← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

everolimus

Cunoscut și ca: Afinitor, Afinitor Disperz, Votubia, RAD001

Clasa: inhibitor al mTORC1Ținta: complexul mTORC1

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Everolimus este o moleculă mică, un derivat al rapamicinei, administrată oral o dată pe zi ^2,5. A fost dezvoltat inițial pentru prevenirea respingerii grefelor de organ ²². În oncologie se vinde sub numele Afinitor. Pentru există Votubia în UE, iar în SUA Afinitor și Afinitor Disperz ^1,5,16.

Everolimus se leagă de proteina ^2,5. Complexul rezultat inhibă ^2,5. Prin S6K1 și , mTORC1 influențează sinteza proteinelor implicate în ciclul celular, în și în glicoliză ². , inhibarea lui reduce proliferarea celulară și angiogeneza ⁵.

Everolimus are aceste indicații autorizate ^2,5,17:

cancer mamar avansat HR+/HER2-, la femei în postmenopauză, împreună cu exemestan, după un nesteroidian ^2,5. -ul UE cere și absența bolii viscerale simptomatice ²;
pancreatice progresive, nerezecabile sau metastatice, la adulți ^2,5;
tumori neuroendocrine nefuncționale, bine diferențiate, de origine gastro-intestinală sau pulmonară, progresive, nerezecabile sau metastatice, la adulți ^2,5;
carcinom renal avansat, după terapie țintită asupra în UE și după sunitinib sau sorafenib în SUA ^2,5;
complexul scleroză tuberoasă: , și crize parțiale ^5,17.

În România, CNAS are formulare și protocoale specifice pentru cancerul mamar, carcinomul renal și tumorile neuroendocrine pulmonare sau gastro-intestinale (detalii în „De reținut”) ⁵².

Clasa terapeutică	inhibitor al mTORC1 (derivat al rapamicinei, moleculă mică administrată oral)
Ținta	complexul mTORC1, una dintre cele două forme în care lucrează kinaza mTOR. Everolimus se leagă de proteina intracelulară FKBP-12. Complexul rezultat inhibă activitatea kinazei mTOR în mTORC1
Dezvoltat de	Novartis (sponsorul studiilor pivot). Deținătorul autorizațiilor originale este Novartis Pharmaceuticals Corporation în SUA și Novartis Europharm Limited în UE. În SUA există și medicamente generice cu everolimus ^1,5,55

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Situația în România: CNAS are trei formulare specifice pentru everolimus ⁵²:
- L01XE10_CM, pentru cancer mamar avansat HR+/HER2-, la femei în postmenopauză, în asociere cu exemestan, după un nesteroidian. Criterii: 0–2 și vârsta de cel puțin 18 ani. Protocolul precizează că se poate prescrie numai denumirea comercială Afinitor ⁵²;
- L01XE10A, pentru carcinom renal local avansat, metastatic sau recidivat nerezecabil, la pacienți tratați anterior cu terapie anti- sau cu citokine. Criterii: ECOG 0–2, A sau B permis. Excluderi: tratament cronic cu corticosteroizi sau cu alți imunosupresori ⁵²;
- L01XE10-TNE, pentru nefuncționale, bine diferențiate (gradul 1 sau 2), de origine pulmonară sau gastro-intestinală, la adulți cu boală progresivă. Se exclude boala slab diferențiată cu Ki-67 crescut ⁵².
Toate cele trei formulare exclud hipersensibilitatea la everolimus sau la alte rapamicine și metastazele SNC fără control neurologic ⁵². Prescriu medicii oncologi. Continuarea se face de oncolog sau, pe baza scrisorii medicale, de medicii de familie desemnați ⁵².
Protocoalele CNAS cer monitorizare înainte de inițiere și periodic: funcția renală, colesterolul, trigliceridele și hemoleucograma. Protocoalele pentru cancerul mamar și pentru tumorile neuroendocrine adaugă glicemia. Protocolul pentru carcinomul renal cere controlul frecvent al glicemiei la pacienții care primesc medicamente care cresc glicemia ⁵². neinfecțioasă și infecțiile sunt riscurile principale de urmărit (vezi „Siguranță”) ^2,5.
și ai se evită. Inductorii puternici ai CYP3A4 se evită sau cer creșterea dozei. cresc riscul de angioedem ^2,5.
-ul cere o evaluare a beneficiului și a riscului înainte de tratament la pacienții cu tumori neuroendocrine gastro-intestinale sau pulmonare ². Evaluarea privește pacienții cu factori de prognostic favorabili, de exemplu tumoră primară ileală ². Everolimus nu este indicat în tumorile carcinoide funcționale ^2,5.
Prospectul FDA recomandă oprirea tratamentului cu cel puțin 1 săptămână înainte de o intervenție chirurgicală electivă și evitarea vaccinurilor vii. Radioterapia în apropierea tratamentului poate agrava toxicitatea ^2,5.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică, derivat al rapamicinei. Formula moleculară este C53H83NO14, iar masa moleculară este 958,2 g/mol. ^2,5
formulare: Afinitor se prezintă în UE ca comprimate de 2,5 mg, 5 mg și 10 mg. În SUA există și comprimate de 7,5 mg. Afinitor Disperz (SUA) și Votubia dispersabil (UE) sunt comprimate pentru suspensie orală. Un comprimat de Afinitor conține lactoză: 74 mg, 149 mg sau 297 mg, după concentrație. ^2,5,17

Mecanismul, pas cu pas

everolimus (medicamentul descris) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

Everolimus se ia pe cale orală, o dată pe zi ^2,5. Concentrația maximă apare la 1–2 ore după doză ^2,5. este de aproximativ 30 de ore ^2,5.
În celula tumorală, receptorii de creștere activează calea / ²¹. Calea activează , iar everolimus țintește acest complex ^5,21. Activitatea este crescută în mai multe tipuri de cancer ².
Everolimus se leagă de , aflat în interiorul celulei ^2,5. Complexul everolimus–FKBP-12 inhibă activitatea mTORC1 ^2,5.
Inhibarea mTORC1 de către everolimus scade activitatea S6K1 și a ^2,5. Cele două proteine reglează sinteza proteinelor implicate în ciclul celular, în și în glicoliză ².
Everolimus reduce nivelul ². , reduce proliferarea celulelor tumorale și angiogeneza ^2,5. Tot preclinic, reduce și captarea de glucoză ⁵.
La pacienții cu , mutațiile inactivatoare ale genelor TSC1 sau TSC2 activează semnalul mTORC1 ⁵. Everolimus inhibă același complex ⁵.
În cancerul mamar HR+/HER2-, everolimus se dă împreună cu exemestan, un ^2,20. Asocierea a fost testată în BOLERO-2 ²³.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Everolimus inhibă mTORC1 în citoplasma celulei tumorale (vezi „Mecanismul, pas cu pas”) ^2,5.
Exemestanul inactivează ireversibil aromataza ²⁰. Scade astfel estrogenii circulanți la femeile în postmenopauză ²⁰. Se dă cu everolimus în BOLERO-2 ²³. Everolimus a crescut concentrația minimă de exemestan cu 45%, fără diferențe ale estradiolului ².
Lenvatinib inhibă receptorii , și VEGFR3, precum și alte kinaze proangiogenice ¹⁹. Se dă cu everolimus în Study 205 ^19,38. In vitro, asocierea a redus proliferarea celulelor endoteliale umane ¹⁹.

Ținta și dovezile preclinice

este o kinază serin-treoninică ². Activitatea ei este crescută în mai multe tipuri de cancer ². Kinaza lucrează în două complexe cu funcții diferite ²¹:

răspunde la factorii de creștere, la aminoacizi, la oxigen și la energie. Promovează creșterea celulei și progresia ciclului celular ²¹;
mTORC2 răspunde la factorii de creștere. Reglează supraviețuirea celulei, metabolismul și citoscheletul ²¹.

Sursele descriu aceste legături între calea mTOR și indicațiile autorizate ^2,5,21:

în cancerul mamar, se consideră că S6K1 domeniul 1 de activare al . Fosforilarea activează receptorul fără ligand ^2,5;
activarea constitutivă a căii //mTOR poate contribui la rezistența la terapia endocrină din cancerul mamar ⁵;
, celulele de cancer mamar dependent de estrogen sunt sensibile la everolimus. Asocierea cu un a crescut activitatea antitumorală în aceste celule ⁵;
în , mutațiile inactivatoare ale genelor TSC1 sau TSC2 activează semnalul din aval. Ele duc la formarea de hamartoame în tot corpul, la crize și la epileptogeneză ⁵;
în modele animale de disreglare mTOR în creier, un inhibitor mTOR a suprimat crizele și a prevenit crizele noi ⁵.

Literatura descrie două limite biologice ale , grupul din care face parte everolimus ²¹:

inhibarea mTORC1 slăbește asupra receptorilor de creștere. Slăbirea lor poate crește activarea PI3K și supraviețuirea celulei ²¹;
rapalogii inhibă numai parțial fosforilarea . Efectul lor asupra traducerii proteinelor este de aceea limitat ²¹.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general, cancer mamar: bolero-2, tumori neuroendocrine pancreatice: radiant-3 și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

BOLERO-2, everolimus plus exemestan (482 de paciente; prospectul FDA)⁵

Stomatită67% · grad 3–4: 8% · partea închisă: grad 3 sau 4
Infecții50% · grad 3–4: 6%
Erupție cutanată39% · grad 3–4: 1%
Oboseală36% · grad 3–4: 4%
Diaree33% · grad 3–4: 2%
Scăderea apetitului30% · grad 3–4: 1%
Pneumonită19% · grad 3–4: 4%

RADIANT-3, everolimus în tumori neuroendocrine pancreatice (204 pacienți; prospectul FDA)⁵

Stomatită70% · grad 3–4: 7% · partea închisă: grad 3 sau 4
Erupție cutanată59% · grad 3–4: 0,5%
Diaree50% · grad 3–4: 6%
Oboseală sau stare de rău45% · grad 3–4: 4%
Edem39% · grad 3–4: 2%
Durere abdominală36% · grad 3–4: 4%
Febră31% · grad 3–4: 1%

RADIANT-4, everolimus în tumori neuroendocrine gastro-intestinale sau pulmonare (202 pacienți; prospectul FDA)⁵

Stomatită63% · grad 3–4: 9% · partea închisă: grad 3 sau 4
Infecții58% · grad 3–4: 11%
Diaree41% · grad 3–4: 9%
Edem periferic39% · grad 3–4: 3%
Oboseală37% · grad 3–4: 5%
Erupție cutanată30% · grad 3–4: 1%
Pneumonită16% · grad 3–4: 2%

RECORD-1, everolimus în carcinom renal (274 de pacienți; prospectul FDA)⁵

Stomatită44% · grad 3–4: 4% · partea închisă: grad 3 sau 4
Infecții37% · grad 3–4: 10%
Astenie33% · grad 3–4: 4%
Oboseală31% · grad 3–4: 6%
Diaree30% · grad 3–4: 2%
Erupție cutanată29% · grad 3–4: 1%
Dispnee24% · grad 3–4: 8%
Pneumonită14% · grad 3–4: 4%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general

-ul UE se bazează pe datele cumulate a 2879 de pacienți tratați cu Afinitor în unsprezece studii clinice.
Cele mai frecvente reacții adverse apar la cel puțin 1 din 10 pacienți. În ordine descrescătoare, primele sunt , erupția cutanată, oboseala, diareea, infecțiile și greața.
Urmează scăderea apetitului, anemia, , , edemul periferic și .
Prospectul FDA indică reacții adverse cu incidență de cel puțin 30% în cancerul mamar, în și în carcinomul renal. Ele includ stomatita, infecțiile, erupția cutanată, oboseala și diareea.
Aceeași listă mai include edemul, durerea abdominală, greața, febra, astenia, tusea, cefaleea și scăderea apetitului.
Prospectul FDA nu conține .
Categoriile de frecvență din RCP nu sunt procente. Procentele pe indicație apar în intrările următoare.^2,5

Cancer mamar: BOLERO-2 (prospectul FDA, 482 de paciente)

Cu everolimus plus exemestan, stomatita a apărut la 67%, iar la gradul 3 sau 4 la 8%. Procentele din paranteze de mai jos sunt cele de grad 3 sau 4.
Infecțiile au apărut la 50% (6%). Erupția cutanată a apărut la 39% (1%), oboseala la 36% (4%) și diareea la 33% (2%).
Scăderea apetitului a apărut la 30% (1%), iar pneumonita la 19% (4%).
Reacțiile adverse fatale au apărut la 2% dintre paciente. Reacțiile adverse au dus la oprirea definitivă la 24% și la ajustarea dozei la 63%.
Durata mediană a tratamentului cu everolimus a fost de 23,9 săptămâni.⁵

Tumori neuroendocrine pancreatice: RADIANT-3 (prospectul FDA, 204 pacienți)

Stomatita a apărut la 70% (grad 3 sau 4: 7%), erupția cutanată la 59% (0,5%) și diareea la 50% (6%).
Oboseala sau starea de rău au apărut la 45% (4%), edemul la 39% (2%), durerea abdominală la 36% (4%) și febra la 31% (1%).
Șapte decese din perioada dublu-oarbă au avut ca cauză principală o reacție adversă.
Reacțiile adverse au dus la oprirea definitivă la 20% și la amânarea sau reducerea dozei la 61%.
La femeile de 18–55 de ani, menstruația neregulată a apărut la 5 din 46 (11%).⁵

Tumori neuroendocrine gastro-intestinale sau pulmonare: RADIANT-4 (prospectul FDA, 202 pacienți)

Stomatita a apărut la 63% (grad 3 sau 4: 9%), infecțiile la 58% (11%) și diareea la 41% (9%).
Edemul periferic a apărut la 39% (3%), oboseala la 37% (5%), erupția cutanată la 30% (1%) și pneumonita la 16% (2%).
Reacțiile adverse grave au apărut la 42% dintre pacienții tratați cu everolimus. Trei evenimente au fost fatale: insuficiență cardiacă, insuficiență respiratorie și șoc septic.
Reacțiile adverse au dus la oprirea tratamentului la 29% și la reducerea sau amânarea dozei la 70%.⁵

Carcinom renal: RECORD-1 (prospectul FDA, 274 de pacienți)

Stomatita a apărut la 44% (grad 3 sau 4: 4%), infecțiile la 37% (10%) și astenia la 33% (4%).
Oboseala a apărut la 31% (6%), diareea la 30% (2%), erupția cutanată la 29% (1%), dispneea la 24% (8%) și pneumonita la 14% (4%).
Au existat decese prin insuficiență respiratorie acută (0,7%), infecție (0,7%) și insuficiență renală acută (0,4%).
Reacțiile adverse au dus la oprirea definitivă la 14%. Cele mai frecvente cauze au fost pneumonita și dispneea.⁵

Stomatită

Stomatita include ulcerațiile bucale și orală. A apărut la 44–78% dintre pacienți, în funcție de studiu. Gradele 3–4 au apărut la 4–9%.
Apare mai ales în primele 8 săptămâni de tratament.
Prevenirea cu apă de gură cu dexametazonă este descrisă la „Farmacologie” și în studiul SWISH.
Dacă apare stomatita, prospectul FDA recomandă apă de gură sau alte tratamente topice. Se evită produsele cu alcool, peroxid de hidrogen, iod sau cimbru, pentru că pot agrava afecțiunea.
Antifungicele nu se administrează decât dacă s-a diagnosticat o infecție fungică.^2,5

Pneumonită neinfecțioasă

Pneumonita neinfecțioasă este un efect de clasă al derivaților rapamicinei.
A fost raportată la până la 19% dintre pacienții din studii. Gradul 3 a apărut la până la 4%, iar gradul 4 la până la 0,2%. Au existat și evenimente fatale.
Pacienții cu modificări radiologice și cu simptome puține sau fără simptome pot continua tratamentul fără ajustarea dozei. Imagistica pare să supraestimeze incidența pneumonitei clinice.
La gradul 2 sau 3 pot fi indicate corticosteroizi până la dispariția simptomelor. Infecțiile oportuniste, de exemplu pneumonia cu , se exclud în diagnosticul diferențial.^2,5

Infecții

Everolimus are proprietăți imunosupresoare. Poate favoriza infecții bacteriene, fungice, virale sau cu protozoare, inclusiv cu patogeni oportuniști.
Au apărut pneumonii, infecții fungice invazive (aspergiloză, candidoză, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea virusului hepatitei B. Unele infecții au fost severe sau fatale.
Infecțiile de grad 3 au apărut la până la 10%, iar cele de grad 4 la până la 3%. La copiii sub 6 ani, infecțiile grave au fost mai frecvente.
Infecțiile preexistente se tratează complet înainte de începerea tratamentului. Profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii se are în vedere când se asociază corticosteroizi sau alte imunosupresoare.
RCP-ul cere oprirea imediată și definitivă a tratamentului la diagnosticul unei infecții fungice sistemice invazive.^2,5

Efecte metabolice și hematologice

Hiperglicemia, hipercolesterolemia și hipertrigliceridemia au apărut la până la 75%, 86% și 73% dintre pacienți.
Aceste anomalii de laborator au fost de grad 3 la până la 15% și de grad 4 la până la 0,4%.
Anemia, , și trombocitopenia au fost raportate. Anomaliile de grad 3 au apărut la până la 16%, iar cele de grad 4 la până la 2%.
La pacienții fără diabet, prospectul FDA indică glicemia în condiții de repaus alimentar înainte de tratament și apoi anual. La pacienții cu diabet, controlul se face mai des. Profilul lipidic se verifică înainte de tratament și apoi anual. Hemoleucograma se verifică înainte de tratament, la 6 luni în primul an și apoi anual.
RCP-ul indică monitorizarea acelorași parametri înainte de tratament și periodic.^2,5

Funcția renală

Au apărut cazuri de insuficiență renală, inclusiv acută, unele cu rezultat letal.
Creatinina serică a crescut de grad 3 la până la 2% și de grad 4 la până la 1%. de grad 3 a apărut la până la 1%, iar cea de grad 4 la până la 0,5%.
Prospectul FDA indică monitorizarea funcției renale înainte de tratament și anual. La pacienții cu factori de risc, monitorizarea se face cel puțin la 6 luni.^2,5

Hipersensibilitate și angioedem

Au fost observate , dispnee, eritem facial, durere toracică și angioedem. Hipersensibilitatea de grad 3 a apărut la până la 1%.
Hipersensibilitatea clinic semnificativă contraindică tratamentul.
ai enzimei de conversie a angiotensinei, angioedemul a apărut la 6,8% dintre pacienții tratați cu Afinitor, față de 1,3% în brațul de control.
Angioedemul cere oprirea definitivă a tratamentului.^2,5

Vindecarea rănilor, radioterapie și vaccinări

Everolimus poate afecta vindecarea rănilor.
Prospectul FDA indică oprirea tratamentului cu cel puțin 1 săptămână înainte de o intervenție chirurgicală electivă. Tratamentul nu se reia timp de cel puțin 2 săptămâni după o intervenție majoră și până la vindecarea adecvată.
Au fost raportate reacții severe la radioterapie, inclusiv esofagită și pneumonită, uneori fatale. Ele au apărut înainte, în timpul sau după tratamentul cu everolimus.
Vaccinurile vii se evită. Răspunsul la vaccinare poate fi mai slab.^2,5

Sarcină, alăptare și fertilitate

Everolimus poate dăuna fătului.
Prospectul FDA indică contracepție eficace în timpul tratamentului și 8 săptămâni după ultima doză la femei. Bărbații cu partenere fertile folosesc contracepție până la 4 săptămâni după ultima doză.
Femeile nu alăptează în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni după ultima doză.
Au apărut amenoree secundară și alte tulburări menstruale, cu creșterea și FSH. În EXIST-2, amenoreea a apărut la 15% dintre femeile tratate.^2,5

Pacienți vârstnici

În BOLERO-2, 6% dintre pacientele de 65 de ani și peste au murit în 28 de zile de la ultima doză. La cele sub 65 de ani, procentul a fost 2%. Datele includ decesele din orice cauză.
Oprirea definitivă din cauza reacțiilor adverse a fost 33% la pacientele de 65 de ani și peste. La cele sub 65 de ani a fost 17%.
RCP-ul indică oprirea tratamentului din cauza reacțiilor adverse la 20% dintre pacienții de 65 de ani și peste, față de 13% la cei mai tineri. Cauzele cele mai frecvente au fost pneumonita, stomatita, oboseala și dispneea.^2,5

Autorizări de punere pe piață

14 decizii ale agențiilor, 2009–2018.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	30.03.2009	Afinitor la adulți cu carcinom celular renal avansat, după eșecul tratamentului cu sunitinib sau sorafenib.^5,6,7
Comisia Europeană (EMA)	03.08.2009	Afinitor: tratamentul pacienților cu carcinom celular renal avansat, care au înregistrat progresie a bolii la sau în urma tratamentului cu terapie țintită asupra .^1,2,4
FDA (SUA)	29.10.2010	Afinitor și Afinitor Disperz la adulți și copii cu vârsta de 1 an și peste, cu și care necesită intervenție terapeutică, dar nu poate fi rezecat curativ. Textul este cel actual din prospect. Aprobarea din 2010 a fost accelerată. Afinitor Disperz a primit în SEGA la 29.08.2012.^5,6,8,12
FDA (SUA)	05.05.2011	Afinitor la adulți cu pancreatice (PNET) progresive, nerezecabile, local avansate sau metastatice.^5,6,9
Comisia Europeană (EMA)	24.08.2011	Afinitor: tratamentul tumorilor neuroendocrine, nerezecabile sau metastatice, bine sau moderat diferențiate, de origine pancreatică, la adulți cu boală progresivă.^2,3
Comisia Europeană (EMA)	02.09.2011	Votubia: tratamentul adulților și copiilor cu astrocitom subependimar cu celule gigante (SEGA) asociat cu scleroza tuberoasă, care necesită intervenție terapeutică, dar nu pot fi operați. Dovada se bazează pe modificarea volumului SEGA. Un beneficiu clinic suplimentar, de exemplu ameliorarea simptomelor, nu a fost demonstrat. Autorizarea din 2011 a fost condiționată și a devenit completă la 16.11.2015. Textul este cel actual din . Extinderea la copiii sub 3 ani datează din 15.11.2013.^16,17,18
FDA (SUA)	26.04.2012	Afinitor la adulți cu și scleroză tuberoasă, care nu necesită intervenție chirurgicală imediată. Aprobarea din 2012 a fost accelerată. Suplimentul din 18.02.2016 a introdus rezultatul final după încă patru ani de urmărire.^5,6,10,15
FDA (SUA)	20.07.2012	Afinitor la femei în postmenopauză cu cancer mamar avansat cu pozitivi și HER2 negativ, în combinație cu exemestan, după eșecul tratamentului cu letrozol sau anastrozol.^5,6,11
Comisia Europeană (EMA)	23.07.2012	Afinitor: tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenți, cu HER2/neu negativ, în combinație cu exemestan, la femeile în postmenopauză, fără boală viscerală simptomatică, după recurența sau progresia bolii în urma unui nesteroidian.^2,3
Comisia Europeană (EMA)	31.10.2012	Votubia: tratamentul adulților cu angiomiolipom renal asociat cu scleroza tuberoasă, cu risc de complicații (de exemplu după dimensiunea tumorii, prezența unui anevrism sau a tumorilor multiple ori bilaterale), dar care nu necesită intervenție chirurgicală imediată. Dovada se bazează pe modificarea volumului total al angiomiolipomului.^17,18
FDA (SUA)	26.02.2016	Afinitor la adulți cu tumori neuroendocrine (NET) progresive, bine diferențiate, nefuncționale, de origine gastro-intestinală sau pulmonară, nerezecabile, local avansate sau metastatice. Limită de utilizare: Afinitor nu este indicat în tumorile carcinoide funcționale.^5,6,13,53
Comisia Europeană (EMA)	26.05.2016	Afinitor: tratamentul tumorilor neuroendocrine, nefuncționale, nerezecabile sau metastatice, bine diferențiate (gradul 1 sau 2), de origine gastro-intestinală sau pulmonară, la adulți cu boală progresivă.^2,3
Comisia Europeană (EMA)	27.01.2017	Votubia, comprimate dispersabile: tratament la pacienți cu vârsta de 2 ani și peste, cu crize parțiale refractare, cu sau fără generalizare secundară, asociate cu scleroza tuberoasă.^17,18
FDA (SUA)	10.04.2018	Afinitor Disperz: tratament adjuvant la adulți și copii cu vârsta de 2 ani și peste, cu crize parțiale asociate cu scleroza tuberoasă.^5,6,14

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

34 de etape, 1996–2026.

1996
1. Începe programul clinic de dezvoltare a everolimus. Medicamentul a fost dezvoltat inițial pentru prevenirea respingerii grefelor de organ.²²
2006
1. 11.2006Începe RECORD-1 (NCT00410124), faza 3, în carcinomul renal metastatic cu progresie după sunitinib sau sorafenib.⁴³
2007
1. 06.2007Everolimus primește în UE desemnarea de pentru tratamentul carcinomului celular renal (5 iunie 2007). La cererea deținătorului autorizației, desemnarea a fost scoasă ulterior din registrul comunitar al medicamentelor orfane.^1,4
2. 07.2007Începe RADIANT-3 (NCT00510068), faza 3, în pancreatice avansate.⁴⁴
2008
1. 07.2008Este publicat RECORD-1 în The Lancet: a fost mai lungă decât cu .²⁹
2009
1. FDA03.2009FDA aprobă (30.03.2009) Afinitor în carcinomul celular renal avansat, după eșecul tratamentului cu sunitinib sau sorafenib.^6,7
2. 06.2009Începe BOLERO-2 (NCT00863655), faza 3, în cancerul mamar avansat HR+/HER2-.⁴⁰
3. UE08.2009Comisia Europeană autorizează Afinitor (3 august 2009) în carcinomul celular renal avansat, cu progresie după terapie țintită asupra . adoptase avizul pozitiv la 29 mai 2009.^2,4
2010
1. FDA10.2010FDA acordă (29.10.2010) pentru asociat cu . Pacienții necesită intervenție terapeutică, dar nu sunt candidați la rezecție chirurgicală curativă.^6,8
2011
1. 02.2011Este publicat RADIANT-3 în NEJM: supraviețuirea fără progresie a fost mai lungă decât cu placebo.³¹
2. FDA05.2011FDA aprobă (5.05.2011) Afinitor în tumorile neuroendocrine pancreatice progresive, nerezecabile, local avansate sau metastatice.^6,9
3. UE08.2011Comisia Europeană extinde indicația Afinitor la tumorile neuroendocrine pancreatice bine sau moderat diferențiate, progresive (decizia din 24.08.2011).³
4. UE09.2011Comisia Europeană autorizează condiționat Votubia (2.09.2011) pentru astrocitomul subependimar cu celule gigante (SEGA) asociat cu scleroza tuberoasă.^16,17
5. 12.2011Este publicată în NEJM din BOLERO-2: supraviețuirea fără progresie a fost mai lungă cu everolimus plus exemestan.²³
2012
1. FDA04.2012FDA acordă aprobare accelerată (26.04.2012) pentru asociat cu scleroza tuberoasă, la adulți care nu necesită intervenție chirurgicală imediată.^6,10
2. FDA07.2012FDA aprobă (20.07.2012) Afinitor plus exemestan în cancerul mamar avansat HR+/HER2-, după eșecul tratamentului cu letrozol sau anastrozol.^6,11
3. UE07.2012Comisia Europeană extinde indicația Afinitor la cancerul mamar avansat HR+/HER2-, în combinație cu exemestan, la femei în postmenopauză (decizia din 23.07.2012).³
4. FDA08.2012FDA acordă aprobare accelerată (29.08.2012) pentru Afinitor Disperz, comprimate pentru suspensie orală, în astrocitomul subependimar cu celule gigante (SEGA) asociat cu scleroza tuberoasă.^6,12
5. UE10.2012Comisia Europeană extinde indicația Votubia la angiomiolipomul renal asociat cu scleroza tuberoasă, la adulți (decizia din 31.10.2012).¹⁸
6. 11.2012Este publicat EXIST-1 în The Lancet: everolimus a redus volumul SEGA față de placebo.³⁵
2013
1. 03.2013Este publicat EXIST-2 în The Lancet: everolimus a redus volumul angiomiolipomului față de placebo.³⁶
2. 11.2013FDA modifică prospectul (6.11.2013): Afinitor nu este indicat în tumorile carcinoide funcționale. Prospectul include și analiza finală a supraviețuirii globale din RADIANT-2 (studiul CRAD001C2325).⁵³
2014
1. 09.2014Este publicată analiza supraviețuirii globale din BOLERO-2. Diferența față de placebo nu a fost semnificativă statistic.²⁵
2015
1. 10.2015Este publicat Study 205: lenvatinib plus everolimus a prelungit supraviețuirea fără progresie față de everolimus singur, în carcinomul renal după o terapie anti-VEGF.³⁸
2. 11.2015Autorizarea Votubia trece de la condițională la completă (16.11.2015).¹⁶
3. 12.2015Este publicat RADIANT-4 în The Lancet: supraviețuirea fără progresie a fost mai lungă decât cu placebo.³²
2016
1. FDA02.2016FDA aprobă (26.02.2016) Afinitor în tumorile neuroendocrine progresive, bine diferențiate, nefuncționale, de origine gastro-intestinală sau pulmonară.^6,13
2. UE05.2016Comisia Europeană extinde indicația Afinitor la tumorile neuroendocrine nefuncționale, de origine gastro-intestinală sau pulmonară (decizia din 26.05.2016).³
3. 09.2016Este publicat EXIST-3 în The Lancet: everolimus a redus frecvența crizelor parțiale față de placebo.³⁷
2017
1. UE01.2017Comisia Europeană extinde indicația Votubia, în forma de comprimate dispersabile, la crizele parțiale refractare asociate cu scleroza tuberoasă (decizia din 27.01.2017).¹⁸
2. 03.2017Este publicat SWISH: apa de gură cu dexametazonă a redus incidența de grad 2 sau mai mare, față de un .²⁸
2018
1. FDA04.2018FDA aprobă (10.04.2018) Afinitor Disperz ca tratament adjuvant al crizelor parțiale asociate cu scleroza tuberoasă, la pacienți de 2 ani și peste.^6,14
2. 10.2018Este publicat BOLERO-6, faza 2: everolimus plus exemestan față de everolimus singur sau capecitabină.²⁷
2026
1. 10.2026Este publicat evERA în NEJM: giredestrant plus everolimus față de terapia endocrină standard plus everolimus, după un .³⁹

Studii publicate

12 studii: 9 randomizate, 3 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu everolimus decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

BOLERO-2

Faza 3Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:520–529; PMID 22149876Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluarea investigatoruluiHR 0,45 (IC 95% 0,38–0,54)Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluare centrală independentăHR 0,38 (IC 95% 0,31–0,48)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,89 (IC 95% 0,73–1,10)

ClinicalTrials.gov · NCT00863655 ↗Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:520–529; PMID 22149876 ↗Yardley DA et al. Adv Ther 2013;30:870–884 (analiza finală a supraviețuirii fără progresie); PMID 24158787 ↗Piccart M et al. Ann Oncol 2014;25:2357–2362 (supraviețuirea globală); PMID 25231953 ↗Hortobagyi GN et al. J Clin Oncol 2016;34:419–426 (alterări genetice); PMID 26503204 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea everolimus la exemestan prelungește la femeile în postmenopauză cu cancer mamar avansat HR+/HER2-, după recurență sau progresie sub un nesteroidian.

Cum au lucrat

724 de femei în postmenopauză cu cancer mamar avansat cu pozitiv și HER2 negativ. Boala recidivase sau progresase sub letrozol sau anastrozol. Randomizarea s-a stratificat după sensibilitatea la terapia hormonală anterioară și după metastazele viscerale. Vârsta mediană a fost de 62 de ani.

Studiu de fază 3, , randomizat 2:1. Un braț a primit everolimus 10 mg zilnic plus exemestan 25 mg zilnic (485 de paciente). Celălalt braț a primit plus exemestan (239 de paciente). Pacientele din brațul placebo nu au putut trece la everolimus la progresie.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie după RECIST, evaluată de investigator. O analiză radiologică centrală independentă a confirmat rezultatul.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluarea investigatorului7,8 luni (IC 95% 6,9–8,5)față de 3,2 luni (IC 95% 2,8–4,1) 0,45 ( 0,38–0,54); p < 0,0001analiza finală

Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluare centrală independentă11,0 luni (IC 95% 9,7–15,0)față de 4,1 luni (IC 95% 2,9–5,6)HR 0,38 (IC 95% 0,31–0,48); p < 0,0001

Supraviețuirea globală (mediană)31,0 luni (IC 95% 28,0–34,6)față de 26,6 luni (IC 95% 22,6–33,1)HR 0,89 (IC 95% 0,73–1,10); p = 0,1426diferență nesemnificativă statistic; criteriu secundar

Răspuns obiectiv12,6% (IC 95% 9,8–15,9)față de 1,7% (IC 95% 0,5–4,2)p < 0,0001rata beneficiului clinic: 51,3% față de 26,4%

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că everolimus plus exemestan a prelungit supraviețuirea fără progresie față de placebo plus exemestan. Beneficiul a apărut în toate subgrupele prespecificate. nu a diferit semnificativ statistic. O analiză corelativă exploratorie a arătat că beneficiul a fost independent de statusul , FGFR1 și CCND1.^{2,23,24,25,26,40}

Siguranța

În analiza interimară, stomatita de grad 3 sau 4 a apărut la 8% față de 1% cu placebo. Anemia a apărut la 6% față de < 1%. Dispneea a apărut la 4% față de 1%, hiperglicemia la 4% față de < 1% și oboseala la 4% față de 1%. Pneumonita a apărut la 3% față de 0%.

RECORD-1

Faza 3Motzer RJ et al. Lancet 2008;372:449–456; PMID 18653228Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza centralăHR 0,33 (IC 95% 0,25–0,43)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,87 (IC nepublicat)

ClinicalTrials.gov · NCT00410124 ↗Motzer RJ et al. Lancet 2008;372:449–456; PMID 18653228 ↗Motzer RJ et al. Cancer 2010;116:4256–4265 (rezultate finale); PMID 20549832 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă everolimus prelungește față de , ambele cu tratament de susținere, la pacienții cu carcinom renal metastatic a cărui boală a progresat sub sunitinib, sorafenib sau ambele.

Cum au lucrat

416 pacienți cu carcinom renal metastatic, cu progresie sub sunitinib, sorafenib sau ambele. Tratamentul anterior cu bevacizumab sau interferon-α era permis. Vârsta mediană a fost de 61 de ani. Randomizarea s-a stratificat după scorul prognostic și după tratamentul anterior.

Studiu de fază 3, , randomizat 2:1. Un braț a primit everolimus 10 mg zilnic (277 de pacienți). Celălalt braț a primit placebo (139). Ambele brațe au primit tratament de susținere. La progresie, pacienții din brațul placebo puteau primi everolimus deschis. O comisie independentă a recomandat oprirea precoce la a doua , pentru că criteriul principal fusese atins.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie după RECIST, evaluată în orb de o analiză centrală independentă.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza centrală4,9 luni (IC 95% 4,0–5,5)față de 1,9 luni (IC 95% 1,8–1,9) 0,33 ( 0,25–0,43); p < 0,0001analiza finală; fără progresie la 6 luni: 36% față de 9%

Răspuns obiectiv confirmat2% (5 pacienți)față de 0%beneficiul reflectă mai ales boala stabilă, la 67% dintre pacienții tratați cu everolimus

Supraviețuirea globală (mediană)14,8 lunifață de 14,4 luniHR 0,87; p = 0,16280% dintre pacienții din brațul placebo au primit everolimus după progresie; RCP: HR 0,87 (IC 95% 0,65–1,17); prospectul FDA: HR 0,90 (IC 95% 0,71–1,14)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că everolimus a prelungit supraviețuirea fără progresie față de placebo. nu a diferit semnificativ. Trecerea pacienților din brațul placebo la everolimus a împiedicat detectarea unei diferențe de supraviețuire globală.^2,5,29,30,43

Siguranța

În analiza interimară, stomatita a apărut la 40% față de 8% cu placebo, iar erupția cutanată la 25% față de 4%. Oboseala a apărut la 20% față de 16%. Pneumonita de orice grad a apărut la 8% dintre pacienții tratați cu everolimus. La 8 pacienți a fost de grad 3.

RADIANT-4

Faza 3Yao JC et al. Lancet 2016;387:968–977; PMID 26703889Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluare centralăHR 0,48 (IC 95% 0,35–0,67)Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluarea investigatoruluiHR 0,40 (IC 95% 0,29–0,55)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,90 (IC 95% 0,66–1,24)

ClinicalTrials.gov · NCT01524783 ↗Yao JC et al. Lancet 2016;387:968–977; PMID 26703889 ↗Pavel ME et al. Lancet Oncol 2017;18:1411–1422 (calitatea vieții); PMID 28838862 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă everolimus prelungește față de , ambele cu tratament de susținere, la pacienții cu nefuncționale, bine diferențiate, avansate, de origine gastro-intestinală sau pulmonară.

Cum au lucrat

302 pacienți adulți cu tumori neuroendocrine avansate, progresive, nefuncționale, bine diferențiate (gradul 1 sau 2), de origine pulmonară sau gastro-intestinală. Nu aveau simptome active de . Vârsta mediană a fost de 63 de ani. Cele mai frecvente localizări primare au fost plămânul (30%), ileonul (24%) și rectul (13%).

Studiu de fază 3, , randomizat 2:1. Un braț a primit everolimus 10 mg zilnic (205 pacienți). Celălalt braț a primit placebo (97). Ambele brațe au primit tratament de susținere. Randomizarea s-a stratificat după originea tumorii, statusul de performanță și tratamentul anterior cu .

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie după RECIST, evaluată central.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluare centrală11,0 luni (IC 95% 9,2–13,3)față de 3,9 luni (IC 95% 3,6–7,4) 0,48 ( 0,35–0,67); p < 0,00001după originea tumorii: ileon HR 1,22 (IC 95% 0,56–2,65), non-ileon HR 0,34 (IC 95% 0,22–0,54), plămân HR 0,43 (IC 95% 0,24–0,79)

Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluarea investigatorului14,39 luni (IC 95% 11,24–17,97)față de 5,45 luni (IC 95% 3,71–7,39)HR 0,40 (IC 95% 0,29–0,55); p < 0,001

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală43,1 luni (IC 95% 36,27–54,24)față de 41,76 luni (IC 95% 23,46–53,75)HR 0,90 (IC 95% 0,66–1,24); p = 0,259registrul ClinicalTrials.gov; RCP: IC 95% 0,66–1,22; prima analiză interimară din articol: HR 0,64 (IC 95% 0,40–1,05)

Rata de răspuns global2%față de 1%prospectul FDA

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie semnificativ mai lungă cu everolimus. Analiza finală a supraviețuirii globale nu a arătat o diferență semnificativă. Calitatea vieții s-a menținut în ambele brațe. -ul semnalează dovezi limitate de beneficiu la pacienții cu tumoră primară ileală.^2,5,32,33,45

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau 4 legate de tratament au inclus stomatita (9% față de 0% cu placebo) și diareea (7% față de 2%). Au inclus și infecțiile (7% față de 0%) și anemia (4% față de 1%). Prospectul FDA raportează oprirea tratamentului din cauza evenimentelor adverse la 29% și reducerea sau amânarea dozei la 70% dintre pacienții tratați cu everolimus.

RADIANT-3

Faza 3Yao JC et al. N Engl J Med 2011;364:514–523; PMID 21306238Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluarea investigatoruluiHR 0,35 (IC 95% 0,27–0,45)Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluare centralăHR 0,38 (IC 95% 0,28–0,51)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,94 (IC 95% 0,73–1,20)

ClinicalTrials.gov · NCT00510068 ↗Yao JC et al. N Engl J Med 2011;364:514–523; PMID 21306238 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă everolimus prelungește față de , ambele cu tratament de susținere, la pacienții cu pancreatice avansate, cu progresie în ultimele 12 luni.

Cum au lucrat

410 pacienți cu tumori neuroendocrine pancreatice avansate, de grad scăzut sau intermediar, cu progresie radiologică în ultimele 12 luni. erau permiși ca tratament de susținere. Vârsta mediană a fost de 58 de ani. Jumătate dintre pacienți primiseră tratament sistemic anterior.

Studiu de fază 3, , randomizat 1:1. Un braț a primit everolimus 10 mg zilnic (207 pacienți). Celălalt braț a primit placebo (203). Ambele brațe au primit tratament de susținere. La progresie, pacienții din brațul placebo puteau primi everolimus deschis. Dintre ei, 172 au trecut la everolimus.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie după RECIST, în analiza în intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluarea investigatorului11,04 luni (IC 95% 8,41–13,86)față de 4,60 luni (IC 95% 3,06–5,39) 0,35 ( 0,27–0,45); p < 0,0001

Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluare centrală13,67 luni (IC 95% 11,17–18,79)față de 5,68 luni (IC 95% 5,39–8,31)HR 0,38 (IC 95% 0,28–0,51); p < 0,0001

Supraviețuirea globală (mediană)44,02 luni (IC 95% 35,61–51,75)față de 37,68 luni (IC 95% 29,14–45,77)HR 0,94 (IC 95% 0,73–1,20); p = 0,300diferență nesemnificativă; 84,7% dintre pacienții din brațul placebo au primit everolimus după progresie

Răspuns obiectiv (evaluarea investigatorului)4,8%fără răspunsuri complete; prospectul FDA

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o reducere cu 65% a riscului de progresie sau deces cu everolimus. nu a diferit semnificativ. Trecerea brațului placebo la everolimus era permisă.^2,5,31,44

Siguranța

Evenimentele adverse legate de tratament au fost în mare parte de grad 1 sau 2. Stomatita a apărut la 64% față de 17% cu placebo, erupția cutanată la 49% față de 10% și diareea la 34% față de 10%. Cele de grad 3 sau 4 mai frecvente cu everolimus au fost anemia (6% față de 0%) și hiperglicemia (5% față de 2%).

BOLERO-6

Faza 2Jerusalem G et al. JAMA Oncol 2018;4:1367–1374; PMID 29862411Supraviețuirea fără progresie (mediană), everolimus plus exemestan față de everolimus singurHR 0,74 (IC 90% 0,57–0,97)Supraviețuirea fără progresie, everolimus plus exemestan față de capecitabinăHR 1,26 (IC 90% 0,96–1,66)

ClinicalTrials.gov · NCT01783444 ↗Jerusalem G et al. JAMA Oncol 2018;4:1367–1374; PMID 29862411 ↗

Ce au vrut să afle

Ce eficacitate are everolimus plus exemestan față de everolimus singur sau față de capecitabină la femeile în postmenopauză cu cancer mamar avansat ER+/HER2-.

Cum au lucrat

309 femei în postmenopauză a căror boală progresase sub un nesteroidian. Vârsta mediană a fost de 61 de ani.

Studiu de fază 2, deschis, randomizat 1:1:1. Primul braț a primit everolimus 10 mg plus exemestan 25 mg zilnic (104 paciente). Al doilea a primit everolimus 10 mg singur (103). Al treilea a primit capecitabină 1250 mg/m² de două ori pe zi, 2 săptămâni din 3 (102). Nu s-au planificat comparații statistice formale.

Criteriul principal: Riscul relativ al supraviețuirii fără progresie pentru everolimus plus exemestan față de everolimus singur.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), everolimus plus exemestan față de everolimus singur8,4 luni (IC 90% 6,6–9,7)față de 6,8 luni (IC 90% 5,5–7,2) 0,74 (IC 90% 0,57–0,97)evaluarea investigatorului; 154 de evenimente

Supraviețuirea fără progresie, everolimus plus exemestan față de capecitabinăHR 1,26 (IC 90% 0,96–1,66)valoare în favoarea capecitabinei; după ajustare pentru dezechilibre inițiale: HR 1,15 (IC 90% 0,86–1,52)

Ce le-a ieșit

Autorii spun că datele susțin asocierea everolimus plus exemestan față de everolimus singur. Diferența numerică în favoarea capecitabinei trebuie interpretată cu prudență, din cauza dezechilibrelor inițiale și a informative.^2,27,41

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau 4 au apărut la 70% cu everolimus plus exemestan, la 59% cu everolimus singur și la 74% cu capecitabină. Evenimentele adverse grave au apărut la 36%, 29% și 29%.

Study 205 (lenvatinib plus everolimus)

Faza 2Motzer RJ et al. Lancet Oncol 2015;16:1473–1482; PMID 26482279Supraviețuirea fără progresie (mediană), combinația față de everolimus singurHR 0,40 (IC 95% 0,24–0,67)Supraviețuirea globală (mediană), combinația față de everolimus singurHR 0,59 (IC 95% 0,36–0,97)

ClinicalTrials.gov · NCT01136733 ↗Motzer RJ et al. Lancet Oncol 2015;16:1473–1482; PMID 26482279 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă lenvatinib plus everolimus prelungește față de everolimus singur la pacienții cu carcinom renal avansat, după o terapie anterioară țintită asupra .

Cum au lucrat

153 de pacienți cu carcinom renal avansat sau metastatic, predominant cu celule clare, cu progresie după o terapie anterioară țintită asupra VEGF. Statusul de performanță era 0 sau 1.

Studiu de fază 2, deschis, randomizat 1:1:1. Brațele au primit lenvatinib 18 mg plus everolimus 5 mg zilnic (51 de pacienți), lenvatinib 24 mg singur (52) sau everolimus 10 mg singur (50).

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de investigator, pentru combinație față de everolimus și pentru lenvatinib față de everolimus.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), combinația față de everolimus singur14,6 luni (IC 95% 5,9–20,1)față de 5,5 luni (IC 95% 3,5–7,1) 0,40 ( 0,24–0,67); p = 0,0005RCP-ul Kisplyx; articolul raportează IC 95% 0,24–0,68; lenvatinib singur: 7,4 luni

Supraviețuirea globală (mediană), combinația față de everolimus singur25,5 luni (IC 95% 16,4–32,1)față de 15,4 luni (IC 95% 11,8–20,6)HR 0,59 (IC 95% 0,36–0,97)date la 31.07.2015; studiul nu avea putere pentru supraviețuirea globală

Răspuns obiectiv (evaluarea investigatorului)43%față de 6%combinația: 1 răspuns complet și 21 parțiale; everolimus singur: 3 răspunsuri parțiale

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că lenvatinib plus everolimus a prelungit supraviețuirea fără progresie față de everolimus singur. Combinația nu a diferit semnificativ de lenvatinib singur (HR 0,66, p = 0,12). EMA a inclus asocierea în indicațiile lenvatinib (Kisplyx), după o terapie anterioară anti-VEGF.^19,38,50

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau 4 au apărut la 71% cu combinația, la 79% cu lenvatinib și la 50% cu everolimus. Cel mai frecvent eveniment de grad 3 sau 4 cu combinația a fost diareea (20%).

RADIANT-2

Faza 3Pavel ME et al. Lancet 2011;378:2005–2012; PMID 22119496Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluare centralăHR 0,77 (IC 95% 0,59–1,00)

ClinicalTrials.gov · NCT00412061 ↗Pavel ME et al. Lancet 2011;378:2005–2012; PMID 22119496 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă everolimus plus octreotidă cu prelungește față de plus octreotidă, la pacienții cu avansate asociate cu .

Cum au lucrat

429 de pacienți cu tumori neuroendocrine (carcinoide) de grad scăzut sau intermediar, nerezecabile, local avansate sau metastatice, cu progresie radiologică în ultimele 12 luni.

Studiu de fază 3, , randomizat 1:1. Un braț a primit everolimus 10 mg zilnic, iar celălalt placebo. Ambele brațe au primit octreotidă cu eliberare prelungită 30 mg intramuscular la 28 de zile. La progresie, pacienții din brațul placebo puteau primi everolimus.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată central. Pragul prestabilit la analiza finală a fost p ≤ 0,0246.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluare centrală16,4 luni (IC 95% 13,7–21,2)față de 11,3 luni (IC 95% 8,4–14,6) 0,77 ( 0,59–1,00); p = 0,026 (unilateral)pragul prestabilit nu a fost atins

Ce le-a ieșit

Autorii au descris o îmbunătățire a supraviețuirii fără progresie. Prospectul FDA și -ul spun însă că studiul nu a îndeplinit criteriul principal de eficacitate. Analiza supraviețuirii globale a favorizat numeric brațul cu placebo. Siguranța și eficacitatea în tumorile carcinoide funcționale nu sunt stabilite.^2,5,34,46

Siguranța

Evenimentele adverse de orice grad au inclus stomatita (62% față de 14% cu placebo) și erupția cutanată (37% față de 12%). Au inclus și oboseala (31% față de 23%) și diareea (27% față de 16%).

evERA

Faza 3Mayer EL et al. N Engl J Med 2026;395:1285–1298; PMID 42814929Supraviețuirea fără progresie (mediană), tumori cu mutație ESR1HR 0,38 (IC 95% 0,27–0,54)Supraviețuirea fără progresie (mediană), populația totalăHR 0,56 (IC 95% 0,44–0,71)

ClinicalTrials.gov · NCT05306340 ↗Mayer EL et al. N Engl J Med 2026;395:1285–1298; PMID 42814929 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă giredestrant plus everolimus prelungește față de terapia endocrină standard plus everolimus, după un .

Cum au lucrat

373 de pacienți cu cancer mamar local avansat sau metastatic ER+/HER2-, cu progresie sau recidivă după un inhibitor CDK4/6 plus terapie endocrină. Dintre ei, 207 aveau tumori cu mutație ESR1.

Studiu de fază 3, deschis, randomizat 1:1. Un braț a primit giredestrant plus everolimus (183 de pacienți). Celălalt braț a primit terapie endocrină standard (exemestan, fulvestrant sau tamoxifen) plus everolimus (190).

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată de investigator, întâi la pacienții cu mutație ESR1, apoi în populația totală.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), tumori cu mutație ESR110,0 lunifață de 5,5 luni 0,38 ( 0,27–0,54); p < 0,001giredestrant plus everolimus față de terapia endocrină standard plus everolimus

Supraviețuirea fără progresie (mediană), populația totală8,8 lunifață de 5,5 luniHR 0,56 (IC 95% 0,44–0,71); p < 0,001

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie mai lungă cu asocierea cu giredestrant, mai ales la pacienții cu tumori cu mutație ESR1. Brațul de control arată rezultatul everolimus plus terapie endocrină standard după un inhibitor CDK4/6: mediana de 5,5 luni.^39,51

Siguranța

Evenimentele adverse au apărut la 98,9% cu giredestrant plus everolimus și la 96,8% în brațul de control. Stomatita a apărut la 47,3% și la 48,9%, diareea la 26,9% și la 22,6%, iar anemia la 23,6% și la 21,0%.

EXIST-2

Faza 3Bissler JJ et al. Lancet 2013;381:817–824; PMID 23312829Timpul până la progresia angiomiolipomuluiHR 0,08 (IC 95% 0,02–0,37)

ClinicalTrials.gov · NCT00790400 ↗Bissler JJ et al. Lancet 2013;381:817–824; PMID 23312829 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă everolimus reduce volumul asociat cu sau cu limfangioleiomiomatoza sporadică.

Cum au lucrat

118 adulți cu angiomiolipom renal de cel puțin 3 cm în diametrul cel mai mare, fără indicație de intervenție chirurgicală imediată. Dintre ei, 113 aveau scleroză tuberoasă și 5 limfangioleiomiomatoză sporadică. Vârsta mediană a fost de 31 de ani.

Studiu de fază 3, , randomizat 2:1. Un braț a primit everolimus 10 mg zilnic (79 de pacienți). Celălalt braț a primit (39).

Criteriul principal: Rata de răspuns a angiomiolipomului, definită ca reducerea volumului cu cel puțin 50%, evaluată central.

Rezultatele principale

Răspuns angiomiolipom (reducere ≥ 50% a volumului)41,8% (IC 95% 30,8–53,4)față de 0% (IC 95% 0,0–9,0)p < 0,0001analiza primară (prospectul FDA); articolul raportează 42% (33 din 79)

Timpul până la progresia angiomiolipomului 0,08 ( 0,02–0,37); p < 0,00013 progresii cu everolimus, 8 cu placebo

Răspuns al leziunilor cutanate26%față de 0%p = 0,0011toate răspunsurile au fost parțiale; prospectul FDA

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că everolimus a redus volumul angiomiolipomului, cu un profil de siguranță acceptabil.^5,36,48

Siguranța

În prospectul FDA, stomatita a apărut la 78% față de 23% cu placebo, iar la gradul 3 sau 4 la 6%. Articolul raportează stomatita ca termen separat: 48% față de 8%. Amenoreea a apărut la 15% dintre femeile tratate. Oprirea definitivă din cauza reacțiilor adverse a fost de 3,8%.

Alte studii publicate

Punctul arată procentul pacienților cu răspunsul definit de fiecare studiu, iar linia, intervalul de încredere de 95%. Graficul arată numai brațul cu medicamentul; comparația cu celălalt braț este în card.

SWISH

Faza 2Rugo HS et al. Lancet Oncol 2017;18:654–662; PMID 28314691Stomatită de grad 2 sau mai mare în 8 săptămâni2% (2 din 85; IC 95% 0,29–8,24)

ClinicalTrials.gov · NCT02069093 ↗Rugo HS et al. Lancet Oncol 2017;18:654–662; PMID 28314691 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă o apă de gură cu dexametazonă previne la pacientele care încep everolimus plus exemestan.

Cum au lucrat

92 de femei în postmenopauză din SUA, cu cancer mamar metastatic HR+/HER2-. Dintre ele, 85 au fost evaluabile pentru criteriul principal.

Studiu de fază 2, multicentric, cu un singur braț. Pacientele au început everolimus 10 mg plus exemestan 25 mg zilnic și o soluție orală de dexametazonă fără alcool, 0,5 mg/5 mL. Soluția s-a folosit ca apă de gură: 10 mL, clătire de 2 minute, de 4 ori pe zi, timp de 8 săptămâni. Controlul a fost istoric, din BOLERO-2.

Criteriul principal: Incidența stomatitei de grad 2 sau mai mare în primele 8 săptămâni.

Rezultatele principale

Stomatită de grad 2 sau mai mare în 8 săptămâni2% (2 din 85; IC 95% 0,29–8,24)față de 33% (159 din 482; IC 95% 28,8–37,4)control istoric din BOLERO-2, nerandomizat, pe toată durata acelui studiu, nu numai în 8 săptămâni; stomatita de grad 1: 19%, fără grad 3 sau 4 (prospectul FDA)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că apa de gură cu dexametazonă a redus incidența și severitatea stomatitei. Comparația s-a făcut cu un , nu cu un braț randomizat.^5,28,42

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente adverse de grad 3 sau 4 au fost hiperglicemia (8%), erupția cutanată (4%) și dispneea (3%). Prospectul FDA raportează candidoză orală la 2%, față de 0,2% în BOLERO-2.

EXIST-1

Faza 3Franz DN et al. Lancet 2013;381:125–132; PMID 23158522Răspuns SEGA (reducere ≥ 50% a volumului)35% (IC 95% 24–46)

ClinicalTrials.gov · NCT00789828 ↗Franz DN et al. Lancet 2013;381:125–132; PMID 23158522 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă everolimus reduce volumul asociat cu .

Cum au lucrat

117 pacienți cu SEGA asociat cu scleroza tuberoasă, cu vârste de la 0,8 la 26 de ani (mediana 9,5 ani). Aveau cel puțin o leziune de 1 cm sau mai mare. Criteriile de includere cereau și cel puțin una dintre următoarele: creștere seriată a leziunii, o leziune nouă sau hidrocefalie nouă ori agravată.

Studiu de fază 3, , randomizat 2:1. Un braț a primit everolimus 4,5 mg/m² zilnic, ajustat la concentrații minime de 5–15 ng/mL (78 de pacienți). Celălalt braț a primit (39).

Criteriul principal: Rata de răspuns SEGA, definită ca reducerea volumului total cu cel puțin 50%, evaluată central.

Rezultatele principale

Răspuns SEGA (reducere ≥ 50% a volumului)35% (IC 95% 24–46)față de 0% (IC 95% 0–9)p < 0,0001analiza primară, mediana urmăririi 8,4 luni (prospectul FDA)

Progresia SEGA în perioada dublu-oarbă0 din 78 de paciențifață de 15,4% din 39 de paciențiprospectul FDA

Răspuns SEGA după 4 ani de urmărire (111 pacienți tratați cu everolimus)58%timpul median până la răspuns: 5,3 luni; prospectul FDA

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că everolimus a redus volumul SEGA față de placebo. -ul Votubia precizează că un beneficiu clinic suplimentar, de exemplu ameliorarea simptomelor, nu a fost demonstrat.^5,17,35,47

Siguranța

Nicio reacție adversă nu a dus la oprirea definitivă a tratamentului. În prospectul FDA, stomatita a apărut la 62% față de 26% cu placebo, iar infecțiile căilor respiratorii la 31% față de 23%. Stomatita de grad 3 sau 4 a apărut la 9%.

EXIST-3

Faza 3French JA et al. Lancet 2016;388:2153–2163; PMID 27613521Rata de răspuns, concentrație țintă 3–7 ng/mL28,2% (IC 95% 20,3–37,3)Rata de răspuns, concentrație țintă 9–15 ng/mL40,0% (IC 95% 31,5–49,0)

ClinicalTrials.gov · NCT01713946 ↗French JA et al. Lancet 2016;388:2153–2163; PMID 27613521 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă everolimus, ca tratament , reduce frecvența crizelor parțiale rezistente la tratament asociate cu .

Cum au lucrat

366 de pacienți cu vârste de la 2 ani. Aveau cel puțin 16 crize în 8 săptămâni de observare și primeau unul până la trei antiepileptice.

Studiu de fază 3, , randomizat 1:1:1. Brațele au primit (119 pacienți), everolimus cu concentrație minimă țintă de 3–7 ng/mL (117) sau everolimus cu 9–15 ng/mL (130). Faza principală a durat 18 săptămâni.

Criteriul principal: Rata de răspuns (reducerea frecvenței crizelor cu cel puțin 50%) și reducerea procentuală mediană a frecvenței crizelor în faza de menținere.

Rezultatele principale

Rata de răspuns, concentrație țintă 3–7 ng/mL28,2% (IC 95% 20,3–37,3)față de 15,1% (IC 95% 9,2–22,8)p = 0,0077

Rata de răspuns, concentrație țintă 9–15 ng/mL40,0% (IC 95% 31,5–49,0)față de 15,1% (IC 95% 9,2–22,8)p < 0,0001

Reducerea mediană a frecvenței crizelor, 3–7 ng/mL29,3% (IC 95% 18,8–41,9)față de 14,9% (IC 95% 0,1–21,7)p = 0,0028

Reducerea mediană a frecvenței crizelor, 9–15 ng/mL39,6% (IC 95% 35,0–48,7)față de 14,9% (IC 95% 0,1–21,7)p < 0,0001

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că everolimus adjuvant a redus semnificativ frecvența crizelor față de placebo, cu un profil de siguranță tolerabil.^5,37,49

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau 4 au apărut la 11% cu placebo, la 18% cu concentrația mică și la 24% cu cea mare. Prospectul FDA raportează stomatită la 55% și la 64%, față de 9% cu placebo.

Administrare și farmacologie

administrare și doza autorizată, doze în complexul scleroză tuberoasă, premedicația și profilaxia, ajustări la toxicitate, insuficiență renală, insuficiență hepatică, vârstnici și copii, interacțiuni importante, farmacocinetică.

administrare și doza autorizată	Doza autorizată în cancer și în este de 10 mg pe cale orală, o dată pe zi. Pacientul ia doza la aceeași oră, constant cu alimente sau fără alimente. Comprimatul se înghite întreg, cu apă. Nu se mestecă și nu se sfărâmă. Tratamentul continuă cât timp apare beneficiu clinic sau până la toxicitate inacceptabilă. Dacă o doză este omisă, -ul spune să nu se ia o doză suplimentară. Prospectul FDA permite administrarea până la 6 ore după ora obișnuită.^2,5
doze în complexul scleroză tuberoasă	Prospectul FDA indică doza inițială de 4,5 mg/m² o dată pe zi în . În crizele parțiale doza inițială este de 5 mg/m² o dată pe zi. Doza se ajustează după concentrația minimă din sânge, cu ținta de 5–15 ng/mL. RCP-ul Votubia recomandă în SEGA 4,5 mg/m² și 7 mg/m² la copiii de la 1 an până sub 3 ani. În crizele refractare, RCP-ul Votubia indică 6 mg/m² sub 6 ani și 5 mg/m² de la 6 ani. Cu un inductor al sau al , dozele inițiale sunt 9 și 8 mg/m². Concentrația se verifică la 1–2 săptămâni după începerea sau după schimbarea dozei. Afinitor Disperz se administrează numai ca suspensie în apă. Comprimatele Afinitor și Afinitor Disperz nu se combină pentru a atinge doza totală.^5,17
premedicația și profilaxia	RCP-ul și prospectul FDA nu cer o obligatorie. Prospectul FDA indică începerea unei soluții orale de dexametazonă fără alcool, ca apă de gură, odată cu everolimus. Soluția reduce incidența și severitatea . În studiul SWISH, apa de gură a avut 0,5 mg/5 mL de dexametazonă. Pacientele au clătit gura 2 minute cu 10 mL, de 4 ori pe zi, timp de 8 săptămâni. Profilaxia pneumoniei cu se are în vedere când se asociază corticosteroizi sau alte imunosupresoare.^2,5,28
ajustări la toxicitate	RCP-ul indică reducerea dozei la 5 mg pe zi, fără coborâre sub 5 mg. Prospectul FDA indică reluarea la 50% din doza anterioară. Sub cea mai mică concentrație disponibilă, se trece la administrare o dată la două zile. neinfecțioasă de gradul 2: prospectul FDA indică întreruperea până la gradul 1 sau mai puțin, iar RCP-ul o are în vedere. Tratamentul se reia cu doză redusă: 5 mg pe zi în RCP, 50% din doza anterioară în prospectul FDA. Se oprește definitiv dacă nu se ameliorează în 4 săptămâni. Pneumonită de gradul 3: se întrerupe până la gradul 1 sau mai puțin. Reluarea se face cu doză redusă. La reapariția gradului 3, prospectul FDA cere oprirea definitivă, iar RCP-ul o are în vedere. Gradul 4: oprire definitivă. Stomatită de gradul 2: se întrerupe până la gradul 1 sau mai puțin și se reia aceeași doză. Gradul 3: se întrerupe și se reia cu doză redusă. Gradul 4: oprire definitivă. Evenimentele metabolice (, dislipidemie) de gradul 3 cer întrerupere și reluare cu doză redusă. Gradul 4 cere oprire definitivă. febrilă de gradul 3 cere întrerupere și reluare cu doză redusă. Gradul 4 cere oprire definitivă.^2,5
insuficiență renală	Nu este necesară ajustarea dozei. Într-o analiză populațională la 170 de pacienți cu tumori solide avansate, -ul creatininei (25–178 mL/min) nu a influențat clearance-ul oral al everolimus.^2,5
insuficiență hepatică	A: 7,5 mg pe zi. Child-Pugh B: 5 mg pe zi. Child-Pugh C: doza nu depășește 2,5 mg pe zi, numai dacă beneficiul depășește riscul. Prospectul FDA indică 5 mg dacă 7,5 mg nu este tolerat, iar 2,5 mg dacă 5 mg nu este tolerat. În SEGA și în crizele parțiale, doza inițială în Child-Pugh C este de 2,5 mg/m² pe zi, ajustată după concentrația minimă (prospectul FDA). Expunerea () crește de 1,6, 3,3 și 3,6 ori în clasele A, B și C, conform RCP-ului. Prospectul FDA indică 1,8, 3,2 și 3,6 ori.^2,5
vârstnici și copii	La pacienții de 65 de ani și peste, RCP-ul nu cere ajustarea dozei. Prospectul FDA recomandă monitorizare atentă și ajustarea dozei după reacțiile adverse la vârstnici. În indicațiile oncologice, siguranța și eficacitatea la copii cu vârsta de 0–18 ani nu au fost stabilite, conform RCP-ului.^2,5
interacțiuni importante	și ai glicoproteinei P cresc mult expunerea. Cu ketoconazol, ASC a crescut de 15,3 ori. Asocierea nu este recomandată. Inhibitorii moderați (eritromicină, verapamil, ciclosporină orală) cresc ASC de 4,4, 3,5 și 2,7 ori. RCP-ul permite reducerea la 5 mg sau 2,5 mg, iar prospectul FDA indică 2,5 mg. Cannabidiolul oral crește ASC de 2,5 ori. Prospectul FDA indică reducerea dozei la 5 mg. Sucul de grepfrut și alte alimente care afectează CYP3A4 sau glicoproteina P se evită. Inductorii puternici ai CYP3A4 scad expunerea. Cu rifampicină, ASC a scăzut cu 63%. Asocierea se evită, iar preparatele cu sunătoare nu se administrează. Dacă un inductor puternic nu poate fi evitat, RCP-ul are în vedere creșterea dozei de la 10 mg la 20 mg pe zi. Creșterea se face în trepte de 5 mg sau mai puțin. Prospectul FDA indică dublarea dozei. cresc riscul de angioedem. Everolimus a crescut concentrația minimă de exemestan cu 45% și concentrația la 2 ore cu 64%. Estradiolul de la nu a diferit între brațe.^2,5
farmacocinetică	Concentrația maximă apare la un timp median de 1 oră (RCP) sau la 1–2 ore (prospectul FDA). este proporțională cu doza între 5 și 10 mg. O masă bogată în grăsimi scade ASC cu 22% și Cmax cu 54%. O masă săracă în grăsimi le scade cu 32% și cu 42%. Aproximativ 20% din everolimus din sânge se află în plasmă. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 74%. Volumul de distribuție este de 191 L în compartimentul central și de 517 L în cel periferic. Everolimus este substrat al CYP3A4 și al glicoproteinei P. Este principalul component circulant. Șase metaboliți principali au o activitate de aproximativ 100 de ori mai mică. Clearance-ul oral mediu este de 24,5 L/h. Timpul mediu de înjumătățire este de aproximativ 30 de ore. Starea de echilibru apare în mai puțin de 2 săptămâni. După o doză marcată radioactiv, la pacienți cu transplant, 80% din radioactivitate s-a regăsit în materii fecale și 5% în urină. Substanța părinte nu s-a detectat.^2,5

Ce nu am putut verifica

7 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Lista medicamentelor generice cu everolimus autorizate în UE și în România. DailyMed listează 22 de prospecte cu everolimus în SUA, între care mai multe generice ⁵⁵. Lista EMA a medicamentelor autorizate centralizat conține numai Afinitor și Votubia ca medicamente cu everolimus ⁵⁴. Nomenclatorul ANMDMR nu a putut fi filtrat printr-o cerere simplă. Ultima căutare: 19.10.2026.
Medicamentele cu everolimus pentru transplant. Fișa descrie indicațiile oncologice și pe cele din complexul scleroză tuberoasă. DailyMed listează și Zortress (Novartis), un medicament cu everolimus ⁵⁵. Raportul EMA de evaluare a Afinitor menționează Certican, autorizat în Europa din 2003 prin procedura de recunoaștere mutuală, pentru prevenirea respingerii grefei renale sau cardiace ⁴. Prospectul Zortress și RCP-ul Certican nu au fost deschise. Ultima căutare: 19.10.2026.
Date randomizate despre everolimus plus exemestan după un inhibitor CDK4/6. Rezumatul BOLERO-2 indică tratament anterior cu letrozol sau anastrozol și nu menționează un inhibitor CDK4/6 ²³. Brațul de control din evERA dă everolimus plus terapie endocrină standard după un inhibitor CDK4/6, dar include și fulvestrant sau tamoxifen ³⁹. Căutarea în Europe PMC a arătat și studii observaționale, pe care nu le-am citit. Ultima căutare: 19.10.2026.
Un biomarker validat care prezice răspunsul la everolimus în carcinomul renal și în tumorile neuroendocrine. RCP-ul UE și prospectul FDA nu cer un biomarker pentru aceste indicații ^2,5. Căutarea în Europe PMC a găsit numai analize exploratorii și sinteze, pe care nu le-am citit. În cancerul mamar, o analiză exploratorie din BOLERO-2 a arătat că beneficiul a fost independent de statusul PIK3CA, FGFR1 și CCND1 ²⁶. Ultima căutare: 19.10.2026.
Codul de boală (varianta 999) pentru carcinomul renal și pentru tumorile neuroendocrine în documentele CNAS. Formularul și protocolul pentru carcinomul renal nu indică un cod 999 ⁵². Formularul pentru tumori neuroendocrine are un marcaj de notă de subsol la codul de diagnostic, iar textul notei lipsește din textul extras din PDF ⁵². Lista codurilor numește 137 pentru tumora malignă a rinichiului și 124 pentru tumorile maligne ale sânului. Protocolul pentru cancer mamar indică codul 124 ⁵². Ultima căutare: 19.10.2026.
Concordanța dintre formularul și protocolul CNAS pentru tumorile neuroendocrine. Protocolul numește originea pulmonară sau gastro-intestinală. Criteriul de includere A.5 din formularul L01XE10-TNE numește numai originea pulmonară ⁵². Pagina cnas.ro a protocoalelor nu a listat documentele fără JavaScript. Textele citite provin din arhiva locală, descărcată între 20.06.2026 și 29.09.2026. Ultima căutare: 19.10.2026.
Data primei autorizări a Afinitor în UE. RCP-ul indică 3 august 2009 ca dată a primei autorizări ². Pagina EPAR a EMA indică 02/08/2009 la „Marketing authorisation issued” și 3 august 2009 în textul public ¹. Registrul Uniunii al Comisiei Europene nu a putut fi citit fără JavaScript. Fișa folosește 3 august 2009. Ultima căutare: 19.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 19.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

77 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

4E-BP1: Proteină care frânează inițierea sintezei proteinelor; când mTORC1 o fosforilează, frâna se ridică.
adjuvant: Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
AKT: Kinază activată de PIP3, care transmite semnalele de creștere și supraviețuire ale căii PI3K; pAKT este forma fosforilată, activă.
analiză exploratorie: Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
analiză interimară: Analiză a datelor făcută înainte de sfârșitul planificat al studiului, la un moment prevăzut în protocol.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
analog de somatostatină: Medicament asemănător somatostatinei, un hormon care inhibă secreția altor hormoni. Se folosește în tumorile neuroendocrine.
angiogeneză: Formarea de vase de sânge noi din vasele existente; tumorile o folosesc pentru aportul de oxigen și de nutrienți.
angiomiolipom renal: Tumoră benignă a rinichiului, formată din vase de sânge, mușchi neted și țesut gras. Apare frecvent în complexul scleroză tuberoasă și poate sângera.
aprobare accelerată: Aprobare FDA pe baza unui criteriu intermediar, de exemplu răspunsul tumoral, cu obligația de a confirma beneficiul clinic în studii ulterioare.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
astrocitom subependimar cu celule gigante (SEGA): Tumoră benignă a creierului, aflată lângă ventriculii cerebrali, care apare în complexul scleroză tuberoasă. Poate bloca circulația lichidului cefalorahidian și poate cauza hidrocefalie.
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
boală stabilă: Răspuns la tratament în care tumora nu crește și nu se micșorează suficient pentru a fi socotită progresie sau răspuns parțial, după criteriile de măsurare.
buclă de feedback negativ: Mecanism prin care o cale de semnalizare se frânează singură; când un medicament blochează calea, frâna dispare și semnalul poate reporni.
cenzurare (în analizele de supraviețuire): Oprirea urmăririi unui pacient într-o analiză de supraviețuire înainte să apară evenimentul studiat. Pacientul contează în analiză până în acel moment.
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
complex scleroză tuberoasă (TSC): Boală genetică rară, cu mutații ale genelor TSC1 sau TSC2. Provoacă tumori benigne în mai multe organe și, adesea, crize epileptice.
control istoric: Comparație a rezultatelor unui studiu cu un singur braț cu rezultate publicate anterior la pacienți asemănători, nu cu un grup randomizat.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
disgeuzie: Modificarea percepției gustului.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
endoteliu: Stratul de celule care căptușește interiorul vaselor de sânge.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
FKBP-12: Proteină din interiorul celulei, de care se leagă rapamicina și medicamentele înrudite, de exemplu everolimus. Complexul format inhibă mTORC1.
formulare cu eliberare prelungită: Formă de medicament care eliberează substanța activă treptat: dintr-un comprimat, pe parcursul zilei, sau dintr-un depozit injectabil, pe zile ori săptămâni. Astfel dozele se dau mai rar.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
grup de risc MSKCC: Sistem care împarte pacienții cu carcinom renal metastatic în risc favorabil, intermediar sau nefavorabil, după factori clinici și de laborator.
hiperglicemie: Glicemie peste limita normală. Gradele de severitate se stabilesc după valoarea glicemiei à jeun.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
inhibitor CDK4/6: Medicament care blochează kinazele CDK4 și CDK6 și oprește trecerea celulei din faza G1 spre diviziune.
inhibitor de aromatază: Medicament care blochează aromataza, enzima care produce estrogeni, și scade astfel estradiolul din sânge.
inhibitor ECA / sartan: Medicamente care scad tensiunea arterială și protejează rinichiul în boala renală cu pierdere de proteine. Se iau mult timp, la doze stabile.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
inhibitori ai factorului VIII sau IX: Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
LH și FSH (hormonul luteinizant și hormonul foliculostimulant): Hormoni secretați de hipofiză sub controlul GnRH. LH stimulează producția de testosteron în testicule, iar FSH susține maturarea celulelor sexuale.
limfopenie: Număr scăzut de limfocite în sânge.
medicament orfan: Statut acordat unui medicament pentru o boală rară, care îi aduce sprijin de reglementare și o perioadă de exclusivitate pe piață.
mTOR: Kinază care reglează creșterea, metabolismul și supraviețuirea celulei; este ținta unor medicamente antitumorale.
mTORC1 / mTORC2: Cele două complexe proteice în care lucrează kinaza mTOR: mTORC1 controlează sinteza proteinelor și creșterea celulei, iar mTORC2 activează AKT.
mucozită: Inflamație a mucoasei, de obicei a gurii și a tubului digestiv, cu durere și răni. Apare frecvent la radioterapie și la unele chimioterapii.
mutație ESR1: Modificare a genei care codifică receptorul estrogenic α. Ea poate menține receptorul activ și fără estradiol.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
neutropenie febrilă: Febră la un pacient cu un număr foarte scăzut de neutrofile. Este o urgență, din cauza riscului de infecție gravă.
PI3K (fosfatidilinozitol 3-kinază): Enzimă care transformă PIP2 în PIP3 la membrana celulei și pornește calea AKT/mTOR; izoforma α (PI3Kα) are subunitatea catalitică p110α.
PIK3CA: Gena care codifică p110α, subunitatea catalitică a PI3Kα; mutațiile ei activează calea PI3K în multe cancere, inclusiv în cancerul mamar.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
pneumonie cu Pneumocystis jirovecii: Infecție pulmonară oportunistă cu ciuperca Pneumocystis jirovecii, care apare mai ales la persoanele cu imunitate scăzută.
pneumonită: Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație: Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
proteinurie: Prezența proteinelor în urină, în cantitate mai mare decât normal. Poate arăta o suferință a rinichiului.
rapalog (derivat al rapamicinei): Medicament înrudit cu rapamicina, de exemplu everolimus sau temsirolimus, care inhibă mTORC1.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns confirmat / neconfirmat: Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
reacție anafilactică: Reacție alergică gravă, cu debut rapid. Poate produce dificultăți de respirație, scăderea tensiunii și umflarea feței sau a gâtului.
receptor estrogenic (ER): Proteină din celulă activată de estrogeni; pornește genele care susțin creșterea celulei, inclusiv în cancerele mamare ER+.
receptori hormonali (HR): Receptorii pentru estrogen (ER) și progesteron (PgR) din celula tumorală. Tumorile cu receptori hormonali pozitivi pot fi tratate cu hormonoterapie.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
sindrom carcinoid: Totalitatea simptomelor produse de hormonii eliberați de unele tumori neuroendocrine, mai ales bufeuri și diaree.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
stomatită: Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
studiu dublu-orb: Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
tumori neuroendocrine (NET): Tumori care pornesc din celule cu funcție de glandă endocrină. Multe au receptori de somatostatină și pot produce hormoni.
VEGF: Factorul de creștere al endoteliului vascular: principala proteină care stimulează formarea vaselor de sânge noi.
VEGFR (VEGFR1–3): Receptorii factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3): receptori tirozin-kinazici de pe celulele endoteliale, care stimulează formarea de vase noi.
VEGFR2: Principalul receptor al VEGF-A de pe celulele endoteliale; activarea lui stimulează formarea de vase noi.

Surse

55 de surse.

European Medicines Agency. Afinitor (everolimus): pagina EPAR (prezentare generală, detalii despre autorizare: EMEA/H/C/001038, deținător Novartis Europharm Limited). Consultat 19.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency / Novartis Europharm Limited. Afinitor: EPAR, informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului în limba română (pct. 4.1–4.8, 5.1, 5.2, 9). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Afinitor: Procedural steps taken and scientific information after authorisation (arhivă): variațiile II/0008 (pNET), II/0020 (cancer mamar), II/0048 (NET gastro-intestinale și pulmonare). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Afinitor: EPAR, raportul public de evaluare (cererea din 01.07.2008, desemnarea orfană din 05.06.2007, avizul pozitiv CHMP din 29.05.2009, autorizarea în SUA din 30.03.2009). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
Novartis Pharmaceuticals Corporation. AFINITOR (everolimus) tablets / AFINITOR DISPERZ (everolimus tablets for oral suspension): prospectul FDA, revizia 6/2026 (DailyMed, setid 2150f73a-179b-4afc-b8ce-67c85cc72f04). Consultat 19.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 022334 (Afinitor) și NDA 203985 (Afinitor Disperz), prin openFDA: lista suplimentelor și datele aprobărilor. Consultat 19.10.2026. FDA (openFDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 22-334 (Afinitor), 2009: carcinom renal avansat după eșecul tratamentului cu sunitinib sau sorafenib. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare accelerată NDA 022334/S-006, 2010: astrocitom subependimar cu celule gigante asociat cu scleroza tuberoasă. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 022334/S-009/S-010, 2011: tumori neuroendocrine pancreatice. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare accelerată NDA 22334/S-17, 2012: angiomiolipom renal asociat cu scleroza tuberoasă. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 022334/S-016 (scrisoare înlocuitoare), aprobare efectivă 20.07.2012: cancer mamar HR-pozitiv, HER2-negativ, cu exemestan. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare accelerată NDA 203985 (Afinitor Disperz), 2012. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 22334/S-36, 2016: tumori neuroendocrine gastro-intestinale sau pulmonare. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 22334/S-40 și NDA 203985/S-13, 2018: crize parțiale asociate cu scleroza tuberoasă (Afinitor Disperz). Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea NDA 22334/S-35, 2016: rezultatul final după încă patru ani de urmărire pentru angiomiolipomul renal. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Votubia (everolimus): pagina EPAR (EMEA/H/C/002311; autorizație condiționată din 02.09.2011, transformată în autorizație completă la 16.11.2015). Consultat 19.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency / Novartis Europharm Limited. Votubia: EPAR, informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului (comprimate și comprimate dispersabile; pct. 4.1, 4.2). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Votubia: Procedural steps taken and scientific information after authorisation (arhivă): variațiile II/0004 (angiomiolipom), II/0041 (crize), X/0008/G (SEGA sub 3 ani). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency / Eisai GmbH. Kisplyx (lenvatinib): EPAR, informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului (pct. 4.1, 4.2, 5.1: mecanism, Study 205, tabelul 7). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
Pharmacia & Upjohn Company LLC. AROMASIN (exemestane) tablets: prospectul FDA (DailyMed, setid cf066b7a-032a-416c-8d40-15ba581423e3), secțiunile 1 și 12.1. Consultat 19.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
Laplante M, Sabatini DM. mTOR signaling in growth control and disease. Cell. 2012;149:274-293. PMID 22500797. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.cell.2012.03.017
Lebwohl D, Anak O, Sahmoud T, Klimovsky J, Elmroth I, Haas T, et al. Development of everolimus, a novel oral mTOR inhibitor, across a spectrum of diseases. Ann N Y Acad Sci. 2013;1291:14-32. PMID 23659703. PubMed ↗ · DOI 10.1111/nyas.12122
Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA, Rugo HS, Sahmoud T, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;366:520-529. PMID 22149876. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1109653
Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, Burris HA, Baselga J, Gnant M, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther. 2013;30:870-884. PMID 24158787. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s12325-013-0060-1
Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M, Pritchard KI, Lebrun F, Ito Y, et al. Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2†. Ann Oncol. 2014;25:2357-2362. PMID 25231953. PubMed ↗ · DOI 10.1093/annonc/mdu456
Hortobagyi GN, Chen D, Piccart M, Rugo HS, Burris HA, Pritchard KI, et al. Correlative Analysis of Genetic Alterations and Everolimus Benefit in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From BOLERO-2. J Clin Oncol. 2016;34:419-426. PMID 26503204. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2014.60.1971
Jerusalem G, de Boer RH, Hurvitz S, Yardley DA, Kovalenko E, Ejlertsen B, et al. Everolimus Plus Exemestane vs Everolimus or Capecitabine Monotherapy for Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer: The BOLERO-6 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018;4:1367-1374. PMID 29862411. PubMed ↗ · DOI 10.1001/jamaoncol.2018.2262
Rugo HS, Seneviratne L, Beck JT, Glaspy JA, Peguero JA, Pluard TJ, et al. Prevention of everolimus-related stomatitis in women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer using dexamethasone mouthwash (SWISH): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18:654-662. PMID 28314691. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(17)30109-2
Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008;372:449-456. PMID 18653228. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(08)61039-9
Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma : final results and analysis of prognostic factors. Cancer. 2010;116:4256-4265. PMID 20549832. PubMed ↗ · DOI 10.1002/cncr.25219
Yao JC, Shah MH, Ito T, Bohas CL, Wolin EM, Van Cutsem E, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364:514-523. PMID 21306238. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1009290
Yao JC, Fazio N, Singh S, Buzzoni R, Carnaghi C, Wolin E, et al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2016;387:968-977. PMID 26703889. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(15)00817-x
Pavel ME, Singh S, Strosberg JR, Bubuteishvili-Pacaud L, Degtyarev E, Neary MP, et al. Health-related quality of life for everolimus versus placebo in patients with advanced, non-functional, well-differentiated gastrointestinal or lung neuroendocrine tumours (RADIANT-4): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1411-1422. PMID 28838862. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(17)30471-0
Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, Peeters M, Hörsch D, Winkler RE, et al. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2011;378:2005-2012. PMID 22119496. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(11)61742-x
Franz DN, Belousova E, Sparagana S, Bebin EM, Frost M, Kuperman R, et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2013;381:125-132. PMID 23158522. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(12)61134-9
Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, Zonnenberg BA, Frost M, Belousova E, et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013;381:817-824. PMID 23312829. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(12)61767-x
French JA, Lawson JA, Yapici Z, Ikeda H, Polster T, Nabbout R, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163. PMID 27613521. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(16)31419-2
Motzer RJ, Hutson TE, Glen H, Michaelson MD, Molina A, Eisen T, et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol. 2015;16:1473-1482. PMID 26482279. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(15)00290-9
Mayer EL, Tolaney SM, Martín M, Vidal GA, Moscetti L, Jhaveri KL, et al. Giredestrant plus Everolimus in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2026;395:1285-1298. PMID 42814929. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa2602457
ClinicalTrials.gov. NCT00863655 (BOLERO-2): Everolimus in Combination With Exemestane in the Treatment of Postmenopausal Women With Estrogen Receptor Positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer Who Are Refractory to Letrozole or Anastrozole. Novartis Pharmaceuticals. Fază 3, finalizat, înrolare 724. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01783444 (BOLERO-6): A Phase II Study of Everolimus in Combination With Exemestane Versus Everolimus Alone Versus Capecitabine in Advance Breast Cancer. Novartis Pharmaceuticals. Fază 2, finalizat, înrolare 309. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02069093 (SWISH): Open-label, Phase II Study of Stomatitis Prevention With a Steroid-based Mouthwash in Post-menopausal Women With Estrogen-receptor-positive (ER+), Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)- Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer. Novartis Pharmaceuticals. Fază 2, finalizat, înrolare 92. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00410124 (RECORD-1): RAD001 Plus Best Supportive Care (BSC) Versus BSC Plus Placebo in Patients With Metastatic Carcinoma of the Kidney Which Has Progressed After Treatment With Sorafenib and/or Sunitinib. Novartis Pharmaceuticals. Fază 3, finalizat, înrolare 416. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00510068 (RADIANT-3): Efficacy and Safety of Everolimus (RAD001) Compared to Placebo in Patients With Advanced Neuroendocrine Tumors. Novartis Pharmaceuticals. Fază 3, finalizat, înrolare 410. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01524783 (RADIANT-4): Everolimus Plus Best Supportive Care vs Placebo Plus Best Supportive Care in the Treatment of Patients With Advanced Neuroendocrine Tumors (GI or Lung Origin). Novartis Pharmaceuticals. Fază 3, finalizat, înrolare 302. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00412061 (RADIANT-2): Everolimus and Octreotide in Patients With Advanced Carcinoid Tumor. Novartis Pharmaceuticals. Fază 3, finalizat, înrolare 429. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00789828 (EXIST-1): Efficacy and Safety of Everolimus (RAD001) in Patients of All Ages With Subependymal Giant Cell Astrocytoma Associated With Tuberous Sclerosis Complex (TSC)(EXIST-1). Novartis Pharmaceuticals. Fază 3, finalizat, înrolare 117. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00790400 (EXIST-2): Efficacy and Safety of RAD001 in Patients Aged 18 and Over With Angiomyolipoma Associated With Either Tuberous Sclerosis Complex (TSC) or Sporadic Lymphangioleiomyomatosis (LAM). Novartis Pharmaceuticals. Fază 3, finalizat, înrolare 118. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01713946 (EXIST-3): A Placebo-controlled Study of Efficacy & Safety of 2 Trough-ranges of Everolimus as Adjunctive Therapy in Patients With Tuberous Sclerosis Complex (TSC) & Refractory Partial-onset Seizures. Novartis Pharmaceuticals. Fază 3, finalizat, înrolare 366. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01136733 (Study 205): A Study of E7080 Alone, and in Combination With Everolimus in Subjects With Unresectable Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma Following One Prior Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-Targeted Treatment. Eisai Inc. Fază 1/2, finalizat, înrolare 173. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT05306340 (evERA): A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Giredestrant Plus Everolimus Compared With the Physician's Choice of Endocrine Therapy Plus Everolimus in Participants With Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative, Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (evERA Breast Cancer). Genentech, Inc. Fază 3, activ, fără înrolare, înrolare 373. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
CNAS. Protocoale terapeutice, DCI everolimus: formularele specifice L01XE10_CM (cancer mamar), L01XE10A (carcinom renal) și L01XE10-TNE (tumori neuroendocrine), protocoalele asociate și lista codurilor de boală 999. Texte citite din arhiva locală a documentelor CNAS (fișiere descărcate între 20.06.2026 și 29.09.2026). Consultat 19.10.2026. CNAS ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 22334/S-22 și NDA 203985/S-3, 2013: limita de utilizare în tumorile carcinoide funcționale și analiza finală a supraviețuirii globale din RADIANT-2 (studiul CRAD001C2325). Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Medicines output: lista medicamentelor umane autorizate centralizat (raport JSON), filtrată după „everolimus”: Afinitor, Votubia și Kisplyx (lenvatinib, menționat în indicație). Consultat 19.10.2026. EMA ↗
DailyMed (National Library of Medicine). Căutare după denumirea „everolimus”: 22 de prospecte la 19.10.2026, între care Afinitor, Zortress și medicamente generice. Consultat 19.10.2026. DailyMed (FDA) ↗