Sari la conținut
Cerere de programareProgramare
← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

erlotinib

Cunoscut și ca: Tarceva, OSI-774, R 1415, NSC 718781

Clasa: inhibitor reversibil de tirozin-kinază al EGFRȚinta: domeniul tirozin-kinazic intracelular al EGFR
Cuprins
  1. Pe scurt
  2. De reținut
  3. Cum acționează
  4. Siguranța
  5. Autorizări
  6. Etapele dezvoltării
  7. Studii publicate
  8. Administrare și farmacologie
  9. Ce nu am putut verifica
  10. Termeni explicați
  11. Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Erlotinib este o moleculă mică, luată pe cale orală, o dată pe zi 1,9. Numele comercial al medicamentului original este Tarceva 3,9. Chimic, este o chinazolinamină 9. Azi există și medicamente generice cu erlotinib 15,21.
Erlotinib inhibă tirozin-kinaza 1,9. Blochează receptorului din interiorul celulei 1. Astfel oprește semnalele de proliferare și de supraviețuire ale celulei tumorale 1,9.
Erlotinib este autorizat la adulți, în UE și în SUA, în două tipuri de cancer 1,2,9:
  • în UE, în cancerul pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic, cu . Cuprinde prima linie și . Întreținerea cere după chimioterapia de prima linie 1,2;
  • în UE, în același cancer, după eșecul a cel puțin unui regim de chimioterapie. La tumorile fără mutații activatoare, numai când alte opțiuni nu sunt potrivite 1,2,7;
  • în SUA, în cancerul pulmonar fără celule mici metastatic cu deleție în exonul 19 sau substituție L858R în exonul 21. Cuprinde prima linie, întreținerea și tratamentul după chimioterapie 9;
  • în UE și în SUA, în asociere cu gemcitabină, în cancerul pancreatic. În UE, indicația privește boala metastatică. În SUA, privește boala local avansată, nerezecabilă sau metastatică 1,9.
În România, protocolul CNAS cu codul L031C acoperă cancerul pulmonar fără celule mici și cancerul pancreatic (detalii în „De reținut”) 17,18,19.
Clasa terapeuticăinhibitor reversibil de tirozin-kinază al EGFR (moleculă mică din clasa chinazolinaminelor, administrată oral)
Țintadomeniul tirozin-kinazic intracelular al EGFR (HER1). Erlotinib inhibă reversibil fosforilarea receptorului. Afinitatea lui este mai mare pentru deleția din exonul 19 și pentru substituția L858R din exonul 21 decât pentru EGFR normal
Dezvoltat deRoche Registration Limited a depus cererea de autorizare în UE și a fost primul deținător al autorizației pentru Tarceva 5. Autorizația a fost transferată în 2018 și în 2024 4. Deținătorul actual este Cheplapharm Registration GmbH 1,3. În SUA, solicitantul cererii NDA 021743 este OSI Pharmaceuticals, care a promovat și studiul pivot BR.21 14,36. Genentech, membră a grupului Roche, a distribuit medicamentul 9. Azi există numeroase medicamente generice 15,21.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

  • Situația în România: protocolul terapeutic CNAS „DCI Erlotinibum” (poziția 198, cod L031C) cuprinde patru indicații 17,49:
    • cancer pulmonar fără celule mici, prima linie, local avansat sau metastatic, cu (formularul specific L031C.2) 17,18;
    • același cancer, tratament de , la pacienți cu mutații activatoare ale și după chimioterapia de prima linie (L031C.2) 17,18;
    • același cancer, după eșecul a cel puțin unui regim de chimioterapie, fără obligația de a testa mutația EGFR (L031C.2) 17,18;
    • cancer pancreatic local avansat, metastatic sau recidivat, confirmat histopatologic sau citologic, în asociere cu gemcitabină (formularul specific L031C.1) 17,19.
  • Pentru cancerul pulmonar, protocolul cere vârsta peste 18 ani și 0–3. Exclude mutația punctiformă a EGFR, acută și insuficiența hepatică sau renală severă 17,18. T790M este o mutație de rezistență la inhibitorii EGFR 35. Pentru cancerul pancreatic, cere adenocarcinom, ECOG 0–2, funcții hepatică și hematologică adecvate și lipsa tratamentului anterior pentru boala avansată 17,19.
  • Doza din protocol este 150 mg pe zi în cancerul pulmonar și 100 mg pe zi în cancerul pancreatic. În cancerul pulmonar, doza se poate scădea cu câte 50 mg. În cancerul pancreatic, protocolul indică 50 mg pe zi la reacții adverse 17. Răspunsul se evaluează imagistic la 3–6 luni. Inițierea o fac medicii oncologi. Continuarea o pot face și medicii de familie desemnați, pe baza scrisorii medicale 17.
  • Asocierea ramucirumab plus erlotinib, în prima linie a cancerului pulmonar cu mutații activatoare ale EGFR, folosește formularul specific al ramucirumabului, L01XC21.2 (indicația A) 20. Asocierile cu ramucirumab și cu bevacizumab sunt autorizate în UE prin -urile Cyramza și Avastin 46,47. Nomenclatorul ANMDMR listează medicamente cu erlotinib de la Krka, Viatris, Zentiva și Alkaloid-Int 21.
  • Selecția pacienților cu cancer pulmonar 1,9:
    • RCP-ul cere un test validat al mutației EGFR înainte de prima linie și de întreținere. Testul se face pe ADN tumoral din țesut sau pe din plasmă 1;
    • dacă testul din plasmă nu găsește mutații activatoare, RCP-ul cere un test pe țesut, când este posibil 1;
    • prospectul FDA cere testarea pe tumoră sau pe plasmă pentru toate liniile de tratament și testul pe țesut dacă plasma este negativă 9.
  • Indicațiile diferă între UE și SUA. În UE, erlotinib poate fi folosit după chimioterapie și la tumori fără mutații activatoare, când alte opțiuni nu sunt potrivite 1,7. Prospectul FDA din 2016 cere mutație EGFR în toate liniile 9.
  • Atenționări și monitorizări din documentele oficiale 1,9:
    • simptomele pulmonare noi sau progresive (dispnee, tuse, febră) cer oprirea tratamentului pe durata evaluării. Boala pulmonară interstițială confirmată duce la oprire definitivă 1,9;
    • testele hepatice se fac periodic, mai des la pacienții cu insuficiență hepatică sau obstrucție biliară 1,9;
    • diareea severă sau persistentă cere tratament și hidratare. Funcția renală și electroliții se urmăresc la riscul de deshidratare 1,9;
    • semnele de cer trimitere promptă la oftalmolog 1;
    • INR se monitorizează la pacienții cu anticoagulante derivate din cumarină 1,9;
    • se evită, iar fumătorii activi sunt sfătuiți să renunțe la fumat 1,9.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă
Moleculă mică sintetică din clasa chinazolinaminelor. Nu are centre chirale. Denumire chimică: N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-chinazolinamină. Medicamentul conține sarea clorhidrat, cu formula C22H23N3O4·HCl și masa moleculară 429,90. 9,6
legarea de țintă
Inhibiție reversibilă a domeniului kinazic al (prospectul FDA). La EGFR mutat, legarea de situsul pentru ATP este strânsă (). este mai mare pentru deleția din exonul 19 și pentru substituția L858R decât pentru EGFR normal. 1,9
metaboliți activi
Metaboliții OSI-420 și OSI-413 apar prin O-demetilarea uneia dintre lanțurile laterale. Au potență comparabilă cu a erlotinib în testele . Concentrația lor plasmatică este sub 10% din cea a erlotinib. 1
proprietăți fizico-chimice
Constanta de aciditate (pKa) este 5,42 la 25 °C. Clorhidratul de erlotinib se dizolvă foarte puțin în apă. Solubilitatea scade când pH-ul crește. Ea este maximă, de aproximativ 0,4 mg/mL, la pH aproape de 2, și scade la pH peste 5. Aceasta explică interacțiunea cu medicamentele care cresc pH-ul gastric. 9,1
formulare
Comprimate filmate de 25 mg, 100 mg și 150 mg, pentru administrare orală. Comprimatele conțin lactoză monohidrat. RCP-ul atenționează că pacienții cu intoleranță ereditară rară la galactoză, cu deficit total de lactază sau cu malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia medicamentul. 1,9

Mecanismul, pas cu pas

erlotinibmoleculă mică orală, inhibitor de kinazănucleuerlotinibEGFRîn membranaceluleicelulatumorală cuEGFR activCalea pe care acționeazăEGFR activautofosforilarea EGFRsemnal opritsemnale de proliferare șiantiapoptoticeproliferarea celulei tumoraleEfectul asupra celulei / țesutuluifosforilarea EGFR redusăproliferare oprită (preclinic)moarte celulară prin apoptoză(preclinic)regresie tumorală (modele murine)12La pacient: Erlotinib scadesemnalul EGFR în celula tumorală.Studiile de fază 3 au măsuratsupraviețuirea globală sausupraviețuirea fără progresie, încancerul pulmonar fără celule miciși, cu gemcitabină, în cancerulpancreatic.345

erlotinib (medicamentul descris) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

  1. EGFR (HER1) este un receptor de pe suprafața celulelor normale și tumorale 1. Mutațiile EGFR pot activa permanent semnalele antiapoptotice și de proliferare 1.
  2. Erlotinib, luat oral, inhibă intracelulară a EGFR 1. Inhibiția este reversibilă 9. La EGFR mutat, se leagă strâns de situsul pentru ATP al kinazei 1.
  3. EGFR este împiedicată 9. Semnalele de proliferare și antiapoptotice din aval se opresc 1,9.
  4. Preclinic, oprirea semnalului a oprit proliferarea celulară și a indus moartea celulei prin calea apoptotică intrinsecă 1. În modelele murine cu EGFR, tumorile au regresat 1.
  5. La pacienți, erlotinib se dă în doză de 150 mg pe zi în cancerul pulmonar fără celule mici 1. În EURTAC, a prelungit față de chimioterapie 26. În cancerul pancreatic, se dă 100 mg pe zi cu gemcitabină 1.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Schema tratamentului: erlotinib, gemcitabină, bevacizumab, ramucirumab; numerele corespund listeivas de sânge · endoteliucelulă tumoralăADNEGFRerlotinibgemcitabinăVEGFR2VEGFbevacizumab12344ramucirumab

Medicamentele din schemă

  1. Erlotinib inhibă kinaza EGFR din celula tumorală: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus 1,9. În cancerul pulmonar fără celule mici se dă singur, iar în cancerul pancreatic se dă cu gemcitabină 1. În studii s-a asociat și cu bevacizumab sau cu ramucirumab 31,33.
  2. Gemcitabina ucide celulele aflate în sinteza ADN 48. Se dă cu erlotinib în PA.3, în prima linie a cancerului pancreatic, în doză de 1000 mg/m² 1,23.
  3. Bevacizumab leagă și îl împiedică să se lege de receptorii de pe celulele endoteliale 47. Se dă cu erlotinib în JO25567, în prima linie a cancerului pulmonar nonscuamos cu mutații activatoare ale EGFR 31.
  4. Ramucirumab leagă și blochează legarea VEGF-A, VEGF-C și VEGF-D 46. Se dă cu erlotinib în RELAY, în prima linie a cancerului pulmonar fără celule mici metastatic cu mutații activatoare ale EGFR 33.

Ținta și dovezile preclinice

Date din dosarul EMA de autorizare din 2005 6:
  • erlotinib a inhibat kinaza purificată cu un de 2 nM 6;
  • a inhibat kinaza EGFR din celule cu un IC50 de 20 nM 6;
  • alte kinaze, între care c-src și v-abl, au cerut concentrații de peste 1000 de ori mai mari 6;
  • nu a inhibat domeniile kinazice ale receptorilor IGF-1R, insulinic, , Met și CSF-1R 6;
  • a blocat parțial celulele HN5 în 6;
  • a indus în celulele DiFi 6;
  • în , dozele orale au inhibat creșterea tumorală. Doza eficace pentru jumătate din efect a fost de 10 mg/kg și zi, în 20 de zile 6.
Metaboliții principali, OSI-420 și OSI-413, au potență comparabilă cu a erlotinib în testele preclinice 1. Concentrația lor plasmatică este sub 10% din cea a erlotinib 1.
Prospectul FDA spune că erlotinib leagă deleția din exonul 19 și substituția L858R mai strâns decât EGFR normal 9. -ul atribuie eficacitatea la tumorile cu legării strânse de situsul pentru ATP al kinazei mutate 1. Prospectul adaugă că inhibiția altor tirozin-kinaze nu a fost caracterizată complet 9.
În cancerul pulmonar fără celule mici fără mutații activatoare, EMA a notat o incertitudine 7. Nu este clar în ce măsură activitatea se datorează semnalizării EGFR normal 7. RCP-ul spune că nu s-a demonstrat beneficiu la tumorile EGFR- negative 1.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general, prima linie, cancer pulmonar cu mutație egfr, tratamentul de întreținere și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

Prima linie, mutație EGFR: erlotinib, 84 de pacienți (prospectul FDA, studiul 1)9

  • Erupție cutanată85% · grad 3–4: 14% · grad 3–4
  • Diaree62% · grad 3–4: 5% · grad 3–4
  • Tuse48% · grad 3–4: 1% · grad 3–4
  • Dispnee45% · grad 3–4: 8% · grad 3–4
  • Piele uscată21% · grad 3–4: 1% · grad 3–4
  • Durere de spate19% · grad 3–4: 2% · grad 3–4

Întreținere: erlotinib, 433 de pacienți (prospectul FDA, studiul 3)9

  • Erupție cutanată60% · grad 3–4: 9% · grad 3; fără grad 4
  • Diaree20% · grad 3–4: 2% · grad 3; fără grad 4

Linia a doua sau a treia: erlotinib, 485 de pacienți (prospectul FDA, BR.21)9

  • Erupție cutanată75%
  • Diaree54%
  • Anorexie52%
  • Oboseală52%
  • Dispnee41%
  • Greață33% · grad 3–4: 3% · grad 3; fără grad 4
  • Infecție24% · grad 3–4: 4% · grad 3; fără grad 4

Cancer pancreatic: erlotinib 100 mg + gemcitabină, 259 de pacienți (prospectul FDA, PA.3)9

  • Erupție cutanată70% · grad 3–4: 5% · grad 3; fără grad 4
  • Diaree48%
  • Scădere în greutate39% · grad 3–4: 2% · grad 3; fără grad 4
  • Infecție39%
  • Febră36% · grad 3–4: 3% · grad 3; fără grad 4
  • Stomatită22%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general
  • -ul se bazează pe peste 1500 de pacienți tratați cu cel puțin o doză de 150 mg în . Peste 300 de pacienți au primit 100 sau 150 mg cu gemcitabină.
  • Prospectul FDA nu are .
  • Contraindicația din RCP este hipersensibilitatea la erlotinib sau la excipienți. Prospectul FDA nu are contraindicații.
  • Cele mai frecvente reacții sunt erupția cutanată și diareea. Cele mai multe sunt de grad 1–2.
  • În cancerul pancreatic, cele mai frecvente au fost oboseala, erupția cutanată și diareea (RCP).
  • Prospectul FDA dă frecvențe cumulate de 70% pentru erupția cutanată și 42% pentru diaree, în cancerul pulmonar și în cel pancreatic. Debutul este de obicei în prima lună.
  • RCP-ul listează ca foarte frecvente (cel puțin 1 din 10) infecția, anorexia, scăderea în greutate, depresia, , cefaleea și keratoconjunctivita uscată.
  • Alte reacții foarte frecvente sunt dispneea, tusea, diareea, greața, vărsăturile, , durerea abdominală, dispepsia și flatulența.
  • Mai sunt foarte frecvente anomaliile testelor hepatice, erupția cutanată, pruritul, oboseala, febra și frisoanele.1,9
Prima linie, cancer pulmonar cu mutație EGFR (prospectul FDA)
  • Datele vin din studiul 1 al prospectului FDA, un studiu european deschis, cu 84 de pacienți tratați cu erlotinib.
  • Erupția cutanată a apărut la 85% dintre pacienți, cu grad 3–4 la 14%. Diareea a apărut la 62%, cu grad 3–4 la 5%.
  • Tusea a apărut la 48% (grad 3–4: 1%), dispneea la 45% (8%), pielea uscată la 21% (1%) și durerea de spate la 19% (2%).
  • Mediana duratei tratamentului a fost 9,6 luni.
  • Întreruperea sau reducerea dozei a fost necesară la 37% dintre pacienți. Tratamentul s-a oprit definitiv din cauza reacțiilor adverse la 14,3%.
  • Reacțiile care au dus cel mai des la modificarea dozei au fost erupția (13%), diareea (10%) și astenia (3,6%).
  • Mediana timpului până la debut a fost 15 zile pentru erupție și 32 de zile pentru diaree.
  • Un pacient a avut insuficiență hepatică letală, iar alți patru au avut anomalii hepatice de grad 3–4.
  • RCP-ul dă pentru studiul EURTAC (75 de pacienți evaluabili pentru siguranță) erupție la 80% (grad 3: 9%) și diaree la 57% (grad 3: 4%).9,1
Tratamentul de întreținere (prospectul FDA și RCP)
  • Prospectul FDA descrie studiul de cu 433 de pacienți tratați cu erlotinib 150 mg, față de 445 cu .
  • Erupția cutanată a apărut la 60% dintre pacienți, cu grad 3 la 9% și fără grad 4. Placebo: 9%.
  • Diareea a apărut la 20%, cu grad 3 la 2% și fără grad 4. Placebo: 4%.
  • Erupția a dus la oprirea tratamentului la 1% dintre pacienți, iar diareea la 0,5%. Reducerea sau întreruperea dozei a fost necesară la 5% pentru erupție și la 3% pentru diaree.
  • Mediana timpului până la debut a fost 10 zile pentru erupție și 15 zile pentru diaree.
  • Creșterea ALT de grad 2 sau mai mare a apărut la 3% dintre pacienții cu erlotinib și la 1% dintre cei cu placebo. Creșterea bilirubinei de grad 2 sau mai mare: 5%, față de sub 1%.
  • RCP-ul dă pentru SATURN erupție la 49,2% (grad 3: 6,0%) și diaree la 20,3% (grad 3: 1,8%). Pentru IUNO dă 39,4% (grad 3: 5,0%) și 24,2% (grad 3: 2,5%).9,1
Linia a doua sau a treia (prospectul FDA, BR.21)
  • Datele vin din BR.21, cu 485 de pacienți tratați cu erlotinib 150 mg, față de 242 cu placebo.
  • Erupția cutanată a apărut la 75%, cu grad 3 la 8%. Diareea a apărut la 54%, cu grad 3 la 6%.
  • Anorexia a apărut la 52% (grad 3: 8%), oboseala la 52% (14%), dispneea la 41% (17%) și greața la 33% (3%).
  • Infecția a apărut la 24% (grad 3: 4%), iar stomatita la 17%.
  • Erupția și diareea au dus fiecare la oprirea tratamentului la 1% dintre pacienți. Reducerea dozei a fost necesară la 6% pentru erupție și la 1% pentru diaree.
  • Mediana timpului până la debut a fost 8 zile pentru erupție și 12 zile pentru diaree.
  • Creșterea ALT de grad 2 a apărut la 4% dintre pacienții cu erlotinib și la sub 1% dintre cei cu placebo.
  • Articolul raportează că 5% dintre pacienți au oprit tratamentul din cauza efectelor toxice.9,22
Cancer pancreatic, cu gemcitabină (prospectul FDA, PA.3)
  • Datele vin din cohorta de 100 mg a studiului PA.3: 259 de pacienți cu erlotinib și gemcitabină, față de 256 cu placebo și gemcitabină.
  • Erupția cutanată a apărut la 70% dintre pacienți, față de 30%. Gradul 3 a fost 5%, față de 1%.
  • Diareea a apărut la 48%, față de 36%. Gradul 3 a fost 5%, față de 2%.
  • Scăderea în greutate a apărut la 39% (grad 3: 2%), infecția la 39%, febra la 36% (3%), stomatita la 22% și depresia la 19% (2%).
  • Infecția a fost de grad 3 la 13% și de grad 4 la 3%.
  • Erupția și diareea au dus fiecare la reducerea dozei la 2% dintre pacienți și la oprirea tratamentului la cel mult 1%.
  • Reacții de grad 3 sau mai mare au apărut cu frecvențe sub 5%. Ele au inclus sincopă, aritmii, ileus, pancreatită, anemie hemolitică, infarct miocardic sau ischemie, accident vascular cerebral și insuficiență renală.
  • Cohorta de 150 mg a avut mai multe reacții de clasă, între care erupția, și a cerut mai des reducerea sau întreruperea dozei.9,1
Erupție cutanată
  • RCP-ul include în termenul „erupție” și . De obicei, erupția este eritematoasă și papulopustuloasă, ușoară sau moderată.
  • Ea poate apărea sau se poate agrava în zonele expuse la soare. RCP-ul menționează că îmbrăcămintea de protecție și crema cu protecție solară pot fi utile.
  • Mediana timpului până la debut a fost de 8–15 zile, în funcție de studiu.
  • În studiul ML20650, erupția a dus la modificarea dozei la 11% dintre pacienți și la oprirea tratamentului la 1% (RCP).
  • Într-o analiză din PA.3, pacienții cu erupție au avut o mediană mai lungă: 7,2 luni față de 5 luni, cu 0,61. Rezultatul este .
  • 90% dintre pacienții tratați cu erlotinib au avut erupție în primele 44 de zile (RCP).1,9
Diaree, deshidratare, tulburări electrolitice și insuficiență renală
  • Diareea a apărut la aproximativ 50% dintre pacienți, inclusiv cu cazuri foarte rare cu evoluție letală (RCP).
  • Diareea moderată sau severă se tratează, de exemplu, cu loperamidă. Dacă este severă sau persistentă, cu deshidratare, tratamentul se oprește (RCP).
  • Au fost raportate rar și insuficiență renală, inclusiv cu evoluție letală. Unele cazuri au urmat deshidratării severe, iar altele au fost confuzionate de chimioterapia asociată (RCP).
  • Funcția renală și electroliții, inclusiv potasiul, se monitorizează la pacienții cu risc de deshidratare (RCP).
  • În trei studii în monoterapie în cancerul pulmonar, insuficiența renală severă a apărut la 0,5% cu erlotinib și la 0,8% în control. În cancerul pancreatic a apărut la 1,4%, față de 0,4% (prospectul FDA).1,9
Boală pulmonară interstițială
  • RCP-ul descrie evenimente de tip mai puțin frecvente, inclusiv cu evoluție letală, în cancerul pulmonar, cel pancreatic și alte tumori solide.
  • În BR.21, incidența a fost 0,8% în ambele brațe. Într-o metaanaliză a studiilor randomizate din cancerul pulmonar, a fost 0,9% cu erlotinib și 0,4% în control.
  • În PA.3, a fost 2,5% în brațul cu erlotinib și gemcitabină, față de 0,4% în brațul cu placebo și gemcitabină.
  • În studiile din Japonia, incidența este mai mare: aproximativ 5%, cu mortalitate de 1,5% (RCP).
  • Prospectul FDA dă o incidență de aproximativ 1,1% la circa 32 000 de pacienți din studii necontrolate și din studii cu chimioterapie concomitentă.
  • Debutul a fost între 5 zile și peste 9 luni, cu mediana de 39 de zile (prospectul FDA).
  • Factorii de confuzie sunt frecvenți: chimioterapia, radioterapia, boala pulmonară preexistentă, metastazele pulmonare și infecțiile (RCP).
  • La simptome pulmonare noi sau progresive, tratamentul se oprește pe durata evaluării. Se oprește definitiv dacă boala se confirmă.
  • Pacienții tratați concomitent cu erlotinib și gemcitabină se monitorizează atent pentru toxicitate de tip boală pulmonară interstițială (RCP).1,9
Hepatotoxicitate
  • RCP-ul descrie cazuri grave de leziune hepatică indusă de medicament, între care hepatită, hepatită acută și insuficiență hepatică, uneori letale.
  • Factorii de risc pot include boala hepatică preexistentă și medicamentele hepatotoxice asociate (RCP).
  • Anomaliile testelor hepatice (ALT, AST, bilirubină) sunt foarte frecvente. Au fost în general ușoare sau moderate, tranzitorii sau legate de metastaze hepatice (RCP).
  • Insuficiența hepatică a apărut la 0,4% cu erlotinib și la 0% în control, în trei studii în monoterapie în cancerul pulmonar. În cancerul pancreatic a fost 0,4% în ambele brațe (prospectul FDA).
  • Un studiu farmacocinetic a inclus 15 pacienți cu insuficiență hepatică moderată ( B) și povară tumorală hepatică mare. Zece au murit în 30 de zile de la ultima doză. Opt dintre ei au murit din cauza bolii progresive. Șase dintre cei 10 aveau bilirubina inițială peste 3 × (prospectul FDA).
  • Testele hepatice se fac periodic, mai des la pacienții cu insuficiență hepatică sau obstrucție biliară. La simptome sugestive se fac imediat evaluare clinică și teste hepatice (RCP).
  • Evaluarea periodică de siguranță a EMA din 2022 a stabilit o relație cauzală cel puțin posibilă între erlotinib și hepatita sau hepatita acută. Termenii au intrat în RCP (EMA).
  • Prospectul FDA descrie insuficiență hepatică și sindrom hepatorenal, inclusiv cu evoluție letală, la pacienți cu funcție hepatică normală. Riscul crește la insuficiența hepatică inițială.1,9,8
Perforații gastrointestinale și sângerări
  • Perforațiile gastrointestinale sunt mai puțin frecvente în RCP, inclusiv cu evoluție letală. Sângerările gastrointestinale sunt frecvente.
  • Riscul crește la pacienții cu , corticosteroizi, AINS sau chimioterapie cu , sau cu ulcer peptic sau boală diverticulară în antecedente.
  • Prospectul FDA dă 0,2% cu erlotinib, față de 0,1% în control, în trei studii în monoterapie în cancerul pulmonar. În cancerul pancreatic dă 0,4%, față de 0%.
  • Unele sângerări au fost asociate cu warfarina, iar altele cu AINS (RCP).
  • La perforație, tratamentul se oprește definitiv.
  • Pneumatoza intestinală este rară în RCP, după evaluarea periodică de siguranță din 2022.1,9,8
Afecțiuni cutanate buloase și exfoliative
  • Au fost raportate afecțiuni buloase, veziculare și exfoliative. Cazuri foarte rare au fost sugestive pentru sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică, uneori letale (RCP).
  • Prospectul FDA dă o incidență de 1,2% cu erlotinib, față de 0% în control, în trei studii în monoterapie în cancerul pulmonar. În cancerul pancreatic dă 0,4%, față de 0%.
  • Pacienții cu astfel de afecțiuni se testează pentru infecție cutanată (RCP).1,9
Reacții oculare
  • Keratoconjunctivita uscată este foarte frecventă. și conjunctivita sunt frecvente. Perforațiile corneene, ulcerațiile corneene și uveita sunt foarte rare (RCP).
  • Prospectul FDA dă tulburări oculare la 17,8% cu erlotinib, față de 4% în control, în trei studii în monoterapie în cancerul pulmonar. În cancerul pancreatic dă 12,8%, față de 11,4%.
  • Semnele de keratită cer trimiterea promptă la oftalmolog. Lentilele de contact sunt un factor de risc (RCP).1,9
Evenimente vasculare și hematologice în cancerul pancreatic
  • În PA.3, 7 pacienți (2,5%) din brațul cu erlotinib și gemcitabină au avut accident vascular cerebral. Niciun pacient din brațul cu placebo nu a avut. Unul dintre cele 7 evenimente a fost hemoragic și letal (prospectul FDA).
  • Anemia hemolitică microangiopatică cu trombocitopenie a apărut la 1,4%, față de 0% (prospectul FDA).
  • Tromboza venoasă profundă a apărut la 4%, față de 1%. Evenimentele trombotice de grad 3–4 au fost 11%, față de 9%.
  • În trei studii în monoterapie în cancerul pulmonar, accidentul vascular cerebral a apărut la 0,6% cu erlotinib. Frecvența nu a fost mai mare decât în control (prospectul FDA).9
Supradozaj
  • Doze unice de până la 1000 mg la voluntari sănătoși și de până la 1600 mg la pacienți cu cancer au fost tolerate (RCP).
  • Doze repetate de 200 mg de două ori pe zi au fost slab tolerate la voluntari sănătoși după câteva zile (RCP).
  • Peste doza recomandată pot apărea diareea, erupția cutanată și, posibil, creșterea (RCP).
  • La un supradozaj suspectat, tratamentul se oprește și se începe tratament simptomatic (RCP, prospectul FDA).1,9

Autorizări de punere pe piață

4 decizii ale agențiilor, 2004–2007.
AgențiaDataIndicația
FDA (SUA)18.11.2004Erlotinib este indicat în cancerul pulmonar fără celule mici metastatic ale cărui tumori au deleții în exonul 19 al sau substituția L858R din exonul 21, detectate cu un test aprobat de FDA. Se folosește în prima linie, în sau în linia a doua ori ulterioară, după progresie sub cel puțin un regim de chimioterapie. Limitări de utilizare: siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la pacienții cu alte mutații ale EGFR. Asocierea cu chimioterapia pe bază de platină nu este recomandată. Formularea actuală datează din 10.2016. Drugs@FDA arată marca Tarceva ca întreruptă. Etichetele generice păstrează aceeași indicație.9,10,14,16
FDA (SUA)02.11.2005Erlotinib în asociere cu gemcitabină este indicat în tratamentul de primă linie al pacienților cu cancer pancreatic local avansat, nerezecabil sau metastatic.9,11,14
Comisia Europeană (EMA)19.09.2005Tarceva este indicat în cancerul pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic. În prima linie, indicația privește pacienții cu . În întreținere, privește pacienții cu mutații activatoare ale EGFR și după chimioterapia de prima linie. Este indicat și după eșecul a cel puțin unui regim de chimioterapie. La pacienții cu tumori fără mutații activatoare ale EGFR, este indicat numai când alte opțiuni de tratament nu sunt considerate potrivite. La prescriere se iau în calcul factorii asociați cu supraviețuirea prelungită. Nu s-a demonstrat beneficiu de supraviețuire sau alt efect relevant clinic la pacienții cu tumori EGFR- negative.1,2,3
Comisia Europeană (EMA)24.01.2007Tarceva în asociere cu gemcitabină este indicat în tratamentul pacienților cu cancer pancreatic metastatic. La prescriere se iau în calcul factorii asociați cu supraviețuirea prelungită. Nu s-a putut demonstra un avantaj de supraviețuire la pacienții cu boală local avansată.1,2,4

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

28 de etape, 1990–2025.
  1. 1990
    1. La începutul anilor 1990 începe programul de cercetare care duce la descoperirea erlotinib (OSI-774). Testele in vitro arată o inhibiție specifică și puternică a , cu un de 2 nM.6
  2. 2001
    1. 10.2001Începe studiul de fază 3 PA.3 (NCT00026338): gemcitabină cu sau fără erlotinib în cancerul pancreatic local avansat, nerezecabil sau metastatic.37
    2. 11.2001Începe studiul de fază 3 BR.21 (NCT00036647): erlotinib față de în cancerul pulmonar fără celule mici stadiul IIIB/IV, după eșecul chimioterapiei standard.36
  3. 2004
    1. 08.2004Roche Registration Limited depune cererea de autorizare în UE (26.08.2004). Produsul nu era autorizat în nicio țară la acea dată.5
    2. FDA11.2004FDA acordă prima aprobare (18.11.2004) pentru erlotinib în cancerul pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic. Indicația privește boala după eșecul a cel puțin unui regim de chimioterapie. Cererea a avut .10,14
  4. 2005
    1. 06.2005 emite aviz pozitiv pentru Tarceva (23.06.2005).5
    2. 07.2005Este publicat BR.21 în N Engl J Med: a fost mai lungă cu erlotinib decât cu placebo.22
    3. UE09.2005Comisia Europeană autorizează Tarceva (19.09.2005) în cancerul pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic, după eșecul a cel puțin unui regim de chimioterapie. Autorizarea se bazează pe BR.21.5,7
    4. FDA11.2005FDA aprobă (02.11.2005) erlotinib cu gemcitabină în prima linie a cancerului pancreatic local avansat, nerezecabil sau metastatic. Cererea a avut evaluare prioritară.11,14
  5. 2007
    1. UE01.2007Comisia Europeană extinde indicația (24.01.2007) la cancerul pancreatic metastatic, în asociere cu gemcitabină. Avizul CHMP este din 14.12.2006.4
    2. 05.2007Este publicat PA.3 în J Clin Oncol: supraviețuirea globală a fost mai lungă cu erlotinib și gemcitabină decât cu gemcitabină și placebo.23
  6. 2010
    1. FDA04.2010FDA aprobă (16.04.2010) erlotinib ca tratament de în cancerul pulmonar fără celule mici. Indicația privește pacienții a căror boală nu a progresat după patru cicluri de chimioterapie cu platină de prima linie.12,14
    2. UE04.2010Comisia Europeană extinde indicația (27.04.2010) la tratamentul de întreținere după patru cicluri de chimioterapie cu platină de prima linie, la pacienți cu . Avizul CHMP este din 18.03.2010.4
    3. 06.2010Este publicat SATURN în Lancet Oncol: a fost mai lungă cu erlotinib decât cu placebo.24
  7. 2011
    1. UE08.2011Comisia Europeană extinde indicația (24.08.2011) la prima linie în cancerul pulmonar fără celule mici cu . Avizul CHMP este din 21.07.2011. Aprobarea s-a bazat pe date interimare din EURTAC.4
    2. 08.2011Este publicat OPTIMAL în Lancet Oncol: erlotinib față de gemcitabină plus carboplatină în prima linie, la pacienți cu mutații activatoare ale EGFR.27
  8. 2012
    1. 03.2012Este publicat EURTAC în Lancet Oncol: erlotinib față de chimioterapia standard în prima linie, la pacienți europeni cu mutații activatoare ale EGFR.26
  9. 2013
    1. FDA05.2013FDA aprobă (14.05.2013) prima linie în cancerul pulmonar fără celule mici metastatic. Tumorile trebuie să aibă deleții în exonul 19 sau substituție L858R în exonul 21, detectate cu un test aprobat de FDA. Eticheta numește testul cobas EGFR Mutation Test drept test însoțitor aprobat.13,14
  10. 2015
    1. 09.2015Sunt publicate în Ann Oncol analiza finală a supraviețuirii globale din OPTIMAL și studiul ENSURE, efectuat în Asia.28,29
  11. 2016
    1. 01.2016Comisia Europeană modifică indicația de întreținere (25.01.2016): rămâne numai la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR și boală stabilă. Avizul CHMP este din 17.12.2015. Modificarea se bazează pe IUNO.4,7
    2. 10.2016FDA modifică prospectul (18.10.2016): toate indicațiile din cancerul pulmonar fără celule mici cer mutații activatoare ale EGFR. EMA leagă modificarea de rezultatele IUNO.9,14,7
    3. 12.2016Este publicat IUNO în Lung Cancer: erlotinib de întreținere nu a fost superior erlotinib dat la progresie, la pacienți fără mutații activatoare ale EGFR.25
  12. 2017
    1. 12.2017Comisia Europeană modifică indicația din linia a doua (11.12.2017). La tumorile fără mutații activatoare ale EGFR, erlotinib rămâne indicat numai când alte opțiuni nu sunt potrivite. Avizul CHMP este din 09.11.2017.4,7
  13. 2019
    1. 02.2019-ul UE se actualizează (07.02.2019) cu recomandări de testare a mutației EGFR, inclusiv din din plasmă, și cu rezultatele studiului CURRENTS.4
    2. 12.2019Este publicat RELAY în Lancet Oncol: ramucirumab plus erlotinib față de placebo plus erlotinib în prima linie, la pacienți cu mutații activatoare ale EGFR.33
  14. 2022
    1. 09.2022RCP-ul UE se actualizează (decizia din 19.09.2022) după evaluarea periodică de siguranță: se adaugă hepatita, hepatita acută și pneumatoza intestinală.4,8
  15. 2024
    1. 11.2024Se transferă autorizația de punere pe piață a Tarceva (decizia Comisiei din 14.11.2024). RCP-ul actual numește ca deținător Cheplapharm Registration GmbH.4,1
  16. 2025
    1. Este publicată în J Thorac Oncol analiza finală a supraviețuirii globale din RELAY.34

Studii publicate

11 studii: 9 randomizate, 2 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu erlotinib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

BR.21, faza 3

Faza 3Shepherd FA et al. N Engl J Med 2005;353:123–132; PMID 16014882Supraviețuire globală (mediană)HR 0,73 (IC 95% 0,60–0,87)

ClinicalTrials.gov · NCT00036647 ↗Shepherd FA et al. N Engl J Med 2005;353:123–132; PMID 16014882 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă erlotinib prelungește față de la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat, după eșecul chimioterapiei de prima sau a doua linie.

Cum au lucrat

731 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici stadiul IIIB sau IV și stare de performanță 0–3. Primiseră una sau două linii anterioare de chimioterapie. Dintre ei, 49% primiseră două linii, iar 93% chimioterapie cu platină. Statusul mutației nu a fost cerut la înrolare.

Randomizare 2:1, , controlată cu placebo: erlotinib 150 mg pe zi sau placebo. Stratificarea s-a făcut după centru, stare de performanță, răspunsul la chimioterapia anterioară, numărul de regimuri anterioare și tratamentul anterior cu platină.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Supraviețuire globală (mediană)6,7 luni (IC 95% 5,5–7,8)față de 4,7 luni (IC 95% 4,1–6,3) 0,73 ( 0,60–0,87); p = 0,001HR ajustat, din RCP-ul UE; articolul raportează HR 0,70, p < 0,001
Supraviețuire fără progresie (mediană)2,2 lunifață de 1,8 luniriscul relativ 0,61, ajustat pentru categoriile de stratificare; p < 0,001articolul din N Engl J Med
Răspuns obiectiv8,9% (IC 95% 6,4–12,0)față de 0,9% (IC 95% 0,1–3,4)p < 0,001prospectul FDA și articolul
Durata mediană a răspunsului7,9 lunifață de 3,7 luniarticolul din N Engl J Med

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că erlotinib poate prelungi supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici după prima sau a doua linie de chimioterapie. În analizele pe subgrupuri din , nefumătorii au avut un beneficiu mai mare (HR 0,42, IC 95% 0,28–0,64). La foștii fumători și la fumătorii activi, HR a fost 0,87 (IC 95% 0,71–1,05). La tumorile EGFR pozitive prin imunohistochimie HR a fost 0,68 (IC 95% 0,49–0,94), iar la cele negative 0,93 (IC 95% 0,63–1,36). Pe baza acestui studiu s-a făcut prima autorizare în UE.22,1,9,36,7

Siguranța

Cele mai frecvente reacții au fost erupția cutanată și diareea. Cinci la sută dintre pacienți au oprit tratamentul din cauza efectelor toxice (articolul). Frecvențele din prospectul FDA sunt la „Siguranță”.

PA.3, faza 3

Faza 3Moore MJ et al. J Clin Oncol 2007;25:1960–1966; PMID 17452677Supraviețuire globală (mediană), analiza din articolHR 0,82 (IC 95% 0,69–0,99)Supraviețuire fără progresieHR 0,77 (IC 95% 0,64–0,92)Supraviețuire globală (mediană), boală metastaticăHR 0,80 (IC 95% 0,66–0,98)Supraviețuire globală (mediană), boală local avansatăHR 0,93 (IC 95% 0,65–1,35)

ClinicalTrials.gov · NCT00026338 ↗Moore MJ et al. J Clin Oncol 2007;25:1960–1966; PMID 17452677 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea erlotinib la gemcitabină prelungește la pacienții cu cancer pancreatic local avansat, nerezecabil sau metastatic.

Cum au lucrat

569 de pacienți, înrolați în 18 țări. Era un studiu de prima linie. În cohorta de 100 mg, 261 de pacienți au primit erlotinib și 260 au primit . Cohorta de 150 mg a avut 24 de pacienți în fiecare braț.

Randomizare 1:1, , controlată cu placebo. Erlotinib sau placebo s-a luat zilnic, continuu, plus gemcitabină 1000 mg/m² intravenos. Tratamentul a continuat până la progresie sau toxicitate inacceptabilă.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Supraviețuire globală (mediană), analiza din articol6,24 lunifață de 5,91 luni 0,82 ( 0,69–0,99); p = 0,038ajustat pentru factorii de stratificare; RCP-ul dă pe date de urmărire a supraviețuirii 6,4 față de 6,0 luni, HR 0,82 (IC 95% 0,69–0,98), p = 0,028
Supraviețuire la un an23%față de 17%p = 0,023articolul din J Clin Oncol
Supraviețuire fără progresieHR 0,77 (IC 95% 0,64–0,92); p = 0,004articolul din J Clin Oncol
Supraviețuire globală (mediană), boală metastatică5,9 lunifață de 5,1 luniHR 0,80 (IC 95% 0,66–0,98); p = 0,029analiză exploratorie pe subgrup, din RCP
Supraviețuire globală (mediană), boală local avansată8,5 lunifață de 8,2 luniHR 0,93 (IC 95% 0,65–1,35); p = 0,713analiză exploratorie pe subgrup, din RCP

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o prelungire statistic semnificativă a supraviețuirii. Ei recomandă 100 mg pe zi cu gemcitabină pentru această indicație. -ul precizează că nu s-a putut demonstra un avantaj de supraviețuire la boala local avansată. O analiză din RCP sugerează un beneficiu mai mare la pacienții cu stare clinică inițială favorabilă.23,1,9,37

Siguranța

Erupția cutanată și diareea au fost mai frecvente cu erlotinib decât cu placebo. Reacțiile erau în cea mai mare parte de grad 1 sau 2 (articolul). Frecvențele din prospectul FDA sunt la „Siguranță”.

SATURN (BO18192), faza 3

Faza 3Cappuzzo F et al. Lancet Oncol 2010;11:521–529; PMID 20493771Supraviețuire fără progresie (mediană), toți paciențiiHR 0,71 (IC 95% 0,62–0,82)Supraviețuire fără progresie, EGFR pozitiv prin imunohistochimieHR 0,69 (IC 95% 0,58–0,82)Supraviețuire globală (mediană)HR 0,81 (IC 95% 0,70–0,95)Supraviețuire fără progresie, subgrup cu mutații activatoare ale EGFR (n = 49)HR 0,10 (IC 95% 0,04–0,25)

ClinicalTrials.gov · NCT00556712 ↗Cappuzzo F et al. Lancet Oncol 2010;11:521–529; PMID 20493771 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă erlotinib de prelungește față de la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat a căror boală nu a progresat după chimioterapia cu platină de prima linie.

Cum au lucrat

1949 de pacienți au intrat în faza de inducție, cu patru cicluri de chimioterapie cu platină. Dintre ei, 889 fără progresie au fost randomizați: 438 la erlotinib și 451 la placebo. Selecția nu a cerut mutație . Subgrupul cu EGFR a avut 49 de pacienți ().

Randomizare 1:1 adaptivă, : erlotinib 150 mg pe zi sau placebo, până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. Stratificarea s-a făcut după statusul EGFR prin imunohistochimie, stadiu, , regimul de chimioterapie, fumat și regiune.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, în toți pacienții analizabili și în cei cu EGFR pozitiv prin imunohistochimie (două criterii principale).

Rezultatele principale

Supraviețuire fără progresie (mediană), toți pacienții12,3 săptămânifață de 11,1 săptămâni 0,71 ( 0,62–0,82); p < 0,0001articolul din Lancet Oncol; prospectul FDA dă 2,8 față de 2,6 luni
Supraviețuire fără progresie, EGFR pozitiv prin imunohistochimie12,3 săptămânifață de 11,1 săptămâniHR 0,69 (IC 95% 0,58–0,82); p < 0,0001307 pacienți cu erlotinib, 311 cu placebo
Supraviețuire globală (mediană)12,0 luni (IC 95% 10,6–13,9)față de 11,0 luni (IC 95% 9,9–12,1)HR 0,81 (IC 95% 0,70–0,95); p = 0,0088prospectul FDA; criteriu secundar
Supraviețuire fără progresie, subgrup cu mutații activatoare ale EGFR (n = 49)HR 0,10 (IC 95% 0,04–0,25); p < 0,0001analiză exploratorie predefinită, din RCP; supraviețuirea globală: HR 0,83 (IC 95% 0,34–2,02)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că întreținerea cu erlotinib este bine tolerată și prelungește semnificativ supraviețuirea fără progresie față de placebo. În predefinită din RCP, cel mai mare beneficiu a fost în subgrupul cu mutații activatoare ale EGFR. În acest subgrup, 67% dintre pacienții cu placebo au primit ulterior un inhibitor EGFR (RCP).24,1,9,38

Siguranța

Cele mai frecvente reacții de grad 3 sau mai mare au fost erupția cutanată și diareea. Niciun pacient cu placebo nu a avut erupție de grad 3 sau mai mare. Frecvențele din prospectul FDA sunt la „Siguranță”. Reacții adverse grave au apărut la 11%, față de 8%. Cea mai frecventă reacție gravă a fost pneumonia (2%, față de sub 1%).

IUNO (BO25460), faza 3

Faza 3Cicènas S et al. Lung Cancer 2016;102:30–37; PMID 27987585Supraviețuire globală (mediană)HR 1,02 (IC 95% 0,85–1,22)

ClinicalTrials.gov · NCT01328951 ↗Cicènas S et al. Lung Cancer 2016;102:30–37; PMID 27987585 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă erlotinib de imediat este superior erlotinib dat la progresie, la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat fără .

Cum au lucrat

643 de pacienți cu boală stadiul IIIB/IV, fără mutație activatoare cunoscută a EGFR. Aveau sau după chimioterapia cu platină. Cei cu status necunoscut sau la testarea locală au fost testați central.

Randomizare 1:1, : erlotinib 150 mg pe zi („erlotinib precoce”, 322 de pacienți) sau (321). La progresie, brațul cu placebo a primit erlotinib deschis („erlotinib tardiv”). Brațul cu erlotinib a primit chimioterapie de linia a doua sau îngrijire de susținere.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Supraviețuire globală (mediană)9,7 lunifață de 9,5 luni 1,02 ( 0,85–1,22); p = 0,82erlotinib precoce față de erlotinib tardiv; fără beneficiu pe supraviețuirea fără progresie: HR 0,94 (IC 95% 0,80–1,11), p = 0,48, din RCP

Ce le-a ieșit

cu erlotinib de întreținere nu a fost superioară celei cu erlotinib dat în linia a doua. Autorii consideră nefavorabil tratamentul de întreținere la pacienții fără mutații activatoare ale EGFR. -ul nu recomandă erlotinib în întreținerea de prima linie la acești pacienți.25,1,39

Siguranța

Profilul reacțiilor adverse a fost în concordanță cu studiile anterioare. În faza de întreținere orb, 11 pacienți cu erlotinib și 3 cu placebo au murit din cauza unor evenimente adverse fără legătură cu tratamentul.

EURTAC (ML20650), faza 3

Faza 3Rosell R et al. Lancet Oncol 2012;13:239–246; PMID 22285168Supraviețuire fără progresie (mediană), analiza din ianuarie 2011HR 0,37 (IC 95% 0,25–0,54)Supraviețuire fără progresie (mediană), analiza actualizatăHR 0,34 (IC 95% 0,23–0,49)Supraviețuire globală (mediană), analiza actualizatăHR 0,93 (IC 95% 0,64–1,36)

ClinicalTrials.gov · NCT00446225 ↗Rosell R et al. Lancet Oncol 2012;13:239–246; PMID 22285168 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă erlotinib prelungește față de chimioterapia standard în prima linie, la pacienți europeni cu cancer pulmonar fără celule mici avansat cu .

Cum au lucrat

174 de pacienți înrolați în 42 de spitale din Franța, Italia și Spania. Aveau deleție în exonul 19 sau mutația L858R în exonul 21 și nu primiseră chimioterapie pentru boala metastatică. Un pacient a fost retras. Au rămas 86 randomizați la erlotinib și 87 la chimioterapie.

Studiu deschis, randomizare 1:1. Un braț a primit erlotinib 150 mg pe zi. Celălalt a primit cisplatină 75 mg/m² în ziua 1. Se adăuga docetaxel 75 mg/m² în ziua 1 sau gemcitabină 1250 mg/m² în zilele 1 și 8. Ciclurile durau 3 săptămâni. Carboplatina a fost permisă la cei care nu puteau primi cisplatină. Stratificarea s-a făcut după tipul mutației și .

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie în populația cu intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuire fără progresie (mediană), analiza din ianuarie 20119,7 luni (IC 95% 8,4–12,3)față de 5,2 luni (IC 95% 4,5–5,8) 0,37 ( 0,25–0,54); p < 0,0001data limită 26.01.2011; evaluare de investigator, articolul din Lancet Oncol; IC 95% din articol, RCP-ul dă 0,27–0,54. Articolul o numește analiza interimară preplanificată, iar RCP-ul o numește analiză exploratorie. În analiza interimară preplanificată din august 2010 (153 de pacienți), RCP-ul dă 9,4 față de 5,2 luni, HR 0,42 (IC 95% 0,27–0,64)
Răspuns obiectiv58,1%față de 14,9%p < 0,0001analiza din ianuarie 2011, din RCP
Supraviețuire fără progresie (mediană), analiza actualizată10,4 lunifață de 5,1 luniHR 0,34 (IC 95% 0,23–0,49); p < 0,0001data limită aprilie 2012, din RCP
Supraviețuire globală (mediană), analiza actualizată22,9 lunifață de 20,8 luniHR 0,93 (IC 95% 0,64–1,36); p = 0,714982% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie au primit ulterior un inhibitor EGFR

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că erlotinib a prelungit supraviețuirea fără progresie față de chimioterapie la pacienții europeni cu mutații activatoare ale EGFR. Ei susțin testarea de rutină a mutațiilor EGFR pe țesut la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici. nu a diferit semnificativ în analiza actualizată.26,1,40

Siguranța

Reacțiile de grad 3 sau 4 au fost erupția cutanată (13% cu erlotinib, niciuna cu chimioterapie) și neutropenia (niciuna cu erlotinib, 22% cu chimioterapie). Anemia a apărut la 1%, față de 4%. Creșterea aminotransferazelor a apărut la 2%, față de niciuna. Reacții adverse grave legate de tratament au apărut la 6% dintre pacienții cu erlotinib și la 20% dintre cei cu chimioterapie.

OPTIMAL (CTONG-0802), faza 3

Faza 3Zhou C et al. Lancet Oncol 2011;12:735–742; PMID 21783417Supraviețuire fără progresie (mediană)HR 0,16 (IC 95% 0,10–0,26)Supraviețuire globală (mediană), analiza finalăHR 1,19 (IC 95% 0,83–1,71)

ClinicalTrials.gov · NCT00874419 ↗Zhou C et al. Lancet Oncol 2011;12:735–742; PMID 21783417 ↗Zhou C et al. Ann Oncol 2015;26:1877–1883 (analiza finală a supraviețuirii globale); PMID 26141208 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă erlotinib prelungește față de gemcitabină plus carboplatină în prima linie, la pacienți chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici avansat cu .

Cum au lucrat

165 de pacienți din 22 de centre din China, cu stadiul IIIB sau IV și deleție în exonul 19 sau mutația L858R. Au fost randomizați 83 la erlotinib și 82 la chimioterapie.

Studiu deschis, randomizare 1:1: erlotinib 150 mg pe zi până la progresie sau toxicitate inacceptabilă, sau până la patru cicluri de gemcitabină plus carboplatină. Stratificarea s-a făcut după tipul mutației , histologie și fumat.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie. A fost analizată la 82 de pacienți cu erlotinib și la 72 cu chimioterapie.

Rezultatele principale

Supraviețuire fără progresie (mediană)13,1 luni (IC 95% 10,58–16,53)față de 4,6 luni (IC 95% 4,21–5,42) 0,16 ( 0,10–0,26); p < 0,0001analiza primară
Supraviețuire globală (mediană), analiza finală22,8 lunifață de 27,2 luniHR 1,19 (IC 95% 0,83–1,71); p = 0,266336,6% dintre pacienții cu erlotinib nu au primit tratament ulterior, față de 22,2% cu chimioterapie

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie semnificativ mai lungă și o toleranță mai favorabilă cu erlotinib față de chimioterapie. Analiza finală nu a arătat diferențe semnificative de . Pacienții care au primit secvențial un inhibitor EGFR și chimioterapie au avut supraviețuirea cea mai lungă: 29,7 luni, față de 20,7 luni cu inhibitor singur și 11,2 luni cu chimioterapie singură.27,28,41

Siguranța

Chimioterapia a dat mai multe reacții de grad 3 sau 4. Neutropenia a apărut la 42% (30 din 72) și trombocitopenia la 40% (29), niciuna cu erlotinib. Cu erlotinib, cele mai frecvente au fost creșterea ALT (4%, 3 din 83) și erupția cutanată (2%). Reacții adverse grave legate de tratament au apărut la 14% cu chimioterapie și la 2% cu erlotinib.

ENSURE, faza 3

Faza 3Wu YL et al. Ann Oncol 2015;26:1883–1889; PMID 26105600Supraviețuire fără progresie (mediană)HR 0,34 (IC 95% 0,22–0,51)Supraviețuire globală (mediană)HR 0,91 (IC 95% 0,63–1,31)

ClinicalTrials.gov · NCT01342965 ↗Wu YL et al. Ann Oncol 2015;26:1883–1889; PMID 26105600 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă erlotinib prelungește față de gemcitabină plus cisplatină în prima linie, la pacienți din Asia cu cancer pulmonar fără celule mici avansat cu .

Cum au lucrat

217 pacienți din China, Malaezia și Filipine, cu stadiul IIIB sau IV, 0–2 și mutație . Au fost randomizați 110 la erlotinib și 107 la chimioterapie.

Studiu deschis, randomizare 1:1. Un braț a primit erlotinib 150 mg pe zi, până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. Celălalt a primit gemcitabină 1250 mg/m² în zilele 1 și 8 plus cisplatină 75 mg/m² în ziua 1. Ciclurile durau 3 săptămâni, până la patru cicluri.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată de investigator.

Rezultatele principale

Supraviețuire fără progresie (mediană)11,0 lunifață de 5,5 luni 0,34 ( 0,22–0,51); p < 0,0001evaluare de investigator; evaluarea comitetului independent a dat HR 0,42
Răspuns obiectiv62,7%față de 33,6%
Supraviețuire globală (mediană)26,3 lunifață de 25,5 luniHR 0,91 (IC 95% 0,63–1,31); p = 0,607

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o îmbunătățire semnificativă statistic a supraviețuirii fără progresie cu erlotinib față de gemcitabină plus cisplatină la pacienții asiatici cu mutații activatoare ale EGFR. nu a diferit semnificativ.29,42

Siguranța

Reacții adverse grave legate de tratament au apărut la 2,7% dintre pacienții cu erlotinib și la 10,6% dintre cei cu chimioterapie. Cea mai frecventă reacție de grad 3 sau mai mare cu erlotinib a fost erupția cutanată (6,4%). Cu chimioterapie au fost neutropenia (25,0%), leucopenia (14,4%) și anemia (12,5%).

JO25567, faza 2

Faza 2Seto T et al. Lancet Oncol 2014;15:1236–1244; PMID 25175099Supraviețuire fără progresie (mediană)HR 0,54 (IC 95% 0,36–0,79)Supraviețuire globală (mediană), analiza finalăHR 0,81 (IC 95% 0,53–1,23)

Seto T et al. Lancet Oncol 2014;15:1236–1244; PMID 25175099 ↗Yamamoto N et al. Lung Cancer 2021;151:20–24 (supraviețuirea globală finală); PMID 33279874 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea bevacizumab la erlotinib prelungește în prima linie, la pacienți japonezi cu cancer pulmonar nonscuamos cu .

Cum au lucrat

154 de pacienți din 30 de centre din Japonia, cu stadiul IIIB/IV sau recidivă postoperatorie, 0 sau 1. Nu primiseră chimioterapie pentru boala avansată. Au fost randomizați 77 la erlotinib plus bevacizumab și 77 la erlotinib singur. În analiza de eficacitate au intrat 75 și 77.

Studiu deschis, cu alocare dinamică. Un braț a primit erlotinib 150 mg pe zi plus bevacizumab 15 mg/kg la 3 săptămâni. Celălalt a primit erlotinib singur. Tratamentul a continuat până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. Studiul este înregistrat în registrul japonez JapicCTI-111390.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată de un comitet independent.

Rezultatele principale

Supraviețuire fără progresie (mediană)16,0 luni (IC 95% 13,9–18,1)față de 9,7 luni (IC 95% 5,7–11,1) 0,54 ( 0,36–0,79); p = 0,0015analiza primară; brațul studiat este erlotinib plus bevacizumab
Supraviețuire globală (mediană), analiza finală47,0 lunifață de 47,4 luniHR 0,81 (IC 95% 0,53–1,23); p = 0,3267urmărire mediană 34,7 luni; supraviețuirea la 5 ani 41% față de 35%

Ce le-a ieșit

Autorii consideră asocierea o posibilă schemă nouă de prima linie și cer cercetări suplimentare. În analiza finală, adăugarea bevacizumab nu a îmbunătățit semnificativ . Ambele brațe au avut o supraviețuire mediană de aproximativ 4 ani.31,32

Siguranța

Reacțiile de grad 3 sau mai mare au fost hipertensiunea, erupția cutanată și proteinuria. Hipertensiunea a apărut la 60% cu asocierea, față de 10%. Erupția a apărut la 25%, față de 19%. Proteinuria a apărut la 8%, față de niciuna. Reacții adverse grave au apărut la 24%, față de 25%.

RELAY, faza 3

Faza 3Nakagawa K et al. Lancet Oncol 2019;20:1655–1669; PMID 31591063Supraviețuire fără progresie (mediană)HR 0,59 (IC 95% 0,46–0,76)Supraviețuire globală (mediană), analiza finalăHR 0,98 (IC 95% 0,78–1,24)

ClinicalTrials.gov · NCT02411448 ↗Nakagawa K et al. Lancet Oncol 2019;20:1655–1669; PMID 31591063 ↗Nakagawa K et al. J Thorac Oncol 2025;20:487–499 (supraviețuirea globală finală); PMID 39622410 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea ramucirumab la erlotinib prelungește față de erlotinib cu în prima linie, la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic cu .

Cum au lucrat

449 de pacienți din 100 de spitale din 13 țări. Aveau stadiul IV, deleție în exonul 19 sau substituția L858R și 0 sau 1. Nu aveau metastaze în sistemul nervos central. Au fost randomizați 224 la ramucirumab plus erlotinib și 225 la placebo plus erlotinib.

Studiu , randomizare 1:1: erlotinib 150 mg pe zi plus ramucirumab 10 mg/kg intravenos sau placebo, la 2 săptămâni. Stratificarea s-a făcut după sex, regiune, tipul mutației și metoda de testare.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată de investigator, în populația cu intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuire fără progresie (mediană)19,4 luni (IC 95% 15,4–21,6)față de 12,4 luni (IC 95% 11,0–13,5) 0,59 ( 0,46–0,76); p < 0,0001analiza primară; urmărire mediană 20,7 luni; brațul studiat este ramucirumab plus erlotinib
Supraviețuire globală (mediană), analiza finală51,1 lunifață de 46,0 luniHR 0,98 (IC 95% 0,78–1,24); p = 0,864urmărire mediană 45,1 luni; peste 80% dintre pacienți au primit tratament ulterior, peste 50% cu osimertinib

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie mai lungă cu asocierea și o siguranță în concordanță cu cea a medicamentelor luate separat. În analiza finală, nu a fost îmbunătățită semnificativ. Medianele au fost lungi în ambele brațe.33,34,44

Siguranța

Reacții adverse de grad 3–4 au apărut la 72% (159 din 221) dintre pacienții cu asociere. La cei cu placebo au apărut la 54% (121 din 225). Cele mai frecvente cu asocierea au fost hipertensiunea (24%, numai de grad 3) și dermatita acneiformă (15%). Cu placebo au fost dermatita acneiformă (9%) și creșterea ALT (8%).

Alte studii publicate

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Graficul arată numai brațul cu medicamentul; comparația cu celălalt braț este în card.

TAILOR, faza 3

Faza 3Garassino MC et al. Lancet Oncol 2013;14:981–988; PMID 23883922Supraviețuire globală (mediană)erlotinib: 5,4 luni (IC 95% 4,5–6,8)

ClinicalTrials.gov · NCT00637910 ↗Garassino MC et al. Lancet Oncol 2013;14:981–988; PMID 23883922 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă docetaxel este superior erlotinib în linia a doua, la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic cu normal.

Cum au lucrat

222 de pacienți din 52 de spitale italiene, cu boală metastatică după chimioterapie cu platină și cu prin secvențiere directă. Din 702 pacienți examinați, 540 au fost genotipați. Au fost randomizați 112 la erlotinib și 110 la docetaxel.

Studiu deschis, randomizare centrală 1:1. Un braț a primit erlotinib 150 mg pe zi. Celălalt a primit docetaxel 75 mg/m² la 21 de zile sau 35 mg/m² în zilele 1, 8 și 15 la 28 de zile. Investigatorii care au analizat rezultatele nu cunoșteau brațele. Protocolul a fost modificat în mai 2011 într-un studiu de superioritate a docetaxelului față de erlotinib.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală în populația cu intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuire globală (mediană)erlotinib: 5,4 luni (IC 95% 4,5–6,8)față de docetaxel: 8,2 luni (IC 95% 5,8–10,9)riscul relativ de deces cu docetaxel față de erlotinib, ajustat: 0,73 ( 0,53–1,00); p = 0,05în favoarea docetaxelului
Supraviețuire fără progresie (mediană)erlotinib: 2,4 luni (IC 95% 2,1–2,6)față de docetaxel: 2,9 luni (IC 95% 2,4–3,8)riscul relativ de progresie sau deces cu docetaxel față de erlotinib, ajustat: 0,71 (IC 95% 0,53–0,95); p = 0,02în favoarea docetaxelului

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că, în linia a doua, chimioterapia cu docetaxel a fost mai eficace decât erlotinib la pacienții cu tumori cu EGFR normal. EMA a discutat acest studiu, între alte date contradictorii. Apoi a condiționat indicația din linia a doua pentru tumorile fără : erlotinib rămâne indicat numai când alte opțiuni nu sunt considerate potrivite.30,7,43,1

Siguranța

Cele mai frecvente reacții de grad 3–4 au fost trei. Numărul scăzut de neutrofile a apărut la 20% (21 din 104) dintre pacienții cu docetaxel și la niciunul cu erlotinib. Toxicitatea cutanată a apărut la 14% (15) cu erlotinib și la niciunul cu docetaxel. Astenia a apărut la 10% cu docetaxel și la 6% cu erlotinib.

FLAURA, faza 3

Faza 3Soria JC et al. N Engl J Med 2018;378:113–125; PMID 29151359Supraviețuire fără progresie (mediană)osimertinib: 18,9 luni

ClinicalTrials.gov · NCT02296125 ↗Soria JC et al. N Engl J Med 2018;378:113–125; PMID 29151359 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă osimertinib prelungește față de un inhibitor standard (gefitinib sau erlotinib) în prima linie, la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat cu .

Cum au lucrat

556 de pacienți netratați anterior, cu deleție în exonul 19 sau substituția L858R.

Studiu , randomizare 1:1: osimertinib 80 mg pe zi sau un inhibitor EGFR standard, gefitinib 250 mg pe zi ori erlotinib 150 mg pe zi. Rezumatul nu dă rezultatele separat pentru erlotinib.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată de investigator.

Rezultatele principale

Supraviețuire fără progresie (mediană)osimertinib: 18,9 lunifață de inhibitor EGFR standard: 10,2 luniriscul de progresie sau deces cu osimertinib față de inhibitorul standard: 0,46 ( 0,37–0,57); p < 0,001inhibitorul standard a fost gefitinib sau erlotinib
Răspuns obiectivosimertinib: 80%față de inhibitor EGFR standard: 76% 1,27 (IC 95% 0,85–1,90); p = 0,24

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că osimertinib a avut o eficacitate superioară inhibitorilor EGFR standard în prima linie. Profilul de siguranță a fost similar, cu mai puține reacții adverse grave. Datele de erau imature la . Rezultatele nu sunt separate pentru erlotinib.35,45

Siguranța

Reacțiile adverse de grad 3 sau mai mare au fost mai puțin frecvente cu osimertinib (34%) decât cu inhibitorii standard (45%).

Administrare și farmacologie

administrare, doze autorizate pe indicație, ajustări la toxicitate, fumători, insuficiență renală, insuficiență hepatică, interacțiuni importante, farmacocinetică, metabolizare și eliminare, sarcină, alăptare și alte populații.
administrare
  • Cale orală. Comprimate filmate de 25, 100 și 150 mg.
  • Se ia cu cel puțin 1 oră înainte sau cu 2 ore după masă.
  • Alimentele cresc expunerea. Prospectul FDA indică o de aproximativ 100% cu alimente.
  • Tratamentul continuă până la progresie sau toxicitate inacceptabilă.
  • -ul cere supravegherea de către un medic cu experiență în tratamentele anticanceroase.
  • Nici RCP-ul, nici prospectul FDA nu cer o .1,9
doze autorizate pe indicație
  • Cancer pulmonar fără celule mici: 150 mg o dată pe zi.
  • Cancer pancreatic: 100 mg o dată pe zi, cu gemcitabină.
  • Gemcitabina se dă intravenos, 1000 mg/m². În ciclul 1, se dă în zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36 și 43 ale unui ciclu de 8 săptămâni. În ciclurile următoare, se dă în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de 4 săptămâni (RCP).
  • RCP-ul cere reevaluarea tratamentului la pacienții cu cancer pancreatic care nu au erupție cutanată în primele 4–8 săptămâni.
  • Testarea mutației se face conform indicațiilor aprobate (RCP).1,9
ajustări la toxicitate
  • Doza se reduce în trepte de 50 mg. Treptele de 25 mg nu au fost studiate (RCP).
  • După o toxicitate limitantă de doză rezolvată la grad ≤ 1 sau la valoarea inițială, doza se reduce cu 50 mg la reluare (prospectul FDA).
  • : tratamentul se oprește pe durata evaluării simptomelor pulmonare noi sau progresive. Se oprește definitiv dacă boala se confirmă.
  • Toxicitate hepatică severă care nu se ameliorează în 3 săptămâni: tratamentul se oprește definitiv (prospectul FDA).
  • La pacienții fără boală hepatică preexistentă, tratamentul se oprește în două situații. Prima este bilirubina peste 3 × . A doua este peste 5 × limita superioară. Se poate lua în calcul oprirea definitivă.
  • La pacienții cu insuficiență hepatică sau obstrucție biliară, tratamentul se oprește la dublarea bilirubinei sau la triplarea transaminazelor față de valoarea inițială. Se poate lua în calcul oprirea definitivă.
  • Toxicitate renală de grad 3–4: tratamentul se oprește. Se poate lua în calcul oprirea definitivă (prospectul FDA).
  • Perforație gastrointestinală: tratamentul se oprește definitiv.
  • Diaree severă persistentă, fără răspuns la tratament medical: tratamentul se oprește. RCP-ul adaugă oprirea la deshidratare.
  • Afecțiuni cutanate buloase, veziculare sau exfoliative severe: tratamentul se oprește definitiv (prospectul FDA). RCP-ul prevede întreruperea sau oprirea.
  • Erupție cutanată severă, fără răspuns la tratament medical: tratamentul se oprește.
  • Perforație corneeană sau ulcerație severă: tratamentul se oprește definitiv. de grad 3–4, sau de grad 2 mai lungă de 2 săptămâni: tratamentul se oprește. Durere oculară acută sau care se agravează: tratamentul se oprește. Se poate lua în calcul oprirea definitivă (prospectul FDA).1,9
fumători
  • Fumatul scade expunerea la erlotinib cu 50–60% (RCP).
  • La voluntari sănătoși, a fumătorilor a fost 35,9% din cea a nefumătorilor ( 23,7–54,3). Raportul a fost 65,2%, iar al concentrației la 24 de ore 12,1% (RCP).
  • La pacienții cu cancer pulmonar, fumătorii activi au avut o concentrație minimă la de 0,65 µg/mL (n = 16). La foștii fumători și la nefumători a fost 1,28 µg/mL (n = 108). -ul aparent a crescut cu 24% (RCP).
  • la fumătorii activi cu cancer pulmonar a fost 300 mg (RCP).
  • Studiul CURRENTS a comparat 300 mg cu 150 mg la fumători activi (în medie 38 de pachete-ani), în linia a doua. mediană a fost 7,00 față de 6,86 săptămâni (RCP).
  • nu a diferit: 1,03 (IC 95% 0,80–1,32). Erupția, boala pulmonară interstițială și diareea au fost numeric mai frecvente la 300 mg (RCP).
  • RCP-ul spune că fumătorii activi trebuie sfătuiți să renunțe la fumat. Nu a văzut beneficiu al dozei de 300 mg.
  • Prospectul FDA din 2016 prevede altfel. Doza crește cu 50 mg la intervale de 2 săptămâni, până la 300 mg. La încetarea fumatului, doza revine imediat la 150 mg sau 100 mg.1,4,9
insuficiență renală
  • RCP-ul nu are studii la pacienți cu creatinină serică peste 1,5 × limita superioară a normalului.
  • Pe baza datelor farmacocinetice, nu se pare necesară ajustarea dozei în insuficiența renală ușoară sau moderată. Utilizarea în insuficiența renală severă nu este recomandată (RCP).
  • Sub 9% dintr-o se elimină prin urină. Clearance-ul nu a avut o relație semnificativă clinic cu clearance-ul creatininei. Nu există date la clearance al creatininei sub 15 mL/min (RCP).
  • Prospectul FDA spune că farmacocinetica la pacienții cu funcție renală alterată nu se cunoaște.1,9
insuficiență hepatică
  • Erlotinib se elimină în principal prin ficat și bilă.
  • În insuficiența hepatică moderată ( 7–9), ASC0-t a fost 27 000 ng·h/mL. La funcția hepatică adecvată a fost 29 300 ng·h/mL. Cmax a fost 805 față de 1090 ng/mL (RCP).
  • Diferența de Cmax nu este considerată relevantă clinic (RCP).
  • RCP-ul cere prudență și poate lua în calcul reducerea sau întreruperea dozei la reacții adverse severe.
  • Siguranța și eficacitatea nu au fost studiate la AST/ALT peste 5 × limita superioară a normalului. Utilizarea în disfuncția hepatică severă nu este recomandată (RCP).
  • Prospectul FDA cere monitorizarea pacienților cu bilirubină peste limita superioară a normalului sau cu Child-Pugh A, B sau C. Tratamentul se folosește cu monitorizare crescută la bilirubină peste 3 × limita superioară.1,9
interacțiuni importante
  • cresc expunerea. Ketoconazolul a crescut ASC cu 86% și Cmax cu 69% (RCP). Prospectul FDA dă o creștere a ASC de 67%.
  • Ciprofloxacina este un inhibitor moderat al (RCP). Prospectul FDA o numește inhibitor combinat al și CYP1A2. A crescut ASC cu 39%. Expunerea la a crescut cu aproximativ 60% (ASC) și 48% (Cmax) (RCP).
  • RCP-ul cere evitarea inhibitorilor puternici (pct. 4.4). La asociere, cere prudență și reducerea dozei la toxicitate (pct. 4.5). Prospectul FDA cere și el evitarea lor. Dacă nu se poate, doza se reduce cu câte 50 mg.
  • Inductorii puternici ai CYP3A4 scad expunerea. Rifampicina a scăzut ASC mediană cu 69% (RCP).
  • RCP-ul cere evitarea inductorilor. Dacă sunt necesari, poate lua în calcul 300 mg, apoi 450 mg, cu monitorizare strictă. Prospectul FDA prevede creșteri de 50 mg la 2 săptămâni, până la 450 mg.
  • scad expunerea. Omeprazolul a scăzut ASC cu 46% și Cmax cu 61%. Asocierea se evită. Separarea dozelor nu elimină interacțiunea (RCP, prospectul FDA).
  • Ranitidina 300 mg a scăzut ASC cu 33% și Cmax cu 54%. Cu doze decalate, ASC a scăzut cu 15% și Cmax cu 17%.
  • Decalarea înseamnă erlotinib cu 2 ore înainte sau cu 10 ore după ranitidină 150 mg de două ori pe zi.
  • Antiacidele se iau cu cel puțin 4 ore înainte sau 2 ore după erlotinib (RCP).
  • Anticoagulantele derivate din cumarină, între care warfarina: au fost raportate creșteri ale INR și sângerări, uneori letale. sau INR se monitorizează regulat.
  • Statinele pot crește riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, rar (RCP).
  • Erlotinib inhibă in vitro prin . Pacienții cu expresie mică de UGT1A1 sau cu boala Gilbert pot avea bilirubina crescută (RCP).
  • Erlotinib este substrat al . Inhibitorii ei, de exemplu ciclosporina și verapamilul, pot modifica distribuția sau eliminarea (RCP).
  • Gemcitabina nu a modificat farmacocinetica erlotinib și invers (RCP).
  • Erlotinib a crescut cu 10,6% ASC0-48 a platinei totale în asociere cu carboplatină și paclitaxel. RCP-ul nu o consideră relevantă clinic.
  • Capecitabina poate crește concentrațiile de erlotinib (RCP).
  • Inhibitorii de , între care bortezomib, ar putea modifica efectul inhibitorilor EGFR. Datele clinice sunt limitate (RCP).1,9
farmacocinetică
  • Concentrația plasmatică maximă apare după aproximativ 4 ore de la administrarea orală.
  • Biodisponibilitatea absolută este de 59% la voluntari sănătoși (RCP).
  • este 232 L. Erlotinib pătrunde în țesutul tumoral.
  • La 4 pacienți, concentrația tumorală medie în ziua 9 a fost 1185 ng/g. Ea a reprezentat în medie 63% din vârful plasmatic la starea de echilibru (RCP).
  • Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 95% (RCP) sau 93% (prospectul FDA). Erlotinib se leagă de albumină și de glicoproteina acidă alfa-1.
  • Clearance-ul aparent mediu este 4,47 L/oră. median este 36,2 ore. Datele vin dintr-o analiză populațională pe 591 de pacienți (RCP).
  • Starea de echilibru se atinge în aproximativ 7–8 zile.
  • Vârsta, greutatea, sexul și etnia nu au avut o relație semnificativă clinic cu clearance-ul. Bilirubina totală, glicoproteina acidă alfa-1 și fumatul au corelat cu farmacocinetica (RCP).1,9
metabolizare și eliminare
  • Metabolizarea hepatică este în principal prin CYP3A4 și, într-o măsură mai mică, prin CYP1A2.
  • Metabolizarea extrahepatică prin CYP3A4 din intestin, CYP1A1 din plămân și CYP1B1 din țesutul tumoral poate contribui la clearance.
  • Există trei căi principale. Prima este O-demetilarea urmată de oxidare la acizi carboxilici. A doua este oxidarea grupării acetilenice urmată de hidroliză. A treia este hidroxilarea aromatică a grupării fenil-acetilenice.
  • Eliminarea se face în principal prin materiile fecale (peste 90%), sub formă de metaboliți. Eliminarea renală este de aproximativ 9%. Sub 2% din doză se elimină nemodificat (RCP).
  • După 100 mg pe cale orală, 91% din doză s-a regăsit: 83% în materii fecale (1% nemodificat) și 8% în urină (0,3% nemodificat) (prospectul FDA).1,9
sarcină, alăptare și alte populații
  • Datele la gravide nu sunt suficiente (RCP). Prospectul FDA spune că medicamentul poate dăuna fătului.
  • RCP-ul cere contracepție în timpul tratamentului și cel puțin 2 săptămâni după. Prospectul FDA cere contracepție până la o lună după ultima doză.
  • Alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului și cel puțin 2 săptămâni după ultima doză (RCP, prospectul FDA).
  • Siguranța și eficacitatea nu sunt stabilite sub 18 ani. Utilizarea la copii nu este recomandată (RCP).
  • Într-un studiu pediatric, 17 pacienți cu ependimom recidivat sau refractar au primit erlotinib. Nu s-a observat niciun . Studiul s-a oprit prematur (prospectul FDA).
  • Printre cei 1297 de subiecți din studiile clinice în cancerul pulmonar și pancreatic, 40% aveau 65 de ani sau mai mult. Nu s-au văzut diferențe generale de siguranță sau eficacitate față de cei mai tineri (prospectul FDA).1,9

Ce nu am putut verifica

7 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

  • Data și motivul întreruperii mărcii Tarceva în SUA și eticheta ei actuală. Drugs@FDA arată Tarceva ca întrerupt. Baza indică și că FDA a stabilit că produsul nu a fost întrerupt din motive de siguranță sau eficacitate 14. Ultima etichetă a mărcii din Drugs@FDA este din 10.2016 9. DailyMed listează 12 etichete generice și o etichetă Tarceva a firmei Physicians Total Care, din 2012 15. Nu am găsit avizul oficial care fixează data întreruperii. Pagina Federal Register consultată a cerut acces manual. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Textul integral al articolelor din reviste cu abonament, între care cele din N Engl J Med, J Clin Oncol, Lancet Oncol și Ann Oncol. Nu am deschis site-urile acestor reviste. Cifrele studiilor vin din rezumatele indexate în PubMed, din RCP și din prospectul FDA. Tabelele complete, analizele pe subgrupuri și materialul suplimentar nu au fost citite. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Procentele fiecărei reacții adverse din RCP-ul UE. RCP-ul dă categorii de frecvență pentru fiecare reacție, nu procente 1. Procentele din fișă vin din tabelele studiilor din prospectul FDA și din tabelul 2 al RCP-ului pentru erupție și diaree. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Studiul de fază 3 NEJ026: erlotinib plus bevacizumab față de erlotinib singur. Am găsit analiza interimară în Europe PMC (PMID 30975627), dar nu am citit-o. Fișa include numai studiul de fază 2 JO25567 pentru această asociere. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Autorizările erlotinib din alte țări decât cele din UE și SUA. Am căutat numai autorizările din UE și din SUA, conform regulilor fișei. Situația din alte țări nu a fost căutată. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Data actului normativ care a introdus protocolul CNAS L031C și versiunea lui în vigoare. Copiile PDF ale protocolului și ale formularelor nu poartă data actului normativ 17,18,19. În textul paginii CNAS a protocoalelor terapeutice, consultată la 20.10.2026, nu apare cuvântul erlotinib. Lista din noiembrie 2025, legată de pagină, are rândul L031C ERLOTINIBUM 49. În listele din ianuarie, martie, aprilie și iulie 2026 (căutare în text: erlotinib, L031C) nu apare textul unui protocol erlotinib. Nu am găsit actul normativ. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Prezența denumirii comerciale Tarceva în Nomenclatorul ANMDMR și comercializarea medicamentului original în România. Căutarea după denumirea Tarceva în Nomenclatorul ANMDMR, actualizat la 16.10.2026, nu a returnat rezultate 21. Nu am verificat dacă medicamentul original este comercializat în România. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

80 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

ADN liber circulant
ADN care circulă liber în sânge, eliberat de celule normale și tumorale. Se analizează dintr-o probă de plasmă (în engleză, cfDNA).
afinitate
Puterea cu care un anticorp se leagă de ținta lui. O afinitate mare înseamnă o legătură strânsă și stabilă.
analiză exploratorie
Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
analiză interimară
Analiză a datelor făcută înainte de sfârșitul planificat al studiului, la un moment prevăzut în protocol.
analiză în intenție de tratament
Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
analiză post-hoc
Analiză decisă după strângerea datelor, neprevăzută în protocol; rezultatele ei generează ipoteze, nu le confirmă.
angiogeneză
Formarea de vase de sânge noi din vasele existente; tumorile o folosesc pentru aportul de oxigen și de nutrienți.
apoptoză
Moarte celulară programată, declanșată de celula însăși, de exemplu după leziuni ale ADN-ului.
ASC
Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autofosforilare
Proces prin care o kinază își atașează singură grupări fosfat. Așa se activează receptorul și pornește semnalul în celulă.
avertisment în chenar (boxed warning)
Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
biodisponibilitate
Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
boală pulmonară interstițială
Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
boală stabilă
Răspuns la tratament în care tumora nu crește și nu se micșorează suficient pentru a fi socotită progresie sau răspuns parțial, după criteriile de măsurare.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA)
Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Child-Pugh
Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman)
Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance
Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax
Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
CYP1A2
Enzimă care metabolizează unele medicamente. Fumatul de țigări o activează și accelerează eliminarea acestor medicamente.
CYP3A4
Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
data limită a analizei
Ziua până la care datele unui studiu au fost incluse într-o analiză; evenimentele de după ea nu sunt numărate.
dermatită acneiformă
Erupție cu papule și pustule asemănătoare acneei, tipică tratamentelor care blochează EGFR.
domeniul tirozin-kinazic
Partea din interiorul celulei a unui receptor care are activitate enzimatică (kinază) și transmite semnalul; mutațiile din această regiune pot ține receptorul activ permanent.
doză maximă tolerată
Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
doze unice crescătoare
Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
durata răspunsului
Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG
Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
EGFR
Receptorul factorului de creștere epidermal: receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei, care transmite semnale de proliferare și supraviețuire.
EGFR normal (de tip sălbatic)
Receptorul EGFR fără mutație, prezent mai ales în piele și în mucoasa digestivă; blocarea lui produce erupție cutanată și diaree.
endoteliu
Stratul de celule care căptușește interiorul vaselor de sânge.
evaluare prioritară (Priority Review)
Procedură FDA care scurtează termenul de decizie asupra unei cereri de autorizare; nu este o autorizare.
faza G1 a ciclului celular
Prima fază a ciclului celular: celula crește și se pregătește să-și copieze ADN-ul.
fosforilare
Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
glicoproteina P (P-gp)
Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
glucuronidare
Atașarea acidului glucuronic la o substanță, mai ales în ficat. Substanța devine inactivă și se elimină mai ușor.
hipopotasemie
Concentrație prea mică a potasiului în sânge. Poate perturba ritmul inimii și funcția mușchilor.
IC 95%
Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50
Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
IHC
Imunohistochimie: colorarea unei proteine pe secțiuni de țesut tumoral. Pentru HER2, scorul 0, 1+, 2+ sau 3+ arată intensitatea colorării membranare.
inducție și întreținere
Inducția este faza inițială a tratamentului, cu doze mai mari sau mai dese, care urmărește să obțină răspunsul. Întreținerea este faza următoare, care păstrează răspunsul obținut.
inhibitor de pompă de protoni
Medicament care scade secreția acidă a stomacului (de exemplu omeprazol); poate schimba absorbția altor medicamente orale.
inhibitor puternic de CYP3A4
Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
inhibitor reversibil
Inhibitor care se leagă de țintă fără legătură chimică stabilă și se poate desprinde de ea. Efectul scade când scade concentrația medicamentului.
keratită
Inflamație sau leziune a corneei. Poate da vedere încețoșată, durere oculară și sensibilitate la lumină.
leucopenie
Scădere a numărului de globule albe din sânge, cu risc crescut de infecții.
limita superioară a normalului (LSN)
Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
medie geometrică
Medie potrivită pentru valori care cresc în salturi mari, cum sunt concentrațiile de anticorpi. Valorile foarte mari o influențează mai puțin decât media obișnuită.
metabolit activ
Substanță formată în organism din medicament, care are la rândul ei efect asupra țintei. Poate prelungi acțiunea medicamentului.
monoterapie
Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mutația T790M (EGFR)
Mutație EGFR din exonul 20 în care treonina 790 este înlocuită cu metionină; cauza obișnuită de rezistență la inhibitorii EGFR de generația 1 și 2.
mutații activatoare ale EGFR
Mutații ale genei EGFR care țin receptorul activ fără stimul și întrețin creșterea tumorii. Cele mai frecvente sunt deleția din exonul 19 și substituția L858R din exonul 21.
neuropatie periferică
Leziune a nervilor periferici, cu amorțeli, furnicături, durere sau slăbiciune, mai ales la mâini și picioare.
neutrofil
Celulă albă din sânge, prima care ajunge la locul unei infecții sau al unei inflamații.
neutropenie
Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
PDGFR (receptorii factorului de creștere derivat din trombocite)
Receptori tirozin-kinazici (PDGFRα și PDGFRβ) care stimulează creșterea unor celule tumorale și a celulelor de susținere ale vaselor, numite pericite.
PDGFR-β
Receptorul beta al factorului de creștere derivat din trombocite: receptor tirozin-kinazic care stimulează celulele din peretele vaselor și formarea de vase noi.
placebo
Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
preclinic
Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație
Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
proteazom
Complex de enzime din celulă care distruge proteinele marcate pentru degradare.
proteinurie
Prezența proteinelor în urină, în cantitate mai mare decât normal. Poate arăta o suferință a rinichiului.
PT (timp de protrombină)
Test de coagulare care măsoară cât durează formarea cheagului pe calea extrinsecă (calea factorului tisular). Se prelungește când scade activitatea unor factori ai acestei căi.
raport de risc (HR)
Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
raportul șanselor (OR)
Compară șansa unui eveniment (de exemplu răspunsul) între două grupuri. Peste 1 înseamnă o șansă mai mare în grupul cu medicamentul studiat.
răspuns obiectiv
Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului)
Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
stare de echilibru
Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
stomatită
Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
studiu dublu-orb
Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraviețuire fără progresie
Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală
Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
taxan
Chimioterapic care blochează funcționarea microtubulilor și oprește diviziunea celulei. Exemple: docetaxel, cabazitaxel.
timp de înjumătățire
Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
transaminaze (ALT, AST)
Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
UGT1A1
Enzimă, mai ales hepatică, care inactivează unele medicamente prin glucuronidare. Unele variante ale genei (de exemplu UGT1A1*28) îi reduc activitatea.
VEGF
Factorul de creștere al endoteliului vascular: principala proteină care stimulează formarea vaselor de sânge noi.
VEGFR2
Principalul receptor al VEGF-A de pe celulele endoteliale; activarea lui stimulează formarea de vase noi.
volum aparent de distribuție
Volumul teoretic în care s-ar distribui medicamentul la concentrația din plasmă; valorile mari arată distribuție largă în țesuturi.
xenogrefă
Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

49 de surse.
  1. European Medicines Agency / CHEPLAPHARM Registration GmbH. Tarceva (erlotinib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului (versiunea în engleză; data primei autorizări 19.09.2005; informațiile despre produs actualizate la 05.03.2025). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  2. European Medicines Agency. Tarceva (erlotinib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului în limba română, secțiunea 4.1 (indicații terapeutice). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  3. European Medicines Agency. Tarceva: pagina EPAR (deținătorul autorizației: Cheplapharm Registration GmbH; autorizație emisă la 19.09.2005; informațiile despre produs actualizate la 05.03.2025). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
  4. European Medicines Agency. Tarceva: Procedural steps taken and scientific information after the authorisation (arhivă): variațiile II/0002, II/0017, II/0020, II/0043, II/0051, II/0052, II/0058, PSUSA/1255/202111, T/0057 și T/0073, cu datele avizelor CHMP și ale deciziilor Comisiei. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  5. European Medicines Agency. Tarceva: Procedural steps taken before authorisation (cererea depusă de Roche Registration Limited la 26.08.2004; aviz pozitiv CHMP la 23.06.2005; decizia Comisiei la 19.09.2005). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  6. European Medicines Agency. Tarceva: EPAR – Scientific Discussion, 2005 (secțiunile Introduction și Pharmacology: date preclinice). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  7. European Medicines Agency. Tarceva: Assessment report, procedura EMEA/H/C/000618/II/0051, 9.11.2017 (indicația din linia a doua în cancerul pulmonar fără mutații activatoare ale EGFR; contextul studiului IUNO și al deciziei FDA). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  8. European Medicines Agency. Tarceva: Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the marketing authorisation(s), procedura PSUSA/00001255/202111, 21.07.2022 (hepatită, hepatită acută, pneumatoză intestinală). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  9. OSI Pharmaceuticals / Genentech. TARCEVA (erlotinib) tablets, for oral use: prospectul FDA (Drugs@FDA, NDA 021743, suplimentul S-025, aprobat la 18.10.2016; revizia 10/2016). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
  10. U.S. Food and Drug Administration. TARCEVA (erlotinib) tablets: prospectul inițial, aprobat la 18.11.2004 (NDA 021743), secțiunea Indications and Usage. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
  11. U.S. Food and Drug Administration. TARCEVA: prospectul suplimentului S-003, aprobat la 02.11.2005 (indicația în cancerul pancreatic, cu gemcitabină). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
  12. U.S. Food and Drug Administration. TARCEVA: prospectul suplimentelor S-014 și S-016, aprobate la 16.04.2010 (indicația de întreținere). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
  13. U.S. Food and Drug Administration. TARCEVA: prospectul suplimentului S-018, aprobat la 14.05.2013 (prima linie la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR; testul cobas EGFR Mutation Test). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
  14. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 021743 – TARCEVA (erlotinib), prin openFDA (solicitant OSI Pharmaceuticals; lista suplimentelor și datele aprobărilor; starea comercială a produselor: Discontinued). Consultat 20.10.2026. FDA (openFDA) ↗
  15. National Library of Medicine. DailyMed: lista etichetelor SPL pentru erlotinib (13 etichete: 12 generice și o etichetă Tarceva a firmei Physicians Total Care, din 2012). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
  16. Teva Pharmaceuticals USA. Erlotinib tablets: prospectul generic (DailyMed, setid 5d97f401-4853-4a9a-907d-21e8a4d16088, versiunea 7, data efectivă 17.03.2021), secțiunea 1 (indicații). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
  17. Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 198, cod (L031C): DCI ERLOTINIBUM, părțile A (cancerul pulmonar non-microcelular) și B (cancerul de pancreas). Copiile PDF ale protocolului, consultate la 20.10.2026. CNAS ↗
  18. Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formular specific L031C.2, DCI ERLOTINIBUM, indicația carcinom pulmonar (formular pentru verificarea respectării criteriilor de eligibilitate). Copie PDF consultată la 20.10.2026. CNAS ↗
  19. Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formular specific L031C.1, DCI ERLOTINIBUM, indicația carcinom pancreatic. Copie PDF consultată la 20.10.2026. CNAS ↗
  20. Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formular specific L01XC21.2, DCI RAMUCIRUMABUM, cancer pulmonar fără celule mici (indicația A: ramucirumab în combinație cu erlotinib, prima linie, mutații activatoare ale EGFR). Copie PDF consultată la 20.10.2026. CNAS ↗
  21. Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale. Nomenclatorul medicamentelor pentru uz uman, actualizat la 16.10.2026: căutare după DCI erlotinib (rezultate: Krka, Viatris, Zentiva, Alkaloid-Int) și după denumirea Tarceva (fără rezultate). Consultat 20.10.2026. ANMDMR ↗
  22. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005;353:123-132. PMID 16014882. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa050753
  23. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966. PMID 17452677. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2006.07.9525
  24. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, Szczésna A, Juhász E, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2010;11:521-529. PMID 20493771. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(10)70112-1
  25. Cicènas S, Geater SL, Petrov P, Hotko Y, Hooper G, Xia F, et al. Maintenance erlotinib versus erlotinib at disease progression in patients with advanced non-small-cell lung cancer who have not progressed following platinum-based chemotherapy (IUNO study). Lung Cancer. 2016;102:30-37. PMID 27987585. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.lungcan.2016.10.007
  26. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Felip E, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13:239-246. PMID 22285168. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(11)70393-x
  27. Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011;12:735-742. PMID 21783417. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(11)70184-x
  28. Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, et al. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Ann Oncol. 2015;26:1877-1883. PMID 26141208. PubMed ↗ · DOI 10.1093/annonc/mdv276
  29. Wu YL, Zhou C, Liam CK, Wu G, Liu X, Zhong Z, et al. First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol. 2015;26:1883-1889. PMID 26105600. PubMed ↗ · DOI 10.1093/annonc/mdv270
  30. Garassino MC, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, et al. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14:981-988. PMID 23883922. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(13)70310-3
  31. Seto T, Kato T, Nishio M, Goto K, Atagi S, Hosomi Y, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15:1236-1244. PMID 25175099. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(14)70381-x
  32. Yamamoto N, Seto T, Nishio M, Goto K, Yamamoto N, Okamoto I, et al. Erlotinib plus bevacizumab vs erlotinib monotherapy as first-line treatment for advanced EGFR mutation-positive non-squamous non-small-cell lung cancer: Survival follow-up results of the randomized JO25567 study. Lung Cancer. 2021;151:20-24. PMID 33279874. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.lungcan.2020.11.020
  33. Nakagawa K, Garon EB, Seto T, Nishio M, Ponce Aix S, Paz-Ares L, et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20:1655-1669. PMID 31591063. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(19)30634-5
  34. Nakagawa K, Garon EB, Seto T, Nishio M, Aix SP, Paz-Ares L, et al. RELAY: Final Overall Survival for Erlotinib Plus Ramucirumab or Placebo in Untreated, EGFR-Mutated Metastatic NSCLC. J Thorac Oncol. 2025;20:487-499. PMID 39622410. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtho.2024.11.032
  35. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378:113-125. PMID 29151359. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1713137
  36. ClinicalTrials.gov. NCT00036647 (BR.21): OSI-774 (Tarceva) in Treating Patients With Stage III or Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer. OSI Pharmaceuticals. Fază 3, 731 de participanți, început 11.2001, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  37. ClinicalTrials.gov. NCT00026338 (PA.3): Gemcitabine With/Out Erlotinib in Unresectable Locally Advanced/Metastatic Pancreatic Cancer. NCIC Clinical Trials Group. Fază 3, 569 de participanți, început 10.2001, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  38. ClinicalTrials.gov. NCT00556712 (SATURN): A Study of Tarceva (Erlotinib) Following Platinum-Based Chemotherapy in Patients With Advanced, Recurrent, or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Hoffmann-La Roche. Fază 3, 889 de participanți, început 01.2006, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  39. ClinicalTrials.gov. NCT01328951 (IUNO): A Study of First-line Maintenance Erlotinib Versus Erlotinib at Disease Progression in Participants With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Who Have Not Progressed Following Platinum-Based Chemotherapy. Hoffmann-La Roche. Fază 3, 643 de participanți, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  40. ClinicalTrials.gov. NCT00446225 (EURTAC): Phase III Study (Tarceva) vs Chemotherapy to Treat Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Patients With Mutations in the TK Domain of EGFR. Spanish Lung Cancer Group. Fază 3, 174 de participanți, început 02.2007, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  41. ClinicalTrials.gov. NCT00874419 (OPTIMAL): Erlotinib Versus Gemcitabine/Carboplatin in Chemo-naive Stage IIIB/IV Non-Small Cell Lung Cancer Patients With Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 19 or 21 Mutation. Tongji University. Fază 3, 165 de participanți, început 08.2008, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  42. ClinicalTrials.gov. NCT01342965 (ENSURE): A Study of Erlotinib (Tarceva) Versus Gemcitabine/Cisplatin as First-line Treatment in Patients With Non-small Cell Lung Cancer With EGFR Mutations. Hoffmann-La Roche. Fază 3, 217 participanți, început 03.2011, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  43. ClinicalTrials.gov. NCT00637910 (TAILOR): Tarceva Italian Lung Optimization tRial. Fatebenefratelli and Ophthalmic Hospital. Fază 3, stare „necunoscută” în registru. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  44. ClinicalTrials.gov. NCT02411448 (RELAY): A Study of Ramucirumab (LY3009806) in Combination With Erlotinib in Previously Untreated Participants With EGFR Mutation-Positive Metastatic NSCLC. Eli Lilly and Company. Fază 3, început 05.2015, activ, fără înrolare. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  45. ClinicalTrials.gov. NCT02296125 (FLAURA): AZD9291 Versus Gefitinib or Erlotinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. AstraZeneca. Fază 3, început 12.2014, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  46. European Medicines Agency. Cyramza (ramucirumab): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, secțiunile 4.1, 4.2 și 5.1 (indicația în asociere cu erlotinib; mecanism de acțiune). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  47. European Medicines Agency. Avastin (bevacizumab): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, secțiunile 4.1, 4.2 și 5.1 (indicația în asociere cu erlotinib; mecanism de acțiune). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  48. Hospira. Gemcitabine injection: prescribing information (DailyMed, setid dc02a23b-3ff9-4441-aa91-8e9e629a7315, versiunea 28, data efectivă 27.04.2026), secțiunea 12.1 Mechanism of Action. Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
  49. Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Lista protocoalelor terapeutice, noiembrie 2025 (document legat de pagina CNAS a protocoalelor): rândul L031C, ERLOTINIBUM, cu mențiunea „C2-P3” în coloana „sublista/cod boală/cod P”. Consultat 20.10.2026. CNAS (PDF) ↗
Înapoi