← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

gefitinib

Cunoscut și ca: gefitinib, Iressa, ZD1839

Clasa: inhibitor reversibil de tirozin-kinază al EGFRȚinta: domeniul tirozin-kinazic al receptorului factorului de creștere epidermal

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Gefitinib (Iressa) este o moleculă mică, administrată oral, în comprimate de 250 mg ^1,6. Doza este un comprimat o dată pe zi ^1,6. Este un derivat de chinazolină ^3,6. Acționează ca al tirozin-kinazei ^3,6.

Gefitinib ocupă din kinaza EGFR ^3,6. Astfel inhibă receptorului și semnalul de creștere din aval ⁶. Efectul clinic apare la tumorile cu ¹. -ul nu descrie activitate relevantă clinic la tumorile fără aceste mutații ¹.

Gefitinib este autorizat numai în , pentru cancer pulmonar fără celule mici cu mutație activatoare EGFR ^1,6:

în UE, la adulți, în boala avansată loco-regional sau metastatică, în orice linie de tratament ¹;
în SUA, numai în prima linie a bolii metastatice, cu deleții în exonul 19 sau L858R, detectate cu un test aprobat de FDA ^6,9.

În România, protocolul CNAS cu codul L01XE02 cuprinde gefitinib în aceeași boală, la pacienți netratați anterior sau după chimioterapie (detalii în „De reținut”) ^14,15,16.

Clasa terapeutică	inhibitor reversibil de tirozin-kinază al EGFR (moleculă mică, administrată oral)
Ținta	domeniul tirozin-kinazic al receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR, ErbB1). Gefitinib ocupă situsul de legare a ATP și inhibă reversibil kinaza. Efectul clinic apare la tumorile cu mutații activatoare EGFR, mai ales deleții în exonul 19 și substituția L858R în exonul 21
Dezvoltat de	AstraZeneca a depus cererea inițială de autorizare în SUA (NDA 21-399, din 02.08.2002) ¹⁰. Codul de dezvoltare ZD1839 apare în articolele din 2002–2003 despre fazele 1 și 2 ^42,45. Articolul din 2003 despre IDEAL 1 numește AstraZeneca drept producătorul Iressa ⁴⁵. În UE, titularul autorizației este AstraZeneca AB ². În SUA, titularul actual este AstraZeneca Pharmaceuticals LP ⁶. În SUA, DailyMed listează patru medicamente generice cu gefitinib ¹⁸. În UE, genericul Gefitinib Mylan a avut autorizație centralizată între 27.09.2018 și 27.09.2024 ¹⁷. În România, nomenclatorul ANMDMR listează două medicamente cu gefitinib: Gefitinib Accord și Phrompo ⁴⁶.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Situația în România: protocolul terapeutic CNAS „DCI Gefitinibum” (poziția 156, cod L01XE02) cuprinde gefitinib ^14,15,16. Indicația este cancerul pulmonar fără celule mici avansat loco-regional sau metastatic, cu , la pacienți peste 18 ani ^15,16. Formularul specific are același cod. Pacienții eligibili sunt:
- cei netratați anterior (prima linie) ^15,16;
- cei refractari sau intoleranți la chimioterapie. Protocolul precizează chimioterapia din linia 1, iar formularul scrie „tratați anterior cu chimioterapie”. Indicația nu este valabilă la pacienții fără mutație activatoare ^15,16;
- cei la care chimioterapia a început până la obținerea rezultatului testării EGFR ^15,16.
Mutațiile se determină în țesutul tumoral sau în (probă de sânge) ^15,16. Protocolul cere 0–3 și stadiul IIIB sau IV. Formularul specific cere ECOG 0–2 ^15,16.
Criteriile de excludere din protocol și din formular includ ^15,16:
- mutația punctiformă a EGFR, identificată la diagnostic sau la progresie ^15,16;
- metastazele cerebrale instabile sau netratate local anterior ¹⁶;
- alte tumori maligne coexistente, cu excepția celor tratate curativ și fără semne de boală în prezent ¹⁶;
- toxicitatea hematologică, hepatică sau renală de la chimioterapia anterioară ¹⁶;
- -ul creatininei de cel mult 20 mL/min ¹⁶;
- sarcina sau alăptarea, hipersensibilitatea la substanța activă sau la excipienți și intoleranța la galactoză ^15,16.
Tratamentul continuă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă ¹⁵. Formularul de continuare cere beneficiu terapeutic ¹⁶. Beneficiul înseamnă remisiune completă sau parțială, sau beneficiu clinic ¹⁶. Cere și o stare clinică ce permite continuarea, cu funcție hepatică și hematologică în limite normale ¹⁶. Inițierea tratamentului se face de medici în specialitatea oncologie medicală. Continuarea se face de medicul oncolog sau, pe baza scrisorii medicale, de medicii de familie desemnați ¹⁵.
Testarea mutației EGFR ^1,6,25:
- -ul cere evaluarea țesutului tumoral la toți pacienții. ADN-ul tumoral circulant se folosește când proba tumorală nu poate fi evaluată ¹;
- prospectul FDA acceptă proba tumorală sau plasma. Dacă plasma este negativă, se testează țesutul tumoral, dacă este posibil ⁶;
- în IFUM, testul din plasmă a avut sensibilitate de 65,7% și specificitate de 99,8%, față de țesutul tumoral ^1,25;
- mutația a fost detectată la 9,5% dintre 786 de pacienți caucazieni din studiile cu gefitinib (RCP) ¹;
- în IFUM, mutația a fost detectată la 13,7% dintre pacienții cu probă evaluabilă ²⁵;
- în analiza RCP, frecvența a fost 40% la nefumători (28 din 70), față de 7% la fumători (47 din 716) ¹;
- frecvența a fost 16% în adenocarcinom (63 din 396), față de 3% în celelalte histologii (12 din 390) ¹;
- frecvența a fost 17% la femei (40 din 235), față de 6% la bărbați (35 din 551) ¹.
Monitorizările cerute de documentele oficiale ^1,6,15:
- funcția hepatică, periodic. Protocolul CNAS o cere explicit la pacienții cu boală hepatică preexistentă sau cu medicamente hepatotoxice ^1,6,15;
- simptomele respiratorii noi sau în agravare (dispnee, tuse, febră): tratamentul se întrerupe și pacientul se investighează imediat ^1,6;
- timpul de protrombină sau INR, frecvent, la pacienții cu warfarină sau cu derivați de cumarină ^1,6,15;
- funcția renală și electroliții, la pacienții cu risc de deshidratare ¹⁵;
- evaluarea imagistică periodică, de exemplu CT, uneori PET-CT ¹⁵;
- simptomele oculare (inflamație, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere încețoșată, durere sau eritem ocular): consult oftalmologic urgent ^1,15.
Interacțiunile cu efect practic ^1,6,15:
- inductorii (fenitoină, carbamazepină, rifampicină, barbiturice, sunătoare) scad eficacitatea. RCP-ul și protocolul CNAS cer evitarea lor ^1,15;
- prospectul FDA are altă conduită: 500 mg zilnic, apoi 250 mg la 7 zile după oprirea inductorului ⁶;
- pot crește concentrațiile, mai ales la ¹;
- , antagoniștii H2 și antiacidele pot scădea concentrațiile. Prospectul FDA descrie intervale de 12 ore și de 6 ore între doze ^1,6,15;
- warfarina cere monitorizarea INR ^1,6.
Locul în prima linie, în studiile comparative ^{19,21,23,29,31,34}:
- gefitinib a prelungit față de chimioterapie în IPASS, NEJ002 și WJTOG3405. nu a diferit ^{19,20,21,22,23,24};
- osimertinib, dacomitinib și afatinib au prelungit supraviețuirea fără progresie față de gefitinib sau față de un inhibitor standard ^29,31,34;
- supraviețuirea globală a fost mai lungă cu osimertinib și cu dacomitinib. Cu afatinib, diferența nu a fost semnificativă ^30,32,33,35;
- asocierea cu chimioterapie (NEJ009) a prelungit supraviețuirea fără progresie. Ea nu este autorizată ^38,39,1,6;
- după progresia sub gefitinib, menținerea lui cu chimioterapie (IMPRESS) a scurtat supraviețuirea globală ^36,37.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică sintetică, derivat de chinazolină ^3,6. Este o , sub formă de pulbere albă cristalină, nehigroscopică ^3,6. Formula este C22H24ClFN4O3, iar masa moleculară relativă este 446,9 ⁶. Denumire chimică (în engleză): N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine ³. Molecula nu are atomi de carbon asimetrici ³. Codul ATC este L01EB01 în . Protocolul CNAS și pagina EPAR a EMA folosesc codul L01XE02 ^1,2,15. ^1,2,3,6,15
legarea de țintă: Gefitinib inhibă kinaza prin concurență cu ATP ³. Pe izolat al EGFR, este 0,027 µmol/L ³. Pe EGFR preparat din celule A431 (carcinom scuamos vulvar), IC50 este 0,033 µmol/L ³. Gefitinib nu concurează cu substratul peptidic al kinazei ³. Activitatea față de ErbB2 este de 100 de ori mai mică decât față de EGFR ³. Activitatea față de receptorii (KDR, c-flt) este mică sau absentă ³. Gefitinib nu inhibă kinazele raf, MEK-1 și ERK-2 ³. ³
proprietăți fizico-chimice: Valorile pKa sunt 5,4 și 7,2 ⁶. La pH 1, gefitinib este puțin solubil. Peste pH 7, este practic insolubil ⁶. Solubilitatea scade brusc între pH 4 și pH 6 ⁶. Clasa 2 din sistemul de clasificare biofarmaceutică: solubilitate mică și permeabilitate mare ³. Solubilitatea mică în stomac este explicația probabilă a interacțiunii cu medicamentele care cresc pH-ul gastric ¹. ^1,3,6
formulare: Comprimate filmate de 250 mg, maro, rotunde, biconvexe, inscripționate cu „IRESSA 250” pe o față ^1,6. Fiecare comprimat conține 163,5 mg de lactoză (monohidrat) și 3,86 mg de sodiu ¹. În UE: cutie cu 30 de comprimate, în 3 blistere de 10. Perioada de valabilitate este 4 ani ¹. În SUA: flacoane cu 30 de comprimate ⁶. Pacienții care nu pot înghiți comprimatul întreg îl pot dispersa în apă plată ^1,6. ^1,6

Mecanismul, pas cu pas

gefitinib (medicamentul descris) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

EGFR este un receptor de pe suprafața celulei, cu activitate tirozin-kinazică ^1,6. din domeniul kinazic cresc activitatea kinazei și semnalul de creștere ⁴³. Ele apar la unii pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici ^43,44.
Gefitinib inhibă kinaza EGFR ^3,6. Luat oral, el ocupă din domeniul kinazic ^3,6. Se leagă reversibil ⁶. Concurează cu ATP, dar nu cu substratul peptidic ³.
Gefitinib are o mai mare pentru deleția din exonul 19 și pentru L858R decât pentru EGFR normal ⁶.
, în linii celulare, gefitinib a scăzut EGFR, ERK și ³. Proteina p27, regulator negativ al trecerii din G1 în S, a crescut ³.
Preclinic, efectul a fost mai ales citostatic ³. Dozele mari au crescut ³. Linia PC-9, cu EGFR mutant, a fost hipersensibilă ³. În , creșterea tumorală a scăzut dependent de doză ³. Efectul a fost reversibil la oprirea tratamentului ³.
La pacienții cu mutații activatoare EGFR, gefitinib a prelungit față de chimioterapia de prima linie ^19,21,23. nu a diferit ^20,22,24.

Ținta și dovezile preclinice

(HER1, ErbB1) este un receptor de pe suprafața celulei, cu activitate tirozin-kinazică ^1,6. Activarea lui susține creșterea și proliferarea celulelor normale și maligne ¹. Unele cancere pulmonare fără celule mici au în ^43,44. În celulele testate, aceste mutații au crescut activitatea kinazei și sensibilitatea la gefitinib ⁴³. Potrivit -ului, ele promovează creșterea tumorală. Blochează , cresc producția de factori angiogenici și facilitează metastazarea ^1,6.

Răspunsul la gefitinib depinde de tipul mutației ¹:

delețiile din exonul 19 și L858R (mutațiile clasice) au date solide de răspuns ¹;
G719X, L861Q și S768I sunt mutații sensibilizante mai rare, cu mai puține date de răspuns ¹;
singură și inserțiile singure în exonul 20 sunt mecanisme de rezistență ¹.

Prospectul FDA notează că gefitinib inhibă și semnalizarea mediată de IGF și PDGF, la concentrații relevante clinic ⁶. Inhibarea altor nu este complet caracterizată ⁶.

Majoritatea tumorilor cu mutații sensibilizante devin rezistente la gefitinib, cu un timp median până la progresie de 1 an ¹. Mecanismele raportate sunt:

T790M, în aproximativ 60% dintre cazuri ¹;
ocolirea semnalului prin amplificarea genelor HER2 și și prin mutațiile ¹;
transformarea în cancer pulmonar cu celule mici, raportată în 5–10% dintre cazuri ¹.

care țintesc T790M pot fi considerați o linie următoare de tratament, conform RCP-ului ¹.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general, pneumopatie interstițială, hepatotoxicitate și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

Gefitinib 250 mg, studiul 3 din prospectul FDA (ISEL), 1126 de pacienți față de 562 cu placebo⁶

Reacții cutanate47% · grad 3–4: 2% · placebo: 17% (grad 3–4: 0,4%)
Diaree29% · grad 3–4: 3% · placebo: 10% (grad 3–4: 1%)
Scăderea apetitului17% · grad 3–4: 2,3% · placebo: 14% (grad 3–4: 2,0%)
Vărsături14% · grad 3–4: 1,2% · placebo: 10% (grad 3–4: 0,4%)
Stomatită7% · grad 3–4: 0,3% · placebo: 4% (grad 3–4: 0,2%)
Conjunctivită, blefarită, ochi uscat6% · placebo: 3,2%; grad 3–4: 0% în ambele brațe
Afecțiuni ale unghiilor5% · grad 3–4: 0,1% · placebo: 0,7% (grad 3–4: 0%)

Anomalii de laborator, studiul 3 din prospectul FDA (1126 de pacienți cu gefitinib, 562 cu placebo)⁶

ALT crescută38% · grad 3–4: 2,4% · placebo: 23% (grad 3–4: 1,4%)
AST crescută40% · grad 3–4: 2,0% · placebo: 25% (grad 3–4: 1,3%)
Proteinurie35% · grad 3–4: 4,7% · placebo: 31% (grad 3–4: 3,3%)

Pneumopatie interstițială, 2462 de pacienți (prospectul FDA, date cumulate)⁶

Pneumopatie interstițială sau reacții asemănătoare1,3% · grad 3–4: 0,7% · grad ≥ 3; 3 cazuri letale

Hepatotoxicitate, 2462 de pacienți (prospectul FDA, date cumulate)⁶

ALT crescută11,4% · grad 3–4: 5,1% · grad ≥ 3
AST crescută7,9% · grad 3–4: 3,0% · grad ≥ 3
Bilirubină crescută2,7% · grad 3–4: 0,7% · grad ≥ 3; hepatotoxicitate letală: 0,04%

IPASS, brațul cu gefitinib (articolul din 2009)¹⁹

Erupție sau acnee66,2%
Diaree46,6%

IPASS, brațul cu carboplatină + paclitaxel (alt tratament: nu se compară cu gefitinib)¹⁹

Neurotoxicitate69,9%
Neutropenie67,1%
Alopecie58,4%

NEJ002, brațul cu gefitinib²¹

Erupție cutanată71,1%
Creșterea aminotransferazelor55,3%

NEJ002, brațul cu carboplatină + paclitaxel (alt tratament: nu se compară cu gefitinib)²¹

Neutropenie77,0%
Anemie64,6%
Pierderea apetitului56,6%
Neuropatie senzorială54,9%

IFUM, gefitinib în prima linie (107 pacienți tratați)²⁵

Orice eveniment advers93,5% · grad 3–4: 15% · partea închisă: grad 3 sau 4
Erupție cutanată44,9%
Diaree30,8%
Vărsături13,1%
Astenie11,2%
Piele uscată11,2%
Greață10,3%

INTEREST, gefitinib (articolul din 2008)²⁶

Erupție sau acnee49% · docetaxel: 10%
Diaree35% · docetaxel: 25%
Tulburări astenice25% · docetaxel: 47%
Neutropenie5% · docetaxel: 74%
Alopecie3% · docetaxel: 36%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general

: cele mai frecvente reacții adverse (peste 20%) sunt diareea și reacțiile cutanate. Ele includ erupția cutanată, acneea, xerodermia și pruritul.
Datele cumulate provin din studiile de fază 3 ISEL, INTEREST și IPASS: 2462 de pacienți tratați cu gefitinib.
De obicei, reacțiile apar în prima lună de tratament și sunt, în general, reversibile.
Aproximativ 8% dintre pacienți au avut o reacție severă (grad 3 sau 4). Aproximativ 3% au oprit tratamentul din cauza unei reacții adverse.
Prospectul FDA, studiul 3 (ISEL): reacțiile cutanate au apărut la 47% și diareea la 29% cu gefitinib, față de 17% și 10% cu .
Aproximativ 5% dintre pacienții tratați cu gefitinib și 2,3% dintre cei cu placebo au oprit tratamentul din cauza unui eveniment advers.
Cele mai frecvente reacții care au dus la oprire au fost greața (0,5%), vărsăturile (0,5%) și diareea (0,4%).
Cele mai frecvente reacții letale au fost insuficiența respiratorie (0,9%), pneumonia (0,8%) și embolia pulmonară (0,5%).
Prospectul FDA, datele cumulate din trei studii: greața 18%, astenia 17% și febra 9%.
a apărut la 4,7%. Uscăciunea gurii a apărut la 2%.
RCP: în timpul tratamentului a fost raportată astenia. Pacienții cu acest simptom sunt prudenți la condus și la folosirea utilajelor.^1,6

Pneumopatie interstițială

a apărut la 1,3% dintre pacienții tratați cu gefitinib. Uneori a avut debut acut și, în unele cazuri, a fost letală (RCP).
Prospectul FDA: pneumopatia interstițială sau reacțiile asemănătoare au apărut la 1,3% dintre cei 2462 de pacienți. Gradul ≥ 3 a apărut la 0,7%, iar 3 cazuri au fost letale.
INTEREST: 1,4% cu gefitinib, față de 1,1% cu docetaxel. Un caz cu gefitinib a fost letal.
ISEL: aproximativ 1% în ambele brațe. La pacienții de etnie asiatică, a fost aproximativ 3% cu gefitinib și 4% cu placebo.
IPASS: 2,6% cu gefitinib, față de 1,4% cu carboplatină + paclitaxel.
Într-un studiu de supraveghere după punerea pe piață, în Japonia (3350 de pacienți), pneumopatia a apărut la 5,8%. Proporția cazurilor letale a fost 38,6%.
Un studiu japonez de tip caz-control (3159 de pacienți) a identificat factori de risc pentru pneumopatie. Ei au fost valabili la gefitinib și la chimioterapie.
Factorii au fost fumatul, indicele de performanță ≥ 2 și volumul pulmonar redus la CT (≤ 50%). Alți factori au fost diagnosticul recent (sub 6 luni), pneumopatia preexistentă, vârsta ≥ 55 de ani și afecțiunile cardiace.
Față de chimioterapie, riscul cu gefitinib a fost mai mare în primele 4 săptămâni (OR ajustat 3,8, 1,9–7,7). După aceea, OR ajustat a fost 2,5 (IC 95% 1,1–5,8).
Riscul de deces după pneumopatie a fost mai mare la pacienții cu factori de risc asociați. Factorii au fost fumatul, volumul pulmonar redus la CT (≤ 50%) și pneumopatia preexistentă. Alți factori au fost vârsta ≥ 65 de ani și zonele extinse aderente la pleură (≥ 50%).
Dacă simptomele respiratorii (dispnee, tuse, febră) se agravează, tratamentul se întrerupe și pacientul se investighează imediat. Dacă pneumopatia se confirmă, tratamentul se oprește (RCP).^1,6

Hepatotoxicitate

RCP: creșterile ALT sunt foarte frecvente. Creșterile AST și ale bilirubinei sunt frecvente, în general ușoare sau moderate. Hepatita este mai puțin frecventă.
Au existat raportări izolate de insuficiență hepatică, în unele cazuri letală (RCP).
Prospectul FDA: creșterea ALT a apărut la 11,4%, a AST la 7,9% și a bilirubinei la 2,7%.
Anomaliile de grad ≥ 3 au apărut la 5,1% (ALT), 3,0% (AST) și 0,7% (bilirubină). Hepatotoxicitatea letală a apărut la 0,04%.
Studiul 3 (ISEL): creșterea ALT a apărut la 38% cu gefitinib (grad 3–4: 2,4%), față de 23% cu placebo (1,4%).
Creșterea AST a apărut la 40% (grad 3–4: 2,0%), față de 25% cu placebo (1,3%).
La începutul studiului, 14% dintre pacienții cu gefitinib și 10% dintre cei cu placebo aveau ALT crescută de grad 1 sau 2. Pentru AST, procentele erau 15% și 12%.
Funcția hepatică se monitorizează periodic. RCP-ul recomandă prudență la modificări ușoare sau moderate. La modificări severe se are în vedere oprirea tratamentului (RCP în engleză). RCP-ul în română scrie „întreruperea temporară”.
Prospectul FDA: tratamentul se oprește definitiv în insuficiența hepatică severă.^1,6

Efecte digestive

Diareea este foarte frecventă, în principal ușoară sau moderată (RCP). Diareea de grad 3 sau 4 a apărut la 3% dintre cei 2462 de pacienți (prospectul FDA).
Vărsăturile, greața și sunt foarte frecvente, în principal ușoare. Anorexia ușoară sau moderată este foarte frecventă (RCP).
Deshidratarea, secundară diareei, greței, vărsăturilor sau anorexiei, este frecventă (RCP).
Pacienții cer imediat asistență medicală dacă au diaree, greață, vărsături sau anorexie severe sau persistente (RCP).
Perforația gastrointestinală și pancreatita sunt mai puțin frecvente (RCP). Perforația a apărut la 3 din 2462 de pacienți, adică 0,1% (prospectul FDA).
În majoritatea cazurilor de perforație existau alți factori de risc (RCP). Ei includ steroizii sau AINS, ulcerul gastrointestinal în antecedente, vârsta, fumatul și metastazele intestinale la locul perforației.
Prospectul FDA: gefitinib se oprește definitiv în perforația gastrointestinală.^1,6

Reacții cutanate

Reacțiile cutanate sunt foarte frecvente: erupții pustuloase, uneori cu prurit și xerodermie, inclusiv fisuri ale pielii, pe o bază eritematoasă (RCP).
Modificările unghiilor și alopecia sunt frecvente. Reacțiile alergice (1,1%) includ angioedem și urticarie (RCP).
este mai puțin frecventă (RCP). Ea a apărut la 0,2% (prospectul FDA).
Rare: epidermoza buloasă, inclusiv necroliza epidermică toxică, sindromul Stevens-Johnson și eritemul multiform, precum și vasculita cutanată (RCP).
Prospectul FDA: în studii, eritemul multiform și dermatita buloasă au apărut la 2 pacienți (0,08%).
Prospectul FDA: gefitinib se oprește temporar la reacții cutanate de grad ≥ 3. Se întrerupe sau se oprește la afecțiuni buloase, cu vezicule sau exfoliative severe.^1,6

Efecte oculare

RCP: conjunctivita, blefarita și xeroftalmia sunt frecvente, în principal ușoare (grad 1).
Eroziunile corneene sunt mai puțin frecvente. Ele sunt reversibile și uneori se asociază cu creșterea aberantă a genelor. a apărut la 0,12%.
Prospectul FDA: keratita a apărut la 0,1%, eroziunea corneană și creșterea aberantă a genelor la 0,2%, iar conjunctivita, blefarita și ochiul uscat la 6,7%. Tulburările oculare de grad 3 au apărut la 0,1%.
Semnele de keratită sunt inflamația ochilor, lăcrimarea, sensibilitatea la lumină, vederea încețoșată, durerea oculară și eritemul ocular. Pacienții cu aceste semne se adresează urgent unui oftalmolog (RCP).^1,6

Hemoragii și warfarină

Hemoragiile, de exemplu epistaxisul și hematuria, sunt frecvente (RCP). Prospectul FDA dă 4,3%.
S-au raportat creșteri ale INR și hemoragii la unii pacienți tratați cu warfarină (RCP și prospectul FDA).
RCP: un a asociat gefitinib cu radioterapie, la copii și adolescenți cu glioame maligne. Au apărut 4 cazuri de hemoragie la nivelul sistemului nervos central (unul letal) la 45 de pacienți. Un alt caz a apărut la un copil cu ependimom.
RCP: un risc crescut de hemoragie cerebrală nu a fost stabilit la adulții cu cancer pulmonar fără celule mici.^1,6

Efecte renale și urinare

RCP: creșterile asimptomatice ale creatininei serice, și cistita sunt frecvente. Hemoragia chistică este rară.
Prospectul FDA, studiul 3: proteinuria a apărut la 35% cu gefitinib (grad 3–4: 4,7%), față de 31% cu placebo (3,3%).
Prospectul FDA, datele cumulate: creșterea creatininei din sânge a apărut la 1,5%.^1,6

Contraindicații și precauții

RCP: contraindicațiile sunt hipersensibilitatea la substanța activă sau la excipienți și alăptarea. Prospectul FDA nu are contraindicații și nu are .
Comprimatul conține lactoză. Nu se dă pacienților cu intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție la glucoză-galactoză (RCP).^1,6

Sarcină, alăptare și fertilitate

RCP: nu există date despre utilizarea în sarcină. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere. Gefitinib nu se folosește în sarcină decât dacă este absolut necesar.
RCP: femeile aflate la vârsta fertilă sunt sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului.
Prospectul FDA: gefitinib poate dăuna fătului. Se recomandă contracepție eficace în timpul tratamentului și cel puțin 2 săptămâni după ultima doză.
Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului (RCP). Prospectul FDA recomandă oprirea alăptării.
La șobolani, concentrația din lapte a fost de 11–19 ori mai mare decât cea din sânge.
Prospectul FDA: gefitinib poate reduce fertilitatea la femeile aflate la vârsta fertilă (date la animale).^1,6

Supradozaj

Nu există tratament specific în caz de supradozaj (RCP).
În studiile de fază 1, un număr limitat de pacienți au primit până la 1000 mg pe zi. Frecvența și severitatea diareei și a erupțiilor cutanate au crescut.
Într-un studiu, 23 de pacienți au primit săptămânal 1500–3500 mg. Expunerea nu a crescut cu doza. Reacțiile adverse au fost, de obicei, ușoare sau moderate.
Prospectul FDA: în caz de supradoză suspectată, tratamentul se întrerupe, se instituie tratament de susținere și pacientul se observă până la stabilizare clinică.^1,6

Date preclinice de siguranță

La animale, la expuneri similare celor clinice, s-au observat atrofie și translucență corneană, necroză papilară renală și necroză hepatocelulară (RCP).
In vitro, gefitinib poate inhiba repolarizarea potențialului de acțiune cardiac (). Experiența clinică nu a arătat o asociere cauzală cu prelungirea QT (RCP).
Gefitinib nu a avut potențial genotoxic. În studii de 2 ani la șoareci și șobolani au apărut adenoame hepatocelulare. Relevanța clinică este necunoscută (RCP și prospectul FDA).
Un studiu in vitro arată un posibil potențial fototoxic (RCP).^1,6

Autorizări de punere pe piață

3 decizii ale agențiilor, 2003–2015.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	05.05.2003	la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic, după eșecul chimioterapiei pe bază de platină și al docetaxelului. , pe baza ratei de răspuns. Această indicație este istorică: din 17.06.2005, prospectul o limitează la pacienții care beneficiază sau au beneficiat de gefitinib. 021399 apare ca întrerupt în Drugs@FDA.^8,10,12,13
FDA (SUA)	13.07.2015	În prima linie de tratament, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic, ale căror tumori au deleții în exonul 19 al sau substituția L858R în exonul 21, detectate cu un test aprobat de FDA. Limitare de utilizare: siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la pacienții cu alte mutații EGFR. Prospectul se bazează pe un studiu cu un singur braț (106 pacienți), susținut de un subgrup al unui studiu randomizat. Cerere NDA 206995.^6,7,9
Comisia Europeană (EMA)	24.06.2009	În monoterapie, pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat loco-regional sau metastatic, ale căror tumori exprimă mutații ale tirozin-kinazei receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR-TK). Cuvintele „în monoterapie” au fost precizate în la 29.03.2017, după studiul IMPRESS. Tratamentul se inițiază și se monitorizează de un medic cu experiență în terapia antineoplazică.^1,2,4,5

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

28 de etape, 2002–2024.

2002
1. 05.2002Este publicată în J Clin Oncol faza 1 cu gefitinib (codul ZD1839): 64 de pacienți cu tumori solide, 8 niveluri de doză. Gefitinib s-a dat zilnic 14 zile, urmate de 14 zile de pauză. a fost diareea de grad 3, la 3 din 9 pacienți cu 700 mg pe zi. Timpul mediu terminal de înjumătățire a fost 48 de ore. Patru din 16 pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici au avut răspuns parțial.⁴²
2. 07.2002Japonia autorizează gefitinib la 05.07.2002. Este cea mai veche autorizare din lista de țări a EMA.³
2003
1. FDA05.2003FDA acordă prima aprobare (05.05.2003) pentru gefitinib, în . Indicația este cancerul pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic, după eșecul chimioterapiei cu platină și cu docetaxel. Aprobarea este accelerată. Se bazează pe rata de răspuns dintr-un studiu de fază 2 cu două doze.^8,10,13
2. 05.2003Este publicat IDEAL 1, un studiu de fază 2 cu 210 pacienți tratați anterior, care compară 250 mg cu 500 mg de gefitinib. a fost 18,4% cu 250 mg și 19,0% cu 500 mg.⁴⁵
3. 10.2003Este publicat în JAMA studiul de fază 2 din SUA, cu două doze de gefitinib (221 de pacienți). Are același design și același număr de pacienți tratați (216) ca studiul de fază 2 din rezumatul FDA al aprobării din 2003.^28,13
2004
1. 04.2004Două grupuri publică ale genei din tumorile cu răspuns la gefitinib. Mutațiile cresc activitatea kinazei și sensibilitatea la inhibitor.^43,44
2005
1. 06.2005Prospectul din SUA se revizuiește (17.06.2005, suplimentul S-008) după studiul ISEL. Indicația se limitează la pacienții care beneficiază sau au beneficiat de gefitinib. Distribuția se limitează prin programul Iressa Access Program.^11,12
2. 10.2005Este publicat studiul ISEL (fază 3, 1692 de pacienți): gefitinib nu a prelungit semnificativ față de .²⁷
2008
1. 05.2008AstraZeneca depune la EMA cererea de autorizare a Iressa (06.05.2008). Indicația propusă inițial viza boala după chimioterapie cu platină și nu pomenea mutația EGFR.³
2. 11.2008Este publicat studiul INTEREST (fază 3, 1466 de pacienți): gefitinib nu a fost inferior docetaxelului în supraviețuirea globală.²⁶
2009
1. 04.2009 emite avizul pozitiv (23.04.2009). Indicația este limitată la tumorile cu -TK.^3,4
2. UE06.2009Comisia Europeană autorizează Iressa (24.06.2009) la adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat loco-regional sau metastatic, cu mutații ale tirozin-kinazei EGFR.^1,2
3. 08.2009Este publicat în N Engl J Med studiul IPASS (fază 3, 1217 pacienți din Asia de Est). Gefitinib a fost superior chimioterapiei în .¹⁹
4. 12.2009Este publicat online studiul WJTOG3405 (fază 3, Japonia), cu pacienți selectați după mutația EGFR. Versiunea tipărită apare în februarie 2010.²³
2010
1. 06.2010Este publicat în N Engl J Med studiul NEJ002 (fază 3), cu pacienți selectați după mutația EGFR.²¹
2011
1. 06.2011Este publicată analiza supraviețuirii globale din IPASS. În UE, -ul primește aceste date prin variația II/0004 (decizia din 01.08.2011).^20,5
2012
1. 04.2012Informațiile de produs din UE primesc un avertisment despre și keratită ulcerativă (decizia din 20.04.2012). Titularul a raportat 13 evenimente de keratită și unul de keratită ulcerativă.⁵
2013
1. 11.2013Este publicat online studiul IFUM (fază 4, 106 pacienți caucazieni cu mutație EGFR), cu gefitinib în prima linie.²⁵
2014
1. 04.2014Decizia Comisiei din 23.04.2014 adaugă în RCP rezultatele IFUM (variația II/0011). Aceeași decizie reînnoiește autorizația, cu valabilitate nelimitată.⁵
2015
1. FDA07.2015FDA aprobă (13.07.2015) gefitinib ( 206995) în prima linie. Indicația este cancerul pulmonar fără celule mici metastatic, cu deleții în exonul 19 sau L858R, detectate cu un test aprobat de FDA.^7,9
2. 07.2015Este publicat online studiul IMPRESS (fază 3): menținerea gefitinib cu chimioterapie, după progresia sub gefitinib, nu a prelungit supraviețuirea fără progresie.³⁶
2017
1. 03.2017Decizia din 29.03.2017 precizează în RCP că gefitinib se folosește în monoterapie, după raportul final al studiului IMPRESS. Aceeași decizie actualizează în RCP mecanismele de rezistență.⁵
2. 09.2017Este publicat online studiul ARCHER 1050 (fază 3): dacomitinib a prelungit supraviețuirea fără progresie față de gefitinib.³¹
3. 11.2017Este publicat online studiul FLAURA (fază 3): osimertinib a prelungit supraviețuirea fără progresie față de gefitinib sau erlotinib.²⁹
2018
1. 09.2018Medicamentul generic Gefitinib Mylan este înregistrat la EMA, cu data autorizației 27.09.2018.¹⁷
2019
1. 11.2019Este publicată analiza finală a supraviețuirii globale din FLAURA: osimertinib a avut supraviețuire globală mai lungă decât brațul cu gefitinib sau erlotinib.³⁰
2022
1. 07.2022Titularul notifică schimbarea codului ATC (procedura IA/0037, 04.07.2022). Procedura afectează RCP-ul și prospectul, cu decizia din 15.09.2023. RCP-ul actual folosește codul L01EB01.^5,1
2024
1. 09.2024Medicamentul generic Gefitinib Mylan este retras din UE (27.09.2024), la cererea titularului, din motive comerciale.¹⁷

Studii publicate

13 studii: 11 randomizate, 2 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu gefitinib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

IPASS, prima linie în Asia

Faza 3Mok TS et al. N Engl J Med 2009;361:947–957; PMID 19692680Supraviețuirea fără progresie (mediană), toți paciențiiHR 0,74 (IC 95% 0,65–0,85)Supraviețuirea fără progresie (mediană), tumori cu mutație EGFR (261 de pacienți)HR 0,48 (IC 95% 0,36–0,64)Supraviețuirea fără progresie (mediană), tumori fără mutație EGFR (176 de pacienți)HR 2,85 (IC 95% 2,05–3,98)Supraviețuirea globală (mediană), tumori cu mutație EGFRHR 1,00 (IC 95% 0,76–1,33)

ClinicalTrials.gov · NCT00322452 ↗Mok TS et al. N Engl J Med 2009;361:947–957; PMID 19692680 ↗Fukuoka M et al. J Clin Oncol 2011;29:2866–2874 (supraviețuirea globală și biomarkeri); PMID 21670455 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă gefitinib este cel puțin la fel de eficient ca carboplatină + paclitaxel în prima linie, la pacienții din Asia de Est cu adenocarcinom pulmonar avansat, nefumători sau foști fumători ușori.

Cum au lucrat

1217 pacienți din Asia de Est, fără tratament anterior, cu adenocarcinom pulmonar avansat. Au fost randomizați 609 pacienți pentru gefitinib și 608 pentru chimioterapie. Foștii fumători ușori au renunțat la fumat cu peste 15 ani în urmă și au fumat sub 10 . Mutația a fost evaluabilă la 437 de pacienți: 261 pozitivi și 176 negativi.

Studiu deschis, randomizat. Gefitinib 250 mg pe zi s-a comparat cu carboplatină ( 5 sau 6) + paclitaxel 200 mg/m². Studiul a testat și superioritatea gefitinib.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), toți pacienții5,7 lunifață de 5,8 luni 0,74 ( 0,65–0,85); p < 0,001medianele sunt din RCP; la 12 luni, 24,9% față de 6,7% fără progresie

Supraviețuirea fără progresie (mediană), tumori cu mutație EGFR (261 de pacienți)9,5 lunifață de 6,3 luniHR 0,48 (IC 95% 0,36–0,64); p < 0,001medianele sunt din RCP

Supraviețuirea fără progresie (mediană), tumori fără mutație EGFR (176 de pacienți)1,5 lunifață de 5,5 luniHR 2,85 (IC 95% 2,05–3,98); p < 0,001în favoarea chimioterapiei; medianele sunt din RCP

Răspuns obiectiv, tumori cu mutație EGFR71,2%față de 47,3%RCP: diferența are IC 95% 12,0–34,9 puncte procentuale

Supraviețuirea globală (mediană), tumori cu mutație EGFR21,6 lunifață de 21,9 luniHR 1,00 (IC 95% 0,76–1,33)analiza finală, 954 de decese; pentru toți pacienții HR 0,90 (IC 95% 0,79–1,02); 64,3% dintre pacienții cu mutație din brațul cu chimioterapie au primit apoi un inhibitor EGFR

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că gefitinib a fost superior chimioterapiei ca prim tratament în această populație. Mutația EGFR a fost un predictor puternic al eficacității. La pacienții fără mutație, chimioterapia a dat rezultate mai bune. nu a diferit. Autorii atribuie acest rezultat, probabil, trecerii pacienților la celălalt tratament.^19,20,1

Siguranța

Cu gefitinib, cele mai frecvente au fost erupția sau acneea (66,2%) și diareea (46,6%). Cu carboplatină + paclitaxel, au fost neurotoxicitatea (69,9%), neutropenia (67,1%) și alopecia (58,4%). Conform RCP-ului, pneumopatia interstițială a apărut la 2,6% cu gefitinib și la 1,4% cu chimioterapia.

NEJ002

Faza 3Maemondo M et al. N Engl J Med 2010;362:2380–2388; PMID 20573926Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,30 (IC 95% 0,22–0,41)Supraviețuirea globală (mediană), actualizare cu 228 de paciențiHR 0,887 (IC nepublicat)

Maemondo M et al. N Engl J Med 2010;362:2380–2388; PMID 20573926 ↗Inoue A et al. Ann Oncol 2013;24:54–59 (supraviețuirea globală actualizată); PMID 22967997 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă gefitinib prelungește față de carboplatină + paclitaxel în prima linie, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic și mutații sensibilizante ale .

Cum au lucrat

230 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic și mutații EGFR, fără chimioterapie anterioară. Analiza actualizată a supraviețuirii globale a inclus 228 de pacienți.

Studiu randomizat, deschis, înregistrat în registrul UMIN- (C000000376). Gefitinib s-a comparat cu carboplatină + paclitaxel. planificată a primilor 200 de pacienți a oprit studiul.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie. Supraviețuirea globală, răspunsul și toxicitatea au fost criterii secundare.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)10,8 lunifață de 5,4 luni 0,30 ( 0,22–0,41); p < 0,001analiza finală; la analiza interimară a primilor 200 de pacienți, HR 0,36 (p < 0,001)

Răspuns obiectiv73,7%față de 30,7%p < 0,001

Supraviețuirea globală (mediană), publicația din 201030,5 lunifață de 23,6 lunip = 0,31fără diferență semnificativă

Supraviețuirea globală (mediană), actualizare cu 228 de pacienți27,7 lunifață de 26,6 luniHR 0,887; p = 0,483datele au fost actualizate în decembrie 2010

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că gefitinib de prima linie a prelungit supraviețuirea fără progresie față de chimioterapia standard, cu toxicitate acceptabilă. Analiza actualizată nu a găsit diferență de . Autorii o pun, probabil, pe seama folosirii frecvente a gefitinib în brațul de chimioterapie.^21,22

Siguranța

Cu gefitinib, cele mai frecvente au fost erupția cutanată (71,1%) și creșterea aminotransferazelor (55,3%). Cu chimioterapie, au fost neutropenia (77,0%), anemia (64,6%), pierderea apetitului (56,6%) și neuropatia senzorială (54,9%). Un pacient tratat cu gefitinib a murit din cauza pneumopatiei interstițiale.

WJTOG3405

Faza 3Mitsudomi T et al. Lancet Oncol 2010;11:121–128; PMID 20022809Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,489 (IC 95% 0,336–0,710)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 1,252 (IC 95% 0,883–1,775)

Mitsudomi T et al. Lancet Oncol 2010;11:121–128; PMID 20022809 ↗Yoshioka H et al. Ann Oncol 2019;30:1978–1984 (supraviețuirea globală finală); PMID 31553438 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă gefitinib prelungește față de cisplatină + docetaxel în prima linie, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici și deleție în exonul 19 sau L858R.

Cum au lucrat

177 de pacienți fără chimioterapie anterioară, de cel mult 75 de ani, cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB/IV sau cu recidivă postoperatorie. Toți aveau mutație : deleție în exonul 19 sau L858R. Cinci pacienți au fost excluși din analiză.

Studiu deschis, randomizat, în 36 de centre din Japonia, înregistrat în registrul UMIN (000000539). Gefitinib 250 mg pe zi (88 de pacienți) s-a comparat cu chimioterapia (89 de pacienți). Chimioterapia a fost cisplatină 80 mg/m² + docetaxel 60 mg/m², la 21 de zile, 3–6 cicluri. Analiza a inclus 86 de pacienți în fiecare braț.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)9,2 luni (IC 95% 8,0–13,9)față de 6,3 luni (IC 95% 5,8–7,8) 0,489 ( 0,336–0,710); p < 0,0001analiza primară

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală34,9 lunifață de 37,3 luniHR 1,252 (IC 95% 0,883–1,775); p = 0,2070urmărire mediană 59,1 luni; fără avantaj de supraviețuire pentru gefitinib

Ce le-a ieșit

Autorii raportează supraviețuire fără progresie mai lungă cu gefitinib la pacienții selectați după mutația EGFR. Analiza finală a supraviețuirii globale nu a arătat avantaj pentru gefitinib. Supraviețuirea a fost mai bună după recidiva postoperatorie decât în stadiul IIIB/IV, în analiza multivariată.^23,24

Siguranța

Cu gefitinib au fost mai frecvente toxicitatea cutanată, disfuncția hepatică și diareea. Cu chimioterapia au fost mai frecvente mielosupresia, alopecia și fatigabilitatea. Doi pacienți tratați cu gefitinib au avut pneumopatie interstițială (2,3%), iar unul a murit.

FLAURA, osimertinib față de gefitinib sau erlotinib

Faza 3Soria JC et al. N Engl J Med 2018;378:113–125; PMID 29151359Supraviețuirea fără progresie (mediană): osimertinib față de inhibitorul standardHR 0,46 (IC 95% 0,37–0,57)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,80 (IC 95,05% 0,64–1,00)

ClinicalTrials.gov · NCT02296125 ↗Soria JC et al. N Engl J Med 2018;378:113–125; PMID 29151359 ↗Ramalingam SS et al. N Engl J Med 2020;382:41–50 (supraviețuirea globală); PMID 31751012 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă osimertinib prelungește față de un inhibitor standard (gefitinib sau erlotinib) în prima linie, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat și mutație EGFR.

Cum au lucrat

556 de pacienți fără tratament anterior, cu deleție în exonul 19 sau L858R.

Studiu , randomizat 1:1. Osimertinib 80 mg pe zi s-a comparat cu gefitinib 250 mg pe zi sau erlotinib 150 mg pe zi. Cei doi inhibitori standard formează un singur grup de comparație.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de investigatori.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană): osimertinib față de inhibitorul standard18,9 lunifață de 10,2 luni 0,46 ( 0,37–0,57); p < 0,001analiza primară

Răspuns obiectiv80%față de 76% 1,27 (IC 95% 0,85–1,90); p = 0,24

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală38,6 luni (IC 95% 34,5–41,8)față de 31,8 luni (IC 95% 26,6–36,0)HR 0,80 (IC 95,05% 0,64–1,00); p = 0,046la 3 ani, tratamentul continua la 28% dintre pacienții cu osimertinib și la 9% din grupul de comparație

Ce le-a ieșit

Autorii raportează supraviețuire fără progresie mai lungă cu osimertinib. Analiza finală a arătat și o mai lungă, cu limita superioară a intervalului de încredere la 1,00. Grupul de comparație a combinat gefitinib și erlotinib. Fișa nu are cifre separate pentru gefitinib.^29,30

Siguranța

Evenimentele adverse de grad ≥ 3 au apărut la 34% dintre pacienții cu osimertinib și la 45% din grupul de comparație, la analiza primară. La analiza finală, procentele au fost 42% și 47%.

ARCHER 1050, dacomitinib față de gefitinib

Faza 3Wu YL et al. Lancet Oncol 2017;18:1454–1466; PMID 28958502Supraviețuirea fără progresie (mediană): dacomitinib față de gefitinibHR 0,59 (IC 95% 0,47–0,74)Supraviețuirea globală (mediană), analiza din 2018HR 0,760 (IC 95% 0,582–0,993)Supraviețuirea globală (mediană), actualizare din 2021HR 0,748 (IC 95% 0,591–0,947)

ClinicalTrials.gov · NCT01774721 ↗Wu YL et al. Lancet Oncol 2017;18:1454–1466; PMID 28958502 ↗Mok TS et al. J Clin Oncol 2018;36:2244–2250 (supraviețuirea globală); PMID 29864379 ↗Mok TS et al. Drugs 2021;81:257–266 (supraviețuirea globală actualizată); PMID 33331989 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă dacomitinib, un inhibitor ireversibil al de generația a doua, prelungește față de gefitinib în prima linie, la pacienții cu mutație EGFR.

Cum au lucrat

452 de pacienți adulți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat, nou diagnosticat. Aveau o singură mutație EGFR (deleție în exonul 19 sau L858R). Au venit din 7 țări sau regiuni administrative speciale. Analiza supraviețuirii globale a inclus pacienți cu 0 sau 1.

Studiu deschis, randomizat 1:1. Dacomitinib 45 mg pe zi (227 de pacienți) s-a comparat cu gefitinib 250 mg pe zi (225 de pacienți). Randomizarea s-a stratificat după rasă și tipul mutației.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată prin revizie centrală în orb, în populația în intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană): dacomitinib față de gefitinib14,7 luni (IC 95% 11,1–16,6)față de 9,2 luni (IC 95% 9,1–11,0) 0,59 ( 0,47–0,74); p < 0,0001analiza primară

Supraviețuirea globală (mediană), analiza din 201834,1 lunifață de 26,8 luniHR 0,760 (IC 95% 0,582–0,993); p = 0,044urmărire mediană 31,3 luni; la 30 de luni, 56,2% față de 46,3% dintre pacienți erau în viață

Supraviețuirea globală (mediană), actualizare din 202134,1 lunifață de 27,0 luniHR 0,748 (IC 95% 0,591–0,947); p = 0,0155analiză ad-hoc, urmărire mediană 47,9 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează supraviețuire fără progresie și mai lungi cu dacomitinib față de gefitinib. Studiul a fost deschis. Analiza supraviețuirii globale din 2021 a fost ad-hoc.^31,32,33

Siguranța

Cu gefitinib, evenimentele adverse de grad 3–4 cele mai frecvente au fost creșterea ALT (8%), diareea (1%) și dermatita acneiformă (0%). Cu dacomitinib, au fost dermatita acneiformă (14%), diareea (8%) și creșterea ALT (1%). Două decese au fost legate de tratament cu dacomitinib și unul cu gefitinib.

LUX-Lung 7, afatinib față de gefitinib

Faza 2bPark K et al. Lancet Oncol 2016;17:577–589; PMID 27083334Supraviețuirea fără progresie (mediană): afatinib față de gefitinibHR 0,73 (IC 95% 0,57–0,95)Timpul până la eșecul tratamentului (mediană)HR 0,73 (IC 95% 0,58–0,92)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,86 (IC 95% 0,66–1,12)

ClinicalTrials.gov · NCT01466660 ↗Park K et al. Lancet Oncol 2016;17:577–589; PMID 27083334 ↗Paz-Ares L et al. Ann Oncol 2017;28:270–277 (supraviețuirea globală); PMID 28426106 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă afatinib prelungește față de gefitinib în prima linie, la pacienții cu mutație clasică.

Cum au lucrat

319 pacienți fără tratament anterior, cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB sau IV. Aveau o mutație EGFR clasică (deleție în exonul 19 sau L858R).

Studiu explorator de fază 2B, deschis, randomizat 1:1, în 64 de centre din 13 țări. Afatinib 40 mg pe zi (160 de pacienți) s-a comparat cu gefitinib 250 mg pe zi (159 de pacienți). Răspunsul tumoral a fost , în orb.

Criteriul principal: Trei criterii co-primare: supraviețuirea fără progresie (evaluare centrală), timpul până la eșecul tratamentului și supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană): afatinib față de gefitinib11,0 luni (IC 95% 10,6–12,9)față de 10,9 luni (IC 95% 9,1–11,5) 0,73 ( 0,57–0,95); p = 0,017evaluare centrală

Timpul până la eșecul tratamentului (mediană)13,7 luni (IC 95% 11,9–15,0)față de 11,5 luni (IC 95% 10,1–13,1)HR 0,73 (IC 95% 0,58–0,92); p = 0,0073

Supraviețuirea globală (mediană)27,9 lunifață de 24,5 luniHR 0,86 (IC 95% 0,66–1,12); p = 0,2580analiza principală: 226 de decese, urmărire mediană 42,6 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează supraviețuire fără progresie mai lungă cu afatinib. nu a diferit semnificativ. Studiul a fost explorator.^34,35

Siguranța

Reacțiile adverse de grad 3 sau 4 legate de tratament cu gefitinib au fost creșterea enzimelor hepatice (9%), erupția sau acneea (3%) și diareea (1%). Cu afatinib, au fost diareea (13%) și erupția sau acneea (9%), fără creșteri ale enzimelor hepatice. Reacții adverse grave legate de tratament au avut 4% dintre pacienții cu gefitinib și 11% cu afatinib. Un pacient din brațul gefitinib a murit din cauza insuficienței hepatice și renale legate de medicament.

NEJ009, gefitinib singur față de gefitinib + chimioterapie

Faza 3Hosomi Y et al. J Clin Oncol 2020;38:115–123; PMID 31682542Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,490 (IC nepublicat)Supraviețuirea globală (mediană), analiza inițialăHR 0,722 (IC nepublicat)

Hosomi Y et al. J Clin Oncol 2020;38:115–123; PMID 31682542 ↗Miyauchi E et al. J Clin Oncol 2022;40:3587–3592 (analiza actualizată); PMID 35960896 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea chimioterapiei (carboplatină + pemetrexed) la gefitinib prelungește , față de gefitinib singur, în prima linie, la pacienții cu mutație .

Cum au lucrat

345 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic, nou diagnosticat, cu mutație EGFR.

Studiu randomizat, deschis, înregistrat în registrul UMIN (UMIN000006340). Gefitinib 250 mg pe zi s-a comparat cu gefitinib + carboplatină + pemetrexed, 6 cicluri la 3 săptămâni, apoi gefitinib și pemetrexed de . Supraviețuirea fără progresie, și au fost criterii primare, testate în această ordine.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, apoi PFS2 și supraviețuirea globală, într-o testare ierarhică.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv: asociere față de gefitinib singur84%față de 67%p < 0,001

Supraviețuirea fără progresie (mediană)20,9 lunifață de 11,9 luni 0,490; p < 0,001

PFS2 (mediană)20,9 lunifață de 18,0 lunip = 0,092analiza inițială; în actualizarea din 2022, HR 0,77 (IC 95% 0,62–0,97); p = 0,027

Supraviețuirea globală (mediană), analiza inițială50,9 lunifață de 38,8 luniHR 0,722; p = 0,021actualizarea din 2022: 49,0 luni (IC 95% 41,8–56,7) față de 38,5 luni (IC 95% 31,1–47,1); HR 0,82 (IC 95% 0,64–1,06); p = 0,127

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că asocierea a prelungit supraviețuirea fără progresie. Avantajul de supraviețuire globală a fost semnificativ în analiza inițială și nesemnificativ în actualizarea din 2022. Asocierea nu este autorizată: -ul și prospectul FDA descriu gefitinib numai în .^38,39,1,6

Siguranța

Evenimentele adverse de grad ≥ 3 legate de tratament au apărut la 65,3% cu asocierea și la 31,0% cu gefitinib singur. Autorii citează, de exemplu, toxicitățile hematologice. Un deces a fost legat de tratament în brațul cu asocierea.

IMPRESS, gefitinib menținut cu chimioterapie

Faza 3Soria JC et al. Lancet Oncol 2015;16:990–998; PMID 26159065Supraviețuirea fără progresie (mediană): gefitinib + chimioterapie față de placebo + chimioterapieHR 0,86 (IC 95% 0,65–1,13)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 1,44 (IC 95% 1,07–1,94)

ClinicalTrials.gov · NCT01544179 ↗Soria JC et al. Lancet Oncol 2015;16:990–998; PMID 26159065 ↗Mok TSK et al. J Clin Oncol 2017;35:4027–4034 (supraviețuirea globală și biomarkeri); PMID 28968167 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă menținerea gefitinib împreună cu chimioterapia prelungește față de chimioterapia singură, după progresia sub gefitinib de prima linie.

Cum au lucrat

265 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB–IV și mutație , fără chimioterapie anterioară. Aveau sub gefitinib de prima linie și progresie recentă.

Studiu , randomizat 1:1, în 71 de centre din 11 țări. Gefitinib 250 mg (133 de pacienți) sau (132 de pacienți) s-au dat cu cisplatină 75 mg/m² + pemetrexed 500 mg/m², cel mult 6 cicluri. Apoi pacienții au continuat gefitinib sau placebo până la progresie.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie în populația în intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană): gefitinib + chimioterapie față de placebo + chimioterapie5,4 luni (IC 95% 4,5–5,7)față de 5,4 luni (IC 95% 4,6–5,5) 0,86 ( 0,65–1,13); p = 0,27analiza primară

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală13,4 lunifață de 19,5 luniHR 1,44 (IC 95% 1,07–1,94); p = 0,016supraviețuire mai scurtă cu gefitinib; maturitate 66%; la pacienții cu T790M în plasmă, HR 1,49 (IC 95% 1,02–2,21)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că menținerea gefitinib după progresie nu a prelungit supraviețuirea fără progresie. Analiza finală a arătat o mai scurtă cu gefitinib. Autorii avertizează împotriva continuării unui inhibitor EGFR de prima generație după progresia radiologică, când se începe chimioterapia. În UE, -ul precizează din 2017 că gefitinib se folosește în .^36,37,5

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente adverse de orice grad au fost greața (64% cu gefitinib, 61% cu placebo) și scăderea apetitului (49% și 34%). Cele mai frecvente de grad ≥ 3 au fost anemia (8% și 4%) și neutropenia (7% și 5%). Evenimente grave au apărut la 28% cu gefitinib și la 21% cu placebo.

INTEREST, după chimioterapie

Faza 3Kim ES et al. Lancet 2008;372:1809–1818; PMID 19027483Supraviețuirea globală (mediană), populația per protocolHR 1,020 (IC 96% 0,905–1,150)Supraviețuirea fără progresie (mediană), toți paciențiiHR 1,04 (IC 95% 0,93–1,18)Supraviețuirea fără progresie (mediană), tumori cu mutație EGFR (44 de pacienți)HR 0,16 (IC 95% 0,05–0,49)Supraviețuirea globală (mediană), tumori cu mutație EGFRHR 0,83 (IC 95% 0,41–1,67)

ClinicalTrials.gov · NCT00076388 ↗Kim ES et al. Lancet 2008;372:1809–1818; PMID 19027483 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă gefitinib este cel puțin la fel de eficient ca docetaxel în privința supraviețuirii globale, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic, tratați anterior cu chimioterapie pe bază de platină.

Cum au lucrat

1466 de pacienți, tratați anterior cu cel puțin o schemă pe bază de platină. Studiul nu a selectat pacienții după mutația . Subgrupul cu mutație EGFR a avut 44 de pacienți ().

Studiu deschis, randomizat, în 149 de centre din 24 de țări. Gefitinib 250 mg pe zi s-a comparat cu docetaxel 75 mg/m² la 3 săptămâni. Analiza principală a testat în populația (1433 de pacienți).

Criteriul principal: Supraviețuirea globală: non-inferioritate în populația per protocol și superioritate la pacienții cu număr mare de copii ale genei EGFR.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană), populația per protocol7,6 lunifață de 8,0 luni 1,020 (IC 96% 0,905–1,150)non-inferioritate confirmată

Supraviețuirea fără progresie (mediană), toți pacienții2,2 lunifață de 2,7 luniHR 1,04 ( 0,93–1,18); p = 0,4658RCP

Supraviețuirea fără progresie (mediană), tumori cu mutație EGFR (44 de pacienți)7,0 lunifață de 4,1 luniHR 0,16 (IC 95% 0,05–0,49); p = 0,0012analiză de subgrup, RCP

Răspuns obiectiv, tumori cu mutație EGFR42,1%față de 21,1%RCP, subgrup de 44 de pacienți

Supraviețuirea globală (mediană), tumori cu mutație EGFR14,2 lunifață de 16,6 luniHR 0,83 (IC 95% 0,41–1,67); p = 0,6043RCP

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că gefitinib nu a fost inferior docetaxel în . Superioritatea la pacienții cu număr mare de copii ale genei EGFR nu s-a dovedit. În subgrupul mic cu mutație EGFR, a fost mai lungă cu gefitinib, iar supraviețuirea globală nu a diferit.^26,1

Siguranța

Cu gefitinib, cele mai frecvente au fost erupția sau acneea (49%, față de 10% cu docetaxel) și diareea (35%, față de 25%). Cu docetaxel au fost mai frecvente neutropenia (74%, față de 5% cu gefitinib), tulburările astenice (47%, față de 25%) și alopecia (36%, față de 3%).

ISEL, a doua sau a treia linie

Faza 3Thatcher N et al. Lancet 2005;366:1527–1537; PMID 16257339Supraviețuirea globală (mediană), toți paciențiiHR 0,89 (IC 95% 0,77–1,02)Supraviețuirea globală (mediană), adenocarcinom (812 pacienți)HR 0,84 (IC 95% 0,68–1,03)Supraviețuirea globală (mediană), nefumători (375 de pacienți)HR 0,67 (IC 95% 0,49–0,92)Supraviețuirea globală (mediană), pacienți de origine asiatică (342 de pacienți)HR 0,66 (IC 95% 0,48–0,91)

Thatcher N et al. Lancet 2005;366:1527–1537; PMID 16257339 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă gefitinib cu prelungește supraviețuirea, față de cu tratament de susținere optim, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat, refractari sau intoleranți la ultima chimioterapie.

Cum au lucrat

1692 de pacienți, tratați anterior cu 1 sau 2 scheme de chimioterapie, refractari sau intoleranți la ultima schemă. Studiul nu a selectat pacienții după mutația .

Studiu , controlat cu placebo, cu randomizare 2:1. Gefitinib 250 mg pe zi (1129 de pacienți) s-a comparat cu placebo (563 de pacienți). Toți au primit tratament de susținere optim (best supportive care). Codul studiului este 1839IL/709.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală, în populația generală și la pacienții cu adenocarcinom.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană), toți pacienții5,6 lunifață de 5,1 luni 0,89 ( 0,77–1,02); p = 0,087fără diferență semnificativă

Supraviețuirea globală (mediană), adenocarcinom (812 pacienți)6,3 lunifață de 5,4 luniHR 0,84 (IC 95% 0,68–1,03); p = 0,089fără diferență semnificativă

Supraviețuirea globală (mediană), nefumători (375 de pacienți)8,9 lunifață de 6,1 luniHR 0,67 (IC 95% 0,49–0,92); p = 0,012subgrup planificat

Supraviețuirea globală (mediană), pacienți de origine asiatică (342 de pacienți)9,5 lunifață de 5,5 luniHR 0,66 (IC 95% 0,48–0,91); p = 0,01subgrup planificat

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că gefitinib nu a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea în niciuna dintre cele două populații principale. Au observat eterogenitate: unele indicii de beneficiu la nefumători și la pacienții de origine asiatică. Prospectul FDA din 2005 a restrâns indicația după acest studiu.^27,6,12

Siguranța

Autorii descriu gefitinib ca bine tolerat. În prospectul FDA (studiul 3, 1692 de pacienți), reacțiile cutanate au apărut la 47% și diareea la 29%, față de 17% și 10% cu placebo.

ADJUVANT/CTONG1104, tratament adjuvant (indicație neautorizată)

Faza 3Zhong WZ et al. Lancet Oncol 2018;19:139–148; PMID 29174310Supraviețuirea fără boală (mediană)HR 0,60 (IC 95% 0,42–0,87)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,92 (IC 95% 0,62–1,36)

ClinicalTrials.gov · NCT01405079 ↗Zhong WZ et al. Lancet Oncol 2018;19:139–148; PMID 29174310 ↗Zhong WZ et al. J Clin Oncol 2021;39:713–722 (supraviețuirea globală finală); PMID 33332190 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă gefitinib prelungește față de vinorelbină + cisplatină, după rezecția completă a cancerului pulmonar fără celule mici cu mutație .

Cum au lucrat

222 de pacienți de 18–75 de ani, cu rezecție completă (R0) a cancerului pulmonar fără celule mici în stadiul II–IIIA (N1–N2). Aveau deleție în exonul 19 sau L858R.

Studiu deschis, randomizat 1:1, în 27 de centre din China. Gefitinib 250 mg pe zi, timp de 24 de luni (111 pacienți), s-a comparat cu chimioterapia (111 pacienți). Chimioterapia a fost vinorelbină 25 mg/m² în zilele 1 și 8 + cisplatină 75 mg/m² în ziua 1, la 3 săptămâni, 4 cicluri.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără boală, în populația în intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără boală (mediană)28,7 luni (IC 95% 24,9–32,5)față de 18,0 luni (IC 95% 13,6–22,3) 0,60 ( 0,42–0,87); p = 0,0054urmărire mediană 36,5 luni

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală75,5 lunifață de 62,8 luniHR 0,92 (IC 95% 0,62–1,36); p = 0,674urmărire mediană 80,0 luni; la 5 ani, 53,2% față de 51,2% dintre pacienți erau în viață

Ce le-a ieșit

Autorii raportează supraviețuire fără boală mai lungă cu gefitinib față de chimioterapie. În analiza finală, avantajul nu s-a tradus într-o diferență de . Ratele de supraviețuire fără boală la 5 ani au fost similare: 22,6% față de 23,2%. Nici -ul, nici prospectul FDA nu cuprind tratamentul adjuvant.^40,41,1,6

Siguranța

La analiza primară, creșterile ALT și AST de grad ≥ 3 au apărut la câte 2 pacienți cu gefitinib (2%). Cu chimioterapie, au fost neutropenia (34%), leucopenia (16%) și vărsăturile (9%). Evenimente grave au apărut la 7% cu gefitinib și la 23% cu chimioterapia. Nu a existat pneumopatie interstițială cu gefitinib.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspunsul definit de fiecare studiu, iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

IFUM

Faza 4Douillard JY et al. Br J Cancer 2014;110:55–62; PMID 24263064Răspuns obiectiv (investigatori)69,8% (IC 95% 60,5–77,7)

ClinicalTrials.gov · NCT01203917 ↗Douillard JY et al. Br J Cancer 2014;110:55–62; PMID 24263064 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă gefitinib de prima linie are, la pacienții caucazieni cu mutație , o activitate similară cu cea din studiile din Asia.

Cum au lucrat

106 pacienți caucazieni cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul IIIA/B/IV și mutație EGFR sensibilizantă, dintre cei 1060 de pacienți testați în 13 țări. Mutația a fost detectată la 13,7% dintre pacienții cu probă tumorală evaluabilă (118 din 859). Majoritatea aveau adenocarcinom (97,2%).

Studiu deschis, cu un singur braț. Gefitinib 250 mg pe zi, până la progresie. Răspunsul a fost evaluat de investigatori. a fost un criteriu secundar.

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv, evaluat de investigatori.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv (investigatori)69,8% (IC 95% 60,5–77,7)evaluarea centrală: 50,0% (IC 95% 40,6–59,4)

Control al bolii90,6% (IC 95% 83,5–94,8)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)9,7 luni (IC 95% 8,5–11,0)38,5% dintre pacienți erau fără progresie la 12 luni

Supraviețuirea globală (mediană)19,2 luni (IC 95% 17,0–neevaluabil)date imature, 27% maturitate

Testul din ADN tumoral circulant (plasmă), față de țesutul tumoralsensibilitate 65,7% (IC 95% 55,8–74,7)specificitate 99,8% (IC 95% 99,0–100,0); 652 de pacienți cu ambele probe evaluabile

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că gefitinib de prima linie a fost eficace și bine tolerat la pacienții caucazieni cu mutație EGFR. Ei notează că proba de plasmă se poate folosi la testare când lipsește țesutul tumoral. Studiul nu are braț de control. -ul descrie rezultatele ca similare cu cele din IPASS.^25,1

Siguranța

Evenimentele adverse de orice grad au apărut la 93,5% dintre pacienți (100 din 107). Cele de grad 3 sau 4 au apărut la 15%, iar cele grave la 19%. Cele mai frecvente au fost erupția cutanată (44,9%) și diareea (30,8%). Au urmat vărsăturile (13,1%), astenia, tusea și pielea uscată (câte 11,2%) și greața (10,3%). Opt pacienți (7,5%) au oprit tratamentul din cauza evenimentelor adverse. Pneumopatia interstițială a apărut la un pacient (0,9%), de grad 3.

Faza 2, două doze, SUA (Kris 2003)

Faza 2Kris MG et al. JAMA 2003;290:2149–2158; PMID 14570950Răspuns radiologic parțial: 250 mg față de 500 mg12% (IC 95% 6–20)Răspuns radiologic parțial: 250 mg față de 500 mg9% (IC 95% 4–16)

Kris MG et al. JAMA 2003;290:2149–2158; PMID 14570950 ↗Cohen MH et al. FDA drug approval summary: gefitinib. Oncologist 2003;8:303–306; PMID 12897327 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate au dozele de 250 mg și 500 mg de gefitinib la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat, tratați anterior.

Cum au lucrat

221 de pacienți în stadiul IIIB sau IV, tratați anterior cu cel puțin 2 scheme de chimioterapie. Au primit tratamentul 216 pacienți. În analiza FDA, 142 de pacienți refractari sau intoleranți la platină și docetaxel au format populația evaluabilă.

Studiu , randomizat, de fază 2, în 30 de centre din SUA (noiembrie 2000 – aprilie 2001). Gefitinib 250 mg pe zi s-a comparat cu 500 mg pe zi. Studiul are același design și același număr de pacienți tratați ca studiul din rezumatul FDA al aprobării din 2003.

Criteriul principal: Ameliorarea simptomelor și regresia tumorală (scădere cu peste 50% a dimensiunii leziunilor).

Rezultatele principale

Ameliorarea simptomelor: 250 mg față de 500 mg43% (IC 95% 33–53)față de 35% (IC 95% 26–45)p = 0,26fără diferență semnificativă între doze

Răspuns radiologic parțial: 250 mg față de 500 mg12% (IC 95% 6–20)față de 9% (IC 95% 4–16)p = 0,51fără diferență semnificativă între doze

Răspuns obiectiv, analiza FDA (142 de pacienți evaluabili)10,6% (15 din 142; IC 95% 6,0–16,8)250 mg: 14% (9 din 66); 500 mg: 8% (6 din 76); durata mediană a răspunsului 7,0 luni (4,6–18,6+)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că gefitinib a ameliorat simptomele și a produs regresii tumorale la pacienții cu boală persistentă după chimioterapie. Nu au existat diferențe semnificative între 250 mg și 500 mg. FDA a acordat pe baza ratei de răspuns, fără dovadă de beneficiu clinic în studii controlate.^28,13

Siguranța

Doza de 500 mg a produs mai frecvent erupție asemănătoare acneei (p = 0,04) și diaree (p = 0,006). Rezumatul FDA enumeră ca frecvente diareea, erupția cutanată, acneea, pielea uscată, greața și vărsăturile, în mare parte de grad 1 sau 2.

Administrare și farmacologie

administrare, selecția pacienților și testarea EGFR, doza autorizată, ajustări la toxicitate, insuficiența hepatică, insuficiența renală, alte populații, interacțiuni, absorbție și alimente, distribuție, metabolizare și eliminare.

administrare	Cale orală, comprimate filmate de 250 mg. Doza este un comprimat o dată pe zi, cu sau fără alimente. -ul preferă administrarea la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Tratamentul continuă până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă (prospectul FDA). O doză omisă se ia imediat ce pacientul își amintește. Dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la doza următoare, doza omisă nu se mai ia. Nu se ia o doză dublă. Pacienții care nu pot înghiți comprimatul întreg îl pot dispersa în apă plată, fără să-l zdrobească. Soluția se agită din când în când, până la dizolvare (RCP: maximum 20 de minute). RCP: soluția se ia imediat după dizolvarea completă, în maximum 60 de minute. Paharul se clătește cu jumătate de pahar cu apă, care se ia de asemenea. Soluția se poate da și printr-o sondă nazogastrică sau de gastrostomă. RCP: tratamentul se inițiază și se monitorizează de un medic cu experiență în terapia antineoplazică. Nici RCP-ul, nici prospectul FDA nu cer .^1,6
selecția pacienților și testarea EGFR	RCP: statusul mutației se evaluează în țesutul tumoral la toți pacienții. Dacă proba tumorală nu poate fi evaluată, se poate folosi din plasmă. RCP: se folosește numai un test robust, sigur și sensibil, ca să se evite rezultatele fals negative sau fals pozitive. Prospectul FDA: mutațiile se caută în țesutul tumoral sau în plasmă. Dacă nu se detectează în plasmă, se testează țesutul tumoral, dacă este posibil. Prospectul FDA cere un test aprobat de FDA.^1,6
doza autorizată	Doza este aceeași în toate indicațiile: 250 mg o dată pe zi (RCP și prospectul FDA). La vârstnici nu se ajustează doza (RCP). Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți sub 18 ani nu au fost stabilite (RCP).^1,6
ajustări la toxicitate	RCP: în diareea greu tolerată sau în reacțiile cutanate, tratamentul se poate întrerupe până la 14 zile. Apoi se reia cu doza de 250 mg. RCP: dacă pacientul nu tolerează tratamentul după întrerupere, gefitinib se oprește definitiv și se are în vedere un tratament alternativ. Nici RCP-ul, nici prospectul FDA nu prevăd o doză redusă de gefitinib. Prospectul FDA: gefitinib se oprește temporar, până la 14 zile, în următoarele situații. Simptome pulmonare acute sau în agravare: dispnee, tuse, febră. Creșteri ale ALT sau AST de grad ≥ 2 (NCI ). Diaree de grad ≥ 3. Semne de tulburări oculare severe sau în agravare, inclusiv . Reacții cutanate de grad ≥ 3. Tratamentul se reia când reacția adversă dispare complet sau scade la grad 1. Prospectul FDA: gefitinib se oprește definitiv în confirmată, insuficiența hepatică severă, perforația gastrointestinală și keratita ulcerativă persistentă. RCP: în pneumopatia interstițială confirmată, tratamentul se oprește. La modificări severe ale funcției hepatice, RCP-ul în engleză cere să se aibă în vedere oprirea tratamentului („discontinuation”). RCP-ul în română scrie „întreruperea temporară”. RCP: în keratita ulcerativă confirmată, tratamentul se întrerupe. Dacă simptomele nu se rezolvă sau reapar la reluare, se are în vedere oprirea definitivă.^1,6
insuficiența hepatică	RCP: în insuficiența hepatică moderată sau severă ( B sau C), din ciroză, concentrațiile plasmatice cresc. Pacienții se monitorizează atent pentru reacții adverse. RCP: după o de 250 mg, expunerea a crescut în medie de 3,1 ori în insuficiența moderată și severă. Prospectul FDA: ASC0–∞ a crescut cu 40% în insuficiența ușoară, cu 263% în cea moderată și cu 166% în cea severă (10 pacienți în fiecare grup). Niciun pacient din acest studiu nu avea cancer. Toți aveau ciroză, iar unii aveau hepatită (RCP). Metastazele hepatice cu valori crescute ale AST, ale sau ale bilirubinei nu au crescut concentrațiile (RCP). Studiul a inclus 41 de pacienți, dintre care 4 aveau afectare severă. Prospectul FDA: expunerea a fost similară la 13 pacienți cu metastaze hepatice și insuficiență moderată, față de 14 pacienți cu funcție hepatică normală.^1,6
insuficiența renală	RCP: nu se ajustează doza la un al creatininei peste 20 mL/min. La un clearance de cel mult 20 mL/min, datele sunt insuficiente. RCP-ul recomandă precauție. Prin rinichi se elimină mai puțin de 4% din doză. Prospectul FDA notează că nu s-au făcut studii clinice în insuficiența renală severă.^1,6
alte populații	Prospectul FDA: 45% dintre cei 823 de pacienți din două studii randomizate cu comparator activ aveau cel puțin 65 de ani. Nu s-au observat diferențe generale de siguranță. : doza nu se ajustează. Pacienții se monitorizează atent pentru reacții adverse (RCP și prospectul FDA). La metabolizatorii lenți ai CYP2D6, expunerea medie la gefitinib este de 2 ori mai mare. Prospectul FDA: femeile au avut o expunere cu 27% mai mare decât bărbații într-o analiză . Diferența nu s-a confirmat în alte analize. Nu se recomandă ajustare după sex.^1,6
interacțiuni	Gefitinib este metabolizat mai ales prin și, în plus, prin CYP2D6 (RCP). Inductorii CYP3A4 scad concentrațiile de gefitinib. Exemple: fenitoină, carbamazepină, rifampicină, barbiturice, sunătoare. RCP-ul cere evitarea lor. Rifampicina a scăzut medie cu 83% la voluntari sănătoși. Prospectul FDA descrie altă conduită: gefitinib se crește la 500 mg zilnic, în absența reacțiilor adverse severe. Se revine la 250 mg la 7 zile după oprirea inductorului. pot crește concentrațiile. Exemple: ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de protează, claritromicină, telitromicină. Itraconazolul a crescut ASC medie cu 80% la voluntari sănătoși. Pacientul se monitorizează atent pentru reacții adverse. Inhibitorii puternici ai CYP2D6 pot dubla concentrațiile la metabolizatorii extensivi (RCP). Nu există date clinice. Medicamentele care cresc susținut pH-ul gastric pot scădea concentrațiile. Aici intră și antagoniștii H2. Ranitidina, la doze care mențin pH-ul gastric ≥ 5, a scăzut ASC medie cu 47% la voluntari sănătoși. Prospectul FDA: inhibitorii pompei de protoni se evită. Dacă sunt necesari, gefitinib se ia la 12 ore după ultima doză sau la 12 ore înainte de doza următoare a inhibitorului. Prospectul FDA: față de un antagonist H2 sau un antiacid, gefitinib se ia la 6 ore după sau la 6 ore înainte. Prospectul pentru pacient din UE: antiacidele nu se iau cu 2 ore înainte de gefitinib sau cu 1 oră după el. Metoprololul, substrat al CYP2D6, a avut expunerea crescută cu 35% (RCP) sau cu 30% (prospectul FDA). Warfarina: au fost raportate creșteri ale INR și hemoragii. Timpul de protrombină sau INR se monitorizează frecvent. Vinorelbina: datele din studii de fază 2 indică faptul că gefitinib poate agrava efectul ei neutropenic (RCP). Gefitinib este substrat al . Datele disponibile nu sugerează o consecință clinică (RCP). In vitro, gefitinib inhibă transportorul , cu relevanță clinică necunoscută.^1,6
absorbție și alimente	Absorbția este moderat lentă. Concentrația plasmatică maximă apare, de obicei, la 3–7 ore după doză. medie este 59% la pacienții cu cancer (RCP). Prospectul FDA dă 60%. Alimentele nu modifică semnificativ expunerea. La voluntari sănătoși cu pH gastric peste 5, expunerea a scăzut cu până la 47%. Cauza probabilă este solubilitatea mică în stomac.^1,6
distribuție, metabolizare și eliminare	Volumul mediu de distribuție la este 1400 L, ceea ce indică o distribuție tisulară extensivă. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%, de albumina serică și de glicoproteina acidă alfa-1. Metabolizarea este extensivă, mai ales prin CYP3A4 și CYP2D6. RCP-ul a identificat complet 5 metaboliți în excreții și 8 în plasmă. Metabolitul principal, O-desmetil gefitinib, se formează prin CYP2D6. El este de 14 ori mai slab decât gefitinib în inhibarea creșterii celulare stimulate de EGFR. Nu inhibă creșterea tumorală la șoareci. RCP-ul consideră puțin probabil ca acest metabolit să contribuie la activitatea clinică. Eliminarea se face în principal prin materiile fecale, sub formă de metaboliți. Prin urină se elimină mai puțin de 4% din doză. Prospectul FDA dă 86% în materiile fecale. Clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 500 mL/min (RCP). Timpul mediu terminal de înjumătățire este 41 de ore la pacienții cu cancer (RCP). Prospectul FDA dă 48 de ore după administrare intravenoasă. Administrarea zilnică duce la acumulare de 2 până la 8 ori (RCP) sau de 2 ori (prospectul FDA). Starea de echilibru se atinge după 7–10 doze (RCP) sau în 10 zile (prospectul FDA). Prospectul FDA: variabilitatea interindividuală a ASC la voluntari sănătoși are un coeficient de variație de 67%. Prospectul FDA: o arată mai multe cazuri de pneumopatie interstițială la o expunere de peste 2 ori mai mare.^1,6

Ce nu am putut verifica

7 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Lista medicamentelor cu gefitinib autorizate prin proceduri naționale în celelalte state ale UE. Pagina EMA arată numai genericul centralizat Gefitinib Mylan, retras în 2024 ¹⁷. Nomenclatorul ANMDMR listează două medicamente în România ⁴⁶. Indexul HMA al procedurilor de recunoaștere reciprocă nu s-a putut deschide: serverul a dat eroare de certificat. Fișa nu poate spune câte generice sunt autorizate în alte state. Ultima căutare: 20.10.2026.
Textul integral al articolelor din N Engl J Med, Lancet, J Clin Oncol și Ann Oncol, cu tabelele de toxicitate pe grade. Aceste reviste sunt pe site-uri cu cont sau plată, pe care nu le-am deschis. Fișa folosește rezumatele din PubMed și Europe PMC, textul integral din PMC pentru IFUM și NEJ009 și rezumatul caracteristicilor produsului. Medianele supraviețuirii fără progresie din IPASS, pentru toți pacienții și pentru subgrupuri, vin din RCP. Ultima căutare: 20.10.2026.
Ordinul și data prin care CNAS a aprobat protocolul terapeutic L01XE02. PDF-ul protocolului și al formularului specific nu indică ordinul, data sau versiunea. Pagina CNAS a protocoalelor nu cuprinde textul. Fișa citește protocolul și formularul din PDF-urile CNAS ^14,15,16. Ultima căutare: 20.10.2026.
Rezultatele din FLAURA numai pentru subgrupul cu gefitinib. Studiul a combinat gefitinib și erlotinib într-un singur grup de comparație. Rezumatele publicate dau cifrele pentru grupul combinat. Nu am găsit în Europe PMC o analiză separată pentru gefitinib. Ultima căutare: 20.10.2026.
Numele studiilor din prospectul FDA. Prospectul FDA scrie „Studiul 1” până la „Studiul 4”, fără nume. Fișa le identifică după numărul de pacienți. Studiul 1 (106 pacienți) coincide cu IFUM, după numărul de pacienți și după rata de răspuns de 70% la evaluarea investigatorilor. Studiile 2, 3 și 4 (1217, 1692 și 1466 de pacienți) coincid cu IPASS, ISEL și INTEREST, ca în RCP ^1,6. Ultima căutare: 20.10.2026.
Forma exactă a unei mutații din RCP. RCP-ul în română și în engleză scrie „S7681” în lista mutațiilor sensibilizante rare. Fișa înțelege S768I, forma folosită în prospectul FDA, secțiunea 14 ^1,6. Ultima căutare: 20.10.2026.
Formulări diferite între versiunile în română și în engleză ale RCP-ului. La mutațiile mai rare (G719X, L861Q, S768I), RCP-ul în română scrie că răspunsul este „mult mai slab”. Cel în engleză scrie că datele de răspuns sunt mai puține („more sparse”). La modificările hepatice severe, versiunea în română scrie „întreruperea temporară”, iar cea în engleză „discontinuation”. Fișa urmează versiunea în engleză și spune diferența ¹. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

89 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

adjuvant: Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
ADN tumoral circulant: Fragmente de ADN eliberate de celulele tumorale în sânge, analizate dintr-o probă de sânge (biopsie lichidă).
afinitate: Puterea cu care un anticorp se leagă de ținta lui. O afinitate mare înseamnă o legătură strânsă și stabilă.
AKT: Kinază activată de PIP3, care transmite semnalele de creștere și supraviețuire ale căii PI3K; pAKT este forma fosforilată, activă.
alopecie: Căderea părului.
analiză exploratorie: Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
analiză interimară: Analiză a datelor făcută înainte de sfârșitul planificat al studiului, la un moment prevăzut în protocol.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
apoptoză: Moarte celulară programată, declanșată de celula însăși, de exemplu după leziuni ale ADN-ului.
aprobare accelerată: Aprobare FDA pe baza unui criteriu intermediar, de exemplu răspunsul tumoral, cu obligația de a confirma beneficiul clinic în studii ulterioare.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autofosforilare: Proces prin care o kinază își atașează singură grupări fosfat. Așa se activează receptorul și pornește semnalul în celulă.
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
bază liberă (a unei sări): Molecula activă fără sarea ei, de exemplu fără clorhidrat. O doză exprimată ca bază liberă este mai mică decât aceeași doză exprimată ca sare.
biodisponibilitate: Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
boală stabilă: Răspuns la tratament în care tumora nu crește și nu se micșorează suficient pentru a fi socotită progresie sau răspuns parțial, după criteriile de măsurare.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
control al bolii: Procentul pacienților la care boala s-a redus sau a rămas stabilă la evaluarea imagistică.
controlul bolii: Proporția pacienților cu răspuns complet, răspuns parțial sau boală stabilă la evaluarea tumorii.
CTCAE (gradarea evenimentelor adverse): Scală standard a Institutului Național de Cancer din SUA pentru gradarea evenimentelor adverse, de la gradul 1 (ușor) la gradul 5 (deces).
CTR (receptorul calcitoninei): Receptor de membrană pentru calcitonină, un hormon care scade calciul din sânge. Împreună cu proteinele RAMP formează receptorii amilinei.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
dermatită acneiformă: Erupție cu papule și pustule asemănătoare acneei, tipică tratamentelor care blochează EGFR.
domeniul tirozin-kinazic: Partea din interiorul celulei a unui receptor care are activitate enzimatică (kinază) și transmite semnalul; mutațiile din această regiune pot ține receptorul activ permanent.
doze unice crescătoare: Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
EGFR: Receptorul factorului de creștere epidermal: receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei, care transmite semnale de proliferare și supraviețuire.
EGFR normal (de tip sălbatic): Receptorul EGFR fără mutație, prezent mai ales în piele și în mucoasa digestivă; blocarea lui produce erupție cutanată și diaree.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
farmacocinetică populațională: Analiză care descrie printr-un model statistic cum variază concentrațiile unui medicament între pacienți și ce factori explică diferențele.
fosfatază alcalină: Enzimă din sânge, produsă și în căile biliare. În bolile colestatice crește, iar scăderea ei arată ameliorarea colestazei.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50: Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
inducție și întreținere: Inducția este faza inițială a tratamentului, cu doze mai mari sau mai dese, care urmărește să obțină răspunsul. Întreținerea este faza următoare, care păstrează răspunsul obținut.
inhibitor de pompă de protoni: Medicament care scade secreția acidă a stomacului (de exemplu omeprazol); poate schimba absorbția altor medicamente orale.
inhibitor de tirozin-kinază: Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
inhibitor reversibil: Inhibitor care se leagă de țintă fără legătură chimică stabilă și se poate desprinde de ea. Efectul scade când scade concentrația medicamentului.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
keratită: Inflamație sau leziune a corneei. Poate da vedere încețoșată, durere oculară și sensibilitate la lumină.
leucopenie: Scădere a numărului de globule albe din sânge, cu risc crescut de infecții.
MET: Receptorul factorului de creștere al hepatocitelor (HGF): receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei; activarea lui poate susține creșterea tumorii și rezistența la tratamentele anti-EGFR.
metabolizator lent al CYP2D6: Persoană cu activitate foarte mică a enzimei CYP2D6, de cauză genetică. Medicamentele metabolizate de ea rămân mai mult în sânge.
mielosupresie: Scăderea producției de celule sanguine în măduva osoasă, cu anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mutația T790M (EGFR): Mutație EGFR din exonul 20 în care treonina 790 este înlocuită cu metionină; cauza obișnuită de rezistență la inhibitorii EGFR de generația 1 și 2.
mutație somatică: Modificare a ADN-ului apărută în celulele tumorii în cursul vieții, absentă în celulele normale și nemoștenită.
mutații activatoare ale EGFR: Mutații ale genei EGFR care țin receptorul activ fără stimul și întrețin creșterea tumorii. Cele mai frecvente sunt deleția din exonul 19 și substituția L858R din exonul 21.
mutații kinazice / helicale (nekinazice) ale PIK3CA: Mutațiile PIK3CA se grupează după regiunea proteinei p110α: domeniul kinazic (de exemplu H1047R) sau domeniul helical (de exemplu E542K, E545K) și alte regiuni (nekinazice).
mutații secundare (de rezistență): Mutații noi apărute în aceeași genă-țintă în timpul tratamentului; pot împiedica legarea medicamentului și produc rezistență.
neuropatie periferică: Leziune a nervilor periferici, cu amorțeli, furnicături, durere sau slăbiciune, mai ales la mâini și picioare.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
non-inferioritate: Obiectiv de studiu care arată că un tratament nou nu este mai slab decât cel de referință dincolo de o marjă stabilită dinainte.
P-gp și BCRP: Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
pachete-an: Măsură a fumatului: numărul de pachete de țigări pe zi, înmulțit cu numărul de ani de fumat.
PFS2 (supraviețuire fără progresie după a doua linie): Timpul de la randomizare până la progresia sub tratamentul următor sau până la deces. Arată beneficiul pe două linii de tratament.
PIK3CA: Gena care codifică p110α, subunitatea catalitică a PI3Kα; mutațiile ei activează calea PI3K în multe cancere, inclusiv în cancerul mamar.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
pneumopatie interstițială: Inflamație și cicatrizare a țesutului pulmonar dintre alveole. Se mai numește boală pulmonară interstițială sau pneumonită.
populație per protocol: Analiză care include numai pacienții care au respectat protocolul studiului. Poate da rezultate mai favorabile decât analiza tuturor pacienților tratați.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație: Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
proteinurie: Prezența proteinelor în urină, în cantitate mai mare decât normal. Poate arăta o suferință a rinichiului.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
raportul șanselor (OR): Compară șansa unui eveniment (de exemplu răspunsul) între două grupuri. Peste 1 înseamnă o șansă mai mare în grupul cu medicamentul studiat.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
receptori tirozin-kinazici: Receptori de pe suprafața celulei (de exemplu EGFR) care transmit semnalele de creștere prin fosforilarea unor proteine.
sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară): Reacție cutanată la unele citostatice (de exemplu capecitabina) și la unele inhibitoare de kinază: roșeață, durere și descuamare pe palme și pe tălpi.
situsul de legare a ATP: Buzunarul din domeniul kinazic în care se leagă ATP-ul; inhibitorii de tirozin-kinază îl ocupă și opresc transferul grupărilor fosfat.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
stomatită: Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
studiu de fază 1/2: Studiu care combină două etape: prima testează siguranța și stabilește doza, a doua urmărește primele semne de activitate la un grup mai mare de pacienți.
studiu dublu-orb: Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraviețuire fără boală: Timpul de la randomizare sau de la remisiune până la reapariția bolii sau deces (în engleză, DFS).
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp până la eșecul tratamentului: Intervalul până la oprirea tratamentului din orice motiv, de exemplu progresie, toxicitate sau deces.
toxicitate limitantă de doză: Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.
tratament de susținere optim (BSC): Îngrijire care ameliorează simptomele și susține pacientul, fără tratament antitumoral specific. În studii, brațul BSC este comparatorul fără medicamentul testat.
VEGF: Factorul de creștere al endoteliului vascular: principala proteină care stimulează formarea vaselor de sânge noi.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

46 de surse.

European Medicines Agency / AstraZeneca AB. Iressa (gefitinib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, versiunea în limba română (Anexa I, secțiunile 4.1–5.3 și 9, și prospectul pentru pacient, secțiunea 3). Informațiile despre produs actualizate la 17.07.2023. Comparat cu versiunea în limba engleză: unde cele două diferă, fișa urmează versiunea în engleză (vezi „limite”). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Iressa: pagina EPAR (prezentare generală, titularul autorizației AstraZeneca AB, număr EMEA/H/C/001016, autorizație emisă la 24.06.2009). Pagină actualizată la 19.10.2026. Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Iressa: EPAR – Public assessment report (EMEA/H/C/001016), 22.07.2009: cererea din 06.05.2008, indicația inițială și cea aprobată, lista țărilor cu autorizație, farmacologia nonclinică și calitatea substanței active. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency, CHMP. Iressa: summary of positive opinion (EMEA/CHMP/200756/2009), 23.04.2009. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Iressa: Procedural steps taken and scientific information after authorisation (arhivă), actualizat la 19.10.2026 (variațiile II/0004, II/0005, II/0011, R/0012, II/0026, II/0027, IA/0037 și altele). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
AstraZeneca Pharmaceuticals LP. IRESSA (gefitinib) tablets, for oral use. Prescribing information (prospectul FDA, DailyMed, setid 827d60e8-7e07-41b7-c28b-49ef1c4a5a41, versiunea 19, publicată în DailyMed la 18.08.2025, textul prospectului revizuit în 02.2023). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 206995 – IRESSA (gefitinib), prin openFDA: ORIG-1 aprobat la 13.07.2015 (clasificare tip 5), suplimentele S-003 (22.08.2018) și S-004 (05.05.2021). Consultat 20.10.2026. FDA (openFDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 021399 – IRESSA (gefitinib), prin openFDA: ORIG-1 aprobat la 05.05.2003 (substanță nouă, evaluare prioritară), suplimentul S-008 din 17.06.2005, stare comercială „Discontinued”. Consultat 20.10.2026. FDA (openFDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 206995 (IRESSA, gefitinib), 2015: indicația de prima linie cu deleții în exonul 19 sau L858R în exonul 21 și limitarea de utilizare. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 21-399 (IRESSA), 2003: cerere din 02.08.2002, monoterapie după eșecul chimioterapiei cu platină și docetaxel, aprobare accelerată (document scanat, citit pe imagine). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea NDA 21-399/S-008 (IRESSA), 17.06.2005: revizuirea prospectului după studiul 709 (ISEL) și limitarea distribuției prin Iressa Access Program. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Prospectul IRESSA aprobat prin suplimentul S-008, 17.06.2005 (indicații și studii clinice). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
Cohen MH, Williams GA, Sridhara R, Chen G, Pazdur R. FDA drug approval summary: gefitinib (ZD1839) (Iressa) tablets. Oncologist. 2003;8:303-306. PMID 12897327. PubMed ↗ · DOI 10.1634/theoncologist.8-4-303
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocoale terapeutice (pagina oficială). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 156, cod L01XE02: DCI Gefitinibum (4 pagini, document scanat, citit pe imaginea paginilor; fișierul PDF e găzduit pe snomr.ro, pagina CNAS a protocoalelor: s14). Consultat 20.10.2026. CNAS (protocol) (PDF) ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formular specific, cod L01XE02: formular pentru verificarea respectării criteriilor de eligibilitate aferente protocolului terapeutic DCI Gefitinibum (3 pagini; fișierul PDF e găzduit pe snomr.ro, pagina CNAS a protocoalelor: s14). Consultat 20.10.2026. CNAS (formular) (PDF) ↗
European Medicines Agency. Gefitinib Mylan: pagina EPAR (medicament generic; autorizație emisă la 27.09.2018; retragerea autorizației la 27.09.2024, la cererea titularului Mylan Pharmaceuticals Limited, din motive comerciale). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
National Library of Medicine. DailyMed: lista etichetelor cu denumirea gefitinib (Teva, Natco, Ingenus, Qilu și IRESSA), baza de date publicată la 16.10.2026. Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361:947-957. PMID 19692680. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa0810699
Fukuoka M, Wu YL, Thongprasert S, Sunpaweravong P, Leong SS, Sriuranpong V, et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol. 2011;29:2866-2874. PMID 21670455. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2010.33.4235
Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362:2380-2388. PMID 20573926. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa0909530
Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, et al. Updated overall survival results from a randomized phase III trial comparing gefitinib with carboplatin-paclitaxel for chemo-naïve non-small cell lung cancer with sensitive EGFR gene mutations (NEJ002). Ann Oncol. 2013;24:54-59. PMID 22967997. PubMed ↗ · DOI 10.1093/annonc/mds214
Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, Negoro S, Okamoto I, Tsurutani J, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010;11:121-128. PMID 20022809. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(09)70364-x
Yoshioka H, Shimokawa M, Seto T, Morita S, Yatabe Y, Okamoto I, et al. Final overall survival results of WJTOG3405, a randomized phase III trial comparing gefitinib versus cisplatin with docetaxel as the first-line treatment for patients with stage IIIB/IV or postoperative recurrent EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2019;30:1978-1984. PMID 31553438. PubMed ↗ · DOI 10.1093/annonc/mdz399
Douillard JY, Ostoros G, Cobo M, Ciuleanu T, McCormack R, Webster A, Milenkova T. First-line gefitinib in Caucasian EGFR mutation-positive NSCLC patients: a phase-IV, open-label, single-arm study. Br J Cancer. 2014;110:55-62. PMID 24263064 (textul integral din PMC3887309). PubMed ↗ · DOI 10.1038/bjc.2013.721
Kim ES, Hirsh V, Mok T, Socinski MA, Gervais R, Wu YL, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet. 2008;372:1809-1818. PMID 19027483. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(08)61758-4
Thatcher N, Chang A, Parikh P, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, von Pawel J, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet. 2005;366:1527-1537. PMID 16257339. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(05)67625-8
Kris MG, Natale RB, Herbst RS, Lynch TJ, Prager D, Belani CP, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA. 2003;290:2149-2158. PMID 14570950. PubMed ↗ · DOI 10.1001/jama.290.16.2149
Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (FLAURA). N Engl J Med. 2018;378:113-125. PMID 29151359. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1713137
Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, Cho BC, Gray JE, Ohe Y, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382:41-50. PMID 31751012. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1913662
Wu YL, Cheng Y, Zhou X, Lee KH, Nakagawa K, Niho S, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1454-1466. PMID 28958502. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(17)30608-3
Mok TS, Cheng Y, Zhou X, Lee KH, Nakagawa K, Niho S, et al. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018;36:2244-2250. PMID 29864379. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2018.78.7994
Mok TS, Cheng Y, Zhou X, Lee KH, Nakagawa K, Niho S, et al. Updated Overall Survival in a Randomized Study Comparing Dacomitinib with Gefitinib as First-Line Treatment in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. Drugs. 2021;81:257-266. PMID 33331989. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s40265-020-01441-6
Park K, Tan EH, O'Byrne K, Zhang L, Boyer M, Mok T, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17:577-589. PMID 27083334. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(16)30033-x
Paz-Ares L, Tan EH, O'Byrne K, Zhang L, Hirsh V, Boyer M, et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann Oncol. 2017;28:270-277. PMID 28426106. PubMed ↗ · DOI 10.1093/annonc/mdw611
Soria JC, Wu YL, Nakagawa K, Kim SW, Yang JJ, Ahn MJ, et al. Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2015;16:990-998. PMID 26159065. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(15)00121-7
Mok TSK, Kim SW, Wu YL, Nakagawa K, Yang JJ, Ahn MJ, et al. Gefitinib Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Resistant to First-Line Gefitinib (IMPRESS): Overall Survival and Biomarker Analyses. J Clin Oncol. 2017;35:4027-4034. PMID 28968167. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2017.73.9250
Hosomi Y, Morita S, Sugawara S, Kato T, Fukuhara T, Gemma A, et al. Gefitinib Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer With Mutated Epidermal Growth Factor Receptor: NEJ009 Study. J Clin Oncol. 2020;38:115-123. PMID 31682542. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.19.01488
Miyauchi E, Morita S, Nakamura A, Hosomi Y, Watanabe K, Ikeda S, et al. Updated Analysis of NEJ009: Gefitinib-Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer With Mutated EGFR. J Clin Oncol. 2022;40:3587-3592. PMID 35960896 (textul integral din PMC9622660: numărul de înregistrare UMIN000006340). PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.21.02911
Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, Xu ST, Wu L, Shen Y, et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19:139-148. PMID 29174310. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(17)30729-5
Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, Xu ST, Wu L, Wei YC, et al. Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021;39:713-722. PMID 33332190. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.20.01820
Ranson M, Hammond LA, Ferry D, Kris M, Tullo A, Murray PI, et al. ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, is well tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: results of a phase I trial. J Clin Oncol. 2002;20:2240-2250. PMID 11980995. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2002.10.112
Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2004;350:2129-2139. PMID 15118073. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa040938
Paez JG, Jänne PA, Lee JC, Tracy S, Greulich H, Gabriel S, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science. 2004;304:1497-1500. PMID 15118125. PubMed ↗ · DOI 10.1126/science.1099314
Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, Tamura T, Nakagawa K, Douillard JY, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial). J Clin Oncol. 2003;21:2237-2246. PMID 12748244. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2003.10.038
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale. Nomenclatorul medicamentelor pentru uz uman, căutare după DCI „gefitinib” (actualizat la 16.10.2026): Gefitinib Accord 250 mg (Accord Healthcare Polska) și Phrompo 250 mg (Alkaloid-INT), ambele cu codul ATC L01EB01. Consultat 20.10.2026. ANMDMR ↗