← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

irinotecan lipozomal

Cunoscut și ca: irinotecan liposomal, irinotecan liposome, irinotecan lipozomal pegilat, Onivyde, Onivyde pegylated liposomal, nal-IRI, MM-398, PEP02

Clasa: inhibitor de topoizomerază IȚinta: enzima topoizomeraza I

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Irinotecanul este irinotecan încapsulat în lipozomi pegilați ^1,7. Lipozomul este o veziculă cu două straturi lipidice ¹. Medicamentul se dă intravenos, în perfuzie de 90 de minute, o dată la 2 săptămâni ^1,7. Nu se dă în ^1,7. Nu este echivalent cu irinotecanul nelipozomal și nu îl înlocuiește ^1,7.

Irinotecanul și metabolitul lui inhibă ^1,7. Încapsularea prelungește circulația irinotecanului și limitează distribuția lui, față de forma nelipozomală ¹. La animale, lipozomul prelungește expunerea la SN-38 la locul tumorii ¹.

Irinotecanul lipozomal este autorizat la adulți, în UE și în SUA, în adenocarcinomul pancreatic metastatic, în două indicații ^1,7:

în prima linie, cu oxaliplatină, 5-fluorouracil și leucovorin, regimul numit NALIRIFOX ^1,7;
după progresia sub tratament pe bază de gemcitabină, cu 5-fluorouracil și leucovorin ^1,7.

În România, protocolul terapeutic CNAS cu codul L01XX19 acoperă ambele indicații. Detaliile sunt la „De reținut” ¹².

Clasa terapeutică	inhibitor de topoizomerază I (citostatic în formulare lipozomală pegilată, administrat intravenos)
Ținta	enzima topoizomeraza I, care ușurează tensiunea din ADN prin rupturi pe o singură catenă ⁷. Irinotecanul și metabolitul lui SN-38 se leagă reversibil de complexul topoizomerază I–ADN ^1,7
Dezvoltat de	Merrimack Pharmaceuticals a depus cererea NDA 207793 în SUA și a sponsorizat studiul NAPOLI-1 ^8,23. Baxalta Innovations GmbH a fost solicitantul inițial în UE ⁴. Autorizația din UE s-a transferat în 2018 ^3,6. Les Laboratoires Servier deține azi autorizația din UE ^1,2,6. Ipsen Biopharmaceuticals este sponsorul cererii NDA 207793 în SUA și a sponsorizat studiul NAPOLI 3 ^7,9,11,24. Onivyde este medicamentul original. Drugs@FDA listează o singură cerere pentru irinotecan lipozomal ¹¹.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

În România, protocolul terapeutic CNAS cu codul L01XX19 (poziția 183, DCI irinotecanum) acoperă ambele indicații din UE ¹². Textul a fost publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 1098 bis din 27.11.2025 ¹². Criteriile de includere sunt ¹²:
- vârsta de cel puțin 18 ani;
- adenocarcinom pancreatic exocrin, confirmat histopatologic sau citologic;
- pentru indicația de după gemcitabină: boală metastatică, cu progresie după chimioterapie pe bază de gemcitabină;
- pentru prima linie: boală metastatică, netratată anterior, sau recădere la peste 12 luni de la chimioterapia ;
- 0–2;
- hemoglobină peste 9 g/dL, peste 1 500/mm³ și trombocite peste 100 000/mm³;
- bilirubină normală, de cel mult 2,5 × (cel mult 5 × LSN la metastaze hepatice) și albumină de cel puțin 3,0 g/dL;
- declarație de consimțământ semnată.
Protocolul CNAS mai cuprinde aceste precizări ¹²:
- după gemcitabină, tratamentul anterior poate fi gemcitabină în sau într-un protocol cu gemcitabină;
- poate fi și gemcitabină asociată cu un derivat de platină, cu sau cu erlotinib;
- poate fi și gemcitabină adjuvantă sau , dacă recidiva apare în 6 luni de la sfârșitul tratamentului;
- criteriile de excludere sunt hipersensibilitatea la substanța activă sau la excipienți, sarcina sau alăptarea și metastazele cerebrale active;
- se exclud și evenimentele tromboembolice din ultimele 6 luni, insuficiența cardiacă congestivă severă și aritmia ventriculară;
- dozele sunt 70 mg/m² după gemcitabină și 50 mg/m² în prima linie, la 2 săptămâni;
- indicațiile se codifică la prescriere prin codul 105, din varianta 999 a codurilor de boală;
- tratamentul se prescrie de medici cu specialitatea oncologie medicală.
Irinotecanul nu este echivalent cu irinotecanul nelipozomal și nu îl înlocuiește ^1,7. Concentrația și doza diferă ¹. Nu se dă în monoterapie ^1,7. La numărul limitat de pacienți expuși anterior la , nu s-a demonstrat beneficiu ¹. În NAPOLI-1, într-un subgrup preplanificat cu irinotecan anterior, efectul a favorizat 5-FU/LV ⁴.
Prospectul FDA are un pentru și diareea severe ⁷. Monitorizarea din documentele oficiale ^1,7:
- hemograma completă în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu (prospectul FDA);
- oprirea tratamentului la neutrofile sub 1 500/mm³ sau la (prospectul FDA);
- atropină la diareea precoce și loperamidă la cea tardivă, cu loperamidă cel mult 48 de ore consecutiv;
- evitarea produselor cu lactoză, hidratare și dietă cu puține grăsimi;
- cu dexametazonă și un , cu cel puțin 30 de minute înainte de perfuzie.
În prima linie, doza este 50 mg/m² indiferent de ^1,7. După gemcitabină, -ul UE spune că la pacienții homozigoți UGT1A1*28 se ia în considerare doza inițială de 50 mg/m² ¹. Prospectul FDA o recomandă ca doză inițială ⁷. Protocolul CNAS cere bilirubină normală ¹². RCP-ul UE evită tratamentul la bilirubină peste 2,0 mg/dL ¹. Prospectul FDA nu dă o doză la bilirubină peste limita superioară a normalului ⁷.
Interacțiunile principale ^1,7:
- inductorii puternici ai , de exemplu rifampicina, fenitoina și sunătoarea, se evită;
- inhibitorii puternici ai CYP3A4 și ai UGT1A1 se evită;
- inhibitorii CYP3A4 se întrerup cu cel puțin o săptămână înainte de tratament;
- vaccinurile vii se evită.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Irinotecanul este un derivat al ¹. Substanța activă este clorhidratul trihidrat de irinotecan, cu formula C33H38N4O6·HCl·3H2O și masa moleculară 677,19 g/mol ⁷. este o veziculă unilamelară cu un strat lipidic dublu, cu diametrul de aproximativ 110 nm ⁷. Un mL de dispersie conține DSPC 6,81 mg, colesterol 2,22 mg și MPEG-2000-DSPE 0,12 mg ⁷. ^1,7
încapsularea irinotecanului: Irinotecanul se află în spațiul apos al lipozomului, în stare gelificată sau precipitată, ca sare de sucroză octasulfat ⁷. Metoda de încărcare cu sucroză octasulfat a fost descrisă în 2006 ²⁰. Componenta (MPEG-2000-DSPE) face lipozomul ⁷. ^7,20
irinotecan lipozomal și nelipozomal: Concentrația și formula dozei diferă de cele ale irinotecanului nelipozomal ¹. Cele două forme nu sunt echivalente și nu se înlocuiesc ^1,7. Dozele actuale se exprimă ca irinotecan ⁷. 70 mg/m² bază liberă corespund la 80 mg/m² clorhidrat trihidrat ⁷. ^1,7
formulare și păstrare: Un flacon de 10 mL conține 43 mg de irinotecan bază liberă, adică 4,3 mg/mL ^1,7. Dispersia este opacă, albă până la slab gălbuie, cu pH 7,2 și osmolalitate 295 mOsm/kg ¹. Flaconul nedeschis se păstrează la frigider, între 2 și 8 °C, ferit de lumină. Nu se congelează ^1,7. Valabilitatea flaconului nedeschis este de 3 ani ¹. Dispersia diluată rămâne stabilă 6 ore la 15–25 °C sau 24 de ore la frigider, după -ul UE ¹. Prospectul FDA cere administrarea în 4 ore la temperatura camerei sau în 24 de ore la frigider ⁷. ^1,7

Mecanismul, pas cu pas

irinotecan lipozomal (medicamentul descris) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

Irinotecan lipozomal se dă intravenos, în perfuzie de 90 de minute, o dată la 2 săptămâni ^1,7. În sânge, 95% din irinotecan rămâne încapsulat în lipozom ^1,7. RCP-ul indică un volum de distribuție de aproximativ 4 L. Medicamentul pare limitat în mare parte la fluidul intravascular ¹.
Preclinic, irinotecan lipozomal se acumulează în tumoră ²¹. Liniile celulare de tip macrofag captează de 10–40 de ori mai mulți lipozomi decât liniile tumorale ⁴. În tumorile animale, macrofagele și celulele mieloide captează 78–94% din lipozomii captați de celule ⁴. În liniile celulare de tip macrofag, captarea a eliberat irinotecan din lipozomi ⁴.
Din irinotecan lipozomal se eliberează irinotecan ¹. Carboxilesteraza îl transformă în , ^1,7. Preclinic, conversia a fost demonstrată în lizate de țesut tumoral, inclusiv pancreatic, și în celule de tip macrofag ⁴. SN-38 este de aproximativ 1000 de ori mai puternic decât irinotecanul, ca inhibitor al purificate ¹.
Efectul irinotecan lipozomal vine de la irinotecan și SN-38 ^1,7. Ele se leagă reversibil de complexul topoizomerază I–ADN ^1,7. Topoizomeraza I este o enzimă nucleară ²⁹. Enzima ușurează tensiunea din ADN prin rupturi pe o singură catenă ⁷.
Complexul nu mai poate religa ruptura monocatenară ⁷. Astfel, irinotecan lipozomal blochează furca de replicare a ADN ¹. Apar ale ADN, dependente de timpul de expunere ⁷.
Celula tumorală moare ^1,7. Preclinic, irinotecan lipozomal în doze de 5 ori mai mici decât a dat o expunere intratumorală similară la SN-38 ⁷. Activitatea antitumorală a fost mai mare ²¹.
În NAPOLI 3, mediană a fost 11,1 luni cu NALIRIFOX și 9,2 luni cu gemcitabină + nab-paclitaxel ¹⁶. În NAPOLI-1, a fost 6,1 luni cu irinotecan lipozomal + 5-FU/LV și 4,2 luni cu 5-FU/LV ¹³.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Irinotecan lipozomal inhibă topoizomeraza I în celula tumorală: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus ^1,7. Se dă numai în asociere cu alte medicamente ^1,7.
Oxaliplatina formează punți între catenele ADN-ului și în interiorul lor ²⁶. Se dă cu irinotecan lipozomal în NAPOLI 3 ^1,16.
Metabolitul 5-fluorouracilului, FdUMP, inhibă ²⁷. Se dă cu irinotecan lipozomal în NAPOLI-1 și în NAPOLI 3 ^13,16.
Leucovorinul stabilizează legarea metabolitului activ al 5-fluorouracilului de timidilat sintază ²⁸. Se dă cu irinotecan lipozomal în NAPOLI-1 și în NAPOLI 3 ^13,16.

Ținta și dovezile preclinice

Studiile descriu astfel ²⁰:

încărcarea cu un agent polianionic, polifosfat sau sucroză octasulfat, a permis un raport de peste 800 g de irinotecan la un mol de fosfolipid ²⁰;
al eliberării din lipozom, în circulație, a fost 56,8 ore ²⁰;
în circulație, irinotecanul a fost protejat de hidroliza la forma inactivă carboxilat și de conversia în ²⁰;
la șoarecii normali a fost mai mare de 320 mg/kg pentru forma lipozomală și 80 mg/kg pentru irinotecanul nelipozomal ²⁰.

Într-un model de de carcinom de colon, trei observații au explicat activitatea ²¹:

irinotecanul lipozomal a dat în tumoră mai mult irinotecan și SN-38 decât ²¹;
durata în care SN-38 a depășit un prag intratumoral de 120 nmol/L a determinat activitatea antitumorală ²¹;
permeabilitatea tumorii și activitatea au determinat această durată. Rezultatul a fost confirmat în 13 modele de xenogrefă ²¹.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general în prima linie, reacții adverse comparate în napoli 3, profilul general după gemcitabină și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

NAPOLI 3, NALIRIFOX (370 de pacienți, prospectul FDA)⁷

Diaree72% · grad 3–4: 22% · partea închisă: grad 3–4
Greață59% · grad 3–4: 12%
Oboseală62% · grad 3–4: 15%
Vărsături40% · grad 3–4: 7%
Scăderea poftei de mâncare37% · grad 3–4: 9%
Dureri abdominale35% · grad 3–4: 4,3%
Inflamația mucoaselor28% · grad 3–4: 3,8%
Scădere în greutate22% · grad 3–4: 3%
Scăderea potasiului (analize)62% · grad 3–4: 22%
Scăderea neutrofilelor (analize)56% · grad 3–4: 26%
Scăderea hemoglobinei (analize)91% · grad 3–4: 10%

NAPOLI 3, gemcitabină + nab-paclitaxel (379 de pacienți, comparator, prospectul FDA)⁷

Diaree37% · grad 3–4: 5% · partea închisă: grad 3–4
Greață43% · grad 3–4: 2,6%
Oboseală63% · grad 3–4: 10%
Vărsături27% · grad 3–4: 2,1%
Scăderea poftei de mâncare28% · grad 3–4: 2,6%
Dureri abdominale25% · grad 3–4: 4,7%
Inflamația mucoaselor17% · grad 3–4: 0,8%
Scădere în greutate9% · grad 3–4: 0,3%
Scăderea potasiului (analize)29% · grad 3–4: 8%
Scăderea neutrofilelor (analize)65% · grad 3–4: 37%
Scăderea hemoglobinei (analize)96% · grad 3–4: 15%

NAPOLI-1, irinotecan lipozomal + 5-FU/LV (117 pacienți, prospectul FDA)⁷

Diaree59% · grad 3–4: 13% · partea închisă: grad 3–4
Oboseală sau astenie56% · grad 3–4: 21%
Vărsături52% · grad 3–4: 11%
Greață51% · grad 3–4: 8%
Scăderea poftei de mâncare44% · grad 3–4: 4%
Stomatită32% · grad 3–4: 4%
Febră23% · grad 3–4: 2%
Scădere în greutate17% · grad 3–4: 2%
Alopecie14% · grad 3–4: 1%
Anemie (analize)97% · grad 3–4: 6%
Limfopenie (analize)81% · grad 3–4: 27%
Neutropenie (analize)52% · grad 3–4: 20%
Trombocitopenie (analize)41% · grad 3–4: 2%

NAPOLI-1, 5-FU/LV (134 de pacienți, comparator, prospectul FDA)⁷

Diaree26% · grad 3–4: 4% · partea închisă: grad 3–4
Oboseală sau astenie43% · grad 3–4: 10%
Vărsături26% · grad 3–4: 3%
Greață34% · grad 3–4: 4%
Scăderea poftei de mâncare32% · grad 3–4: 2%
Stomatită12% · grad 3–4: 1%
Febră11% · grad 3–4: 1%
Scădere în greutate7% · grad 3–4: 0%
Alopecie5% · grad 3–4: 0%
Anemie (analize)86% · grad 3–4: 5%
Limfopenie (analize)75% · grad 3–4: 17%
Neutropenie (analize)6% · grad 3–4: 2%
Trombocitopenie (analize)33% · grad 3–4: 0%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general în prima linie (NAPOLI 3)

-ul UE se bazează pe 370 de pacienți tratați cu NALIRIFOX ¹.
Reacțiile cele mai frecvente (cel puțin 20%) sunt diareea, greața, vărsăturile și scăderea poftei de mâncare ¹.
Din aceeași categorie fac parte oboseala, astenia, , scăderea numărului de și anemia ¹.
Reacțiile severe (grad 3 sau 4, cel puțin 5%) includ aceleași reacții și ¹.
RCP-ul UE: reacțiile adverse legate de administrarea medicamentului care au dus la oprirea tratamentului au apărut la 9,5% dintre pacienți. Cea mai frecventă a fost neutropenia ¹.
Doza de irinotecan s-a redus din cauza reacțiilor adverse la 52,4% dintre pacienți ¹.
Prospectul FDA dă oprirea definitivă a irinotecanului lipozomal din cauza unei reacții adverse la 17% dintre pacienți ⁷. Raportul de evaluare EMA dă oprirea oricărui component al regimului din cauza reacțiilor adverse la 31,9% dintre pacienți, față de 29,6% în brațul de control ⁵.
Prospectul FDA dă reacții adverse grave la 54% și reacții adverse letale la 6% dintre pacienți ⁷.
Reacțiile letale au inclus accident vascular cerebral (1,1%), hemoragie (0,5%), pneumonie (0,5%), sepsis (0,5%) și moarte subită (0,5%) ⁷.
Reacțiile grave de cel puțin 2% au inclus infecțiile, inclusiv COVID-19 (14%), diareea (9%), vărsăturile (6%), greața (4,9%) și embolia (3,5%) ⁷.^1,7

Reacții adverse comparate în NAPOLI 3 (prospectul FDA)

Cifrele arată reacțiile de orice grad, cu gradul 3 sau 4 în paranteză ⁷.
Ele compară NALIRIFOX (370 de pacienți) cu gemcitabină + nab-paclitaxel (379 de pacienți) ⁷.
Diaree: 72% (22%) față de 37% (5%).
Greață: 59% (12%) față de 43% (2,6%).
Oboseală: 62% (15%) față de 63% (10%).
Vărsături: 40% (7%) față de 27% (2,1%).
Scăderea poftei de mâncare: 37% (9%) față de 28% (2,6%).
Dureri abdominale: 35% (4,3%) față de 25% (4,7%).
Inflamația mucoaselor: 28% (3,8%) față de 17% (0,8%).
Scădere în greutate: 22% (3%) față de 9% (0,3%).
Scăderea potasiului, în analize: 62% (22%) față de 29% (8%).
Scăderea neutrofilelor, în analize: 56% (26%) față de 65% (37%).
Scăderea hemoglobinei, în analize: 91% (10%) față de 96% (15%).
Articolul din NAPOLI 3 dă numărul de pacienți cu reacții de grad 3 sau 4 ¹⁶.
Diaree: 75 de pacienți (20%) față de 17 (5%) ¹⁶.
Hipopotasemie: 56 (15%) față de 15 (4%) ¹⁶.
Neutropenie: 52 (14%) față de 93 (25%) ¹⁶.
Anemie: 39 (11%) față de 66 (17%) ¹⁶.
de grad 3 sau 4 a apărut la 12 (3%) față de 22 (6%) ¹⁶.^7,16

Profilul general după gemcitabină (NAPOLI-1)

RCP-ul UE se bazează pe 264 de pacienți tratați după progresia sub gemcitabină ¹.
Reacțiile cele mai frecvente (cel puțin 20%) cu irinotecan lipozomal + 5-FU/LV sunt diareea, greața, vărsăturile și scăderea poftei de mâncare ¹.
Din aceeași categorie fac parte neutropenia, fatigabilitatea, astenia, anemia, și febra ¹.
Reacțiile grave cele mai frecvente (cel puțin 2%) sunt diareea, vărsăturile, , greața și febra ^1,7.
Mai apar sepsisul, deshidratarea, șocul septic, pneumonia, insuficiența renală acută și trombocitopenia ^1,7.
Oprirea definitivă a tratamentului a apărut la 11% dintre pacienți ^1,7.
Cauzele cele mai frecvente au fost infecția și diareea (RCP-ul UE) sau diareea, vărsăturile și sepsisul (prospectul FDA) ^1,7.
Prospectul FDA dă reducerea dozei la 33% dintre pacienți și amânarea sau întârzierea tratamentului la 62% ⁷.^1,7

Reacții adverse comparate în NAPOLI-1 (prospectul FDA)

Cifrele arată reacțiile de orice grad, cu gradul 3 sau 4 în paranteză ⁷.
Ele compară irinotecan lipozomal + 5-FU/LV (117 pacienți) cu 5-FU/LV (134 de pacienți) ⁷.
Diaree: 59% (13%) față de 26% (4%).
Diareea precoce a fost 30% (3%) față de 15% (0%). Diareea tardivă a fost 43% (9%) față de 17% (4%).
Oboseală sau astenie: 56% (21%) față de 43% (10%).
Vărsături: 52% (11%) față de 26% (3%).
Greață: 51% (8%) față de 34% (4%).
Scăderea poftei de mâncare: 44% (4%) față de 32% (2%).
Stomatită: 32% (4%) față de 12% (1%).
Febră: 23% (2%) față de 11% (1%).
Scădere în greutate: 17% (2%) față de 7% (0%).
: 14% (1%) față de 5% (0%).
Anemie, în analize: 97% (6%) față de 86% (5%).
, în analize: 81% (27%) față de 75% (17%).
Neutropenie, în analize: 52% (20%) față de 6% (2%).
Trombocitopenie, în analize: 41% (2%) față de 33% (0%).⁷

Neutropenie și infecții

al prospectului FDA spune că neutropenia severă sau care pune viața în pericol a apărut, inclusiv sepsis neutropenic și febră neutropenică letale ⁷.
NAPOLI 3, prospectul FDA: neutropenia de grad 3 sau 4 a apărut la 26% dintre pacienți. Febra neutropenică letală a apărut la 0,3% ⁷.
NAPOLI 3, RCP-ul UE: neutropenia de grad 3 sau 4 a apărut la 14,1%, scăderea numărului de neutrofile la 9,7% și neutropenia febrilă la 1,9% ¹.
Evenimentele letale au fost neutropenia febrilă sau pancitopenia, fiecare la 0,3% ¹.
NAPOLI-1, prospectul FDA: neutropenia de grad 3 sau 4 a apărut la 20%, sepsisul neutropenic la 3% și cel letal la 0,8% ⁷.
NAPOLI-1, RCP-ul UE: neutropenia de grad 3 sau mai mare a apărut la 27,4% cu irinotecan lipozomal + 5-FU/LV și la 1,5% cu 5-FU/LV ¹.
Febra neutropenică sau sepsisul a apărut la 4 pacienți (3,4%) față de 1 pacient (0,7%) ¹.
Cu irinotecan lipozomal + 5-FU/LV, neutropenia de grad 3 sau mai mare a apărut după o mediană de 23 de zile ¹. Intervalul a fost 8–104 zile după prima doză ¹.
RCP-ul UE definește neutropenia febrilă prin temperatură peste 38 °C și neutrofile de cel mult 1 000/mm³ ¹.
Ea se tratează de urgență, în spital, cu antibiotice cu spectru larg, intravenos ¹.
Iradierea abdominală anterioară crește riscul de neutropenie severă și febrilă ¹.
Pacienții cu deficit de a bilirubinei, de exemplu cu sindrom Gilbert, pot avea risc crescut de ¹.
Pacienții cu insuficiență medulară severă nu se tratează cu acest medicament ¹.
După o procedură Whipple, riscul de infecții severe este mai mare cu irinotecan lipozomal + 5-FU/LV ¹.
În NAPOLI-1, 5 din 8 pacienți subponderali ( sub 18,5 kg/m²) au avut reacții de grad 3 sau 4, mai ales mielosupresie ¹.
Dintre cei 8 pacienți subponderali, 7 au avut nevoie de modificarea dozei ¹.^1,7

Diaree și răspuns colinergic

Avertismentul în chenar al prospectului FDA spune că diareea severă sau care pune viața în pericol a apărut ⁷.
Medicamentul nu se dă la pacienții cu obstrucție intestinală ^1,7. RCP-ul UE adaugă cronică ¹.
NAPOLI 3, RCP-ul UE: diareea de orice grad a apărut la 64,3% dintre pacienți și cea de grad 3 sau 4 la 19,5% ¹.
NAPOLI-1: diareea de grad 3 sau 4 a apărut la 12,8% (RCP-ul UE) sau la 13% (prospectul FDA) ^1,7.
Cu irinotecan lipozomal + 5-FU/LV (NAPOLI-1), diareea cu debut precoce, în primele 24 de ore, a apărut la 29,9%. a apărut la 3,4% ¹.
Cu irinotecan lipozomal + 5-FU/LV, diareea tardivă a apărut la o mediană de 8 zile de la doza anterioară ¹.
În NAPOLI-1, 34% dintre pacienți au primit loperamidă pentru diareea tardivă și 26% au primit atropină pentru cea precoce ⁷.
Răspunsul colinergic include rinită, salivație crescută, înroșirea feței, transpirație, , mioză și hiperperistaltism ^1,7.
Diareea tardivă poate duce la deshidratare, dezechilibru hidroelectrolitic, colită, ulcerații gastrointestinale, infecții sau sepsis ¹.^1,7

Hipersensibilitate și reacții la perfuzie

RCP-ul UE contraindică antecedentele de hipersensibilitate severă la irinotecan sau la excipienți ¹.
Prospectul FDA contraindică reacția severă sau la irinotecan lipozomal sau la clorhidrat de irinotecan ⁷.
În NAPOLI 3, reacțiile asociate perfuziei au apărut la 1,4% dintre pacienți, toate de grad 1 sau 2 ¹.
În NAPOLI-1, reacțiile acute la perfuzie au apărut la 6,8% ¹.
Prospectul FDA dă 3% pentru reacții cu erupție cutanată, urticarie, edem periorbital sau prurit ⁷.
La hipersensibilitate, inclusiv reacție anafilactică și angioedem, tratamentul se oprește ¹.
Prospectul FDA cere oprirea definitivă la hipersensibilitate severă ⁷.^1,7

Evenimente tromboembolice

Embolia pulmonară, tromboza venoasă și tromboembolismul arterial au fost asociate cu tratamentul ¹.
NAPOLI 3, prospectul FDA: embolia a apărut la 11% dintre pacienții cu NALIRIFOX (grad 3 sau 4: 7%) și la 11% dintre cei cu gemcitabină + nab-paclitaxel (5%) ⁷.
RCP-ul UE cere un istoric medical detaliat, pentru factori de risc multipli pe lângă neoplasmul subiacent ¹.^1,7

Pneumopatie interstițială

, inclusiv , a fost severă sau letală ^7,10.
Prospectul FDA descrie cazuri postmarketing ^7,10.
RCP-ul UE dă pneumonita la 0,3% dintre pacienții din NAPOLI 3 ¹.
Factorii de risc sunt boala pulmonară preexistentă, medicamentele pneumotoxice, factorii de stimulare a coloniilor și radioterapia anterioară ^1,7.
Dispneea, tusea sau febra nou apărute ori progresive opresc tratamentul, până la evaluare ^1,7.
Tratamentul se oprește definitiv la diagnostic confirmat ^1,7.^1,7,10

Reacții renale, metabolice și cardiace

NAPOLI 3, RCP-ul UE: insuficiența renală de grad 3 sau 4 a apărut la 0,3% dintre pacienți ¹.
Leziunea renală acută a apărut la 1,1% (grad 3 sau 4: 0,8%). Un caz de insuficiență renală a fost letal (0,3%) ¹.
NAPOLI-1: insuficiența renală acută a apărut la 6 din 117 pacienți (5,1%) ¹.
Ea a apărut de obicei la pacienții cu volemică prin greață, vărsături sau diaree ¹.
În NAPOLI 3, hipopotasemia de grad 3 sau 4 a apărut la 56 de pacienți (15%) cu NALIRIFOX ¹⁶.
Raportul de evaluare EMA dă peste 500 ms la 7 pacienți (1,9%) cu NALIRIFOX și la 2 (0,5%) cu gemcitabină + nab-paclitaxel ⁵.
Anomaliile ECG semnificative clinic au fost 3,4% față de 2,0% ⁵.^1,5,16

Grupe speciale și UGT1A1*28

Pacienții asiatici, NAPOLI-1: neutropenia de grad 3 sau mai mare a apărut la 18 din 33 (55%), față de 13 din 73 (18%) la caucazieni ¹.
Febra neutropenică sau sepsisul neutropenic a apărut la 6% față de 1%. Diareea de grad 3 sau mai mare a apărut la 1 din 33 de pacienți asiatici și la 14 din 73 (19,2%) de caucazieni ¹.
NAPOLI 3, pacienți asiatici (prospectul FDA): neutropenia de grad 3 sau 4 a apărut la 6 din 20 (30%) ⁷.
La pacienții albi, neutropenia de grad 3 sau 4 a apărut la 76 din 289 (26%) ⁷.
Neutropenia febrilă a apărut la 1 din 20 (5%) față de 7 din 306 (2,3%) ⁷.
Analiza arată la asiatici o expunere mai mică la irinotecan și mai mare la ¹.
NAPOLI-1: oprirea tratamentului a fost mai frecventă la 65 de ani sau mai mult (14,8%) decât sub 65 de ani (7,9%) ¹.
Reacțiile de grad 3 sau mai mare au fost mai frecvente sub 65 de ani (84,1%) decât la 65 de ani sau mai mult (68,5%) ¹.
La pacienții de peste 75 de ani (n = 12), reacțiile severe au fost mai frecvente ¹.
La fel au fost întârzierile, reducerile și opririle de doză, față de pacienții de cel mult 75 de ani (n = 105) ¹.
În NAPOLI 3, datele de siguranță pe grupe de vârstă au fost în concordanță cu cele din întreaga populație ¹.
NAPOLI-1: neutropenia de grad 3 sau mai mare a apărut la 2 din 7 (28,6%) dintre pacienții homozigoți ^1,7.
Ea a apărut la 30 din 110 (27,3%) dintre ceilalți pacienți, cu doza inițială de 70 mg/m² ^1,7.
RCP-ul UE precizează că această comparație nu a fost evaluată în NAPOLI 3 ¹.
Prospectul FDA, NAPOLI 3: neutropenia de grad 3 sau 4 a apărut la 23% dintre homozigoți (N = 39) ⁷.
La ceilalți pacienți (N = 328) a apărut la 13% ⁷.
Reducerea dozei din cauza reacțiilor adverse a fost 59% față de 51% ⁷.
Raportul de evaluare EMA notează 39 de pacienți homozigoți în brațul NALIRIFOX. Reacțiile lor au fost în linie cu ale întregii populații ⁵.^1,5,7

Autorizări de punere pe piață

4 decizii ale agențiilor, 2015–2024.

Agenția	Data	Indicația
Comisia Europeană (EMA)	14.10.2016	ONIVYDE pegylated liposomal este indicat, în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) și leucovorin (LV), pentru tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastazat, la pacienți adulți la care afecțiunea a progresat sub tratament pe bază de gemcitabină. Autorizare centralizată (EMEA/H/C/004125, EU/1/16/1130/001). (EU/3/11/933). Autorizația are valabilitate nelimitată din 16.07.2021.^1,2,3,6
Comisia Europeană (EMA)	25.04.2024	ONIVYDE pegylated liposomal este indicat, în asociere cu oxaliplatină, 5-fluorouracil (5-FU) și leucovorin (LV), pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului pancreatic metastazat, la pacienții adulți. Decizia Comisiei Europene (2024) 2907, pe baza avizului din 21.03.2024.^1,3,5,6
FDA (SUA)	22.10.2015	ONIVYDE este indicat, în asociere cu 5-fluorouracil și leucovorin, pentru tratamentul adulților cu adenocarcinom pancreatic metastatic, după progresia bolii sub tratament pe bază de gemcitabină. Limitare de utilizare: nu este indicat ca singur medicament în adenocarcinomul pancreatic metastatic. Cererea 207793, depusă de Merrimack Pharmaceuticals.^7,8,11
FDA (SUA)	13.02.2024	ONIVYDE este indicat, în asociere cu oxaliplatină, 5-fluorouracil și leucovorin, pentru tratamentul de primă linie al adulților cu adenocarcinom pancreatic metastatic. Suplimentul NDA 207793/S-016, depus de Ipsen Biopharmaceuticals.^7,9,11

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

24 de etape, 2006–2025.

2006
1. 03.2006Se publică în Cancer Research descrierea a irinotecanului nanolipozomal, cu încărcare prin sucroză octasulfat.²⁰
2011
1. 11.2011Începe NAPOLI-1 (NCT01494506), studiul de fază 3 care compară irinotecan , singur sau cu 5-FU/LV, cu 5-FU/LV, după gemcitabină. Data este cea din registrul ClinicalTrials.gov.²³
2. 12.2011Medicamentul primește în UE desemnarea de (EU/3/11/933, 09.12.2011), pentru tratamentul cancerului pancreatic.^2,6
2015
1. 01.2015Se publică faza 1 cu PEP02, o formă de irinotecan nanolipozomal, la 11 pacienți cu tumori solide avansate.²²
2. 04.2015Merrimack Pharmaceuticals depune cererea 207793 la FDA (24.04.2015). Baxalta Innovations GmbH depune cererea de autorizare în UE (30.04.2015).^8,4
3. FDA10.2015FDA acordă prima aprobare (22.10.2015) pentru Onivyde, cu 5-fluorouracil și leucovorin, în adenocarcinomul pancreatic metastatic cu progresie după tratament pe bază de gemcitabină. Medicamentul nu este indicat în .^8,11
4. 10.2015Începe studiul NCT02551991 (19.10.2015), cu NALIRIFOX în prima linie a adenocarcinomului pancreatic local avansat sau metastatic. Registrul îl clasifică drept fază 2, iar publicația drept .^25,19
5. 11.2015Se publică online NAPOLI-1 în The Lancet (29.11.2015).¹³
2016
1. 07.2016Comitetul adoptă avizul favorabil pentru Onivyde (21.07.2016).²
2. UE10.2016Comisia Europeană autorizează Onivyde (14.10.2016), cu 5-fluorouracil și leucovorin, în adenocarcinomul pancreatic metastatic cu progresie după tratament pe bază de gemcitabină.^2,6
2018
1. 12.2018Se transferă autorizația de punere pe piață a medicamentului (decizia Comisiei Europene din 07.12.2018).^3,6
2019
1. 01.2019Rezumatul caracteristicilor produsului din UE exprimă concentrația ca irinotecan anhidru (decizia din 31.01.2019).^3,6
2. 01.2019Se publică analiza finală a supraviețuirii globale din NAPOLI-1, cu 382 de decese.¹⁴
2020
1. 02.2020Începe NAPOLI 3 (NCT04083235), studiul de fază 3 care compară NALIRIFOX cu gemcitabină + nab-paclitaxel în prima linie.²⁴
2021
1. 05.2021Se publică studiul de fază 1/2 cu NALIRIFOX în prima linie.¹⁹
2. 07.2021Se reînnoiește autorizația centralizată, cu valabilitate nelimitată (decizia din 16.07.2021).^3,6
2023
1. 04.2023Ipsen depune la FDA cererea pentru indicația de prima linie (13.04.2023).⁹
2. 09.2023Se publică online NAPOLI 3 în The Lancet (11.09.2023).¹⁶
2024
1. FDA02.2024FDA aprobă (13.02.2024) irinotecan lipozomal cu oxaliplatină, 5-fluorouracil și leucovorin, în prima linie a adenocarcinomului pancreatic metastatic.^9,11
2. UE04.2024Comisia Europeană extinde indicația (25.04.2024) la tratamentul de prima linie, pe baza NAPOLI 3. Avizul CHMP este din 21.03.2024.^3,6
3. 09.2024Comitetul CHMP adoptă actualizarea -ului (19.09.2024): , inclusiv , intră la reacțiile mai puțin frecvente.³
4. 12.2024Prospectul FDA se actualizează (23.12.2024) cu cazurile postmarketing de pneumopatie interstițială severă sau letală.¹⁰
2025
1. 08.2025Se publică a calității vieții din NAPOLI 3.¹⁷
2. 11.2025Monitorul Oficial publică protocolul terapeutic CNAS cu codul L01XX19 (poziția 183) în forma actuală, cu ambele indicații (Partea I, nr. 1098 bis, 27.11.2025).¹²

Studii publicate

3 studii: 2 randomizate, 1 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu irinotecan lipozomal decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

NAPOLI 3 (D-US-60010-001)

Faza 3Wainberg ZA et al. Lancet 2023;402:1272–1281; PMID 37708904Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,83 (IC 95% 0,70–0,99)Supraviețuirea globală (mediană), analiza actualizată din 03.10.2023HR 0,85 (IC 95% 0,73–0,99)Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,69 (IC 95% 0,58–0,83)Supraviețuirea globală (mediană), sensibilitate cu cenzurare la tratamentul ulteriorHR 0,71 (IC 95% 0,56–0,90)Timpul până la deteriorarea scorului ECOG (analiză exploratorie)HR 0,72 (IC 95% 0,55–0,92)

ClinicalTrials.gov · NCT04083235 ↗Wainberg ZA et al. Lancet 2023;402:1272–1281; PMID 37708904 ↗Melisi D et al. ESMO Open 2025;10:105534 (calitatea vieții și starea generală); PMID 40763412 ↗Macarulla T et al. ESMO Open 2026;11:106043 (vârsta, analiză post hoc); PMID 41687160 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă NALIRIFOX prelungește față de gemcitabină + nab-paclitaxel, ca tratament de prima linie al pacienților cu adenocarcinom pancreatic metastatic.

Cum au lucrat

770 de pacienți, randomizați între 19.02.2020 și 17.08.2021, din 187 de centre din 18 țări. Aveau adenocarcinom pancreatic metastatic, fără chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. Erau eligibili și pacienții cu chimioterapie încheiată cu peste 12 luni înainte. Criteriile cheie au fost 0 sau 1 și cel puțin o leziune măsurabilă după . Vârsta mediană a fost 64 de ani cu NALIRIFOX și 65 de ani în brațul de control. 80% dintre pacienți aveau metastaze hepatice.

Studiu deschis, randomizat 1:1, de fază 3. Brațul NALIRIFOX a primit tratamentul în zilele 1 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile. Dozele au fost irinotecan 50 mg/m² și oxaliplatină 60 mg/m². Au urmat leucovorin 400 mg/m² și 5-fluorouracil 2 400 mg/m² în 46 de ore. Brațul de control a primit nab-paclitaxel 125 mg/m² și gemcitabină 1 000 mg/m² în zilele 1, 8 și 15. Stratificarea a fost după regiune, ECOG și metastaze hepatice. Răspunsul s-a evaluat la 8 săptămâni, de investigator, după RECIST 1.1.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală, în populația cu intenție de tratament. Supraviețuirea fără progresie și răspunsul obiectiv au fost criterii secundare, testate ierarhic.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)11,1 luni (IC 95% 10,0–12,1)față de 9,2 luni (IC 95% 8,3–10,6) 0,83 ( 0,70–0,99); p = 0,036analiza finală, 23.07.2022; 544 de decese; urmărire mediană 16,1 luni. Prospectul FDA: HR 0,84 (IC 95% 0,71–0,99), p = 0,0403

Supraviețuirea globală (mediană), analiza actualizată din 03.10.202311,1 luni (IC 95% 10,0–12,1)față de 9,2 luni (IC 95% 8,3–10,6)HR 0,85 (IC 95% 0,73–0,99)RCP-ul UE; 328 (85,6%) față de 345 (89,1%) decese. Raportul de evaluare EMA dă HR 0,84 (IC 95% 0,72–0,98), p nominal = 0,026

Supraviețuirea globală la 12 luni45,6% (IC 95% 40,5–50,5)față de 39,5% (IC 95% 34,6–44,4)la 18 luni: 26,2% față de 19,3%

Supraviețuirea fără progresie (mediană)7,4 luni (IC 95% 6,0–7,7)față de 5,6 luni (IC 95% 5,3–5,8)HR 0,69 (IC 95% 0,58–0,83); p < 0,0001evaluare de investigator, fără comisie independentă

Răspuns obiectiv41,8% (IC 95% 36,8–46,9)față de 36,2% (IC 95% 31,4–41,2) 1,26 (IC 95% 0,95–1,69); p = 0,11diferență nesemnificativă statistic; 160 față de 140 de pacienți cu răspuns

Supraviețuirea globală (mediană), sensibilitate cu cenzurare la tratamentul ulterior15,1 lunifață de 9,2 luniHR 0,71 (IC 95% 0,56–0,90); p nominal = 0,0048analiză de sensibilitate preplanificată

Supraviețuirea globală (mediană) cu NALIRIFOX, după vârstă (analiză post hoc, fără comparație statistică)11,7 luni (sub 70 de ani, n = 275) și 10,0 luni (70 de ani sau peste, n = 108)supraviețuirea fără progresie: 7,4 luni și 7,3 luni

Timpul până la deteriorarea scorului ECOG (analiză exploratorie)HR 0,72 (IC 95% 0,55–0,92); p nominal = 0,009mai lung cu NALIRIFOX. Pentru starea generală de sănătate (EORTC QLQ-C30): HR 0,74 (IC 95% 0,53–1,04), p nominal = 0,08

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că NALIRIFOX a prelungit supraviețuirea globală și . Beneficiul a fost, în general, consecvent în subgrupurile prespecificate. Ei susțin NALIRIFOX ca posibil regim de referință pentru prima linie. Studiul nu a comparat NALIRIFOX cu FOLFIRINOX. EMA a considerat nepotrivită modificarea protocolului din 19.08.2021, făcută aproape de analiza finală într-un studiu deschis. Numărul necesar de decese a scăzut atunci de la 565 la 543. O după planul anterior a dat HR 0,82 (IC 95% 0,69–0,97). Tratamentul ulterior a 56 (14,6%) dintre pacienții cu NALIRIFOX și 87 (22,5%) dintre cei din control, în analiza supraviețuirii fără progresie. EMA a notat și că 86 (22,5%) și 90 (23,3%) de pacienți nu aveau evaluare a răspunsului.^{16,17,18,24,1,5,7}

Siguranța

Cu NALIRIFOX, reacțiile de grad 3 sau mai mare au apărut la 322 (87%) din 370 de pacienți. Cu gemcitabină + nab-paclitaxel, au apărut la 326 (86%) din 379. Decesele legate de tratament au fost 6 (2%) față de 8 (2%). Cele mai frecvente reacții de grad 3–4 cu NALIRIFOX au fost neutropenia, diareea și hipopotasemia.

NAPOLI-1 (MM-398-07-03-01)

Faza 3Wang-Gillam A et al. Lancet 2016;387:545–557; PMID 26615328Supraviețuirea globală (mediană), irinotecan lipozomal + 5-FU/LV față de 5-FU/LVHR 0,67 (IC 95% 0,49–0,92)Supraviețuirea globală (mediană), irinotecan lipozomal în monoterapie față de 5-FU/LVHR 0,99 (IC 95% 0,77–1,28)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,75 (IC 95% 0,57–0,99)Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,56 (IC 95% 0,41–0,75)Supraviețuirea globală (mediană), subgrupul asiatic din centre asiatice (analiză post hoc)HR 0,51 (IC nepublicat)

ClinicalTrials.gov · NCT01494506 ↗Wang-Gillam A et al. Lancet 2016;387:545–557; PMID 26615328 ↗Wang-Gillam A et al. Eur J Cancer 2019;108:78–87 (analiza finală a supraviețuirii globale); PMID 30654298 ↗Bang YJ et al. Cancer Sci 2020;111:513–527 (subgrupul asiatic); PMID 31789476 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă irinotecan , singur sau cu 5-fluorouracil și leucovorin, prelungește față de 5-FU/LV, la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic cu progresie după tratament pe bază de gemcitabină.

Cum au lucrat

417 pacienți, randomizați între 11.01.2012 și 11.09.2013, din 76 de centre din 14 țări. Boala progresase după gemcitabină sau după un tratament pe bază de gemcitabină. Criteriile cheie au fost scorul de cel puțin 70, bilirubina normală și albumina de cel puțin 3,0 g/dL. Vârsta mediană a fost 63 de ani. Dintre pacienți, 33% erau asiatici, iar 68% aveau metastaze hepatice.

Studiu deschis, randomizat, în trei brațe. Primul braț a primit irinotecan lipozomal 70 mg/m² cu 5-fluorouracil și leucovorin, la 2 săptămâni. Al doilea a primit irinotecan lipozomal singur, 100 mg/m² la 3 săptămâni. Al treilea a primit 5-FU/LV. Brațul cu combinația a fost adăugat printr-un amendament. Comparația lui cu 5-FU/LV privește numai pacienții randomizați la 5-FU/LV după amendament (N = 119). Stratificarea a fost după albumină, scorul Karnofsky și originea etnică. Dozele sunt exprimate ca . Articolul din 2016 le dă ca 80 mg/m² și 120 mg/m² clorhidrat.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală, în populația cu intenție de tratament. Supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns obiectiv au fost criterii suplimentare.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană), irinotecan lipozomal + 5-FU/LV față de 5-FU/LV6,1 luni (IC 95% 4,8–8,9)față de 4,2 luni (IC 95% 3,3–5,3) 0,67 ( 0,49–0,92); p = 0,012analiza primară, după 313 decese. Prospectul FDA dă HR 0,68 (IC 95% 0,50–0,93), p = 0,014, cu 77 și 86 de decese

Supraviețuirea globală (mediană), irinotecan lipozomal în monoterapie față de 5-FU/LV4,9 luni (IC 95% 4,2–5,6)față de 4,2 luni (IC 95% 3,6–4,9)HR 0,99 (IC 95% 0,77–1,28); p = 0,94fără avantaj de supraviețuire în monoterapie

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală6,2 lunifață de 4,2 luniHR 0,75 (IC 95% 0,57–0,99)382 de decese, până la 16.11.2015. Estimarea la 1 an: 26% față de 16%

Supraviețuirea fără progresie (mediană)3,1 luni (IC 95% 2,7–4,2)față de 1,5 luni (IC 95% 1,4–1,8)HR 0,56 (IC 95% 0,41–0,75); p = 0,0001evaluare de investigator, RCP-ul UE

Răspuns obiectiv neconfirmat16,2% (IC 95% 9,6–22,9)față de 0,8% (IC 95% 0,0–2,5)diferență 15,4 puncte procentuale (IC 95% 8,5–22,3); p < 0,0001RCP-ul UE și raportul EPAR (răspuns neconfirmat). Răspunsul confirmat a fost 7,7% (IC 95% 2,86–12,52) față de 0,8% (raportul EPAR și prospectul FDA)

Supraviețuirea globală (mediană), subgrupul asiatic din centre asiatice (analiză post hoc)8,9 luni (n = 34)față de 3,7 luni (n = 35)HR 0,51; p = 0,025HR nestratificat. Supraviețuirea fără progresie: 4,0 luni față de 1,4 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că irinotecan lipozomal cu 5-FU/LV a prelungit supraviețuirea față de 5-FU/LV. cu irinotecan lipozomal nu a diferit de 5-FU/LV. Ei consideră combinația o nouă opțiune pentru această populație. Raportul EPAR notează că analiza primară a fost la limita semnificației statistice. O analiză stratificată după factorii de randomizare a dat HR 0,57 (p = 0,0009). În subgrupul preplanificat cu irinotecan anterior, efectul a favorizat 5-FU/LV. Datele de calitate a vieții nu au fost informative, din cauza abandonului precoce mare.^{13,14,15,23,1,4,7}

Siguranța

La 117 pacienți tratați cu irinotecan lipozomal + 5-FU/LV, reacțiile de grad 3 sau 4 cele mai frecvente au fost neutropenia (27%) și oboseala (14%). Au urmat diareea (13%) și vărsăturile (11%).

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

NALIRIFOX, faza 1/2 (MM-398-07-02-03)

Faza 1/2Wainberg ZA et al. Eur J Cancer 2021;151:14–24; PMID 33957442Supraviețuirea fără progresie (mediană)9,2 luni (IC 95% 7,69–11,96)

ClinicalTrials.gov · NCT02551991 ↗Wainberg ZA et al. Eur J Cancer 2021;151:14–24; PMID 33957442 ↗

Ce au vrut să afle

Ce , ce siguranță și ce activitate are NALIRIFOX în prima linie, la pacienții cu adenocarcinom pancreatic local avansat sau metastatic.

Cum au lucrat

56 de pacienți cu adenocarcinom pancreatic local avansat sau metastatic, cu 0 sau 1. Doza maximă tolerată a fost primită de 32 de pacienți: 7 în explorarea dozei și 25 în extindere.

Studiu deschis, cu un singur braț, în patru cohorte de explorare a dozei și o cohortă de extindere. Doza maximă tolerată a fost irinotecan 50 mg/m² (), oxaliplatină 60 mg/m², 5-fluorouracil 2 400 mg/m² și leucovorin 400 mg/m², la 2 săptămâni. Răspunsul s-a evaluat după .

Criteriul principal: Doza maximă tolerată, siguranța și tolerabilitatea. Supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală au fost criterii de eficacitate.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)9,2 luni (IC 95% 7,69–11,96)studiu fără braț de control; rezumatul nu precizează clar populația analizei

Supraviețuirea globală (mediană)12,6 luni (IC 95% 8,74–18,69)studiu fără braț de control

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că NALIRIFOX în prima linie a fost, în general, gestionabil și tolerabil. Ei notează că un studiu randomizat de fază 3 era în desfășurare. Datele vin dintr-un studiu fără braț de control.^19,25,5

Siguranța

Dintre cei 32 de pacienți cu doza maximă tolerată, 22 au avut reacții de grad 3 sau mai mare legate de tratament. Cele mai frecvente au fost neutropenia (31,3%), neutropenia febrilă (12,5%) și hipopotasemia (12,5%). Zece pacienți au avut reacții grave legate de tratament. Trei au murit din cauza unor evenimente considerate fără legătură cu tratamentul.

Administrare și farmacologie

administrare și doze autorizate, premedicație și profilaxie, ajustări la toxicitate, doza inițială și UGT1A1*28, insuficiență hepatică, insuficiență renală, grupe speciale, interacțiuni, farmacocinetică, sarcină, fertilitate și contracepție, alte precauții.

administrare și doze autorizate	Irinotecanul se dă intravenos, într-o singură perfuzie de 90 de minute ^1,7. Concentratul se diluează în 500 mL de glucoză 5% sau de clorură de sodiu 0,9% ^1,7. Nu se dă în bolus și nu se dă nediluat ¹. Tratamentul continuă până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează ¹. -ul UE cere ca medicamentul să fie prescris și administrat numai de personal cu experiență în tratamente antineoplazice ¹. Prima linie, la 2 săptămâni: irinotecan lipozomal 50 mg/m² în 90 de minute ^1,7. Urmează oxaliplatină 60 mg/m² în 120 de minute, apoi leucovorin 400 mg/m² în 30 de minute ^1,7. Apoi se dă 5-fluorouracil 2 400 mg/m² în 46 de ore ^1,7. După gemcitabină, la 2 săptămâni: irinotecan lipozomal 70 mg/m² în 90 de minute ^1,7. Urmează leucovorin 400 mg/m² în 30 de minute, apoi 5-fluorouracil 2 400 mg/m² în 46 de ore ^1,7. În prima linie, oxaliplatina poate fi oprită dacă nu este tolerată. Tratamentul cu irinotecan lipozomal, 5-fluorouracil și leucovorin continuă ¹. Dozele se exprimă ca irinotecan . Doza de 70 mg/m² bază liberă corespunde la 80 mg/m² clorhidrat trihidrat ⁷. Medicamentul este citotoxic. Manipularea cere mănuși, ochelari și echipament de protecție. Persoanele însărcinate nu îl manipulează ¹.^1,7
premedicație și profilaxie	Prospectul recomandă dexametazonă (sau alt corticosteroid) și un sau alt antiemetic, cu cel puțin 30 de minute înainte de perfuzie ^1,7. La diareea cu debut precoce sau la simptomele colinergice se ia în considerare atropina, profilactic sau terapeutic ¹. Prospectul FDA indică atropină 0,25–1 mg, intravenos sau subcutanat, la diareea precoce de orice severitate ⁷. Pacienții au la dispoziție loperamidă pentru diareea tardivă. O încep la primul scaun moale sau mai frecvent decât de obicei, cu cel mult 16 mg pe zi ¹. Loperamida se ia până când pacientul nu mai are scaune diareice timp de cel puțin 12 ore. Nu se ia mai mult de 48 de ore consecutiv, din cauza riscului de ileus paralitic ¹. Imediat după primul scaun lichid, pacientul începe să bea cantități mari de lichide cu electroliți ¹. Pacienții evită produsele cu lactoză, mențin hidratarea și țin o dietă cu puține grăsimi ^1,7. Dacă diareea persistă peste 24 de ore sub loperamidă, se ia în considerare un antibiotic oral, de exemplu o fluorochinolonă timp de 7 zile ¹. RCP-ul UE cere hemograma completă în timpul tratamentului. Prospectul FDA cere hemograma în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu ^1,7. După iradiere abdominală, RCP-ul UE recomandă monitorizarea atentă a hemogramei și factori de creștere hematopoietici ¹.^1,7
ajustări la toxicitate	Un ciclu nou începe numai când sunt cel puțin 2 000/mm³ în prima linie și 1 500/mm³ după gemcitabină ¹. Trombocitele trebuie să fie cel puțin 100 000/mm³ înainte de un ciclu nou ¹. Prospectul FDA cere oprirea la neutrofile sub 1 500/mm³ sau la . Reluarea se face la neutrofile de cel puțin 1 500/mm³ ⁷. Prima linie, toxicitate de grad 3 sau 4: doza de irinotecan lipozomal scade la 80% din doza inițială la prima apariție ¹. La a doua apariție scade la 65%, iar la a treia apariție la 50%. A patra apariție oprește tratamentul ¹. Prospectul FDA dă dozele corespunzătoare: 40 mg/m², 32,5 mg/m² și 25 mg/m² ⁷. Dozele de oxaliplatină și de 5-fluorouracil scad cu 20% la prima apariție și cu încă 15% la a doua și la a treia apariție ¹. După gemcitabină, doza de irinotecan lipozomal scade la 50 mg/m² la prima apariție de grad 3 sau 4 ^1,7. La a doua apariție, doza scade la 43 mg/m² ^1,7. Doza de 5-fluorouracil scade cu 25% la prima apariție, adică la 1 800 mg/m². La a doua apariție scade cu încă 25%, adică la 1 350 mg/m² ^1,7. A treia apariție oprește tratamentul ^1,7. După gemcitabină, toxicitatea hepatică, renală, respiratorie sau de altă natură de grad 3 sau 4 amână ciclul nou până la grad 1 sau mai puțin ¹. Reducerile de doză sunt apoi cele de la : 50 mg/m², 43 mg/m², apoi oprirea tratamentului ¹. La pacienții homozigoți care au început cu 50 mg/m² și nu au crescut doza, reducerile sunt 43 mg/m² și 35 mg/m² ^1,7. Diareea de grad 2 amână ciclul nou până la grad 1 ¹. Greața și vărsăturile de grad 3 sau mai mare scad doza numai dacă persistă sub tratament antiemetic optim ¹. Astenia și anorexia de grad 3 nu cer ajustarea dozei ¹. Doza de leucovorin nu se ajustează ¹. Tratamentul se oprește la și la ^1,7. În prima linie, tratamentul se oprește la de grad 3 sau 4 ¹. În prima linie, se oprește și la toxicitate neurocerebeloasă de orice grad sau la toxicitate cardiacă de grad 2 sau mai mare ^1,7.^1,7
doza inițială și UGT1A1*28	Prima linie: doza inițială este 50 mg/m² pentru toți pacienții, indiferent de UGT1A128 ^1,7. După gemcitabină: la pacienții homozigoți UGT1A128 se ia în considerare o doză inițială de 50 mg/m² ^1,7. Dacă această doză este bine tolerată, ea poate crește la 70 mg/m² în ciclurile următoare ^1,7. Analiza nu a găsit o asociere între homozigoția 7/7 și -ul ^1,7.^1,7
insuficiență hepatică	Nu s-au făcut studii dedicate insuficienței hepatice ¹. RCP-ul UE cere evitarea tratamentului la bilirubină peste 2,0 mg/dL ¹. Cere evitarea și la AST sau ALT peste 2,5 × , respectiv peste 5 × LSN la metastaze hepatice ¹. Prospectul FDA nu dă o doză recomandată la bilirubină peste limita superioară a normalului ⁷. O bilirubină de 1,14 mg/dL (percentila 95) a crescut pentru SN-38 cu 32% față de mediana de 0,44 mg/dL ^1,7. Valorile crescute ale ALT și AST nu au influențat valorile totale ale SN-38 ¹. Nu există date la bilirubină peste 2,8 mg/dL ^1,7. La bilirubină totală de 1,0–2,0 mg/dL, hemograma completă se face regulat ¹.^1,7
insuficiență renală	Nu s-au făcut studii dedicate insuficienței renale ¹. RCP-ul UE nu recomandă ajustarea dozei în insuficiența renală ușoară sau moderată ¹. Utilizarea nu se recomandă în insuficiența renală severă, cu clearance al creatininei sub 30 mL/min ¹. Prospectul FDA arată expuneri comparabile în insuficiența ușoară sau moderată, după ajustarea pentru suprafața corporală ⁷.^1,7
grupe speciale	RCP-ul UE nu recomandă ajustarea dozei la vârstnici ¹. În NAPOLI 3, 49,6% dintre pacienții tratați aveau 65 de ani sau mai mult. În NAPOLI-1, erau 41% ¹. Siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la copii și adolescenți ^1,7. RCP-ul UE indică vârsta de cel mult 18 ani. EMA a acordat o derogare de la obligația de a depune rezultate pediatrice în cancerul pancreatic ¹. La femei, ASC a irinotecanului a fost cu 28% mai mare, iar ASC a SN-38 cu 32% mai mare ^1,7. La pacienții asiatici, ASC a irinotecanului a fost cu 32% mai mică ^1,7. Vârsta (20–87 de ani) nu a avut un efect semnificativ clinic asupra expunerii ¹.^1,7
interacțiuni	Informațiile din RCP-ul UE vin din literatura despre ¹. Irinotecan lipozomal nu se dă cu inductori puternici ai , decât dacă nu există alternativă ¹. Exemple de inductori: fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, rifampicină, rifabutin, rifapentină și sunătoarea ^1,7. Cu irinotecan nelipozomal, ASC a irinotecanului a scăzut cu 12% cu sunătoarea și cu 57–79% cu fenitoină, fenobarbital sau carbamazepină ¹. ASC a SN-38 a scăzut cu 42% cu sunătoarea și cu 36–92% cu aceleași anticonvulsivante ¹. Substituirea inductorilor cu tratamente fără efect inductor se ia în considerare cu cel puțin 2 săptămâni înainte de începerea tratamentului ^1,7. Inhibitorii puternici ai CYP3A4 se evită. Exemple: sucul de grapefruit, claritromicina, itraconazolul, ritonavirul și voriconazolul ^1,7. Inhibitorii puternici ai CYP3A4 se întrerup cu cel puțin 1 săptămână înainte de începerea tratamentului ^1,7. Inhibitorii UGT1A1 se evită, decât dacă nu există alternativă. Exemple: atazanavir, gemfibrozil, indinavir și regorafenib ^1,7. Cu irinotecan nelipozomal, ketoconazolul a crescut expunerea la SN-38 cu 109% ¹. 5-fluorouracilul și leucovorinul nu modifică farmacocinetica irinotecanului lipozomal ^1,7. Cu oxaliplatină, ASC a irinotecanului a scăzut cu 33%, iar a SN-38 a crescut cu 23% ⁷. In vitro, irinotecanul și SN-38 nu inhibă enzimele citocromului P-450 ^1,7. Alți agenți antineoplazici cu profil de reacții asemănător pot agrava ¹. Vaccinurile vii sau viu-atenuate se evită. Vaccinurile inactivate se pot da, cu răspuns posibil diminuat ¹.^1,7
farmacocinetică	Încapsularea lipozomală prelungește circulația irinotecanului și limitează distribuția lui, față de irinotecanul nelipozomal ¹. La 50 mg/m², irinotecanul total are Cmax de 25,1 µg/mL și ASC la de 37,8 µg·zi/mL () ^1,7. al irinotecanului total este 1,93 zile ^1,7. Pentru SN-38 total, Cmax este 2,09 ng/mL, iar ASC la starea de echilibru este 12,1 ng·zi/mL ^1,7. 95% din irinotecan rămâne încapsulat în lipozom în circulație ^1,7. Volumul de distribuție este de aproximativ 4 L (RCP-ul UE). Prospectul FDA dă 3,63 L la 50 mg/m² ^1,7. Legarea irinotecanului din lipozom de proteinele plasmatice este sub 0,44% ^1,7. SN-38 se leagă de proteinele plasmatice umane în proporție de aproximativ 95% ¹. Irinotecanul eliberat urmează aceeași cale metabolică ca irinotecanul nelipozomal ¹. Carboxilesteraza formează SN-38. UGT1A1 SN-38 la un metabolit inactiv, SN-38G ⁷. CYP3A4 formează produse de oxidare inactive ⁷. Eliminarea irinotecanului lipozomal nu a fost elucidată la om ^1,7. După irinotecan nelipozomal, excreția urinară a irinotecanului este 11–20%, a SN-38 sub 1% și a SN-38 glucuronid 3% ^1,7. În NAPOLI 3, probabilitatea de diaree sau de neutropenie de grad 3 sau mai mare a crescut cu expunerea la irinotecan și la SN-38 ¹. Relația expunere–eficacitate nu a fost semnificativă statistic în NAPOLI 3 ¹. În NAPOLI-1, expunerea mai mare s-a asociat cu și fără progresie mai lungi și cu rată de răspuns mai mare ¹.^1,7
sarcină, fertilitate și contracepție	Femeile fertile folosesc contracepție eficace în timpul tratamentului și cel puțin 7 luni după ultima doză ^1,7. Bărbații folosesc prezervativ în timpul tratamentului și 4 luni după ultima doză ^1,7. Medicamentul poate dăuna fătului. RCP-ul UE nu îl recomandă în sarcină, decât dacă este absolut necesar ¹. Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului. Pacientele nu alăptează până la o lună după ultima doză ^1,7. Înainte de tratament se poate lua în considerare consilierea despre conservarea gameților ¹. La câini, irinotecanul lipozomal a produs atrofia organelor reproducătoare la doze de cel puțin 15 mg/kg ⁷.^1,7
alte precauții	Medicamentul are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje ¹. În studii s-au dat doze de până la 210 mg/m². Reacțiile au fost similare cu cele de la doza recomandată ¹. Nu există antidot cunoscut pentru supradozaj ^1,7.^1,7

Ce nu am putut verifica

6 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Textul integral al articolelor NAPOLI-1 (Lancet 2016) și al analizei finale a supraviețuirii (Eur J Cancer 2019). Articolele nu sunt în PMC. Cifrele vin din rezumatele indexate în Europe PMC, din RCP-ul UE, din prospectul FDA și din raportul EPAR. Subgrupurile și materialele suplimentare nu au fost citite. Ultima căutare: 20.10.2026.
Textul integral al analizelor NAPOLI 3 despre calitatea vieții și despre vârstă. Textul este liber în PMC, dar fișa folosește numai rezumatele celor două articole. Analiza pe vârstă este post hoc și nu are comparație statistică. Revista a publicat și o scrisoare despre ea, cu răspunsul autorilor. Scrisoarea nu a fost citită. Ultima căutare: 20.10.2026.
Motivul diferenței dintre ratele de oprire a tratamentului din prima linie: 9,5% în RCP-ul UE și 17% în prospectul FDA. Niciun document nu explică diferența. RCP-ul UE vorbește despre reacțiile adverse legate de administrarea medicamentului. Prospectul FDA vorbește despre oprirea definitivă a irinotecanului lipozomal din cauza oricărei reacții adverse. Raportul EMA dă 31,9% pentru oprirea oricărui component al regimului. Tabelele de siguranță din raportul de evaluare EMA al extinderii (II/34) sunt imagini în PDF și nu au fost citite. Ultima căutare: 20.10.2026.
Un studiu randomizat care compară direct NALIRIFOX cu FOLFIRINOX. O căutare în Europe PMC a găsit o metaanaliză indirectă, pe date individuale reconstruite, și studii retrospective. Nu a găsit un studiu randomizat direct. Ultima căutare: 20.10.2026.
Analiza finală a supraviețuirii globale din NAPOLI 3, după actualizarea din 03.10.2023. ClinicalTrials.gov marchează studiul ca finalizat la 18.02.2025. O căutare în Europe PMC (analiză finală sau actualizată, 2024–2026) nu a găsit o publicație cu această analiză. Fișa folosește analiza din 23.07.2022 și actualizarea din RCP-ul UE. Ultima căutare: 20.10.2026.
Compartimentul celular al conversiei irinotecanului în SN-38 și al timidilat sintazei, așa cum apar în desen (citoplasma). RCP-ul UE și prospectul FDA spun că carboxilesteraza formează SN-38, dar nu dau localizarea subcelulară. Raportul EPAR arată conversia în lizate de țesut tumoral și în celule de tip macrofag. O căutare în Europe PMC (328 de rezultate) nu a găsit un rezumat cu localizarea carboxilesterazei. Prospectele FDA ale 5-fluorouracilului și ale leucovorinului nu dau localizarea timidilat sintazei. Rezumatele din literatură o descriu și în citoplasmă, și în nucleu. Etichetele „citoplasma” rămân ca simplificare a desenului. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

75 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

adjuvant: Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
alopecie: Căderea părului.
analiză de sensibilitate: Analiză repetată cu alte ipoteze sau cu alt plan, ca să verifice dacă rezultatul principal rămâne stabil.
analiză exploratorie: Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
analiză post hoc: Analiză făcută după încheierea studiului, pe o întrebare care nu era în planul inițial. Orientează interpretarea, dar nu confirmă un rezultat.
antagonist 5-HT3: Antiemetic care blochează receptorii serotoninei de tip 3 (de exemplu ondansetron).
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
bază liberă (a unei sări): Molecula activă fără sarea ei, de exemplu fără clorhidrat. O doză exprimată ca bază liberă este mai mică decât aceeași doză exprimată ca sare.
boli inflamatorii intestinale: Grup de boli cronice cu inflamație a tubului digestiv. Cele mai frecvente sunt boala Crohn și colita ulcerativă.
bradicardie: Frecvență cardiacă mai mică decât normalul, de obicei sub 60 de bătăi pe minut.
camptotecină: Substanță de origine vegetală care inhibă topoizomeraza I; din ea derivă irinotecanul, topotecanul și încărcăturile mai multor ADC.
carboxilesteraze (CES1, CES2): Enzimă care taie legături de tip ester din unele medicamente. Ea transformă unele substanțe în forma lor activă sau inactivă.
cenzurare (în analizele de supraviețuire): Oprirea urmăririi unui pacient într-o analiză de supraviețuire înainte să apară evenimentul studiat. Pacientul contează în analiză până în acel moment.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
depleția limfocitelor B: Dispariția limfocitelor B din sânge sau din țesuturi, produsă de un medicament. Celulele se refac apoi în timp.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
farmacocinetică populațională: Analiză care descrie printr-un model statistic cum variază concentrațiile unui medicament între pacienți și ce factori explică diferențele.
fluoropirimidină: Clasă de chimioterapice care opresc sinteza ADN: 5-fluorouracil (5-FU) și capecitabina, care se transformă în 5-FU în organism.
formulare lipozomală: Medicament încorporat în vezicule microscopice din fosfolipide (lipozomi), care îi schimbă solubilitatea, distribuția în organe și toxicitatea.
genotip viral: Variantă genetică a unui virus, cu secvența ARN sau ADN ușor diferită de a altor variante ale aceluiași virus.
glucuronidare: Atașarea acidului glucuronic la o substanță, mai ales în ficat. Substanța devine inactivă și se elimină mai ușor.
hipopotasemie: Concentrație prea mică a potasiului în sânge. Poate perturba ritmul inimii și funcția mușchilor.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
indicele de masă corporală (IMC): Greutatea în kilograme împărțită la pătratul înălțimii în metri. Valorile de la 25 la 30 înseamnă suprapondere, iar cele de 30 sau peste înseamnă obezitate.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
irinotecan nelipozomal: Forma clasică de irinotecan, fără lipozomi. Are altă farmacocinetică și altă doză decât irinotecanul lipozomal, deci cele două nu se înlocuiesc una cu alta.
limfopenie: Număr scăzut de limfocite în sânge.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
medicament orfan: Statut acordat unui medicament pentru o boală rară, care îi aduce sprijin de reglementare și o perioadă de exclusivitate pe piață.
medie geometrică: Medie potrivită pentru valori care cresc în salturi mari, cum sunt concentrațiile de anticorpi. Valorile foarte mari o influențează mai puțin decât media obișnuită.
metabolit activ: Substanță formată în organism din medicament, care are la rândul ei efect asupra țintei. Poate prelungi acțiunea medicamentului.
mielosupresie: Scăderea producției de celule sanguine în măduva osoasă, cu anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
neoadjuvant: Tratament dat înainte de operație, ca să micșoreze tumora.
neuropatie periferică: Leziune a nervilor periferici, cu amorțeli, furnicături, durere sau slăbiciune, mai ales la mâini și picioare.
neutrofil: Celulă albă din sânge, prima care ajunge la locul unei infecții sau al unei inflamații.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
neutropenie febrilă: Febră la un pacient cu un număr foarte scăzut de neutrofile. Este o urgență, din cauza riscului de infecție gravă.
PEG (polietilenglicol): Lanț hidrofil de unități repetitive de etilenglicol. Crește solubilitatea moleculei la care este atașat.
pegilare: Acoperirea suprafeței unei molecule sau a unui lipozom cu lanțuri de polietilenglicol (PEG). Scopul obișnuit este să prelungească timpul de circulație în sânge.
pneumonită: Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
pneumopatie interstițială: Inflamație și cicatrizare a țesutului pulmonar dintre alveole. Se mai numește boală pulmonară interstițială sau pneumonită.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație: Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
QTcF: Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
raportul șanselor (OR): Compară șansa unui eveniment (de exemplu răspunsul) între două grupuri. Peste 1 înseamnă o șansă mai mare în grupul cu medicamentul studiat.
răspuns colinergic: Reacție precoce la irinotecan și la derivații lui: crampe abdominale, diaree, salivație, transpirație. Se poate preveni cu atropină.
răspuns confirmat / neconfirmat: Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
reacție anafilactică: Reacție alergică gravă, cu debut rapid. Poate produce dificultăți de respirație, scăderea tensiunii și umflarea feței sau a gâtului.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
ruptură dublu-catenară a ADN-ului: Leziune în care ambele catene ale ADN-ului sunt tăiate în același loc; celula o repară greu, iar leziunile nereparate pot duce la moartea ei.
scor Karnofsky: Scală a stării generale, de la 100% (fără simptome, activitate normală) la 0 (deces); 80% înseamnă activitate normală cu efort.
sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară): Reacție cutanată la unele citostatice (de exemplu capecitabina) și la unele inhibitoare de kinază: roșeață, durere și descuamare pe palme și pe tălpi.
SN-38: Metabolitul activ al irinotecanului, un inhibitor de topoizomerază I. Este și încărcătura unor conjugate anticorp–medicament.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
stomatită: Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
studiu de fază 1/2: Studiu care combină două etape: prima testează siguranța și stabilește doza, a doua urmărește primele semne de activitate la un grup mai mare de pacienți.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timidilat sintază: Enzimă care produce timidilatul, o componentă necesară sintezei ADN. Blocarea ei oprește sinteza ADN.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
topoizomeraza I: Enzimă care taie temporar o catenă a ADN-ului ca să reducă tensiunea în timpul copierii, apoi o reface. Inhibitorii ei o blochează pe ADN și produc leziuni.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
UGT1A1: Enzimă, mai ales hepatică, care inactivează unele medicamente prin glucuronidare. Unele variante ale genei (de exemplu UGT1A1*28) îi reduc activitatea.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

29 de surse.

European Medicines Agency. Onivyde pegylated liposomal (irinotecan): anexa I, rezumatul caracteristicilor produsului, limba română (EMEA/H/C/004125). Informațiile despre produs actualizate la 29.11.2024. Consultat 20.10.2026. EMA (RCP) (PDF) ↗
European Medicines Agency. Onivyde pegylated liposomal (previously Onivyde), EPAR: prezentare generală, date despre produs și autorizare (EMEA/H/C/004125; aviz CHMP 21.07.2016, autorizație 14.10.2016; desemnare de medicament orfan EU/3/11/933, 09.12.2011; informațiile despre produs actualizate la 29.11.2024). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Onivyde pegylated liposomal: EPAR, pașii procedurali și informațiile științifice după autorizare (avize și decizii ale Comisiei, între care II/0034, II/0035, R/0025, T/0012, II/0008). Consultat 20.10.2026. EMA (pași procedurali) (PDF) ↗
European Medicines Agency. Onivyde: EPAR, raportul public de evaluare (EMA/CHMP/589179/2016), cu farmacologia preclinică, solicitantul inițial Baxalta Innovations GmbH și rezultatele din NAPOLI-1. Consultat 20.10.2026. EMA (raport EPAR) (PDF) ↗
European Medicines Agency. Onivyde pegylated liposomal, procedura II/0034: raportul de evaluare al extinderii indicației la prima linie pe baza NAPOLI 3 (EMA/162308/2024). Consultat 20.10.2026. EMA (raport II/34) (PDF) ↗
Comisia Europeană. Registrul Uniunii al medicamentelor: Onivyde pegylated liposomal, EU/1/16/1130 (decizii ale Comisiei din 14.10.2016, 07.12.2018, 31.01.2019, 16.07.2021 și 25.04.2024; deținător actual Les Laboratoires Servier). Consultat 20.10.2026. Registrul Uniunii ↗
Ipsen Biopharmaceuticals, Inc. ONIVYDE (irinotecan liposome) injection, for intravenous use: prospectul FDA (DailyMed, versiunea 9, 03.03.2025; setid c8b58efa-1820-48a4-b70d-62918fc4abfc). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare a NDA 207793 (Onivyde), către Merrimack Pharmaceuticals, 22.10.2015. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare a suplimentului NDA 207793/S-016 (indicația de prima linie), către Ipsen Biopharmaceuticals, 13.02.2024. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare a suplimentului NDA 207793/S-018 (actualizarea secțiunii 5.3 a prospectului, pneumopatie interstițială), 23.12.2024. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, prin openFDA: cererea NDA 207793 (Onivyde, sponsor Ipsen), cu aprobarea originală din 22.10.2015, suplimentul S-016 din 13.02.2024 și suplimentul S-018 din 23.12.2024. O a doua interogare, după forma farmaceutică «INJECTABLE, LIPOSOMAL» și substanța irinotecan, a întors o singură cerere (NDA207793). Consultat 20.10.2026. openFDA (Drugs@FDA) ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 183, cod L01XX19, DCI irinotecanum (Onivyde pegylated liposomal), publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 1098 bis din 27.11.2025, și formularul specific L01XX19 (adenocarcinom pancreatic metastatic: după gemcitabină și prima linie). Copii ale documentelor CNAS din arhiva locală, citite la 20.10.2026. Pagina protocoalelor terapeutice CNAS. CNAS ↗
Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, Dean A, Shan YS, Jameson G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016;387:545-557. PMID 26615328. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(15)00986-1
Wang-Gillam A, Hubner RA, Siveke JT, Von Hoff DD, Belanger B, de Jong FA, et al. NAPOLI-1 phase 3 study of liposomal irinotecan in metastatic pancreatic cancer: Final overall survival analysis and characteristics of long-term survivors. Eur J Cancer. 2019;108:78-87. PMID 30654298. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.ejca.2018.12.007
Bang YJ, Li CP, Lee KH, Chiu CF, Park JO, Shan YS, et al. Liposomal irinotecan in metastatic pancreatic adenocarcinoma in Asian patients: Subgroup analysis of the NAPOLI-1 study. Cancer Sci. 2020;111:513-527. PMID 31789476. PubMed ↗ · DOI 10.1111/cas.14264
Wainberg ZA, Melisi D, Macarulla T, Pazo Cid R, Chandana SR, De La Fouchardière C, et al. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NAPOLI 3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;402:1272-1281. Text integral liber în PMC (PMC11664154). PMID 37708904. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(23)01366-1
Melisi D, Macarulla T, De La Fouchardière C, Pazo Cid RA, Chandana SR, Kiss I, et al. Health-related quality of life and performance status with NALIRIFOX versus nab-paclitaxel + gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: results from the NAPOLI 3 trial. ESMO Open. 2025;10:105534. PMID 40763412. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.esmoop.2025.105534
Macarulla T, Cid RP, Womack MS, Gracian AC, Zervoudakis A, Hatoum H, et al. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in older patients with treatment-naive metastatic pancreatic cancer: a subgroup analysis of the pivotal NAPOLI 3 trial. ESMO Open. 2026;11:106043. PMID 41687160. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.esmoop.2025.106043
Wainberg ZA, Bekaii-Saab T, Boland PM, Dayyani F, Macarulla T, Mody K, et al. First-line liposomal irinotecan with oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin (NALIRIFOX) in pancreatic ductal adenocarcinoma: A phase I/II study. Eur J Cancer. 2021;151:14-24. PMID 33957442. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.ejca.2021.03.028
Drummond DC, Noble CO, Guo Z, Hong K, Park JW, Kirpotin DB. Development of a highly active nanoliposomal irinotecan using a novel intraliposomal stabilization strategy. Cancer Res. 2006;66:3271-3277. PMID 16540680. PubMed ↗ · DOI 10.1158/0008-5472.can-05-4007
Kalra AV, Kim J, Klinz SG, Paz N, Cain J, Drummond DC, et al. Preclinical activity of nanoliposomal irinotecan is governed by tumor deposition and intratumor prodrug conversion. Cancer Res. 2014;74:7003-7013. PMID 25273092. PubMed ↗ · DOI 10.1158/0008-5472.can-14-0572
Chang TC, Shiah HS, Yang CH, Yeh KH, Cheng AL, Shen BN, et al. Phase I study of nanoliposomal irinotecan (PEP02) in advanced solid tumor patients. Cancer Chemother Pharmacol. 2015;75:579-586. PMID 25577133. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s00280-014-2671-x
ClinicalTrials.gov. NCT01494506 (NAPOLI-1, MM-398-07-03-01): A Randomized, Open Label Phase 3 Study of MM-398, With or Without 5-Fluorouracil and Leucovorin, Versus 5 Fluorouracil and Leucovorin in Patients With Metastatic Pancreatic Cancer Who Have Failed Prior Gemcitabine-based Therapy. Merrimack Pharmaceuticals. Fază 3, 417 participanți, început 11.2011, finalizat 10.2015. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04083235 (NAPOLI 3, D-US-60010-001): irinotecan liposome injection, oxaliplatin, 5-fluorouracil/leucovorin față de nab-paclitaxel plus gemcitabină, în adenocarcinomul pancreatic metastatic netratat anterior cu chimioterapie. Ipsen. Fază 3, 770 de participanți, început 02.2020, finalizat 02.2025, cu rezultate postate. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02551991: A Randomized, Open-label Phase 2 Study of Nanoliposomal Irinotecan (Nal-IRI)-Containing Regimens Versus Nab-Paclitaxel Plus Gemcitabine in Patients With Previously Untreated, Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma (înregistrare cu un singur braț, nal-IRI + 5-FU/LV + oxaliplatină). Ipsen. 56 de participanți, început 19.10.2015, finalizat 02.2021. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Hospira, Inc. Oxaliplatin injection: prospectul FDA (DailyMed, versiunea 18, 07.08.2026; setid e51a62ba-d163-4c57-835c-8c86cf097e40), secțiunea 12.1. Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
Fresenius Kabi USA, LLC. Fluorouracil injection: prospectul FDA (DailyMed, versiunea 7, 15.07.2026; setid beb8c6c5-4b6e-4770-b6d4-718e33c7a2ff), secțiunea 12.1. Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
Sagent Pharmaceuticals. Leucovorin calcium for injection, USP: prospectul FDA (DailyMed, versiunea 10, 11.03.2026; setid 9d0e5356-ff39-4a8e-944c-e808a21ef4b2), farmacologia clinică. Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
Pommier Y. Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond. Nat Rev Cancer. 2006;6:789-802. PMID 16990856. PubMed ↗ · DOI 10.1038/nrc1977