← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

entrectinib

Cunoscut și ca: Rozlytrek, RXDX-101, RO7102122

Clasa: inhibitor de tirozin-kinaze TRK/ROS1/ALKȚinta: kinazele TRK/ROS1/ALK

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Entrectinib este o moleculă mică, administrată oral, o dată pe zi ^1,9. Este un inhibitor al kinazelor , și ^1,9. În comerț se numește Rozlytrek ^3,9.

Entrectinib se leagă de locul ATP al domeniului kinazic ⁷. Astfel oprește proteinele de fuziune TRK, ROS1 și ALK, active permanent ^1,7. Celulele tumorale nu mai primesc semnalul de creștere ⁷. În studiile pe animale, medicamentul a ajuns și în creier ¹.

Entrectinib este autorizat în , în UE și în SUA ^1,3,9:

tumori solide cu fuziune NTRK, la adulți și la copii cu vârsta peste 1 lună: în UE și în SUA ^1,3,9;
cancer pulmonar fără celule mici avansat (UE) sau metastatic (SUA), ROS1-pozitiv, la adulți ^1,9.

În România, protocolul terapeutic CNAS cu codul L01EX14 acoperă tumorile solide cu fuziune NTRK, de la vârsta de 12 ani. Detaliile sunt la „De reținut” ^30,31.

Clasa terapeutică	inhibitor de tirozin-kinaze TRK/ROS1/ALK (moleculă mică, administrată oral)
Ținta	kinazele TRK/ROS1/ALK (TRKA, TRKB, TRKC, ROS1 și ALK), în forma de proteine de fuziune oncogenice. Genele NTRK1, NTRK2 și NTRK3 codifică TRKA, TRKB și TRKC ¹
Dezvoltat de	Roche. Studiile inițiale au fost finanțate de Ignyta și de Roche ^15,16,17. Deținătorul autorizației din SUA este Genentech, Inc. ^10,11. Deținătorul autorizației din UE este Roche Registration GmbH ³.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Situația în România: protocolul terapeutic CNAS cu codul L01EX14 (DCI entrectinibum, poziția 417) acoperă numai tumorile solide cu fuziune NTRK. Formularul specific L01EX14 verifică aceste criterii ^30,31:
- indicație: tumori solide cu fuziune NTRK, la adulți, adolescenți și copii de cel puțin 12 ani ^30,31;
- boala este local avansată sau metastatică, ori cu rezecție probabil urmată de morbiditate severă ^30,31;
- pacientul nu a primit un inhibitor și nu are opțiuni satisfăcătoare de tratament ^30,31;
- diagnostic confirmat histologic sau citologic, cu rearanjare NTRK1/2/3 stabilită înainte de tratament, printr-un test validat ^30,31;
- 0–2, cu terapii anterioare permise, în afară de inhibitorii TRK ^30,31;
- consimțământ pentru tratament, semnat de pacient, de aparținătorii legali sau de tutore în cazul minorilor ³¹;
- excluderi: absența rearanjării NTRK1/2/3 și hipersensibilitatea la substanța activă sau la excipienți ^30,31;
- continuare: consimțământ și menținute, plus stare clinică și analize care permit tratamentul în siguranță ³¹;
- întrerupere: progresia obiectivă a bolii, toxicitatea inacceptabilă, decizia medicului sau decizia pacientului ^30,31.
Prescriptorii sunt medicii cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale, de medicii de familie desemnați ^30,32. Doza din protocol este 600 mg o dată pe zi la adulți. La copiii de cel puțin 12 ani, doza este 300 mg/m² o dată pe zi ³⁰.
Vârsta din protocol (cel puțin 12 ani) este mai restrictivă decât indicația din UE (peste 1 lună) ^1,30. Protocolul nu cuprinde cancerul pulmonar fără celule mici cu , autorizat în UE ^1,30.
Un test validat stabilește starea NTRK sau ROS1 înainte de tratament ¹. În SUA, testarea din plasmă se folosește numai când nu există țesut tumoral ⁹. Autorizarea pentru fuziunea NTRK se bazează pe studii cu un singur braț, la puțini pacienți ¹. Efectul poate diferi cantitativ după tipul tumorii și după alterările genomice asociate. -ul rezervă entrectinib situațiilor fără opțiuni satisfăcătoare de tratament ¹.
Monitorizările din prospecte ^1,9:
- înainte de tratament, la pacienții cu simptome sau factori de risc de insuficiență cardiacă (RCP) sau la toți pacienții (prospectul FDA) ^1,9;
- ECG și electroliți la început și după 1 lună, apoi periodic (RCP), respectiv QRS, și electroliți înainte de tratament și periodic (prospectul FDA) ^1,9;
- acid uric seric înainte de tratament și periodic ^1,9;
- teste hepatice la fiecare 2 săptămâni în prima lună, apoi lunar (prospectul FDA) ⁹;
- evaluare promptă la semne de fractură, de exemplu durere, modificarea mersului sau deformare ^1,9;
- evaluare oftalmologică la modificări noi ale vederii (prospectul FDA) ⁹.
Inhibitorii și inductorii puternici sau moderați ai CYP3A se evită, la fel ca medicamentele care prelungesc intervalul QTc. Detaliile sunt la „Administrare și farmacologie” ^1,9. Pacienții cu tulburări cognitive, sincopă, vedere încețoșată sau amețeală nu conduc vehicule și nu folosesc utilaje până la dispariția simptomelor ¹.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică sintetică, cu formula C31H34F2N6O2 și masa moleculară 560,64 daltoni. Denumire chimică: N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamidă. Substanța este o pulbere albă până la roz pal. ⁹
seria chimică: Entrectinib aparține seriei 3-aminoindazolilor. A rezultat dintr-un program de descoperire a inhibitorilor , prin optimizarea unui compus 3-aminoindazolic. Autorii descriu un compus activ oral, cu penetrare bună a barierei hematoencefalice la mai multe specii. ²⁷
legarea de țintă: Entrectinib este un inhibitor competitiv cu ATP al kinazelor , TRKB, TRKC, și ALK. Acționează asupra proteinelor de fuziune care conțin . ^1,7
metabolitul activ M5: M5 se formează prin . M5 are potență și activitate similare cu ale entrectinib, in vitro. La , expunerea la M5 este de aproximativ 40% din expunerea la entrectinib. ^1,9
formulare: Capsule de 100 mg și de 200 mg. În UE există și granule filmate de 50 mg. În SUA există și pelete orale de 50 mg pe plic. Conținutul capsulelor se poate prepara ca suspensie orală, în apă sau lapte. ^1,6,9
excipienți cu efect cunoscut: Capsulele din UE conțin lactoză. Capsula de 200 mg conține și colorantul azoic galben amurg FCF (E110). ¹

Mecanismul, pas cu pas

entrectinib (medicamentul descris) ținta celula tumorală✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

O rearanjare cromozomială unește gena NTRK, ROS1 sau ALK cu o altă genă ^7,16. Proteina de fuziune păstrează domeniul kinazic ¹⁶. Kinaza devine activă permanent, fără ligand ^7,16.
Entrectinib se administrează oral ¹. Este un inhibitor al kinazelor, competitiv cu ATP ⁷. Se leagă de locul ATP al domeniului kinazic ⁷.
Entrectinib inhibă kinazele TRKA, TRKB, TRKC, ROS1 și ALK ¹. Valorile sunt între 0,1 și 2 nM ¹. Metabolitul M5 are potență și activitate similare ¹.
Prin inhibarea proteinei de fuziune, entrectinib scade semnalul prin PLCγ, MAPK și – ⁷. În xenogrefele KM12, PLCγ1, AKT și S6 a scăzut dependent de doză ⁷.
, entrectinib a inhibat proliferarea liniilor celulare cu fuziuni NTRK, ROS1 sau ALK ^1,7. A indus și ⁷. În modelele animale cu , tumorile au regresat ²⁸.
Preclinic, în trei modele de tumori intracraniene la șoarece, entrectinib a inhibat creșterea tumorilor și a prelungit supraviețuirea ⁷. Modelele au fost două glioame cu fuziune NTRK1 și un cancer colorectal ⁷.
În studiile clinice cu entrectinib, criteriul principal a fost răspunsul tumoral ^1,9. Răspunsurile au inclus și metastazele cerebrale ¹.

Ținta și dovezile preclinice

Fuziunile genelor NTRK, și apar în mai multe tipuri de tumori ⁷. EPAR numără peste 20 de gene-partener pentru NTRK și peste 10 pentru ROS1 ⁷. Frecvența diferă mult de la un tip de tumoră la altul:

NTRK: apare la sub 1% dintre tumorile solide frecvente. Apare la peste 90% dintre carcinoamele secretorii mamare, carcinoamele secretorii analoge mamare (MASC) ale glandelor salivare și unele tumori pediatrice rare ¹⁹;
ROS1: la aproximativ 1–2% dintre cancerele pulmonare fără celule mici ^7,22.

Studiile pe animale au arătat raporturi creier–plasmă de 0,4–2,2, la șoarece, șobolan și câine ¹. Conform -ului, entrectinib este un substrat slab al (), pe baza datelor in vitro ¹. Prospectul FDA spune că entrectinib nu este substrat al P-gp ⁹. Un studiu leagă interacțiunea slabă cu P-gp de o expunere susținută a sistemului nervos central ²⁹.

Tratamentele anterioare cu alți inhibitori ai acelorași kinaze pot conferi rezistență la entrectinib ¹. După oprirea tratamentului s-au identificat aceste mutații de rezistență ¹:

în : NTRK1 G595R și G667C, respectiv NTRK3 G623R, G623E și G623K;
în domeniul kinazic ROS1: G2032R, F2004C și F2004I.

Cauzele moleculare ale rezistenței primare nu sunt cunoscute ¹. De aceea nu se știe dacă un alt determinant oncogen asociat fuziunii NTRK modifică eficacitatea ¹.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general în rcp-ul ue, frecvențele din tabelul rcp, profilul general în prospectul fda și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

RCP-ul UE, adulți și copii (853 de pacienți)¹

Oboseală43,5% · grad 3–4: 5,0% · partea închisă: grad ≥ 3
Constipație42,3% · grad 3–4: 0,4%
Diaree37,9% · grad 3–4: 2,2%
Amețeală36,5% · grad 3–4: 1,9%
Disgeuzie35,8% · grad 3–4: 0,2%
Edem34,3% · grad 3–4: 1,8%
Creștere în greutate34,1% · grad 3–4: 10,6%
Anemie33,4% · grad 3–4: 9,7%
Creșterea creatininei31,5% · grad 3–4: 1,2%
Greață30,0% · grad 3–4: 0,6%

Prospectul FDA, adulți și copii (355 de pacienți)⁹

Oboseală48% · grad 3–4: 5% · partea închisă: grad ≥ 3
Constipație46% · grad 3–4: 0,6%
Disgeuzie44% · grad 3–4: 0,3%
Edem40% · grad 3–4: 1,1%
Amețeală38% · grad 3–4: 0,8%
Diaree35% · grad 3–4: 2,0%
Greață34% · grad 3–4: 0,3%
Disestezie34% · grad 3–4: 0,3%
Dispnee30% · grad 3–4: 6%
Mialgie28% · grad 3–4: 1,1%
Afectare cognitivă27% · grad 3–4: 4,5%
Creștere în greutate25% · grad 3–4: 7%

Prospectul FDA, copii și adolescenți (76 de pacienți)⁹

Febră43% · grad 3–4: 1,3% · partea închisă: grad 3–4
Constipație41% · grad 3–4: 1,3%
Creștere în greutate39% · grad 3–4: 18%
Vărsături38% · grad 3–4: 0%
Diaree37% · grad 3–4: 0%
Greață34% · grad 3–4: 0%
Tuse33% · grad 3–4: 1,3%
Oboseală30% · grad 3–4: 2,6%
Durere în extremități26% · grad 3–4: 2,6%
Fracturi scheletice25% · grad 3–4: 11%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general în RCP-ul UE (853 de pacienți)

-ul UE se bazează pe 853 de pacienți din cinci studii: 762 de adulți și 91 de copii.
Durata mediană a expunerii a fost 8,6 luni.
Reacțiile cu frecvență ≥ 20% includ oboseala, constipația, diareea, amețeala și .
Urmează edemul, creșterea în greutate, anemia, creșterea creatininei, greața și .
Mai urmează durerea, vărsăturile, febra, artralgia, creșterea AST, dispneea, tulburările cognitive, tusea și creșterea ALT.
Cele mai frecvente reacții grave (≥ 2%) sunt infecția pulmonară (5,3%), fracturile (4,1%) și dispneea (3,6%).
Urmează tulburările cognitive (2,9%), efuziunea pleurală (2,5%) și febra (2,5%).
Oprirea definitivă din cauza unei reacții adverse a apărut la 6,0% dintre pacienți.
RCP-ul contraindică numai hipersensibilitatea la substanța activă sau la excipienți.¹

Frecvențele din tabelul RCP (853 de pacienți)

Oboseală 43,5% (grad ≥ 3: 5,0%).
Constipație 42,3% (grad ≥ 3: 0,4%).
Diaree 37,9% (grad ≥ 3: 2,2%).
Amețeală 36,5% (grad ≥ 3: 1,9%).
Disgeuzie 35,8% (grad ≥ 3: 0,2%).
Edem 34,3% (grad ≥ 3: 1,8%).
Creștere în greutate 34,1% (grad ≥ 3: 10,6%).
Anemie 33,4% (grad ≥ 3: 9,7%).
Creșterea creatininei 31,5% (grad ≥ 3: 1,2%).
Greață 30,0% (grad ≥ 3: 0,6%).
Tabelul complet include și reacții mai rare, grupate pe aparate și sisteme. Categoria „foarte frecvente” înseamnă ≥ 1/10.¹

Profilul general în prospectul FDA (355 de pacienți)

Prospectul FDA se bazează pe 355 de pacienți din ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2 și STARTRK-NG.
Reacții grave au apărut la 39%, iar reacții de grad 3 sau 4 la 60%.
Oprirea definitivă din cauza reacțiilor adverse: 9%. Întreruperea dozei: 46%. Reducerea dozei: 29%.
Cele mai frecvente reacții grave (≥ 2%): pneumonie 3,9%, dispnee 3,7%, efuziune pleurală 3,4% și sepsis 2,5%.
Urmează embolia pulmonară 2,3%, insuficiența respiratorie 2% și febra 2%.
Cele mai frecvente reacții (≥ 20%) sunt oboseala, constipația, disgeuzia, edemul, amețeala, diareea, greața și disestezia.
Urmează dispneea, mialgia, afectarea cognitivă, creșterea în greutate, tusea, vărsăturile, febra, artralgia și tulburările de vedere.
Evenimentele letale au inclus dispneea, pneumonia și sepsisul (câte 0,6%).
Au mai fost fatale un suicid consumat, o perforație a intestinului gros și un (câte 0,3%).
Un pacient a avut miocardită de grad 4 după o doză. Evenimentul s-a rezolvat după oprire și după corticosteroizi în doză mare.
Prospectul FDA nu are . Secțiunea de contraindicații spune „Niciuna”.⁹

Frecvențele din prospectul FDA (355 de pacienți)

Oboseală 48% (grad ≥ 3: 5%).
Constipație 46% (grad ≥ 3: 0,6%).
Disgeuzie 44% (grad ≥ 3: 0,3%).
Edem 40% (grad ≥ 3: 1,1%).
Amețeală 38% (grad ≥ 3: 0,8%).
Diaree 35% (grad ≥ 3: 2,0%).
Greață 34% (grad ≥ 3: 0,3%).
Disestezie 34% (grad ≥ 3: 0,3%).
Dispnee 30% (grad ≥ 3: 6%).
Mialgie 28% (grad ≥ 3: 1,1%).
Afectare cognitivă 27% (grad ≥ 3: 4,5%).
Creștere în greutate 25% (grad ≥ 3: 7%).
Gradul ≥ 3 include gradele 3–5 și evenimentele fatale.
Anomalii de laborator agravate față de valoarea inițială (orice grad, grad 3–4): creșterea creatininei 73% și 2,1%, anemie 67% și 9%, hiperuricemie 52% și 10%.
Urmează creșterea AST 44% și 2,7%, 40% și 12%, creșterea ALT 38% și 2,9%, hipofosfatemie 30% și 7%, 28% și 7%.⁹

Efecte asupra sistemului nervos central

RCP: tulburările cognitive au apărut la 23,3% dintre pacienți, cu grad 3 la 3,6%.
Ele includ tulburare cognitivă 6,4%, stare confuzională 6,2%, afectarea memoriei 4,9% și tulburări de atenție 4,1%.
Mediana până la debut a fost 0,95 luni. Frecvența a fost mai mare la pacienții cu boală a sistemului nervos central la început (30%) decât la cei fără (22,6%).
Pacienții de peste 65 de ani au avut mai multe astfel de evenimente.
Prospectul FDA: afectarea cognitivă la 27%, cu debut în primele 3 luni la 77% dintre ei. Gradul 3 a apărut la 4,5%.
Dintre pacienții cu afectare cognitivă, 13% au avut doza redusă, 18% au avut doza întreruptă și 1% au oprit tratamentul.
Tulburările de dispoziție au apărut la 10% (prospectul FDA), între care anxietate 4,8%, depresie 2,8% și agitație 2%.
S-a raportat un suicid consumat, la 11 zile după încheierea tratamentului.
Amețeala a apărut la 38% (prospectul FDA). Gradul 3 a apărut la 2,2% dintre pacienții afectați.
Tulburările de somn au apărut la 14% (prospectul FDA).
Ataxia a apărut la 15,1% (RCP), cu grad ≥ 3 la 1,5%. Este mai frecventă la vârstnici: 24,2% față de 11,8%.
Sincopa a apărut la 5,0% (RCP), cu grad ≥ 3 la 3,5%.
a apărut la 16,2% (RCP).
RCP-ul descrie o influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.^1,9

Fracturi

RCP: fracturile au apărut la 9,1% dintre adulți (69 din 762) și la 29,7% dintre copii (27 din 91).
Cele mai multe au fost fracturi de șold sau ale altor oase ale membrului inferior, de exemplu femur sau tibie.
Unele au apărut după o cădere sau alt traumatism.
Mediana până la fractură a fost 8,11 luni la adulți și 4,3 luni la copii.
La copii, fracturile au apărut mai ales sub 12 ani. S-au rezolvat la 85,2% dintre cei afectați. 14 copii au avut mai multe fracturi.
Tratamentul a fost întrerupt la 26,1% dintre adulții cu fracturi și la 18,5% dintre copii. Șase copii au oprit definitiv tratamentul.
Prospectul FDA: fracturi la 5% dintre adulți și la 25% dintre copii (338 de adulți și 76 de copii). Doi copii au avut fracturi bilaterale ale colului femural.
Evaluarea implicării tumorale la locul fracturii a fost, în general, insuficientă. La unii adulți, imagistica a sugerat o posibilă implicare tumorală.
Nu există date despre efectul asupra vindecării fracturilor sau asupra riscului de fracturi viitoare.
Prospectele cer evaluare promptă la semne de fractură: durere, modificarea mersului sau mobilității, deformare.^1,9

Inimă: insuficiență cardiacă, prelungirea QTc, miocardită

Insuficiența cardiacă congestivă a apărut la 5,4% (RCP), cu grad ≥ 3 la 2,5%.
A apărut cu sau fără boală cardiacă anterioară. S-a rezolvat la 63,0% dintre pacienți, după tratament sau după reducerea ori întreruperea dozei.
Prospectul FDA: 3,4% dintre pacienți, cu grad 3 la 2,3%. Mediana până la debut a fost 2 luni.
Studiile au exclus insuficiența cardiacă simptomatică, infarctul miocardic, angina instabilă și bypassul coronarian din ultimele 3 luni.
Prelungirea intervalului a apărut la 3,6% (RCP), cu grad ≥ 3 la 0,9%.
Dintre pacienții cu ECG după începerea tratamentului, 7,2% au avut o creștere a de peste 60 ms. La 4,1%, QTcF a depășit 500 ms.
Prospectul FDA raportează creșterea QTcF de peste 60 ms la 3,1% și valori peste 500 ms la 0,6%.
RCP: entrectinib se evită la pacienții cu QTc inițial peste 450 ms, cu sindrom QT lung congenital și cu medicamente care prelungesc QTc.
După punerea pe piață s-au raportat aspectul Brugada, sindromul Brugada și tahicardia ventriculară (prospectul FDA).
Un supliment de etichetare din 01.10.2026 a introdus riscul de sindrom Brugada în avertismentele din prospectul FDA. RCP-ul UE din 27.03.2025 nu menționează sindromul Brugada.
Miocardita a apărut la 0,2% (RCP), cu grad ≥ 3 la 0,1%. Prospectul FDA o raportează la 0,3%, în absența insuficienței cardiace.
RCP-ul a adăugat miocardita în 2025, după o evaluare periodică de siguranță.^1,8,9,41

Ficat: creșterea transaminazelor

RCP: creșterea AST a apărut la 21,1% (grad ≥ 3: 2,9%), iar creșterea ALT la 20,2% (grad ≥ 3: 3,2%).
Prospectul FDA: AST de orice grad la 42% și ALT la 36%. Gradul 3–4 a apărut la 2,5%, respectiv 2,8%.
Mediana până la debut a fost 2 săptămâni pentru ambele. Incidența poate fi subestimată, deoarece 4,5% dintre pacienți nu au avut teste hepatice după începerea tratamentului.
Oprirea definitivă din cauza creșterii AST sau ALT a apărut la 0,8%.
Prospectul FDA cere teste hepatice la fiecare 2 săptămâni în prima lună, apoi lunar.^1,9

Hiperuricemie și sindrom de liză tumorală

RCP: hiperuricemia a apărut la 16,4% (grad ≥ 3: 2,3%), iar sindromul de liză tumorală la 0,2%.
Prospectul FDA: hiperuricemie simptomatică, ca reacție adversă, la 9% (32 de pacienți). Gradul 4 a apărut la 1,7%, inclusiv un pacient care a murit prin sindrom de liză tumorală.
Dintre cei 32 de pacienți, 34% au primit tratament hipouricemiant, 6% au avut doza redusă și 6% au avut doza întreruptă.
Hiperuricemia s-a rezolvat la 73% dintre pacienți, după începerea tratamentului hipouricemiant, fără întreruperea sau reducerea dozei.
Acidul uric seric se evaluează înainte de tratament și periodic.^1,9

Tulburări de vedere

Prospectul FDA: modificări ale vederii la 21% dintre pacienți. Au fost de grad 1 la 17%, de grad 2 la 2,8% și de grad 3 la 0,8%.
Cele mai frecvente (≥ 1%) au fost vederea încețoșată 9%, fotofobia 5%, diplopia 3,1% și afectarea vizuală 2%.
Urmează fotopsia, cataracta și corpii plutitori vitroși (câte 1,1%).
RCP: vederea încețoșată (inclusiv diplopia și afectarea vizuală) la 11,7%.
În descrierea RCP, tulburările oculare au avut debut median la 1,9 luni, iar 54% dintre pacienți s-au recuperat.
La modificări noi ale vederii, prospectul FDA cere oprirea temporară a tratamentului și evaluare oftalmologică, după caz.^1,9

Copii și adolescenți

RCP: profilul de siguranță la copii este, în general, similar cu cel al adulților (91 de copii).
Reacțiile de grad 3–4 au fost cu cel puțin 5 puncte mai frecvente la copii decât la adulți pentru patru reacții.
Acestea sunt neutropenia (19,8% față de 4,5%) și creșterea în greutate (18,7% față de 9,6%).
Urmează fracturile osoase (11% față de 2,5%) și infecția pulmonară (11% față de 5,5%).
Nu au apărut evenimente de grad 5 la cei 91 de copii.
Prospectul FDA (76 de copii): reacții grave la 45%. Cele mai frecvente au fost fracturile scheletice (12%), pneumonia (5%), febra (5%) și hidrocefalia (5%).
Oprirea definitivă din cauza reacțiilor adverse a apărut la 13%. Fracturile scheletice au fost reacția care a dus cel mai des la oprire.
Alte reacții frecvente la cei 76 de copii (prospectul FDA): oboseala 30% (grad 3–4: 2,6%) și durerea în extremități 26% (grad 3–4: 2,6%).
La șobolani tineri, entrectinib a scăzut creșterea în greutate, a întârziat maturarea sexuală și a scurtat femurul. Au apărut și deficite neurocomportamentale.^1,9

Vârstnici

Dintre cei 853 de pacienți din RCP, 227 (26,6%) aveau cel puțin 65 de ani. Dintre aceștia, 53 (6,2% din total) aveau cel puțin 75 de ani.
Profilul de siguranță este similar cu cel de sub 65 de ani.
Reacțiile cu cel puțin 5 puncte mai frecvente la vârstnici sunt amețeala (44,9% față de 33,4%) și ataxia (24,2% față de 11,8%).
Urmează creșterea creatininei (35,7% față de 30%) și hipotensiunea arterială (19,8% față de 14,5%).
RCP-ul nu cere ajustarea dozei la pacienții de 65 de ani sau peste.¹

Toxicitate embriofetală și alăptare

Entrectinib poate dăuna fătului, pe baza studiilor la animale și a mecanismului de acțiune.
La șobolan, malformațiile au apărut la expuneri de aproximativ 2–2,7 ori expunerea umană la 600 mg ().
Prospectele recomandă un test de sarcină la femeile fertile, înainte de tratament.
Ele recomandă contracepție eficientă la femei în timpul tratamentului și cel puțin 5 săptămâni după ultima doză.
Bărbații cu partenere fertile folosesc contracepție eficientă în timpul tratamentului și cel puțin 3 luni după ultima doză.
Femeile care folosesc contraceptive hormonale sistemice adaugă o metodă de barieră.
Alăptarea se oprește în timpul tratamentului, conform RCP-ului. Prospectul FDA o oprește și 7 zile după ultima doză.
Nu s-au făcut studii de fertilitate la animale.^1,9

Autorizări de punere pe piață

4 decizii ale agențiilor, 2019–2020.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	15.08.2019	Entrectinib la adulți cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic -pozitiv, detectat printr-un test aprobat de FDA. Prospectul din 2026 nu descrie această indicație ca .^9,11,13
FDA (SUA)	15.08.2019	Entrectinib la adulți și la copii cu vârsta peste 1 lună, cu tumori solide care au o fuziune NTRK fără mutație de rezistență dobândită cunoscută, detectată printr-un test aprobat de FDA. Tumorile sunt metastatice sau cu rezecție chirurgicală probabil urmată de morbiditate severă. Pacienții au progresat după tratament sau nu au o alternativă satisfăcătoare. Aprobare accelerată, pe baza ratei și a tumoral. Menținerea aprobării poate depinde de verificarea beneficiului clinic în studii de confirmare. La aprobarea din 2019, indicația privea pacienții de 12 ani și peste. FDA a extins-o la copiii peste 1 lună la 20.10.2023.^{9,10,12,13,39,40}
Comisia Europeană (EMA)	31.07.2020	Entrectinib în , la adulți și la copii cu vârsta peste 1 lună, cu tumori solide care au o fuziune NTRK. Boala este local avansată, metastatică sau cu rezecție chirurgicală probabil urmată de morbiditate severă. Pacienții nu au primit anterior un inhibitor NTRK și nu au opțiuni satisfăcătoare de tratament. Autorizare condiționată. La început, indicația privea pacienții de 12 ani și peste. Comisia Europeană a extins-o la peste 1 lună la 27.06.2024. La data verificării, autorizația rămâne condiționată.^1,2,3,4,5
Comisia Europeană (EMA)	31.07.2020	Entrectinib în monoterapie, la adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat ROS1-pozitiv, netratați anterior ai ROS1. Autorizare condiționată.^1,2,3,5

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

26 de etape, 2012–2026.

2012
1. 10.2012Începe înrolarea într-un studiu de fază 1, ALKA-372-001 (EudraCT 2012-000148-88), în tumori solide avansate. Studiul se desfășoară în 2 centre din Italia.^16,17
2014
1. 07.2014Începe studiul de fază 1 STARTRK-1 (NCT02097810), în SUA, Coreea și Spania.^16,33
2015
1. 11.2015Începe studiul de fază 2 de tip coș STARTRK-2 (NCT02568267), în tumori cu fuziuni NTRK, sau .³⁴
2016
1. 03.2016Apar descoperirea chimică a entrectinib, în Journal of Medicinal Chemistry, și caracterizarea lui , în Molecular Cancer Therapeutics.^27,28
2. 05.2016Începe studiul de fază 1–2 STARTRK-NG (NCT02650401), la copii și adulți tineri.³⁵
2017
1. 02.2017Cancer Discovery publică rezultatele combinate de fază 1 din ALKA-372-001 și STARTRK-1.¹⁶
2. 10.2017EMA acordă eligibilitatea la schema (13.10.2017) pentru tumorile solide cu fuziune NTRK.⁷
2019
1. 01.2019Roche Registration GmbH depune la EMA cererea de autorizare de punere pe piață (07.01.2019).⁷
2. 06.2019Japonia acordă prima autorizare din lume, pentru tumorile solide cu fuziune NTRK, la adulți și copii.¹⁵
3. FDA08.2019FDA acordă aprobarea (15.08.2019) pentru două indicații. Prima este cancerul pulmonar fără celule mici metastatic cu ROS1. A doua este o pentru tumorile solide cu fuziune NTRK, la pacienți de 12 ani și peste. Pentru indicația NTRK, este a treia aprobare FDA a unui medicament oncologic pentru un cancer definit de biomarker, independent de țesut.^10,11,13,14
4. 12.2019Lancet Oncology publică online analizele integrate pentru fuziunea NTRK și pentru ROS1 (11.12.2019).^17,18
2020
1. 05.2020 adoptă avizul pozitiv (28.05.2020) pentru o autorizare condiționată de punere pe piață.⁵
2. UE07.2020Comisia Europeană autorizează condiționat Rozlytrek (31.07.2020). Indicațiile sunt tumorile solide cu fuziune NTRK (12 ani și peste) și cancerul pulmonar fără celule mici cu ROS1 (adulți).^3,4,5
2021
1. 01.2021Începe TAPISTRY (NCT04589845), studiu de fază 2 pe platformă. Două cohorte primesc entrectinib: tumorile cu fuziune ROS1, fără cancer pulmonar fără celule mici, și tumorile cu fuziune NTRK.³⁶
2. 03.2021Journal of Clinical Oncology publică analiza actualizată în cancerul pulmonar fără celule mici cu ROS1 (161 de pacienți).²⁰
3. 09.2021Începe studiul de fază 3 NCT04603807: entrectinib față de crizotinib în cancerul pulmonar fără celule mici cu ROS1, cu și fără metastaze cerebrale.³⁸
2022
1. 04.2022Apar analiza actualizată în tumorile solide cu fuziune NTRK (121 de adulți) și analiza pe termen lung în cancerul pulmonar fără celule mici cu ROS1.^19,21
2. 04.2022Neuro-Oncology publică online (08.04.2022) rezultatele STARTRK-NG la copii și adulți tineri.²⁴
2023
1. FDA10.2023FDA aprobă (20.10.2023) extinderea la copiii peste 1 lună, ca aprobare accelerată. Prospectul include instrucțiuni pentru suspensia orală preparată din capsule. FDA aprobă și o formă nouă, peletele orale de 50 mg.^12,13,39
2024
1. 04.2024CHMP adoptă avizul pozitiv (25.04.2024) pentru extinderea la pacienți peste 1 lună, pentru granulele filmate de 50 mg și pentru administrarea enterală a capsulelor.⁶
2. 06.2024Nature Medicine publică cohorta ROS1 din studiul BFAST (19.06.2024), cu fuziune detectată în sânge.²⁶
3. UE06.2024Comisia Europeană extinde indicația (27.06.2024) la pacienții peste 1 lună și introduce granulele filmate de 50 mg.^4,6
2025
1. 02.2025European Journal of Cancer publică analiza integrată la copii din STARTRK-NG, TAPISTRY și STARTRK-2.²⁵
2. 03.2025Comisia Europeană decide (24.03.2025) să adauge miocardita în informațiile despre produs, după concluziile PRAC și CHMP din 30.01.2025.^4,8
3. 06.2025Comisia Europeană decide reînnoirea autorizației condiționate (02.06.2025), după avizul CHMP din 27.03.2025.⁴
2026
1. 10.2026Un supliment de etichetare, aprobat de FDA la 01.10.2026, introduce riscul de sindrom Brugada în avertismentele din prospect. FDA a cerut modificarea printr-o notificare din 24.07.2026, pe baza unor informații noi de siguranță.⁴¹

Studii publicate

11 studii.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspunsul definit de fiecare studiu, iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

ALKA-372-001 și STARTRK-1, faza 1

Faza 1Drilon A et al. Cancer Discov 2017;7:400–409; PMID 28183697Răspuns obiectiv, tumori cu fuziune ROS1 (n = 14)86% (IC 95% 60–96)Răspuns obiectiv, tumori cu fuziune NTRK (n = 3)100% (IC 95% 44–100)Răspuns obiectiv, tumori cu fuziune ALK (n = 7)57% (IC 95% 25–84)

ClinicalTrials.gov · NCT02097810 ↗Drilon A et al. Cancer Discov 2017;7:400–409; PMID 28183697 ↗

Ce au vrut să afle

Cât de sigur este entrectinib, ce doză se recomandă pentru faza 2 și ce activitate antitumorală are în tumori solide avansate cu fuziuni NTRK, sau .

Cum au lucrat

119 pacienți cu tumori solide avansate: 54 în ALKA-372-001 și 65 în STARTRK-1. Cei mai mulți aveau cancer pulmonar fără celule mici (60%). Vârsta mediană a fost 55 de ani. 83% primiseră cel puțin 3 tratamente anterioare.

Două studii de fază 1, deschise, cu escaladarea dozei după schema 3+3. Pacienții au primit entrectinib oral, în scheme continue sau intermitente. ALKA-372-001 s-a desfășurat în 2 centre din Italia. STARTRK-1 s-a desfășurat în 10 centre din SUA, Coreea și Spania. Răspunsul s-a analizat la 24 de pacienți cu tumori extracraniene evaluabile, fără tratament anterior cu un inhibitor al țintei. a analizei a fost 20 septembrie 2016.

Criteriul principal: Siguranța, doza maximă tolerată și doza recomandată pentru faza 2.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv, tumori cu fuziune ROS1 (n = 14)86% (IC 95% 60–96); 2 răspunsuri completepacienți fără tratament anterior cu inhibitor ROS1; cu o excepție, răspunsurile au apărut în cancerul pulmonar fără celule mici

Răspuns obiectiv, tumori cu fuziune NTRK (n = 3)100% (IC 95% 44–100)un cancer pulmonar fără celule mici, un carcinom secretor analog mamar și un cancer colorectal

Răspuns obiectiv, tumori cu fuziune ALK (n = 7)57% (IC 95% 25–84)răspunsuri în cancerul pulmonar, renal și colorectal

Doza recomandată pentru faza 2, la adulți600 mg o dată pe zi, continuula 800 mg au apărut 2 toxicități limitante de doză: tulburare cognitivă de grad 3 și oboseală de grad 3

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că entrectinib a fost bine tolerat. Reacțiile adverse au fost în principal de grad 1–2 și reversibile. Răspunsurile au apărut la pacienții fără tratament anterior cu un inhibitor al țintei respective. La cei 25 de pacienți tratați anterior cu un inhibitor ROS1 sau ALK nu au apărut răspunsuri.^16,33

Siguranța

Cele mai frecvente reacții legate de tratament au fost oboseala (46%), disgeuzia (42%) și parestezia (29%). Doza s-a redus la 15% dintre pacienți. La 800 mg a apărut un caz de miocardită eozinofilică de grad 4, cu recuperare completă.

Analiza integrată în tumori solide cu fuziune NTRK (ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2)

Faza 1–2Doebele RC et al. Lancet Oncol 2020;21:271–282; PMID 31838007Răspuns obiectiv57% (IC 95% 43,2–70,8)Răspuns intracranian (metastaze cerebrale confirmate de comisie, n = 11)55% (IC 95% 23,4–83,3)Răspuns obiectiv, prospectul FDA (aceiași 54 de pacienți, urmărire de cel puțin 2 ani)59% (IC 95% 45–72)

ClinicalTrials.gov · NCT02568267 ↗Doebele RC et al. Lancet Oncol 2020;21:271–282; PMID 31838007 ↗Marcus L et al. FDA Approval Summary. Clin Cancer Res 2021;27:928–932; PMID 32967940 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are entrectinib la adulții cu tumori solide local avansate sau metastatice, cu fuziune NTRK.

Cum au lucrat

54 de adulți evaluabili, cu 10 tipuri de tumori și 19 histologii. Cele mai frecvente au fost sarcomul (24%), cancerul pulmonar fără celule mici (19%) și carcinomul secretor analog mamar al glandei salivare (13%). Pacienții nu primiseră inhibitor . 22% aveau metastaze cerebrale la începutul studiului.

Analiză integrată prespecificată a trei studii deschise, fără grup de control. Pacienții au primit entrectinib oral, cel puțin 600 mg o dată pe zi. Comisia centrală independentă, în regim orb, a evaluat răspunsul după . a fost 31 mai 2018.

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului, evaluate de comisia centrală independentă.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv57% (IC 95% 43,2–70,8); 4 răspunsuri complete și 27 parțiale31 din 54 de pacienți

Durata răspunsului (mediană)10,4 luni (IC 95% 7,1–neestimabil)rezumatul articolului spune 10 luni; analiza din 2022 raportează 10,4 luni pentru aceeași analiză

Supraviețuirea fără progresie (mediană)11,2 luni (IC 95% 8,0–14,9)supraviețuirea globală mediană: 21 de luni (IC 95% 14,9–neestimabil)

Răspuns intracranian (metastaze cerebrale confirmate de comisie, n = 11)55% (IC 95% 23,4–83,3)6 din 11 pacienți; 7 din cei 11 primiseră radioterapie cerebrală

Răspuns obiectiv, prospectul FDA (aceiași 54 de pacienți, urmărire de cel puțin 2 ani)59% (IC 95% 45–72)13% răspunsuri complete și 46% parțiale; răspunsul a durat cel puțin 12 luni la 56% dintre pacienții cu răspuns

Ce le-a ieșit

Autorii raportează răspunsuri durabile și relevante clinic. Au existat răspunsuri în toate tipurile de tumori incluse. Răspunsul nu a părut legat de partenerul de fuziune. Studiile nu au grup de control, iar numărul de pacienți pe tip de tumoră este mic.^17,14,9,34

Siguranța

Populația de siguranță cu fuziune NTRK a avut 68 de pacienți. Cele mai frecvente reacții de grad 3–4 legate de tratament au fost creșterea în greutate (10%) și anemia (12%). Nu au existat decese legate de tratament. 4% dintre pacienți au oprit tratamentul din cauza reacțiilor adverse legate de tratament.

Analiza cumulată din RCP-ul UE: tumori solide cu fuziune NTRK, adulți

Faza 1–2Rozlytrek, rezumatul caracteristicilor produsului, secțiunea 5.1 (EMA)Răspuns obiectiv62,8% (IC 95% 56,4–68,9)Răspuns obiectiv, cancer pulmonar fără celule mici (n = 60)63,3% (IC 95% 49,9–75,4)Răspuns obiectiv, cancer colorectal (n = 17)35,3% (IC 95% 14,2–61,7)Răspuns intracranian (leziuni cerebrale măsurabile, n = 20)70% (IC 95% 45,7–88,1)

ClinicalTrials.gov · NCT02568267 ↗Rozlytrek, rezumatul caracteristicilor produsului, secțiunea 5.1 (EMA) ↗

Ce au vrut să afle

Ce rezultate stau la baza indicației din UE pentru adulții cu tumori solide cu fuziune NTRK.

Cum au lucrat

242 de adulți cu tumori solide cu fuziune NTRK, din ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2 și TAPISTRY. Vârsta mediană a fost 58 de ani. Cele mai frecvente au fost cancerul pulmonar fără celule mici (24,8%), sarcomul (19%), tumorile glandelor salivare (15,7%) și cancerul tiroidian (13,6%).

Analiză cumulată din studii cu un singur braț. Pacienții au primit 600 mg de entrectinib o dată pe zi. Aveau boală măsurabilă după , urmărire de cel puțin 12 luni și nu primiseră inhibitor . Urmărirea mediană a fost 35,1 luni. Tumorile primare ale sistemului nervos central s-au evaluat separat, după RANO.

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului, evaluate de comisia centrală independentă, în regim orb.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv62,8% (IC 95% 56,4–68,9); 41 răspunsuri complete (16,9%) și 111 parțiale (45,9%)152 din 242 de pacienți

Durata răspunsului (mediană)22 de luni (IC 95% 16,6–30,4)răspunsul a durat cel puțin 12 luni la 69% dintre pacienții cu răspuns (IC 95% 62–77)

Răspuns obiectiv, cancer pulmonar fără celule mici (n = 60)63,3% (IC 95% 49,9–75,4)38 din 60 de pacienți

Răspuns obiectiv, cancer colorectal (n = 17)35,3% (IC 95% 14,2–61,7)6 din 17 pacienți

Răspuns intracranian (leziuni cerebrale măsurabile, n = 20)70% (IC 95% 45,7–88,1)14 din 20 de pacienți (7 răspunsuri complete și 7 parțiale); durata mediană a răspunsului intracranian 19,7 luni

Ce le-a ieșit

-ul subliniază incertitudinea estimării pe tipuri de tumori, din cauza numărului mic de pacienți. Rata de răspuns din populația totală poate să nu reflecte răspunsul așteptat într-un anumit tip de tumoră.¹

Siguranța

Analiza de siguranță din RCP include 853 de pacienți. Oprirea definitivă din cauza unei reacții adverse a apărut la 6,0%.

Analiza integrată actualizată în tumori solide cu fuziune NTRK

Faza 1–2Demetri GD et al. Clin Cancer Res 2022;28:1302–1312; PMID 35144967Răspuns obiectiv61,2% (IC 95% 51,9–69,9)Răspuns intracranian (metastaze cerebrale măsurabile, n = 11)63,6% (IC 95% 30,8–89,1)

ClinicalTrials.gov · NCT02568267 ↗Demetri GD et al. Clin Cancer Res 2022;28:1302–1312; PMID 35144967 ↗

Ce au vrut să afle

Se mențin răspunsurile la entrectinib la mai mulți adulți cu tumori solide cu fuziune NTRK și după o urmărire mai lungă.

Cum au lucrat

121 de adulți evaluabili, cu 14 tipuri de tumori și cel puțin 30 de histologii. Cele mai frecvente au fost sarcomul (21,5%), carcinomul secretor analog mamar al glandei salivare (19,8%) și cancerul pulmonar fără celule mici (18,2%). 21,5% aveau metastaze cerebrale la începutul studiului, după evaluarea investigatorilor. 30,6% nu primiseră tratament anterior pentru boala metastatică.

Actualizare a analizei integrate din ALKA-372-001, STARTRK-1 și STARTRK-2, cu urmărire de cel puțin 12 luni. Comisia centrală independentă, în regim orb, a evaluat răspunsul. a fost 31 august 2020. Urmărirea mediană a fost 25,8 luni.

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului, evaluate de comisia centrală independentă.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv61,2% (IC 95% 51,9–69,9); 19 răspunsuri complete și 55 parțiale74 din 121 de pacienți

Durata răspunsului (mediană)20,0 luni (IC 95% 13,0–38,2)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)13,8 luni (IC 95% 10,1–19,9)supraviețuirea globală mediană: 33,8 luni (IC 95% 23,4–46,4)

Răspuns intracranian (metastaze cerebrale măsurabile, n = 11)63,6% (IC 95% 30,8–89,1)7 din 11 pacienți; durata mediană a răspunsului intracranian 22,1 luni (IC 95% 7,4–neestimabil)

Răspuns obiectiv, după tratamentul anterior pentru boala metastatică81,1% (30 din 37) fără tratament sistemic anterior52,4% (44 din 84) la pacienții cu cel puțin o linie anterioară; grupurile nu sunt randomizate

Ce le-a ieșit

Autorii raportează răspunsuri sistemice și intracraniene durabile, în concordanță cu analiza anterioară. Răspunsul în cancerul colorectal a fost mai mic decât în celelalte tumori frecvente: 20,0% (2 din 10 pacienți). Studiul nu are grup de control.¹⁹

Siguranța

În populația de siguranță cu fuziune NTRK (193 de adulți), reacțiile de grad 3 sau mai mare legate de tratament au apărut la 41,5%. Cele mai frecvente de grad 3–4 au fost creșterea în greutate (8,3%), anemia (5,2%) și oboseala (4,7%). 8,3% au oprit tratamentul din cauza reacțiilor adverse legate de tratament.

Analiza integrată în cancerul pulmonar fără celule mici cu fuziune NTRK

Faza 1–2Cho BC et al. Lung Cancer 2024;188:107442; PMID 38171156Răspuns obiectiv62,7% (IC 95% 48,1–75,9)Răspuns intracranian (metastaze cerebrale evaluate de comisie, n = 14)64,3% (IC 95% 35,1–87,2)

ClinicalTrials.gov · NCT02568267 ↗Cho BC et al. Lung Cancer 2024;188:107442; PMID 38171156 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate sistemică și intracraniană are entrectinib la adulții cu cancer pulmonar fără celule mici cu fuziune NTRK.

Cum au lucrat

51 de adulți evaluabili, cu cancer pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic și fuziune NTRK. Vârsta mediană a fost 60 de ani. 39,2% aveau metastaze cerebrale la începutul studiului, după evaluarea investigatorilor.

Analiză integrată a trei studii de fază 1–2, cu urmărire de cel puțin 12 luni. Comisia centrală independentă, în regim orb, a evaluat răspunsul după . a fost 2 august 2022. Urmărirea mediană a fost 26,3 luni.

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv62,7% (IC 95% 48,1–75,9); 6 răspunsuri complete și 26 parțiale

Durata răspunsului (mediană)27,3 luni (IC 95% 19,9–30,9)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)28,0 luni (IC 95% 15,7–30,4)supraviețuirea globală mediană: 41,5 luni

Răspuns intracranian (metastaze cerebrale evaluate de comisie, n = 14)64,3% (IC 95% 35,1–87,2)9 din 14 pacienți, dintre care 7 cu răspuns complet; durata mediană a răspunsului intracranian 55,7 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează răspunsuri sistemice și intracraniene profunde și durabile. Studiul nu are grup de control, iar 14 pacienți aveau metastaze cerebrale evaluabile de comisie.²³

Siguranța

În populația de siguranță (55 de pacienți), majoritatea reacțiilor legate de tratament au fost de grad 1–2. Nu au apărut decese legate de tratament.

STARTRK-NG, copii și adulți tineri

Faza 1–2Desai AV et al. Neuro Oncol 2022;24:1776–1789; PMID 35395680Răspuns obiectiv, tumori cu fuziune-țintă (n = 26)57,7% (IC 95% 36,9–76,7)Răspuns obiectiv, tumori primare ale sistemului nervos central (n = 16)50,0% (IC 95% 24,7–75,4)Răspuns obiectiv, tumori extracraniene (n = 10)70,0% (IC 95% 34,8–93,3)

ClinicalTrials.gov · NCT02650401 ↗Desai AV et al. Neuro Oncol 2022;24:1776–1789; PMID 35395680 ↗

Ce au vrut să afle

Ce doză se recomandă la copii și adulți tineri și ce activitate are entrectinib în tumorile solide și în tumorile primare ale sistemului nervos central, cu fuziuni NTRK, sau .

Cum au lucrat

43 de pacienți evaluabili, înrolați între mai 2016 și septembrie 2020, cu vârsta mediană de 7 ani. Faza 1 a înrolat 16 pacienți, iar faza 2 alți 27. 26 de pacienți aveau tumori cu fuziune-țintă: 16 tumori primare ale sistemului nervos central și 10 tumori extracraniene.

Studiu deschis, de fază 1–2. Faza 1 a escaladat doza după schema 3+3. Entrectinib s-a dat oral, o dată pe zi, în cicluri de 28 de zile. Faza 2 a fost un , la doza recomandată. Pacienții aveau sub 22 de ani, cu boală recidivată sau refractară.

Criteriul principal: Faza 1: doza recomandată pentru faza 2, pe baza toxicității. Faza 2: rata de răspuns obiectiv la pacienții cu fuziune-țintă.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv, tumori cu fuziune-țintă (n = 26)57,7% (IC 95% 36,9–76,7); 7 răspunsuri complete și 8 parțialedurata mediană a răspunsului nu a fost atinsă

Răspuns obiectiv, tumori primare ale sistemului nervos central (n = 16)50,0% (IC 95% 24,7–75,4)8 din 16 pacienți

Răspuns obiectiv, tumori extracraniene (n = 10)70,0% (IC 95% 34,8–93,3)7 din 10 pacienți

Doza recomandată pentru faza 2, la copii300 mg/m² pe zi (formularea F06)doza maximă tolerată a fost 550 mg/m² pe zi cu formularea F1, înlocuită ulterior de formularea F06. Doza de 300 mg/m² s-a stabilit prin modelare farmacocinetică

Ce le-a ieșit

Autorii raportează răspunsuri rapide și durabile la copiii cu tumori solide cu fuziuni NTRK sau ROS1. nu a fost atinsă.^24,35

Siguranța

În faza 1, 4 pacienți au avut toxicități limitante de doză. Cea mai frecventă reacție legată de tratament a fost creșterea în greutate (48,8%). 9 pacienți (20,9%) au avut fracturi osoase. 8 pacienți (18,6%) au oprit tratamentul din cauza reacțiilor adverse.

Analiza integrată la copii: STARTRK-NG, TAPISTRY și STARTRK-2

Faza 1–2Desai AV et al. Eur J Cancer 2025;220:115308; PMID 40086048Răspuns obiectiv confirmat, fuziune NTRK (n = 44)72,7% (IC 95% 57,2–85,0)Răspuns obiectiv confirmat, fuziune ROS1 (n = 20)65,0% (IC 95% 40,8–84,6)Răspuns obiectiv, prospectul FDA (33 de copii)70% (IC 95% 51–84)

ClinicalTrials.gov · NCT02650401 ↗Desai AV et al. Eur J Cancer 2025;220:115308; PMID 40086048 ↗Prospectul FDA Rozlytrek, secțiunea 14.2 (DailyMed) ↗

Ce au vrut să afle

Se confirmă răspunsurile la entrectinib la copiii cu tumori extracraniene sau ale sistemului nervos central, cu fuziuni NTRK sau .

Cum au lucrat

91 de copii în analiza de siguranță. 64 au fost evaluabili pentru eficacitate: 44 cu fuziune NTRK și 20 cu fuziune ROS1. Vârsta mediană a fost 4,0 ani în grupul cu NTRK și 7,5 ani în grupul cu ROS1.

Analiză integrată a trei studii. S-au analizat pacienții sub 18 ani, fără tratament anterior cu inhibitor sau ROS1, cu cel puțin 6 luni de urmărire. Comisia centrală independentă, în regim orb, a evaluat răspunsul după sau RANO. a fost 16 iulie 2023.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv confirmat, evaluată de comisia centrală independentă.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv confirmat, fuziune NTRK (n = 44)72,7% (IC 95% 57,2–85,0)durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă (IC 95% 25,4–neestimabil)

Răspuns obiectiv confirmat, fuziune ROS1 (n = 20)65,0% (IC 95% 40,8–84,6)durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă (IC 95% 16,2–neestimabil)

Timpul până la răspuns (mediană)1,9 luniîn ambele subgrupuri

Răspuns obiectiv, prospectul FDA (33 de copii)70% (IC 95% 51–84); 42% răspunsuri complete și 27% parțialedurata mediană a răspunsului 25,4 luni (IC 95% 14,3–neestimabil); răspunsul a durat cel puțin 12 luni la 43% dintre pacienții cu răspuns

Ce le-a ieșit

Autorii raportează răspunsuri rapide și durabile la copiii cu tumori cu fuziune NTRK sau ROS1. Monitorizarea mai lungă nu a arătat toxicitate nouă sau cumulativă. -ul UE raportează aceeași rată de răspuns pentru 44 de copii cu fuziune NTRK.^{25,35,36,9,39}

Siguranța

Cele mai frecvente reacții legate de tratament au fost creșterea în greutate (35,2%) și anemia (31,9%).

Analiza integrată în cancerul pulmonar fără celule mici cu fuziune ROS1 (ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2)

Faza 1–2Drilon A et al. Lancet Oncol 2020;21:261–270; PMID 31838015Răspuns obiectiv77% (IC 95% 64–88)Răspuns intracranian (metastaze cerebrale evaluate de comisie, n = 20)55% (IC 95% 32–77)Răspuns obiectiv, prospectul FDA (primii 92 de pacienți, urmărire de cel puțin 18 luni)74% (IC 95% 64–83)

ClinicalTrials.gov · NCT02568267 ↗Drilon A et al. Lancet Oncol 2020;21:261–270; PMID 31838015 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are entrectinib la adulții cu cancer pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic, cu fuziune .

Cum au lucrat

53 de adulți evaluabili, fără inhibitor ROS1 anterior, cu urmărire de cel puțin 12 luni. 20 aveau metastaze cerebrale la începutul studiului, confirmate de comisia centrală. Urmărirea mediană a fost 15,5 luni.

Analiză integrată a trei studii deschise, fără grup de control: ALKA-372-001, STARTRK-1 și STARTRK-2. Pacienții au primit cel puțin 600 mg de entrectinib o dată pe zi. Comisia centrală independentă, în regim orb, a evaluat răspunsul după . a fost 31 mai 2018.

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului, evaluate de comisia centrală independentă.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv77% (IC 95% 64–88)41 din 53 de pacienți

Durata răspunsului (mediană)24,6 luni (IC 95% 11,4–34,8)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)19,0 luni (IC 95% 12,2–36,6)85% (IC 95% 74–95) erau în viață la 12 luni; supraviețuirea globală mediană nu a fost estimabilă

Răspuns intracranian (metastaze cerebrale evaluate de comisie, n = 20)55% (IC 95% 32–77)11 din 20 de pacienți; durata mediană a răspunsului intracranian 12,9 luni (IC 95% 5,6–neestimabil)

Răspuns obiectiv, prospectul FDA (primii 92 de pacienți, urmărire de cel puțin 18 luni)74% (IC 95% 64–83)15% răspunsuri complete și 59% parțiale; răspunsul a durat cel puțin 12 luni la 57% dintre pacienții cu răspuns

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că entrectinib este activ și are un efect durabil de . Activitatea a apărut și în sistemul nervos central. Răspunsul nu a depins de partenerul de fuziune (CD74 față de ceilalți parteneri). Studiul nu are grup de control.^18,9,34

Siguranța

În populația de siguranță cu fuziune ROS1 (134 de pacienți), reacțiile de grad 3–4 legate de tratament au apărut la 34%. Cele mai frecvente au fost creșterea în greutate (8%) și neutropenia (4%). Nu au existat decese legate de tratament.

Analiza integrată actualizată în cancerul pulmonar fără celule mici cu fuziune ROS1

Faza 1–2Dziadziuszko R et al. J Clin Oncol 2021;39:1253–1263; PMID 33646820Răspuns obiectiv67,1% (IC 95% 59,3–74,3)Răspuns intracranian (metastaze cerebrale măsurabile, n = 24)79,2% (IC 95% 57,9–92,9)

ClinicalTrials.gov · NCT02568267 ↗Dziadziuszko R et al. J Clin Oncol 2021;39:1253–1263; PMID 33646820 ↗

Ce au vrut să afle

Se mențin rezultatele la entrectinib la mai mulți adulți cu cancer pulmonar fără celule mici cu fuziune și după o urmărire mai lungă.

Cum au lucrat

161 de adulți evaluabili, cu urmărire de cel puțin 6 luni. 62,7% primiseră cel puțin o linie anterioară de tratament sistemic. 34,8% aveau metastaze cerebrale la începutul studiului, după evaluarea investigatorilor.

Actualizare a analizei integrate din cele trei studii, cu mai mulți pacienți și urmărire mai lungă. Comisia centrală independentă, în regim orb, a evaluat răspunsul. Durata mediană a tratamentului a fost 10,7 luni.

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului, evaluate de comisia centrală independentă.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv67,1% (IC 95% 59,3–74,3); 14 răspunsuri complete (8,7%) și 94 parțiale (58,4%)108 din 161 de pacienți

Durata răspunsului (mediană)15,7 luni (IC 95% 13,9–28,6)răspunsul a durat cel puțin 12 luni la 63% dintre pacienții cu răspuns

Supraviețuirea fără progresie (mediană)15,7 luni (IC 95% 11,0–21,1)55% fără progresie la 12 luni

Supraviețuirea globală81% în viață la 12 luni; mediana nu a fost estimabilă38 din 161 de pacienți (23,6%) au murit în urmărire

Răspuns intracranian (metastaze cerebrale măsurabile, n = 24)79,2% (IC 95% 57,9–92,9)19 din 24 de pacienți, dintre care 3 cu răspuns complet intracranian; durata mediană a răspunsului intracranian 12,9 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează beneficiu clinic mare, inclusiv la pacienții cu metastaze cerebrale la începutul studiului. Nu au apărut semnale noi de siguranță. Studiul nu are grup de control. -ul UE raportează aceiași 161 de pacienți.^20,1

Siguranța

Populația de siguranță cu fuziune ROS1 a avut 210 pacienți. Cele mai frecvente reacții de grad 3 legate de tratament au fost creșterea în greutate (8,1%), creșterea ALT (3,3%) și diareea (2,9%). 7,6% au oprit tratamentul de studiu din cauza evenimentelor adverse.

Analize pe termen lung în cancerul pulmonar fără celule mici cu fuziune ROS1

Faza 1–2Fan Y et al. Clin Lung Cancer 2024;25:e81–e86; PMID 38245456Răspuns obiectiv67,4% (IC 95% 59,9–74,4)Răspuns intracranian (metastaze cerebrale evaluate de comisie, n = 51)49,0% (IC 95% 34,8–63,4)Răspuns obiectiv, fără tratament sistemic anterior pentru boala metastatică (n = 67)68,7% (IC 95% 56,2–79,4)

ClinicalTrials.gov · NCT02568267 ↗Fan Y et al. Clin Lung Cancer 2024;25:e81–e86; PMID 38245456 ↗Drilon A et al. JTO Clin Res Rep 2022;3:100332; PMID 35663414 ↗

Ce au vrut să afle

Cât durează beneficiul entrectinib la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici cu fuziune , inclusiv după crizotinib.

Cum au lucrat

172 de adulți evaluabili, fără inhibitor ROS1 anterior. 67 dintre ei nu primiseră tratament sistemic pentru boala metastatică. Urmărirea mediană a fost 37,8 luni. O analiză anterioară a inclus și 18 pacienți cu progresie numai în sistemul nervos central după crizotinib.

Actualizări ale analizei integrate din cele trei studii. Comisia centrală independentă, în regim orb, a evaluat răspunsul după . Analiza pacienților fără tratament sistemic anterior pentru boala metastatică a fost exploratorie.

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului, evaluate de comisia centrală independentă.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv67,4% (IC 95% 59,9–74,4); 23 răspunsuri complete și 93 parțiale116 din 172 de pacienți

Durata răspunsului (mediană)20,4 luni (IC 95% 14,8–34,8)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)16,8 luni (IC 95% 12,2–22,4)supraviețuirea globală mediană: 44,1 luni (IC 95% 40,1–neestimabil)

Răspuns intracranian (metastaze cerebrale evaluate de comisie, n = 51)49,0% (IC 95% 34,8–63,4)25 din 51 de pacienți, dintre care 8 cu răspuns complet intracranian; durata mediană a răspunsului intracranian 12,9 luni (IC 95% 7,6–22,5)

Răspuns obiectiv, fără tratament sistemic anterior pentru boala metastatică (n = 67)68,7% (IC 95% 56,2–79,4)analiză exploratorie; durata mediană a răspunsului 35,6 luni (IC 95% 13,9–38,8)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează beneficiu durabil la pacienții fără tratament anterior cu inhibitor ROS1. La cei 18 pacienți cu progresie numai în sistemul nervos central după crizotinib, activitatea a fost modestă: 2 răspunsuri parțiale (11%) și 4 cazuri de (22%). Studiul nu are grup de control.^22,21

Siguranța

În populația de siguranță (247 de pacienți), cea mai frecventă reacție de grad 3 legată de tratament a fost creșterea în greutate (11,3%). A apărut un deces legat de tratament, prin dispnee.

BFAST, cohorta D (ROS1, biopsie lichidă)

Faza 2–3Peters S et al. Nat Med 2024;30:1923–1932; PMID 38898120Răspuns obiectiv confirmat, evaluarea investigatorului81,5% (IC 95% 68,6–90,8)

ClinicalTrials.gov · NCT03178552 ↗Peters S et al. Nat Med 2024;30:1923–1932; PMID 38898120 ↗

Ce au vrut să afle

Ce rată de răspuns are entrectinib la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici cu fuziune , identificată numai prin .

Cum au lucrat

55 de pacienți netratați, în stadiul IIIB sau IV, dintre care 54 aveau boală măsurabilă. Din 5 220 de pacienți testați, 92 (1,8%) aveau fuziune ROS1 detectată în sânge. Vârsta mediană a fost 56 de ani.

Cohorta D a unui studiu deschis de fază 2–3, cu mai multe cohorte. Pacienții au primit 600 mg de entrectinib pe zi. Urmărirea mediană a fost 18,3 luni. a fost 26 noiembrie 2021.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv confirmat, după evaluarea investigatorului.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv confirmat, evaluarea investigatorului81,5% (IC 95% 68,6–90,8)44 din 54 de pacienți; pragul prestabilit pentru atingerea criteriului principal era 70,4%

Durata răspunsului (mediană), evaluarea investigatorului13,0 luni (IC 95% 6,3–18,4)revizie centrală independentă: 16,7 luni (IC 95% 5,6–24,0)

Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluarea investigatorului12,9 luni (IC 95% 8,7–18,5)revizie centrală independentă: 14,8 luni (IC 95% 7,2–24,0)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că cohorta a atins criteriul principal. Rezultatele concordă cu analiza integrată, bazată pe teste din țesut tumoral. Datele de erau imature.^26,37

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3–5 au apărut la 56,4% dintre pacienți. Cel mai frecvent a fost creșterea în greutate, de grad 3, la 7,3%. Nu au existat decese legate de tratament.

Administrare și farmacologie

administrare, doza autorizată, reducerea dozei, ajustări la reacții adverse, insuficiență renală, insuficiență hepatică, interacțiuni importante, farmacocinetică, supradozaj.

administrare	Calea orală sau enterală, de exemplu prin sondă gastrică sau nazogastrică. O dată pe zi, cu sau fără alimente. Capsulele se înghit întregi. Nu se sfărâmă și nu se mestecă. Pacienții care nu pot înghiți capsule pot folosi conținutul lor, preparat ca suspensie orală în apă sau lapte. Suspensia se ia imediat după preparare. Ce rămâne după 2 ore se aruncă. Copiii care nu pot înghiți capsule, dar înghit alimente moi, pot primi granule (în UE) sau pelete (în SUA), presărate pe alimente moi. Granulele și peletele nu se folosesc pentru administrare prin sondă, deoarece pot înfunda sonda. Conținutul unui plic de granule sau pelete nu se împarte pentru o doză mai mică. În SUA, peletele se iau în cel mult 20 de minute de la preparare. Nu se sfărâmă și nu se mestecă. Grepfrutul, sucul de grepfrut și portocalele amare se evită. O doză omisă se poate lua, dacă următoarea doză nu trebuie luată în 12 ore. Dacă apar vărsături imediat după doză, doza se poate repeta.^1,9
doza autorizată	Adulți: 600 mg o dată pe zi, până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Aceeași doză se folosește pentru tumorile cu fuziune NTRK și pentru cancerul pulmonar fără celule mici cu . Copiii cu suprafața corporală (BSA) de cel puțin 1,51 m² primesc 600 mg o dată pe zi. Copii peste 6 luni, în UE: doza depinde de BSA. BSA ≤ 0,42 m²: 250 mg/m². BSA 0,43–0,50 m²: 100 mg. BSA 0,51–0,80 m²: 200 mg. BSA 0,81–1,10 m²: 300 mg. BSA 1,11–1,50 m²: 400 mg. BSA ≥ 1,51 m²: 600 mg. În SUA, doza la BSA ≤ 0,50 m² este 300 mg/m². La BSA mai mare, dozele coincid cu cele din UE. Copii cu vârsta peste 1 lună și până la 6 luni: 250 mg/m² o dată pe zi, ca suspensie orală din capsule.^1,9
reducerea dozei	Adulți: prima reducere la 400 mg, a doua la 200 mg, o dată pe zi. Tratamentul se oprește definitiv dacă pacientul nu tolerează 200 mg o dată pe zi. Copiii pot primi cel mult două reduceri. Prima reducere este la două treimi, a doua la o treime din doza inițială. La copii, reducerile sunt: din 200 mg la 150 mg, apoi la 100 mg. Din 300 mg la 200 mg, apoi la 100 mg. Din 400 mg la 300 mg, apoi la 200 mg. Din 100 mg, în UE: doze alternante de 50 mg și 100 mg, apoi 50 mg. Tratamentul se oprește definitiv dacă pacientul nu tolerează nici a doua reducere.^1,9
ajustări la reacții adverse	Insuficiența cardiacă congestivă de gradul 2–3: oprire temporară până la gradul ≤ 1, apoi reluare cu doză redusă. Insuficiența cardiacă congestivă de gradul 4: oprire definitivă în prospectul FDA. În , oprire temporară și reluare cu doză redusă sau oprire definitivă. Prelungirea între 481 și 500 ms (RCP): oprire temporară până la valoarea inițială, apoi reluare la aceeași doză. Prelungirea QTc peste 500 ms: oprire temporară până la valoarea inițială. Reluare la aceeași doză, dacă s-au corectat factorii cauzali. Altfel, reluare cu doză redusă. Prospectul FDA aplică aceeași regulă și pentru QRS peste 120 ms. Aritmie gravă, de exemplu sau tahicardie ventriculară polimorfă (RCP): oprire definitivă. Prospectul FDA include aici și sindromul Brugada. Prospectul FDA numește și tahicardia ventriculară de gradul 3–4, precum și semnele sau simptomele de aritmie gravă. Creșterea de gradul 3 sau 4: oprire temporară până la gradul ≤ 1 sau până la valoarea inițială. Gradul 3: reluare la aceeași doză, dacă se rezolvă în 4 săptămâni. Gradul 4: reluare cu doză redusă, dacă se rezolvă în 4 săptămâni. Dacă reacția nu se rezolvă în 4 săptămâni, tratamentul se oprește definitiv. Gradul 4 recurent cere tot oprire definitivă. ALT sau AST peste 3 × , cu bilirubină totală peste 2 × LSN în RCP, fără colestază sau hemoliză: oprire definitivă. Prospectul FDA folosește pragul de 1,5 × LSN pentru bilirubină. Hiperuricemia simptomatică sau de gradul 4: tratament hipouricemiant și oprire temporară până la ameliorare. Reluare la aceeași doză sau la doză redusă. Anemia sau de gradul 3–4: oprire temporară până la gradul ≤ 2 sau până la valoarea inițială. Reluare la aceeași doză sau la doză redusă. Tulburările cognitive de gradul 2 intolerabil: oprire temporară până la gradul ≤ 1 sau până la valoarea inițială. Reluare la aceeași doză sau la doză redusă. Tulburările cognitive de gradul 3: oprire temporară, apoi reluare cu doză redusă. Gradul 4: oprire definitivă în prospectul FDA. În RCP, oprire în evenimentele prelungite, severe sau intolerabile. Tulburările de vedere de gradul 2 sau mai mare (prospectul FDA): oprire temporară până la ameliorare sau stabilizare. Alte reacții de gradul 3–4: oprire temporară până la gradul 1 sau până la valoarea inițială. Reluare la aceeași doză sau la doză redusă, dacă se rezolvă în 4 săptămâni. Dacă reacția nu se rezolvă în 4 săptămâni, prospectul FDA cere oprirea definitivă. RCP-ul cere să se ia în considerare oprirea definitivă. Reacția de gradul 4 care reapare cere oprire definitivă.^1,9
insuficiență renală	Insuficiența renală ușoară sau moderată nu cere ajustarea dozei. Entrectinib nu a fost studiat în insuficiența renală severă. Prospectul FDA definește categoria ușoară–moderată prin al creatininei de 30 până la sub 90 mL/min. Aproximativ 3% din doză se elimină nemodificată prin urină. Rinichiul contribuie puțin la eliminare.^1,9
insuficiență hepatică	RCP-ul nu recomandă ajustarea dozei în insuficiența hepatică ușoară ( A), moderată (B) sau severă (C). Pacienții cu insuficiență hepatică severă se monitorizează atent, pentru funcția hepatică și pentru reacțiile adverse. Într-un studiu cu o singură doză de 100 mg, combinată a entrectinib și M5 nu s-a modificat relevant. Rapoartele medii față de funcția hepatică normală au fost 1,30 în insuficiența ușoară, 1,24 în cea moderată și 1,39 în cea severă. Prospectul FDA spune că efectul insuficienței moderate sau severe asupra siguranței este necunoscut. Cere evaluarea raportului beneficiu–risc și monitorizarea mai frecventă a reacțiilor adverse.^1,9
interacțiuni importante	Inhibitorii puternici sau moderați ai CYP3A cresc concentrațiile de entrectinib. Se evită. În RCP, itraconazolul, un inhibitor puternic, a crescut ASC cu 600% și cu 173%. Dacă asocierea nu se poate evita, doza adulților scade la 100 mg pe zi cu un inhibitor puternic. Cu unul moderat, scade la 200 mg pe zi. Asocierea se limitează la 14 zile. După oprirea inhibitorului se reia doza anterioară. Inhibitorii cu lung pot cere o perioadă de eliminare. Inductorii puternici sau moderați ai CYP3A sau ai scad concentrațiile și se evită. Rifampicina, un inductor puternic, a scăzut ASC cu 77% și Cmax cu 56%. RCP-ul include dexametazona printre inductorii de evitat. Dacă asocierea este inevitabilă, doza de dexametazonă se stabilește de medic. Lansoprazolul, un , a scăzut ASC cu 25% și Cmax cu 23%. Medicamentele care cresc pH-ul gastric nu cer ajustarea dozei. Entrectinib este un inhibitor slab al . ASC a midazolamului a crescut cu 50%, iar Cmax a scăzut cu 21%. RCP-ul cere precauție cu substraturile sensibile ale CYP3A4, cu indice terapeutic îngust. RCP-ul cere precauție și cu substraturile orale sensibile ale (de exemplu metotrexatul sau topotecanul). Aceeași precauție se aplică substraturilor orale sensibile ale (de exemplu atorvastatina sau rosuvastatina). In vitro, entrectinib poate induce enzime reglate de PXR. Expunerea la substraturile , CYP2C9 și CYP2C19 (de exemplu warfarina) poate scădea. Pentru digoxină, un substrat sensibil al P-gp, Cmax a crescut cu 28% și ASC cu 18%. RCP-ul nu consideră efectul relevant clinic. Medicamentele care prelungesc intervalul QTc sau QRS se evită. Efectul asupra contraceptivelor hormonale sistemice este necunoscut. Se adaugă o metodă de barieră.^1,9
farmacocinetică	Concentrația maximă apare la 4–6 ore după doză. se atinge în decurs de o săptămână pentru entrectinib și de două săptămâni pentru M5. Alimentele nu au un efect semnificativ clinic asupra biodisponibilității. Legarea de proteinele plasmatice depășește 99%, pentru entrectinib și pentru M5. Volumul de distribuție aparent este 600 L în RCP și 551 L în prospectul FDA. Entrectinib se metabolizează în principal prin CYP3A4 (aproximativ 76%). M5 se formează prin CYP3A4. Metabolitul N-glucuronid M11 se formează prin UGT1A4. După o doză marcată radioactiv, 83% din radioactivitate s-a regăsit în materiile fecale. Entrectinib nemodificat a reprezentat 36% din doză, iar M5 22% din doză. Urina a conținut 3%. Clearance-ul aparent este 19,6 L/h pentru entrectinib și 52,4 L/h pentru M5. Timpul de înjumătățire este de aproximativ 20 de ore pentru entrectinib și de 40 de ore pentru M5. RCP-ul descrie entrectinib ca substrat slab al glicoproteinei P, pe baza datelor in vitro. Prospectul FDA spune că entrectinib nu este substrat al P-gp sau al BCRP. M5 este substrat al P-gp și al BCRP (prospectul FDA). Farmacocinetica este liniară între 100 mg și 600 mg. Vârsta, sexul, rasa și greutatea nu produc diferențe semnificative clinic. Prospectul FDA spune că la copiii peste 6 luni, doza de 300 mg/m² dă o expunere în intervalul adulților tratați cu 600 mg. La copiii de 1–6 luni, doza de 250 mg/m² dă o expunere în partea inferioară a acestui interval.^1,9
supradozaj	Nu se cunoaște un antidot pentru entrectinib. RCP-ul cere supravegherea atentă a pacienților cu supradozaj și măsuri de susținere.¹

Ce nu am putut verifica

7 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Rezultatele studiului de fază 3 care compară entrectinib cu crizotinib în cancerul pulmonar fără celule mici cu ROS1 (NCT04603807). Registrul îl arată activ, fără înrolare nouă, cu 217 pacienți înrolați ³⁸. Criteriul principal este supraviețuirea fără progresie la pacienții cu metastaze cerebrale la început ³⁸. Finalizarea primară estimată este 30.09.2026 ³⁸. Nu există rezultate postate sau publicate. EPAR menționează un studiu cu aceeași întrebare, dar nu îi dă numărul de registru ³. Ultima căutare: 20.10.2026.
Publicația analizei cumulate cu 242 de adulți cu fuziune NTRK, din RCP-ul UE. RCP-ul UE raportează 242 de adulți, cu includerea studiului TAPISTRY ¹. Nu am găsit un articol cu această analiză. Cea mai mare analiză publicată are 121 de adulți ¹⁹. Ultima căutare: 20.10.2026.
Rapoartele finale ale cerințelor FDA de confirmare pentru indicația NTRK, aprobată accelerat. Scrisoarea de aprobare din 2019 cere două cerințe postautorizare, pentru confirmarea beneficiului clinic ¹⁰. Pagina FDA a aprobărilor accelerate în curs le listează încă, cu data 31.03.2027 ⁴⁰. Prospectul din 2026 păstrează indicația sub aprobare accelerată ⁹. Nu am găsit rapoartele finale ale acestor cerințe. Ultima căutare: 20.10.2026.
Evaluarea EMA a riscului de sindrom Brugada. Prospectul FDA introduce acest risc din 01.10.2026 ⁴¹. RCP-ul UE din 27.03.2025 nu îl menționează ¹. Nu am găsit o procedură EMA în curs pe această temă, dar paginile EMA pot rămâne în urma deciziilor recente. Ultima căutare: 20.10.2026.
Prospectele din Japonia și statutul de autorizare din alte țări. Prima autorizare din Japonia, din iunie 2019, provine numai din rezumatul unei sinteze indexate ¹⁵. Prospectul japonez nu a fost consultat. Situația din alte țări nu a fost căutată sistematic. Ultima căutare: 20.10.2026.
Existența unui protocol CNAS pentru cancerul pulmonar fără celule mici cu ROS1. Lista CNAS din aprilie 2026 are un singur rând pentru entrectinib, cel pentru fuziunea NTRK ³². Protocolul L01EX14 nu cuprinde indicația ROS1 ³⁰. Lista din iulie 2026 cuprinde alte protocoale și nu conține rândul L01EX14. Nu am găsit o listă consolidată a tuturor protocoalelor în vigoare. Ultima căutare: 20.10.2026.
Compartimentul celular al proteinelor de fuziune din desen (citoplasma). Sursele descriu domeniul kinazic păstrat și activarea fără ligand ^7,16. Ele nu precizează compartimentul celular. Acesta poate diferi după partenerul de fuziune. Desenul îl arată ca simplificare grafică. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

65 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

AKT: Kinază activată de PIP3, care transmite semnalele de creștere și supraviețuire ale căii PI3K; pAKT este forma fosforilată, activă.
ALK (kinaza limfomului anaplazic): Receptor tirozin-kinazic. În unele cancere pulmonare, gena ALK se rearanjează și produce o proteină de fuziune activă permanent, care stimulează creșterea celulei tumorale.
analiză exploratorie: Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
apoptoză: Moarte celulară programată, declanșată de celula însăși, de exemplu după leziuni ale ADN-ului.
aprobare accelerată: Aprobare FDA pe baza unui criteriu intermediar, de exemplu răspunsul tumoral, cu obligația de a confirma beneficiul clinic în studii ulterioare.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autorizație condiționată: Autorizare în UE pe baza unor date mai puțin complete decât de obicei, pentru o nevoie medicală neacoperită, cu obligația de a depune date suplimentare.
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
biopsie lichidă: Analiza ADN-ului tumoral dintr-o probă de sânge, pentru a căuta mutații fără prelevare de țesut.
boală stabilă: Răspuns la tratament în care tumora nu crește și nu se micșorează suficient pentru a fi socotită progresie sau răspuns parțial, după criteriile de măsurare.
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
complianța vezicii: Cât de bine își mărește vezica volumul fără ca presiunea din ea să crească. O complianță mică înseamnă presiune mare la volume mici.
control al bolii: Procentul pacienților la care boala s-a redus sau a rămas stabilă la evaluarea imagistică.
CYP2C8: Enzimă din ficat care metabolizează unele medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
data limită a analizei: Ziua până la care datele unui studiu au fost incluse într-o analiză; evenimentele de după ea nu sunt numărate.
disestezie: Senzație neplăcută și anormală pe piele, de exemplu furnicături, arsură sau durere la atingere, fără un stimul care să o explice.
disgeuzie: Modificarea percepției gustului.
doza recomandată pentru faza 2 sau 3: Doza aleasă la sfârșitul unei etape de studiu pentru etapa următoare, pe baza siguranței și a activității observate.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
eozinofile: Globule albe implicate în reacțiile alergice și în inflamația de tip 2, măsurate în sânge sau în țesuturi.
FEVS (fracția de ejecție a ventriculului stâng): Procentul din sângele ventriculului stâng pe care inima îl expulzează la fiecare bătaie. Scăderea lui arată o funcție cardiacă mai slabă.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
fuziune genică: Rearanjare a ADN în care două gene separate se unesc. Gena hibridă produce o proteină nouă, care poate fi activă permanent.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50: Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
inhibitor de pompă de protoni: Medicament care scade secreția acidă a stomacului (de exemplu omeprazol); poate schimba absorbția altor medicamente orale.
inhibitori ai factorului VIII sau IX: Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
limfopenie: Număr scăzut de limfocite în sânge.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
metabolit activ: Substanță formată în organism din medicament, care are la rândul ei efect asupra țintei. Poate prelungi acțiunea medicamentului.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mutații kinazice / helicale (nekinazice) ale PIK3CA: Mutațiile PIK3CA se grupează după regiunea proteinei p110α: domeniul kinazic (de exemplu H1047R) sau domeniul helical (de exemplu E542K, E545K) și alte regiuni (nekinazice).
neuropatie periferică: Leziune a nervilor periferici, cu amorțeli, furnicături, durere sau slăbiciune, mai ales la mâini și picioare.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
OATP1B (OATP1B1 și OATP1B3): Transportori din membrana hepatocitului. Preiau în ficat acizi biliari și unele medicamente, de exemplu statine.
P-gp și BCRP: Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
PI3K (fosfatidilinozitol 3-kinază): Enzimă care transformă PIP2 în PIP3 la membrana celulei și pornește calea AKT/mTOR; izoforma α (PI3Kα) are subunitatea catalitică p110α.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
PRIME: Schemă a EMA prin care un medicament experimental primește sprijin științific timpuriu și evaluare accelerată. Nu este o autorizație.
QTcF: Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
răspuns confirmat / neconfirmat: Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns intracranian: Micșorarea metastazelor cerebrale măsurată pe imagistică după criterii proprii creierului, separat de răspunsul tumorilor din restul corpului.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
ROS1: Receptor cu activitate de tirozin-kinază. Rearanjările genei ROS1 definesc un subgrup molecular rar de cancer pulmonar fără celule mici.
sindrom de liză tumorală: Eliberarea bruscă în sânge a conținutului celulelor tumorale distruse (potasiu, fosfor, acid uric), care poate produce insuficiență renală și aritmii.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
studiu de tip coș: Studiu care testează același medicament în mai multe tipuri de cancer care au aceeași modificare moleculară.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
torsada vârfurilor: Tahicardie ventriculară cu complexe care își schimbă axa în jurul liniei de bază. Apare de obicei pe un interval QT prelungit și poate trece în fibrilație ventriculară.
toxicitate limitantă de doză: Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
TRK (receptorii TRKA, TRKB și TRKC): Familie de trei receptori cu activitate de tirozin-kinază, codați de genele NTRK1, NTRK2 și NTRK3.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

41 de surse.

European Medicines Agency / Roche Registration GmbH. Rozlytrek (entrectinib): EPAR – informații despre produs, anexa I (rezumatul caracteristicilor produsului, capsule și granule), versiunea din 27.03.2025. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Rozlytrek: EPAR – informații despre produs, în limba română (pct. 4.1 și 5.1), versiunea din 27.03.2025. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Rozlytrek (entrectinib): pagina EPAR – prezentare generală, date despre produs și despre autorizare (autorizație condiționată emisă la 31.07.2020, titular Roche Registration GmbH, eligibilitate PRIME). Pagina actualizată la 15.07.2026. Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Rozlytrek: Procedural steps taken and scientific information after the authorisation (X/0017/G, R/0026, PSUSA/10874/202406 și altele), actualizat 10.06.2025. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency, CHMP. Rozlytrek: summary of opinion (initial authorisation), 28.05.2020, EMA/CHMP/279960/2020. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency, CHMP. Rozlytrek: summary of opinion (post authorisation, X-17-G), 25.04.2024, EMA/CHMP/169495/2024. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Rozlytrek: EPAR – Public assessment report, EMA/379739/2020 (eligibilitate PRIME, cerere depusă la 07.01.2019, farmacologie preclinică, epidemiologie). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency, CHMP. Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the marketing authorisation: entrectinib, PSUSA/00010874/202406 (miocardită), 30.01.2025, EMA/110085/2025. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Genentech, Inc. ROZLYTREK (entrectinib) capsules and oral pellets: prospectul FDA (DailyMed, setid c7c71b0c-2549-4495-86b6-c2807fa54908), versiunea publicată la 16.10.2026. Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. NDA 212726, scrisoarea de aprobare accelerată pentru Rozlytrek, indicația tumorilor solide cu fuziune NTRK (scrisoare înlocuitoare; data efectivă a aprobării rămâne 15.08.2019). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. NDA 212725, scrisoarea de aprobare pentru Rozlytrek, indicația cancerului pulmonar fără celule mici cu ROS1. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. NDA 212725/S-009, scrisoarea de aprobare accelerată (corectată) pentru copiii peste 1 lună și pentru capsulele preparate ca suspensie orală, data efectivă 20.10.2023. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, prin openFDA: NDA 212725, NDA 212726 și NDA 218550 – Rozlytrek (lista cererilor și suplimentelor, cu datele de aprobare). Consultat 20.10.2026. FDA (openFDA) ↗
Marcus L, Donoghue M, Aungst S, Myers CE, Helms WS, Shen G, et al. FDA Approval Summary: Entrectinib for the Treatment of NTRK gene Fusion Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2021;27:928-932. PMID 32967940. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.CCR-20-2771
Al-Salama ZT, Keam SJ. Entrectinib: First Global Approval. Drugs. 2019;79:1477-1483. PMID 31372957. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s40265-019-01177-y
Drilon A, Siena S, Ou SI, Patel M, Ahn MJ, Lee J, et al. Safety and Antitumor Activity of the Multitargeted Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor Entrectinib: Combined Results from Two Phase I Trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov. 2017;7:400-409. PMID 28183697. PubMed ↗ · DOI 10.1158/2159-8290.CD-16-1237
Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, Siena S, Shaw AT, Farago AF, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020;21:271-282. PMID 31838007. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(19)30691-6
Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, Barlesi F, Krebs MG, Shaw AT, et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020;21:261-270. PMID 31838015. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(19)30690-4
Demetri GD, De Braud F, Drilon A, Siena S, Patel MR, Cho BC, et al. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients With NTRK Fusion-Positive Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2022;28:1302-1312. PMID 35144967. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.CCR-21-3597
Dziadziuszko R, Krebs MG, De Braud F, Siena S, Drilon A, Doebele RC, et al. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2021;39:1253-1263. PMID 33646820. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.20.03025
Drilon A, Chiu CH, Fan Y, Cho BC, Lu S, Ahn MJ, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Entrectinib in ROS1 Fusion-Positive NSCLC. JTO Clin Res Rep. 2022;3:100332. PMID 35663414. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtocrr.2022.100332
Fan Y, Drilon A, Chiu CH, Loong HHF, Siena S, Krzakowski M, et al. Brief Report: Updated Efficacy and Safety Data From an Integrated Analysis of Entrectinib in Locally Advanced/Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2024;25:e81-e86. PMID 38245456. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.cllc.2023.12.001
Cho BC, Chiu CH, Massarelli E, Buchschacher GL, Goto K, Overbeck TR, et al. Updated efficacy and safety of entrectinib in NTRK fusion-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2024;188:107442. PMID 38171156. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.lungcan.2023.107442
Desai AV, Robinson GW, Gauvain K, Basu EM, Macy ME, Maese L, et al. Entrectinib in children and young adults with solid or primary CNS tumors harboring NTRK, ROS1, or ALK aberrations (STARTRK-NG). Neuro Oncol. 2022;24:1776-1789. PMID 35395680. PubMed ↗ · DOI 10.1093/neuonc/noac087
Desai AV, Bagchi A, Armstrong AE, van Tilburg CM, Basu EM, Robinson GW, et al. Efficacy and safety of entrectinib in children with extracranial solid or central nervous system (CNS) tumours harbouring NTRK or ROS1 fusions. Eur J Cancer. 2025;220:115308. PMID 40086048. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.ejca.2025.115308
Peters S, Gadgeel SM, Mok T, Nadal E, Kilickap S, Swalduz A, et al. Entrectinib in ROS1-positive advanced non-small cell lung cancer: the phase 2/3 BFAST trial. Nat Med. 2024;30:1923-1932. PMID 38898120. PubMed ↗ · DOI 10.1038/s41591-024-03008-4
Menichincheri M, Ardini E, Magnaghi P, Avanzi N, Banfi P, Bossi R, et al. Discovery of Entrectinib: A New 3-Aminoindazole As a Potent Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), c-ros Oncogene 1 Kinase (ROS1), and Pan-Tropomyosin Receptor Kinases (Pan-TRKs) inhibitor. J Med Chem. 2016;59:3392-3408. PMID 27003761. PubMed ↗ · DOI 10.1021/acs.jmedchem.6b00064
Ardini E, Menichincheri M, Banfi P, Bosotti R, De Ponti C, Pulci R, et al. Entrectinib, a Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor with Activity in Multiple Molecularly Defined Cancer Indications. Mol Cancer Ther. 2016;15:628-639. PMID 26939704. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1535-7163.MCT-15-0758
Fischer H, Ullah M, de la Cruz CC, Hunsaker T, Senn C, Wirz T, et al. Entrectinib, a TRK/ROS1 inhibitor with anti-CNS tumor activity: differentiation from other inhibitors in its class due to weak interaction with P-glycoprotein. Neuro Oncol. 2020;22:819-829. PMID 32383735. PubMed ↗ · DOI 10.1093/neuonc/noaa052
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 417, cod L01EX14 (DCI Entrectinibum). Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 358 bis/30.IV.2026. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formular specific L01EX14 (DCI Entrectinibum), tumori solide cu fuziune de gene de tipul NTRK: formular pentru verificarea respectării criteriilor de eligibilitate, anexa nr. 10. Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 443 bis/26.V.2026. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Lista protocoalelor terapeutice, aprilie 2026: rândul L01EX14, ENTRECTINIBUM, sublista C2-P3, continuare de către medicii de familie desemnați. Consultat 20.10.2026. CNAS (PDF) ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02097810 (STARTRK-1): Study of Oral RXDX-101 in Adult Patients With Locally Advanced or Metastatic Cancer Targeting NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1, or ALK Molecular Alterations. Fază 1, început 07.2014, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02568267 (STARTRK-2): Basket Study of Entrectinib (RXDX-101) for the Treatment of Patients With Solid Tumors Harboring NTRK 1/2/3, ROS1, or ALK Gene Rearrangements. Fază 2, început 11.2015, activ, fără înrolare nouă; înregistrarea a fost actualizată la 25.08.2026. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02650401 (STARTRK-NG): Study Of Entrectinib in Children and Adolescents With Locally Advanced Or Metastatic Solid Or Primary CNS Tumors. Fază 1–2, început 05.2016, activ, fără înrolare nouă. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04589845 (TAPISTRY): Tumor-agnostic Precision Immuno-oncology and Somatic Targeting Rational for You Phase II Platform Trial. Început 01.2021, activ, fără înrolare nouă. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03178552 (B-FAST): Blood-First Assay Screening Trial, cohorta D cu entrectinib 600 mg. Fază 2–3, început 09.2017, activ, fără înrolare nouă. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04603807: Randomized, Open Label, Multicenter, Phase III Study of Entrectinib Versus Crizotinib in Patients With Locally-Advanced or Metastatic NSCLC Harboring ROS1 Gene Rearrangements With and Without CNS Metastases. Început 09.2021, activ, fără înrolare nouă, 217 pacienți înrolați; înregistrarea a fost actualizată la 13.08.2026. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
U.S. Food and Drug Administration. FDA expands pediatric indication for entrectinib and approves new pellet formulation. Anunț oficial: la 20.10.2023, FDA a acordat aprobare accelerată pentru copiii peste 1 lună cu tumori solide cu fuziune NTRK. Consultat 20.10.2026. FDA ↗
U.S. Food and Drug Administration. Ongoing Cancer Accelerated Approvals: Rozlytrek (entrectinib), indicația tumorilor solide cu fuziune NTRK, aprobată la 15.08.2019 (cerințele postautorizare 3689-1 și 3689-2). Consultat 20.10.2026. FDA ↗
U.S. Food and Drug Administration. NDA 212725/S-014 și NDA 218550/S-002, scrisoarea de aprobare a suplimentului de etichetare pentru Rozlytrek (risc de sindrom Brugada; notificare din 24.07.2026, aprobare din 10.2026). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗