%. Epistaxisul a fost cel mai frecvent (18,5%).
Riscul poate crește la utilizarea concomitentă de anticoagulante și antiagregante plachetare.¹

Ficat, pancreas și rinichi

Creșterea a apărut la 16,4% în analiza cumulată cu binimetinib (grad 3: 6,5%), la 8,8% cu cetuximab (grad 3: 1,4%) și la 17,0% cu cetuximab și FOLFOX (grad 3: 1,5%).
Creșterea gamma-glutamiltransferazei a apărut la 11,3% în analiza cumulată cu binimetinib (grad 3–4: 6,7%).
Pancreatita a apărut la 0,8% în analiza cumulată cu binimetinib (3 din 372), toate cazurile de grad 3.
Cu cetuximab și FOLFOX, creșterea lipazei, de obicei asimptomatică, a apărut la 23,6%. Pancreatita de grad 3 a apărut la 0,8% (2 din 259).
Creșterea creatininei a apărut la 9,4% în analiza cumulată cu binimetinib (grad 3–4: 0,8%), la 2,8% cu cetuximab și la 3,9% cu cetuximab și FOLFOX.
Insuficiența renală, inclusiv injuria renală acută, a apărut la 3,5% (13 din 372) cu binimetinib. A fost în general reversibilă cu întreruperea dozei și rehidratare.
Cu cetuximab, injuria renală acută de grad 3–4 a apărut la 1,9% (4 din 216). Cu cetuximab și FOLFOX, insuficiența renală a apărut la 3,5% (9 din 259) și s-a rezolvat în 90% dintre cazuri.¹

Alte atenționări și pacienții vârstnici

, uneori letal, s-a asociat cu encorafenib și binimetinib. Frecvența lui nu se poate estima.
Paralizia facială a apărut la 7,4% cu encorafenib singur (16 din 217) și la 0,8% cu binimetinib (3 din 372). A fost în general reversibilă.
În analiza cumulată cu binimetinib, pacienții de 75 de ani sau peste au avut reacții de grad ≥ 3 la 62,9%. La cei mai tineri, frecvența a fost 47,5%. Oprirea tratamentului a fost necesară la 25,7%, față de 7,4% la cei mai tineri.
În cancerul colorectal, pacienții de 65 de ani sau peste au avut mai des oboseală, scăderea apetitului și hemoragie cu cetuximab. Cu cetuximab și FOLFOX, au avut mai des , anemie, infecții, scădere în greutate și .¹

Autorizări de punere pe piață

8 decizii ale agențiilor, 2018–2026.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	27.06.2018	În asociere cu binimetinib, la pacienți cu melanom nerezecabil sau metastatic cu mutația sau V600K, depistată cu un test autorizat de FDA.^6,7,8
FDA (SUA)	08.04.2020	În asociere cu cetuximab, la adulți cu cancer colorectal metastatic cu mutația BRAF V600E, depistată cu un test autorizat de FDA, după tratament anterior.^6,7,22
FDA (SUA)	11.10.2023	În asociere cu binimetinib, la adulți cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic cu mutația BRAF V600E, depistată cu un test autorizat de FDA.^6,7,9
FDA (SUA)	20.12.2024	În asociere cu cetuximab și chimioterapie pe bază de fluorouracil, la adulți cu cancer colorectal metastatic cu mutația BRAF V600E, depistată cu un test autorizat de FDA. din 20.12.2024 privea asocierea cu . La 24.02.2026, FDA a acordat și a inclus și FOLFIRI.^6,7,10,11
Comisia Europeană (EMA)	09.2018	Encorafenib în combinație cu binimetinib este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu melanom nerezecabil sau metastatic, cu mutația BRAF V600.^1,2,5
Comisia Europeană (EMA)	02.06.2020	Encorafenib în combinație cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer colorectal metastatic, cu mutația BRAF V600E, care s-au aflat anterior sub terapie sistemică.^1,4,5
Comisia Europeană (EMA)	29.08.2024	Encorafenib în combinație cu binimetinib este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat, cu mutația BRAF V600E.^1,4,5
Comisia Europeană (EMA)	19.06.2026	Encorafenib în combinație cu cetuximab și FOLFOX este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer colorectal metastatic, cu mutația BRAF V600E.^1,3,5

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

27 de etape, 2012–2026.

2012
1. 01.2012Un studiu din Nature arată că inhibarea activează rapid în celulele de cancer colorectal. Blocarea EGFR cu cetuximab a avut efect sinergic cu inhibarea BRAF V600E. Experimentele au folosit vemurafenib.²⁹
2013
1. 09.2013Începe COLUMBUS (NCT01909453), faza 3, în melanomul cu BRAF V600E sau V600K: encorafenib + binimetinib față de vemurafenib sau encorafenib singur.³²
2016
1. 10.2016Începe BEACON CRC (NCT02928224), faza 3, în cancerul colorectal metastatic cu BRAF V600E, după 1–2 scheme anterioare.³³
2017
1. 06.2017Este publicat studiul de fază 1 cu encorafenib în , la 54 de pacienți cu melanom în faza de escaladare a dozei. Doza de 300 mg o dată pe zi a fost declarată .³⁰
2018
1. 03.2018Sunt publicate rezultatele din partea 1 a studiului COLUMBUS. mediană a fost 14,9 luni cu encorafenib + binimetinib, față de 7,3 luni cu vemurafenib.¹⁶
2. FDA06.2018FDA acordă prima aprobare (27.06.2018) pentru encorafenib + binimetinib în melanomul nerezecabil sau metastatic cu BRAF V600E sau V600K.^7,8
3. UE09.2018Comisia Europeană autorizează Braftovi în melanom, în asociere cu binimetinib. Data este 19.09.2018 în EPAR și 20.09.2018 în .^1,2
2019
1. 06.2019Începe PHAROS (NCT03915951), faza 2, în cancerul pulmonar fără celule mici metastatic cu BRAF V600E.³⁵
2. 09.2019Sunt publicate în NEJM rezultatele BEACON CRC. mediană a fost 8,4 luni cu encorafenib + cetuximab, față de 5,4 luni cu tratamentul control.²¹
2020
1. FDA04.2020FDA aprobă (08.04.2020) encorafenib + cetuximab în cancerul colorectal metastatic cu BRAF V600E, după tratament anterior.^7,22
2. UE06.2020Comisia Europeană extinde indicația (02.06.2020) la cancerul colorectal metastatic cu BRAF V600E, în asociere cu cetuximab, după terapie sistemică anterioară. Extinderea privește numai Braftovi.⁴
3. 12.2020Începe BREAKWATER (NCT04607421), faza 3, în prima linie a cancerului colorectal metastatic cu BRAF V600E.³⁴
2021
1. 02.2021Este publicată analiza actualizată a BEACON CRC. Supraviețuirea globală mediană a fost 9,3 luni cu encorafenib + cetuximab, față de 5,9 luni cu tratamentul control.²²
2023
1. 06.2023Sunt publicate rezultatele PHAROS. Rata de răspuns a fost 75% la pacienții netratați anterior și 46% la cei tratați anterior.²⁶
2. 07.2023Este publicată partea 2 din COLUMBUS, cerută de FDA. Encorafenib 300 mg + binimetinib a avut supraviețuire fără progresie mai lungă decât encorafenib singur.²⁰
3. FDA10.2023FDA aprobă (11.10.2023) encorafenib + binimetinib în cancerul pulmonar fără celule mici metastatic cu BRAF V600E. Testele FoundationOne CDx (țesut) și FoundationOne Liquid CDx (plasmă) sunt aprobate ca teste însoțitoare.⁹
2024
1. 04.2024Este publicată actualizarea la 7 ani a părții 1 din COLUMBUS. Supraviețuirea la 7 ani a fost 27,4% cu encorafenib + binimetinib și 18,2% cu vemurafenib.¹⁹
2. UE08.2024Comisia Europeană extinde indicația (29.08.2024) la cancerul pulmonar fără celule mici avansat cu BRAF V600E, în asociere cu binimetinib. Extinderea se bazează pe PHAROS.⁴
3. FDA12.2024FDA acordă (20.12.2024) pentru encorafenib + cetuximab + în cancerul colorectal metastatic cu BRAF V600E. Decizia se bazează pe rata de răspuns din BREAKWATER.¹⁰
2025
1. 01.2025Sunt publicate în Nature Medicine rezultatele inițiale din BREAKWATER. Rata de răspuns a fost 60,9% cu encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 și 40,0% cu tratamentul standard.²³
2. 05.2025Sunt publicate în NEJM supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală din BREAKWATER. Medianele au fost 12,8 față de 7,1 luni, respectiv 30,3 față de 15,1 luni.²⁴
3. 06.2025Sunt publicate rezultatele actualizate din PHAROS, cu 18 luni de urmărire în plus. Supraviețuirea fără progresie mediană a fost 30,2 luni la pacienții netratați anterior.²⁷
4. 10.2025Este publicată actualizarea supraviețuirii globale din PHAROS. Mediana a fost 47,6 luni la pacienții netratați anterior și 22,7 luni la cei tratați anterior.²⁸
2026
1. FDA02.2026FDA acordă (24.02.2026) pentru encorafenib + cetuximab + chimioterapie cu fluorouracil (mFOLFOX6 sau FOLFIRI) în cancerul colorectal metastatic cu BRAF V600E. Decizia se bazează pe BREAKWATER.¹¹
2. 05.2026Este publicată în Annals of Oncology cohorta 3 din BREAKWATER. Rata de răspuns a fost 64,4% cu encorafenib + cetuximab + FOLFIRI și 39,2% cu FOLFIRI cu sau fără bevacizumab.²⁵
3. UE06.2026Comisia Europeană extinde indicația (19.06.2026) la prima linie a cancerului colorectal metastatic cu BRAF V600E, în asociere cu cetuximab și FOLFOX.³
4. 07.2026Este publicată analiza primară a studiului EORTC 2139/COLUMBUS-AD: encorafenib + binimetinib , față de , în melanomul rezecat de stadiul IIB/IIC. Înrolarea s-a oprit prematur, cu 110 pacienți randomizați. Indicația adjuvantă nu este autorizată.^31,1,6

Studii publicate

6 studii: 5 randomizate, 1 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu encorafenib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

COLUMBUS, partea 1

Faza 3Dummer R et al. Lancet Oncol 2018;19:603–615; PMID 29573941Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primarăHR 0,54 (IC 95% 0,41–0,71)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,67 (IC 95% 0,53–0,84)

ClinicalTrials.gov · NCT01909453 ↗Dummer R et al. Lancet Oncol 2018;19:603–615; PMID 29573941 ↗Dummer R et al. Lancet Oncol 2018;19:1315–1327 (supraviețuirea globală); PMID 30219628 ↗Dummer R et al. J Clin Oncol 2022;40:4178–4188 (actualizarea la 5 ani); PMID 35862871 ↗Schadendorf D et al. Eur J Cancer 2024;204:114073 (actualizarea la 7 ani); PMID 38723373 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă encorafenib + binimetinib prelungește față de vemurafenib, la pacienții cu melanom nerezecabil sau metastatic cu mutația sau V600K.

Cum au lucrat

577 de pacienți din 162 de spitale din 28 de țări. Aveau melanom cutanat sau cu origine necunoscută, local avansat nerezecabil sau metastatic, cu BRAF V600E sau V600K. Erau netratați sau cu progresie după imunoterapie de prima linie, cu 0 sau 1. Melanomul uveal sau mucos a fost exclus. Tratamentul anterior BRAF sau MEK nu era permis.

Studiu randomizat 1:1:1, deschis, în două părți. Primul braț a primit encorafenib 450 mg o dată pe zi + binimetinib 45 mg de două ori pe zi. Al doilea a primit encorafenib 300 mg singur. Al treilea a primit vemurafenib 960 mg de două ori pe zi. Tratamentul a continuat până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. Evaluarea a fost centrală, independentă.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată central, pentru asocierea cu binimetinib față de vemurafenib.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primară14,9 luni (IC 95% 11,0–18,5)față de 7,3 luni (IC 95% 5,6–8,2) 0,54 ( 0,41–0,71); p < 0,0001control: vemurafenib; tăiere la 19.05.2016; față de encorafenib singur: HR 0,75 (IC 95% 0,56–1,00), p = 0,051

Răspuns obiectiv confirmat63,0% (IC 95% 55,8–69,9)față de 40,3% (IC 95% 33,3–47,6)răspuns complet 7,8% față de 5,8%; durata mediană a răspunsului 16,6 față de 12,3 luni

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală33,6 luni (IC 95% 24,4–39,2)față de 16,9 luni (IC 95% 14,0–24,5)HR 0,67 (IC 95% 0,53–0,84)tăiere la 31.03.2023, din RCP-ul din UE

Supraviețuirea la 7 ani27,4% (IC 95% 21,2–33,9)față de 18,2% (IC 95% 12,8–24,3)actualizarea la 7 ani; supraviețuirea fără progresie la 7 ani: 21,2% (IC 95% 14,7–28,4) față de 6,4% (IC 95% 2,1–14,0)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie mai lungă și o tolerabilitate mai bună cu asocierea. Analiza finală arată și un avantaj de față de vemurafenib. Față de encorafenib singur, diferența de supraviețuire fără progresie nu a fost semnificativă statistic în partea 1.^{16,17,18,19,1,32}

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3–4 la peste 5% dintre pacienți au fost creșterea gamma-glutamiltransferazei (9%), creșterea creatinfosfokinazei (7%) și hipertensiunea (6%).

BEACON CRC

Faza 3Kopetz S et al. N Engl J Med 2019;381:1632–1643; PMID 31566309Supraviețuirea globală (mediană), analiza primarăHR 0,60 (IC 95% 0,45–0,79)Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primarăHR 0,40 (IC 95% 0,30–0,55)Supraviețuirea globală (mediană), analiza actualizatăHR 0,61 (IC 95% 0,48–0,77)

ClinicalTrials.gov · NCT02928224 ↗Kopetz S et al. N Engl J Med 2019;381:1632–1643; PMID 31566309 ↗Tabernero J et al. J Clin Oncol 2021;39:273–284 (analiza actualizată); PMID 33503393 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă encorafenib + cetuximab, cu sau fără binimetinib, prelungește față de tratamentul standard, la pacienții cu cancer colorectal metastatic cu mutația , după 1–2 scheme anterioare.

Cum au lucrat

665 de pacienți cu cancer colorectal metastatic cu BRAF V600E și progresie după 1 sau 2 scheme anterioare. Mediana vârstei a fost 61 de ani. Dintre pacienți, 51% aveau 0, iar 51% primiseră irinotecan. Tratamentul anterior RAF, MEK sau nu era permis.

Randomizare 1:1:1, deschis. Primul braț: encorafenib 300 mg o dată pe zi + cetuximab (220 de pacienți). Al doilea: encorafenib + binimetinib + cetuximab (224). Controlul: irinotecan + cetuximab ori FOLFIRI + cetuximab (221). Brațul cu trei medicamente nu este autorizat. Evaluarea a fost centrală, în orb.

Criteriul principal: Criteriile principale ale protocolului au fost supraviețuirea globală și rata de răspuns obiectiv, pentru asocierea cu trei medicamente față de control. RCP-ul din UE descrie aceleași criterii pentru asocierea cu două medicamente față de control. În articolul din NEJM, supraviețuirea globală a asocierii cu două medicamente a fost criteriu secundar.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană), analiza primară8,4 luni (IC 95% 7,5–11,0)față de 5,4 luni (IC 95% 4,8–6,6) 0,60 ( 0,45–0,79); p < 0,001encorafenib + cetuximab față de control; tăiere la 11.02.2019; analiză intermediară; RCP-ul din UE dă IC repetat 0,41–0,88 și p = 0,0002

Răspuns obiectiv (primii 331 de pacienți randomizați: 113 cu asocierea față de 107 în control)20,4% (IC 95% 13,4–29,0)față de 1,9% (IC 95% 0,2–6,6)p < 0,0001evaluare centrală; analiza primară

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primară4,2 luni (IC 95% 3,7–5,4)față de 1,5 luni (IC 95% 1,5–1,7)HR 0,40 (IC 95% 0,30–0,55); p < 0,0001evaluare centrală

Supraviețuirea globală (mediană), analiza actualizată9,3 luni (IC 95% 8,0–11,3)față de 5,9 luni (IC 95% 5,1–7,1)HR 0,61 (IC 95% 0,48–0,77)tăiere la 15.08.2019; răspunsul obiectiv la toți cei 665 de pacienți: 19,5% (IC 95% 14,5–25,4) față de 1,8% (IC 95% 0,5–4,6)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că asocierea cu două medicamente a prelungit supraviețuirea globală și și a crescut rata de răspuns față de tratamentul standard. Ei o consideră o schemă standard la pacienții cu BRAF V600E tratați anterior. Brațul cu trei medicamente a avut eficacitate similară în analizele descriptive. Studiul nu a fost dimensionat pentru comparația directă a celor două brațe.^21,22,1,6,33

Siguranța

Evenimentele adverse de grad ≥ 3 au apărut la 57,4% cu encorafenib + cetuximab și la 64,2% cu tratamentul control. Oprirea tuturor tratamentelor din cauza unui eveniment advers: 9% față de 11%.

BREAKWATER, encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6

Faza 3Kopetz S et al. Nat Med 2025;31:901–908 (rata de răspuns); PMID 39863775Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,53 (IC 95% 0,41–0,68)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,49 (IC 95% 0,38–0,63)

ClinicalTrials.gov · NCT04607421 ↗Kopetz S et al. Nat Med 2025;31:901–908 (rata de răspuns); PMID 39863775 ↗Elez E et al. N Engl J Med 2025;392:2425–2437 (supraviețuirea fără progresie și globală); PMID 40444708 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă encorafenib + cetuximab + îmbunătățește răspunsul și supraviețuirea față de chimioterapia standard, în prima linie a cancerului colorectal metastatic cu mutația .

Cum au lucrat

637 de pacienți din 28 de țări, cu adenocarcinom colorectal metastatic cu BRAF V600E, fără tratament anterior pentru boala metastatică. Boala era măsurabilă după . Au fost excluse tratamentul anterior BRAF sau , metastazele cerebrale simptomatice și mutațiile RAS. Tumorile au fost excluse, în afara pacienților care nu puteau primi imunoterapie.

Randomizare 1:1:1, deschis. Primul braț: encorafenib 300 mg o dată pe zi + cetuximab 500 mg/m² la 2 săptămâni (158 de pacienți). Al doilea: același regim + mFOLFOX6 (236). Al treilea: tratament control la alegerea investigatorului (243). Controlul a fost mFOLFOX6, FOLFOXIRI sau CAPOX, fiecare cu sau fără bevacizumab. În brațul control, 81,1% au primit și bevacizumab. Un amendament a oprit înrolarea în brațul fără chimioterapie.

Criteriul principal: Două criterii principale, evaluate central, pentru encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 față de control: rata de răspuns obiectiv (primii 110 pacienți din fiecare braț) și supraviețuirea fără progresie. Supraviețuirea globală a fost criteriu secundar cheie.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv (primii 110 pacienți din fiecare braț)60,9% (IC 95% 51,6–69,5)față de 40,0% (IC 95% 31,3–49,3)p = 0,0008 (unilateral)tăiere la 22.12.2023; la toți pacienții randomizați, la tăierea din 06.01.2025, în analiza descriptivă din NEJM: 65,7% (IC 95% 59,4–71,4) față de 37,4% (IC 95% 31,6–43,7)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)12,8 luni (IC 95% 11,2–15,9)față de 7,1 luni (IC 95% 6,8–8,5) 0,53 ( 0,41–0,68); p < 0,0001tăiere la 06.01.2025; brațul fără chimioterapie, descriptiv: 6,8 luni (IC 95% 5,7–8,3)

Supraviețuirea globală (mediană)30,3 luni (IC 95% 21,7–neestimabil)față de 15,1 luni (IC 95% 13,7–17,7)HR 0,49 (IC 95% 0,38–0,63); p < 0,0001analiză intermediară, cu 81,5% din evenimentele așteptate la analiza finală; supraviețuirea la 24 de luni 52,0% față de 29,0%; brațul fără chimioterapie, descriptiv: 19,5 luni (IC 95% 17,6–22,5)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează îmbunătățiri semnificative ale ratei de răspuns, ale supraviețuirii fără progresie și ale supraviețuirii globale cu encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6. Analiza supraviețuirii globale este intermediară. Brațul fără chimioterapie a fost închis, iar rezultatele lui sunt descriptive.^23,24,1,34

Siguranța

Evenimentele adverse grave au apărut la 46,1% față de 38,9% cu tratamentul standard. Gradul 3–4 a apărut la 81,5% față de 66,8%, iar gradul 5 la 4,3% față de 4,4%. Oprirea definitivă a oricărui tratament din cauza unui eveniment advers: 26,7% față de 17,5%.

BREAKWATER, cohorta 3, encorafenib + cetuximab + FOLFIRI

Faza 3Kopetz S et al. Ann Oncol 2026;37:1133–1143; PMID 42219860Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,44 (IC 95% 0,27–0,70)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,56 (IC 95% 0,34–0,94)

ClinicalTrials.gov · NCT04607421 ↗Kopetz S et al. Ann Oncol 2026;37:1133–1143; PMID 42219860 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă encorafenib + cetuximab + FOLFIRI îmbunătățește răspunsul față de FOLFIRI cu sau fără bevacizumab, în prima linie a cancerului colorectal metastatic cu mutația .

Cum au lucrat

147 de pacienți netratați anterior, cu cancer colorectal cu BRAF V600E: 73 în brațul experimental și 74 în control.

Randomizare 1:1, deschis. Brațul experimental a primit encorafenib o dată pe zi + cetuximab la 2 săptămâni + FOLFIRI la 2 săptămâni. Controlul a primit FOLFIRI cu sau fără bevacizumab.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv, evaluată central. Supraviețuirea fără progresie a fost criteriul secundar cheie.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv64,4%față de 39,2% 2,756 ( 1,420–5,348); p = 0,0011 (unilateral)tăiere la 01.03.2025; comunicatul FDA: 64% (IC 95% 53–74) față de 39% (IC 95% 29–51)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)15,2 lunifață de 8,3 luni 0,44 (IC 95% 0,27–0,70); p = 0,0002 (unilateral)tăiere la 06.01.2026

Supraviețuirea globală (mediană)neatinsăfață de 20,3 luniHR 0,56 (IC 95% 0,34–0,94)mediana din brațul experimental este neestimabilă; analiză descriptivă

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o rată de răspuns mai mare și o mai lungă cu encorafenib + cetuximab + FOLFIRI. pare mai lungă, cu mediana neatinsă în brațul experimental. Ei consideră asocierea o schemă standard suplimentară.^25,11,34

Siguranța

Evenimentele adverse grave au apărut la 49,3% cu asocierea și la 44,1% cu controlul. Autorii nu raportează semnale noi de siguranță.

COLUMBUS, partea 2

Faza 3Ascierto PA et al. J Clin Oncol 2023;41:4621–4631; PMID 37506329Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,74 (IC 95% 0,60–0,92)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,89 (IC 95% 0,72–1,09)

ClinicalTrials.gov · NCT01909453 ↗Ascierto PA et al. J Clin Oncol 2023;41:4621–4631; PMID 37506329 ↗

Ce au vrut să afle

Ce contribuție are binimetinib la asocierea cu encorafenib, la pacienții cu melanom cu mutația BRAF V600.

Cum au lucrat

În partea 2, 258 de pacienți au primit encorafenib 300 mg + binimetinib, iar 86 au primit encorafenib 300 mg singur. Ei au fost înrolați din 116 centre din 24 de țări. Analiza principală a folosit 280 de pacienți cu encorafenib singur, din părțile 1 și 2. Pacienții aveau melanom cu sau V600K, erau netratați sau cu progresie după imunoterapie de prima linie.

Partea 2 a fost cerută de FDA. Randomizarea a fost 3:1. Un braț a primit encorafenib 300 mg o dată pe zi + binimetinib 45 mg de două ori pe zi. Celălalt a primit encorafenib 300 mg singur. Evaluarea a fost centrală, independentă.

Criteriul principal: Partea 2 nu a avut criteriu principal. Criteriul secundar cheie a fost supraviețuirea fără progresie, evaluată central, pentru asocierea cu binimetinib față de encorafenib singur.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)12,9 luni (IC 95% 10,9–14,9)față de 9,2 luni (IC 95% 7,4–11,1) 0,74 ( 0,60–0,92); p = 0,003control: encorafenib singur, din părțile 1 și 2

Răspuns obiectiv68% (IC 95% 62–74)față de 51% (IC 95% 45–57)evaluare centrală

Supraviețuirea globală (mediană)27,1 luni (IC 95% 21,6–33,3)față de 22,7 luni (IC 95% 19,3–29,3)HR 0,89 (IC 95% 0,72–1,09)RCP-ul din UE descrie o diferență numerică; tăiere la 31.03.2023

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că asocierea cu binimetinib a îmbunătățit , rata de răspuns și tolerabilitatea față de encorafenib singur. Ei concluzionează că rezultatele confirmă contribuția binimetinib la eficacitate și siguranță.^20,1,32

Siguranța

Asocierea a avut o intensitate relativă a dozei mai mare și mai puține evenimente adverse de grad 3–4 decât encorafenib singur.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

PHAROS

Faza 2Riely GJ et al. J Clin Oncol 2023;41:3700–3711; PMID 37270692Răspuns obiectiv, pacienți netratați anterior75% (IC 95% 62–85)Răspuns obiectiv, pacienți tratați anterior46% (IC 95% 30–63)

ClinicalTrials.gov · NCT03915951 ↗Riely GJ et al. J Clin Oncol 2023;41:3700–3711; PMID 37270692 ↗Riely GJ et al. J Thorac Oncol 2025;20:1538–1547 (rezultate actualizate); PMID 40480428 ↗Johnson ML et al. J Clin Oncol 2025;43:3706–3713 (supraviețuirea globală); PMID 41109959 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are encorafenib + binimetinib la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic cu mutația , netratați anterior sau tratați anterior.

Cum au lucrat

98 de pacienți: 59 netratați anterior și 39 tratați anterior (0 sau 1 linie anterioară în boala metastatică). Mediana vârstei a fost 70 de ani. Aveau 0 sau 1, iar 97% aveau adenocarcinom. Metastazele cerebrale erau prezente la 8%. Tratamentul anterior BRAF sau MEK nu era permis.

Studiu deschis, cu un singur braț, în cicluri de 28 de zile. Pacienții au primit encorafenib 450 mg o dată pe zi + binimetinib 45 mg de două ori pe zi, până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. Mutația a fost depistată prin testare locală, în țesut tumoral (78%) sau în sânge (22%). Confirmarea centrală cu FoundationOne CDx, pe țesut, a fost retrospectivă.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv confirmată, evaluată de o comisie radiologică independentă după RECIST 1.1.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv, pacienți netratați anterior75% (IC 95% 62–85)răspuns complet 15%

Răspuns obiectiv, pacienți tratați anterior46% (IC 95% 30–63)răspuns complet 10%

Durata mediană a răspunsului, pacienți netratați anterior40,0 luni (IC 95% 23,1–neestimabil)la pacienții tratați anterior: 16,7 luni (IC 95% 7,4–neestimabil); RCP-ul din UE, analiză de sensibilitate cu terapia nouă ca eveniment: 23,1 luni, respectiv 12,0 luni

Supraviețuirea globală (mediană), pacienți netratați anterior47,6 luni (IC 95% 31,3–neestimabil)urmărire mediană 52,3 luni; supraviețuirea la 4 ani 49% (IC 95% 35–62); pacienți tratați anterior: 22,7 luni (IC 95% 14,1–32,6) și 31% (IC 95% 16–47) la 4 ani

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate antitumorală clinic relevantă, mai ales la pacienții netratați anterior, cu un profil de siguranță în concordanță cu cel din melanom. Studiul nu are braț de control. Autorii avertizează că rezultatele nu se compară direct cu ale altor studii.^{26,27,28,1,35}

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente legate de tratament au fost greața 52%, diareea 44%, oboseala 33% și vărsăturile 30%. Doza s-a redus la 26% dintre pacienți, iar tratamentul s-a oprit definitiv la 16%. În analiza primară, o reacție de grad 5 legată de tratament a fost o hemoragie intracraniană.

Administrare și farmacologie

administrare, doze autorizate, legătura dintre medicamentele din asociere, reducerea dozei, ajustări în reacții cutanate, oculare și de interval QTc, ajustări în reacții hepatice, în alte reacții și în neoplasme noi, insuficiența hepatică, insuficiența renală, interacțiuni: efectul altor medicamente asupra encorafenib, interacțiuni: efectul encorafenib asupra altor medicamente, farmacocinetică, sarcină, alăptare și fertilitate.

administrare	Encorafenib se ia pe cale orală, o dată pe zi, cu sau fără alimente. Capsulele se înghit întregi, cu apă. La pacienții care nu pot înghiți, capsulele se pot deschide. Conținutul se dispersează în aproximativ 20 mL de piure de mere și se ia imediat. Sucul de grepfrut se evită. O doză omisă se ia numai dacă mai sunt peste 12 ore până la doza următoare. După vărsături nu se ia o doză suplimentară. Se ia doza următoare, la ora programată. Tratamentul continuă cât timp pacientul are beneficiu sau până la toxicitate inacceptabilă.^1,6
doze autorizate	Tratamentul se începe și se supraveghează de un medic cu experiență în medicamentele antineoplazice. Melanom și cancer pulmonar: 450 mg (șase capsule de 75 mg) o dată pe zi, cu binimetinib 45 mg de două ori pe zi. Cancer colorectal: 300 mg (patru capsule de 75 mg) o dată pe zi. În cancerul colorectal, -ul din UE asociază cetuximab săptămânal, sau cetuximab la 2 săptămâni cu FOLFOX. Prospectul FDA asociază cetuximab săptămânal, sau cetuximab la 2 săptămâni cu ori FOLFIRI. Dozele de binimetinib, cetuximab și chimioterapie se aleg după informațiile lor de produs. Encorafenib 450 mg ca medicament unic nu este recomandat. Vârsta de 65 de ani sau peste nu cere ajustarea dozei. Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți nu au fost stabilite.^1,6
legătura dintre medicamentele din asociere	Dacă binimetinib se întrerupe temporar, encorafenib scade la 300 mg o dată pe zi cât durează întreruperea. RCP-ul din UE: dacă binimetinib se oprește definitiv, encorafenib se oprește. Prospectul FDA: dacă binimetinib se întrerupe temporar sau se oprește definitiv, doza de encorafenib se reduce conform recomandărilor. RCP-ul din UE: dacă encorafenib se întrerupe temporar, binimetinib se întrerupe. Dacă encorafenib se oprește definitiv, binimetinib se oprește. Reacțiile legate în principal de binimetinib cer modificarea dozei numai a acestuia. Exemple: , , , disfuncția cardiacă, creșterea creatinfosfokinazei și . RCP-ul din UE, în cancerul colorectal: dacă encorafenib se oprește definitiv, cetuximab se oprește, și invers. FOLFOX singur poate continua. RCP-ul din UE: dacă FOLFOX se oprește definitiv, encorafenib cu cetuximab poate continua. Prospectul FDA: encorafenib continuă cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI dacă cetuximab se oprește definitiv. Prospectul FDA: encorafenib se oprește definitiv dacă cetuximab și chimioterapia se opresc definitiv. Cu cetuximab singur, se oprește când cetuximab se oprește.^1,6
reducerea dozei	Melanom și cancer pulmonar: 450 mg, apoi 300 mg, apoi 225 mg o dată pe zi. Prospectul FDA, în melanom și în cancer pulmonar: tratamentul se oprește definitiv dacă nici 225 mg nu este tolerat. RCP-ul din UE aplică această regulă în cancerul pulmonar. RCP-ul din UE, în melanom: datele pentru reducerea la 100 mg sunt limitate. Tratamentul se oprește definitiv dacă nici 100 mg nu este tolerat. Cancer colorectal: 300 mg, apoi 225 mg, apoi 150 mg o dată pe zi. Cancer colorectal: tratamentul se oprește definitiv dacă nici 150 mg nu este tolerat.^1,6
ajustări în reacții cutanate, oculare și de interval QTc	Reacție cutanată de grad 2: doza se menține. Dacă erupția se agravează sau nu se ameliorează în 2 săptămâni, doza se suspendă până la grad 0–1, apoi se reia la aceeași doză. Reacție cutanată de grad 3: doza se suspendă până la grad 0–1. Se reia la aceeași doză la prima apariție și la doză redusă la recurență. Reacție cutanată de grad 4: tratamentul se oprește definitiv. RCP-ul din UE, de grad 2: doza se menține, cu măsuri de susținere. Fără ameliorare în 2 săptămâni, doza se suspendă până la grad 0–1. RCP-ul din UE, sindrom mână-picior de grad 3: doza se suspendă, cu reevaluare săptămânală. Se reia când reacția revine la grad 0–1. Prospectul FDA include sindromul mână-picior la alte reacții adverse. Gradul 2 recurent sau primul grad 3 cer suspendarea dozei până la 4 săptămâni. Uveită de grad 1–2 fără răspuns la tratament ocular local, sau de grad 3: doza se suspendă. Examenul oftalmologic se repetă în 2 săptămâni (RCP-ul din UE). După ameliorare, uveita de grad 1 se reia la aceeași doză, iar cea de grad 2 sau 3 la doză redusă. Prospectul FDA: în uveită, doza se suspendă până la 6 săptămâni. Fără ameliorare, tratamentul se oprește definitiv. Uveită de grad 4: tratamentul se oprește definitiv. peste 500 ms, cu creștere de cel mult 60 ms: doza se suspendă. Se reia la doză redusă când QTcF ajunge la cel mult 500 ms. La mai mult de o recurență, tratamentul se oprește. QTcF peste 500 ms, cu creștere de peste 60 ms față de valoarea inițială: tratamentul se oprește definitiv.^1,6
ajustări în reacții hepatice, în alte reacții și în neoplasme noi	AST sau ALT de grad 2 (peste 3 × , până la 5 × LSN): doza se menține. Fără ameliorare în 4 săptămâni, doza se suspendă până la grad 0–1 sau valoarea inițială, apoi se reia la aceeași doză. Alte reacții recurente de grad 2 sau intolerabile, ori prima apariție a gradului 3: doza se suspendă până la 4 săptămâni. Dacă reacția revine la grad 0–1, doza se reia redusă. Altfel, tratamentul se oprește definitiv. Prima apariție a gradului 4: doza se suspendă până la 4 săptămâni sau tratamentul se oprește definitiv. Gradul 3 recurent: se ia în considerare oprirea definitivă. Gradul 4 recurent: oprire definitivă. Neoplasmele cutanate noi nu cer modificarea dozei. Neoplasme necutanate noi cu mutație RAS: RCP-ul din UE cere să se ia în considerare oprirea definitivă. Prospectul FDA cere oprirea definitivă.^1,6
insuficiența hepatică	Insuficiența hepatică ușoară ( A) a crescut expunerea totală cu 25% și expunerea la medicamentul liber cu 55%, într-un studiu dedicat. RCP-ul din UE: în insuficiența hepatică ușoară, encorafenib se folosește cu prudență, în doză de 300 mg o dată pe zi. Prospectul FDA nu recomandă ajustarea dozei în insuficiența hepatică ușoară. Pentru insuficiența moderată (Child-Pugh B) sau severă (Child-Pugh C) nu există recomandare de doză. Expunerea poate crește mai mult, conform modelării farmacocinetice.^1,6
insuficiența renală	Insuficiența renală ușoară sau moderată nu cere ajustarea dozei, conform analizei de . La insuficiența renală severă nu există date clinice. RCP-ul din UE cere prudență. Prospectul FDA: pentru -ul creatininei sub 30 mL/min nu s-a stabilit o doză recomandată. Creșterea creatininei este frecventă. Insuficiența renală se asociază de obicei cu vărsături și deshidratare. Pacientul trebuie să aibă un aport suficient de lichide.^1,6
interacțiuni: efectul altor medicamente asupra encorafenib	Encorafenib este metabolizat în principal de . După doze unice la voluntari sănătoși, posaconazol (inhibitor puternic) a crescut de 3 ori, iar diltiazem (inhibitor moderat) de 2 ori. RCP-ul din UE: se evită. Exemple: ritonavir, itraconazol, claritromicină, telitromicină, posaconazol și sucul de grepfrut. Dacă nu pot fi evitați, pacientul se monitorizează atent. Inhibitorii moderați se dau cu prudență. Prospectul FDA cere evitarea inhibitorilor puternici și moderați. Dacă nu se poate, doza de 450 mg scade la 150 mg (inhibitor puternic) sau la 225 mg (inhibitor moderat). Pentru doza de 300 mg, prospectul FDA indică 75 mg (inhibitor puternic) sau 150 mg (inhibitor moderat). Doza dinainte se reia la 3–5 timpi de înjumătățire după oprirea inhibitorului. Efectul unui inductor puternic nu a fost studiat. O scădere a expunerii este probabilă. Exemple: carbamazepină, rifampicină, fenitoină și sunătoare. Modafinil (inductor moderat) a scăzut ASC la cu 24%. Rabeprazol, care schimbă pH-ul gastric, nu a modificat expunerea.^1,6
interacțiuni: efectul encorafenib asupra altor medicamente	Encorafenib este un inductor puternic al CYP3A4. După doze repetate cu binimetinib, ASC a midazolam a scăzut cu 82% și cu 74%. Contraceptivele hormonale își pot pierde eficacitatea. La substraturile CYP3A4 cu indice terapeutic îngust, doza se ajustează după RCP-ul lor. Encorafenib inhibă . Substraturile, de exemplu raltegravir, atorvastatină și dolutegravir, pot avea expunere crescută. Encorafenib inhibă , OATP1B3 și . Rosuvastatina a crescut de 2,7 ori ca Cmax și de 1,6 ori ca ASC. Nu s-a dovedit nicio interacțiune între encorafenib și cetuximab ori FOLFOX. Prospectul FDA: farmacocinetica oxaliplatinei și a irinotecanului (cu metabolitul ) nu s-a modificat. Prospectul FDA cere evitarea medicamentelor care prelungesc .^1,6
farmacocinetică	Starea de echilibru se atinge în 15 zile. Expunerea este cu aproximativ 50% mai mică decât în ziua 1, probabil din cauza autoinducției CYP3A4. Absorbția este rapidă. Timpul median până la concentrația maximă este 1,5–2 ore. Cel puțin 86% din doză se absoarbe. O masă bogată în grăsimi scade Cmax cu 36% și nu modifică ASC. Legarea de proteinele plasmatice este 86,1% in vitro. este 226 L (RCP din UE) sau 164 L (prospectul FDA). Metabolizarea: CYP3A4 83%, CYP2C19 16%, CYP2D6 1% (prospectul FDA). RCP-ul din UE dă aceleași proporții ca estimări in vitro, în microzomi hepatici umani, cu CYP2D6 la 0,71%. Reacția principală este N-dezalchilarea. După o doză marcată radioactiv, 47% s-a regăsit în materiile fecale (5% nemodificat) și 47% în urină (2% nemodificat). terminal: mediana 6,32 ore (RCP din UE) sau media 3,5 ore (prospectul FDA). Clearance-ul aparent: 27,9 L/h (RCP din UE). Prospectul FDA: 14 L/h în ziua 1 și 32 L/h la starea de echilibru. Variabilitatea interindividuală a ASC: coeficient de variație 12–69%.^1,6
sarcină, alăptare și fertilitate	Femeile fertile folosesc contracepție eficace în timpul tratamentului și cel puțin 1 lună după ultima doză (RCP din UE). Prospectul FDA indică 2 săptămâni. Encorafenib poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale. RCP-ul din UE adaugă o metodă de barieră. Prospectul FDA cere o metodă nehormonală. Nu există date la femeile gravide. La animale, s-a observat toxicitate asupra reproducerii. Prospectul FDA cere verificarea sarcinii înainte de tratament. Nu se știe dacă encorafenib trece în laptele uman. Prospectul FDA cere să nu se alăpteze în timpul tratamentului și 2 săptămâni după ultima doză. La animale, encorafenib poate afecta fertilitatea masculină. RCP-ul din UE cere informarea bărbaților despre riscul pentru spermatogeneză.^1,6

Ce nu am putut verifica

6 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Statutul CNAS al indicației din cancerul pulmonar fără celule mici și al indicației de prima linie din cancerul colorectal. Folderul de formulare CNAS conține două formulare pentru encorafenib, L01EC03-FE01 și L01EE03-EC03 ^14,15. Ele nu cuprind aceste două indicații. Un formular sau un protocol mai nou nu poate fi exclus. Ultima căutare: 20.10.2026.
Data exactă a autorizării inițiale în UE. Pagina EPAR indică 19.09.2018 ca dată a emiterii autorizației ². RCP-ul indică 20.09.2018 ca dată a primei autorizări ¹. Fișa folosește luna 09.2018. Ultima căutare: 20.10.2026.
Textele integrale ale mai multor articole despre COLUMBUS, PHAROS, BEACON CRC și BREAKWATER. Textele integrale ale articolelor din Lancet Oncology, EJC, JCO 2023 (PHAROS), JTO 2025, NEJM 2019 (BEACON) și Annals of Oncology nu sunt libere în PMC. Pentru ele s-au folosit rezumatele din Europe PMC. Site-urile revistelor nu se accesează. Cifrele principale din COLUMBUS și PHAROS coincid cu RCP-ul din UE ¹. Ultima căutare: 20.10.2026.
Analiza finală de supraviețuire globală din BREAKWATER și supraviețuirea globală matură din cohorta 3. Analiza din brațul mFOLFOX6 este intermediară, cu 81,5% din evenimentele așteptate la analiza finală ²⁴. În cohorta 3, mediana supraviețuirii globale nu a fost atinsă în brațul experimental ²⁵. Ultima căutare: 20.10.2026.
Studiile dedicate metastazelor cerebrale din melanom cu encorafenib + binimetinib. Europe PMC conține studiile POLARIS, E-BRAIN și BECARE, pe care fișa nu le rezumă. Ele nu stau la baza autorizațiilor. RCP-ul din UE descrie datele despre metastazele cerebrale ca limitate ¹. Ultima căutare: 20.10.2026.
Statutul în UE al asocierii encorafenib + cetuximab + FOLFIRI. RCP-ul actualizat la 01.07.2026 și documentele procedurale cuprind numai FOLFOX în prima linie ^1,3. O cerere în curs, încă nepublică, nu poate fi exclusă. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

73 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

adjuvant: Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
alopecie: Căderea părului.
analiză de sensibilitate: Analiză repetată cu alte ipoteze sau cu alt plan, ca să verifice dacă rezultatul principal rămâne stabil.
anticorp monoclonal: Anticorp produs în laborator, din copii identice ale unei singure celule. Recunoaște o singură țintă.
aprobare accelerată: Aprobare FDA pe baza unui criteriu intermediar, de exemplu răspunsul tumoral, cu obligația de a confirma beneficiul clinic în studii ulterioare.
aprobare tradițională (FDA): Aprobare FDA completă, bazată pe beneficiu clinic verificat. Ea înlocuiește aprobarea accelerată după ce studiile ulterioare confirmă beneficiul.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
boală pulmonară interstițială: Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
BRAF V600E: Mutație a genei BRAF, în poziția 600 a proteinei, care activează constitutiv kinaza BRAF și stimulează creșterea celulei tumorale.
calea MAPK (RAF–MEK–ERK): Lanț de proteine prin care semnalul receptorilor de creștere ajunge în nucleu și stimulează diviziunea celulei.
carcinom scuamos cutanat: Tumoră malignă a celulelor scuamoase ale pielii. Poate apărea sub tratament cu inhibitori BRAF, la fel ca keratoacantomul, o leziune înrudită.
cardiomiopatie: Boală a mușchiului inimii, în care inima pompează mai slab sângele. Poate duce la insuficiență cardiacă.
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
dermatită acneiformă: Erupție cu papule și pustule asemănătoare acneei, tipică tratamentelor care blochează EGFR.
dezlipirea epiteliului pigmentar retinian (RPED): Colecție de lichid sub stratul de celule pigmentare al retinei. Poate da vedere încețoșată sau scăderea vederii centrale. Se descrie mai ales sub inhibitorii MEK.
disfuncție ventriculară stângă: Scădere a capacității ventriculului stâng de a pompa sângele, măsurată prin fracția de ejecție. Poate fi asimptomatică sau poate duce la insuficiență cardiacă.
dMMR/MSI-H (deficit al reparării nepotrivirilor ADN / instabilitate microsatelitară înaltă): Tumoră care și-a pierdut sistemul de corectare a erorilor de împerechere din ADN; acumulează multe mutații, iar secvențele repetitive (microsateliții) devin instabile.
doza recomandată pentru faza 2 sau 3: Doza aleasă la sfârșitul unei etape de studiu pentru etapa următoare, pe baza siguranței și a activității observate.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
EGFR: Receptorul factorului de creștere epidermal: receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei, care transmite semnale de proliferare și supraviețuire.
epiteliu pigmentar retinian: Strat de celule pigmentate aflat sub fotoreceptori. Hrănește fotoreceptorii și îndepărtează resturile lor.
ERK1/2 (pERK): Enzime activate de MEK1/2 prin fosforilare; ERK fosforilat (pERK) arată că semnalul din calea MAPK este activ.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
farmacocinetică populațională: Analiză care descrie printr-un model statistic cum variază concentrațiile unui medicament între pacienți și ce factori explică diferențele.
fracția de ejecție: Procentul din sângele din ventriculul stâng expulzat la fiecare bătaie a inimii. Măsoară funcția de pompă a inimii.
hipomagneziemie: Concentrație prea mică a magneziului în sânge. Poate provoca crampe musculare și tulburări de ritm al inimii.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50: Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
IgG1: Subclasă de imunoglobulină G care leagă bine receptorii Fcγ activatori și complementul; este izotipul multor anticorpi terapeutici.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
inhibitori ai factorului VIII sau IX: Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
intensitatea relativă a dozei: Procentul din doza planificată pe care pacientul a primit-o de fapt. Scade când doza se reduce sau când administrarea se amână.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
marcaj CE (dispozitiv medical): Certificare prin care un organism notificat confirmă că un dispozitiv medical respectă cerințele UE; nu este o autorizație de medicament.
MEK1/2: Enzime (kinaze) din calea MAPK; fosforilează și activează ERK1/2 și transmit semnalul de creștere spre nucleu.
mFOLFOX6: Schemă de chimioterapie la 2 săptămâni, cu oxaliplatină, leucovorin și 5-fluorouracil, folosită mai ales în cancerele digestive.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
neuropatie periferică: Leziune a nervilor periferici, cu amorțeli, furnicături, durere sau slăbiciune, mai ales la mâini și picioare.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
neutropenie febrilă: Febră la un pacient cu un număr foarte scăzut de neutrofile. Este o urgență, din cauza riscului de infecție gravă.
OATP1B (OATP1B1 și OATP1B3): Transportori din membrana hepatocitului. Preiau în ficat acizi biliari și unele medicamente, de exemplu statine.
ocluzie venoasă retiniană (OVR): Blocarea unei vene a retinei. Produce edem și hemoragii retiniene și poate scădea vederea.
P-gp și BCRP: Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
QTcF: Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
raportul șanselor (OR): Compară șansa unui eveniment (de exemplu răspunsul) între două grupuri. Peste 1 înseamnă o șansă mai mare în grupul cu medicamentul studiat.
răspuns confirmat / neconfirmat: Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
reacție legată de perfuzie: Reacție (febră, frisoane, înroșire, scăderea tensiunii) care apare în timpul unei perfuzii sau la scurt timp după ea.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
sindrom de liză tumorală: Eliberarea bruscă în sânge a conținutului celulelor tumorale distruse (potasiu, fosfor, acid uric), care poate produce insuficiență renală și aritmii.
sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară): Reacție cutanată la unele citostatice (de exemplu capecitabina) și la unele inhibitoare de kinază: roșeață, durere și descuamare pe palme și pe tălpi.
SN-38: Metabolitul activ al irinotecanului, un inhibitor de topoizomerază I. Este și încărcătura unor conjugate anticorp–medicament.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
topoizomeraza I: Enzimă care taie temporar o catenă a ADN-ului ca să reducă tensiunea în timpul copierii, apoi o reface. Inhibitorii ei o blochează pe ADN și produc leziuni.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
tromboembolism venos: Formarea unui cheag într-o venă (tromboză venoasă profundă), care se poate desprinde și ajunge în plămân (embolie pulmonară).
UGT1A1: Enzimă, mai ales hepatică, care inactivează unele medicamente prin glucuronidare. Unele variante ale genei (de exemplu UGT1A1*28) îi reduc activitatea.
volum aparent de distribuție: Volumul teoretic în care s-ar distribui medicamentul la concentrația din plasmă; valorile mari arată distribuție largă în țesuturi.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

37 de surse.

European Medicines Agency / Pierre Fabre Médicament. Braftovi (encorafenib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului (RCP), în engleză, EU/1/18/1314, actualizat 01.07.2026. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Braftovi: pagina EPAR (prezentare generală, detalii de autorizare EMEA/H/C/004580): opinie 26.07.2018, autorizația emisă la 19.09.2018, pagina actualizată 22.07.2026. Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Braftovi: Procedural steps taken and scientific information after the authorisation, actualizat 01.07.2026 (extinderea indicației EMA/VR/0000304994: avizul din 21.05.2026 și decizia Comisiei din 19.06.2026, prima linie a cancerului colorectal cu cetuximab și FOLFOX). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Braftovi: Procedural steps taken and scientific information after the authorisation (arhivă), actualizat 09.07.2025 (WS/1695: avizul din 30.04.2020 și decizia din 02.06.2020, cancer colorectal cu cetuximab; WS/2538: avizul din 25.07.2024 și decizia din 29.08.2024, cancer pulmonar cu binimetinib). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Braftovi: EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului în limba română (terminologie și textul indicațiilor). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Array BioPharma Inc. / Pfizer Inc. BRAFTOVI (encorafenib) capsules, for oral use: prospectul FDA, revizia 02/2026 (versiunea 23 din DailyMed, publicată 02.03.2026), setid 235dfc38-0f0b-4037-b501-7a9f4294740c. Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 210496 – BRAFTOVI (encorafenib), istoricul aprobărilor și al suplimentelor (aprobare inițială 27.06.2018, suplimentele S-006 din 08.04.2020, S-014 din 11.10.2023, S-017 din 20.12.2024, S-019 și S-021 din 24.02.2026). Consultat 20.10.2026. FDA (Drugs@FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 210496, 27.06.2018: Braftovi cu binimetinib în melanom cu BRAF V600E sau V600K; cererea depusă la 30.06.2017. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. FDA approves encorafenib with binimetinib for metastatic non-small cell lung cancer with a BRAF V600E mutation, 11.10.2023. Consultat 20.10.2026. FDA ↗
U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to encorafenib with cetuximab and mFOLFOX6 for metastatic colorectal cancer with a BRAF V600E mutation, 20.12.2024. Consultat 20.10.2026. FDA ↗
U.S. Food and Drug Administration. FDA grants traditional approval to encorafenib for metastatic colorectal cancer with a BRAF V600E mutation, 24.02.2026 (BREAKWATER, cohorta 3 cu FOLFIRI). Consultat 20.10.2026. FDA ↗
European Medicines Agency / Pierre Fabre Médicament. Mektovi (binimetinib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, în engleză (mecanismul de acțiune și asocierea cu encorafenib). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency / Merck Europe B.V. Erbitux (cetuximab): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, în engleză (mecanismul de acțiune). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 414, cod L01EC03-FE01, DCI ENCORAFENIBUM + DCI CETUXIMABUM (Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 358 bis/30.04.2026), și formularul specific L01EC03-FE01, cancer colorectal (Anexa 7, conform ordinului 873 din 08.05.2026, Monitorul Oficial nr. 443 bis/26.05.2026). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 413, cod L01EE03-EC03, DCI BINIMETINIBUM + DCI ENCORAFENIBUM (Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 358 bis/30.04.2026), și formularul specific L01EE03-EC03, melanom cutanat (Anexa 6, conform ordinului 873 din 08.05.2026, Monitorul Oficial nr. 443 bis/26.05.2026). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, Arance A, Mandala M, Liszkay G, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:603-615. PMID 29573941. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(18)30142-6
Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, Arance A, Mandala M, Liszkay G, et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:1315-1327. PMID 30219628. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(18)30497-2
Dummer R, Flaherty KT, Robert C, Arance A, de Groot JWB, Garbe C, et al. COLUMBUS 5-Year Update: A Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Encorafenib Plus Binimetinib Versus Vemurafenib or Encorafenib in Patients With BRAF V600-Mutant Melanoma. J Clin Oncol. 2022;40:4178-4188. PMID 35862871. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.21.02659
Schadendorf D, Dummer R, Flaherty KT, Robert C, Arance A, de Groot JWB, et al. COLUMBUS 7-year update: A randomized, open-label, phase III trial of encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF V600E/K-mutant melanoma. Eur J Cancer. 2024;204:114073. PMID 38723373. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.ejca.2024.114073
Ascierto PA, Dummer R, Gogas HJ, Arance A, Mandala M, Liszkay G, et al. Contribution of MEK Inhibition to BRAF/MEK Inhibitor Combination Treatment of BRAF-Mutant Melanoma: Part 2 of the Randomized, Open-Label, Phase III COLUMBUS Trial. J Clin Oncol. 2023;41:4621-4631. PMID 37506329. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.22.02322
Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, Van Cutsem E, Desai J, Yoshino T, et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2019;381:1632-1643. PMID 31566309. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1908075
Tabernero J, Grothey A, Van Cutsem E, Yaeger R, Wasan H, Yoshino T, et al. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol. 2021;39:273-284. PMID 33503393. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.20.02088
Kopetz S, Yoshino T, Van Cutsem E, Eng C, Kim TW, Wasan HS, et al. Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025;31:901-908. PMID 39863775. PubMed ↗ · DOI 10.1038/s41591-024-03443-3
Elez E, Yoshino T, Shen L, Lonardi S, Van Cutsem E, Eng C, et al. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2025;392:2425-2437. PMID 40444708. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa2501912
Kopetz S, Tabernero J, Lonardi S, Shen L, Wasan HS, Yoshino T, et al. A randomised study of encorafenib, cetuximab, and FOLFIRI versus FOLFIRI with or without bevacizumab in BRAF V600E-mutant colorectal cancer: BREAKWATER Cohort 3. Ann Oncol. 2026;37:1133-1143. PMID 42219860. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.annonc.2026.04.017
Riely GJ, Smit EF, Ahn MJ, Felip E, Ramalingam SS, Tsao A, et al. Phase II, Open-Label Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2023;41:3700-3711. PMID 37270692. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.23.00774
Riely GJ, Ahn MJ, Clarke JM, Dagogo-Jack I, Esper R, Felip E, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 2 PHAROS Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: A Brief Report. J Thorac Oncol. 2025;20:1538-1547. PMID 40480428. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtho.2025.05.023
Johnson ML, Smit EF, Felip E, Ramalingam SS, Ahn MJ, Tsao A, et al. Updated Overall Survival Analysis From the Phase II PHAROS Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2025;43:3706-3713. PMID 41109959. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco-25-02023
Prahallad A, Sun C, Huang S, Di Nicolantonio F, Salazar R, Zecchin D, et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature. 2012;483:100-103. PMID 22281684. PubMed ↗ · DOI 10.1038/nature10868
Delord JP, Robert C, Nyakas M, McArthur GA, Kudchakar R, Mahipal A, et al. Phase I Dose-Escalation and -Expansion Study of the BRAF Inhibitor Encorafenib (LGX818) in Metastatic BRAF-Mutant Melanoma. Clin Cancer Res. 2017;23:5339-5348. PMID 28611198. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.ccr-16-2923
van Akkooi AC, Kicinski M, Govaerts AS, Hauschild A, Rutkowski P, Arenberger P, et al. Primary analysis of the randomized EORTC 2139/COLUMBUS-AD trial: adjuvant encorafenib and binimetinib versus placebo in high-risk stage II BRAF-V600E/K melanoma. Eur J Cancer. 2026;245:116951. PMID 42501621. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.ejca.2026.116951
ClinicalTrials.gov. NCT01909453: COLUMBUS: Study Comparing Combination of LGX818 Plus MEK162 Versus Vemurafenib and LGX818 Monotherapy in BRAF Mutant Melanoma. Pfizer. Fază 3, început 09.2013, finalizat, rezultate postate. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02928224: BEACON CRC: Study of Encorafenib + Cetuximab Plus or Minus Binimetinib vs. Irinotecan/Cetuximab or FOLFIRI/Cetuximab in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer. Pfizer. Fază 3, început 10.2016, finalizat, rezultate postate. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04607421: BREAKWATER: A Study of Encorafenib Plus Cetuximab With or Without Chemotherapy in People With Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer. Pfizer. Fază 3, început 12.2020, fără înrolare nouă (înregistrarea actualizată la 11.06.2026), rezultate postate. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03915951: PHAROS: An Open-label Study of Encorafenib + Binimetinib in Patients With BRAFV600-mutant Non-small Cell Lung Cancer. Pfizer. Fază 2, început 06.2019, finalizat, rezultate postate. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Hospira, Inc. Oxaliplatin injection, solution concentrate: prospectul FDA (medicament generic), DailyMed, setid e51a62ba-d163-4c57-835c-8c86cf097e40, publicat 17.08.2026 (secțiunea 12.1, mecanismul de acțiune). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
Pharmacia & Upjohn Company LLC. CAMPTOSAR (irinotecan hydrochloride) injection: prospectul FDA, DailyMed, setid e518dfc6-7e93-4fee-a66c-51e1ab71c056, publicat 13.05.2026 (secțiunea 12.1, mecanismul de acțiune). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗