← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

lapatinib

Cunoscut și ca: Tyverb, Tykerb, GW572016

Clasa: inhibitor dual de tirozin-kinază al EGFRȚinta: domeniile tirozin-kinazice intracelulare ale receptorilor EGFR

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Lapatinib este o moleculă mică, administrată pe cale orală, o dată pe zi ^1,8. Poartă numele comercial Tyverb în UE și Tykerb în SUA ^2,8. Aparține clasei 4-anilinochinazolinelor ^1,8.

Lapatinib inhibă domeniile tirozin-kinazice ale și HER2, din interiorul celulei ^1,8. Astfel scade semnalul de creștere al celulei tumorale, care produce HER2 în exces ^1,25.

Lapatinib este autorizat la adulți cu cancer mamar cu HER2 în exces, numai în asociere ^1,8:

în UE și în SUA, cu capecitabină, în boala avansată sau metastatică, după , și trastuzumab ^1,8;
în UE, cu un (în SUA, cu letrozol), la femei în postmenopauză cu boală metastatică și pozitivi ^1,8;
numai în UE, cu trastuzumab, în boala metastatică cu receptori hormonali absenți, după trastuzumab plus chimioterapie ^1,8.

În România, protocolul CNAS cu codul L01XE07 cuprinde asocierea cu inhibitor de aromatază și cea cu capecitabină (detalii în „De reținut”) ^13,14.

Clasa terapeutică	inhibitor dual de tirozin-kinază al EGFR (ErbB1) și HER2 (ErbB2), din clasa 4-anilinochinazolinelor (moleculă mică, administrată oral)
Ținta	domeniile tirozin-kinazice intracelulare ale receptorilor EGFR (ErbB1) și HER2 (ErbB2)
Dezvoltat de	GlaxoSmithKline a depus cererea inițială de autorizare în SUA ¹⁰. În UE, titularul autorizației a fost Glaxo Group Ltd până în 2015, când autorizația a trecut la Novartis Europharm Limited ^3,1. În SUA, titularul actual este Novartis Pharmaceuticals Corporation ^8,9. În SUA există și medicamente generice cu lapatinib ⁹.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Situația în România: protocolul terapeutic CNAS „DCI Lapatinibum” (poziția 158, cod L01XE07) cuprinde două indicații ^13,14:
- în asociere cu un , în prima linie a bolii metastatice, la femei în postmenopauză (formularul specific L01XE07) ^14,15;
- în asociere cu capecitabină, în cancerul mamar avansat sau metastatic, cu progresie după , și trastuzumab în context metastatic (formularul specific L01XE07-II) ^14,16.
Pentru asocierea cu inhibitor de aromatază, protocolul cere tumori , pozitivi (ER sau PgR) și chimioterapie neindicată în prezent ^14,15. Pentru ambele indicații cere boală în stadiul IV, în limite normale (ECHO sau MUGA) și 0–2. Exclude și insuficiența cardiacă simptomatică. Nu cuprinde asocierea cu trastuzumab ^14,15,16.
Inițierea tratamentului se face de medici oncologi. Continuarea se face de medicul oncolog sau, pe baza scrisorii medicale, de medicii de familie desemnați ¹⁴.
Monitorizările cerute de documentele oficiale ^1,8,14,37:
- înainte de tratament și periodic, prin ecocardiografie sau MUGA ^1,8,14;
- ECG cu măsurarea înainte de tratament, la una–două săptămâni după început și când este indicat clinic ^37,14;
- și se corectează înainte de tratament ^1,8;
- funcția hepatică (, bilirubină, ) înainte de tratament, apoi lunar în și în protocolul CNAS, sau la 4–6 săptămâni în prospectul FDA ^1,8,14;
- simptomele pulmonare: dispnee, tuse, febră ^1,14;
- tranzitul intestinal de la începutul tratamentului, cu tratament antidiareic preventiv ¹.
Lapatinib se dă numai în asociere. În două studii randomizate, schemele cu lapatinib și chimioterapie au fost mai puțin eficace decât schemele cu trastuzumab și chimioterapie ^1,8,22,23.
Lapatinib se ia cu cel puțin 1 oră înainte sau cu cel puțin 1 oră după masă. Alimentele cresc expunerea de 3–4 ori. Sucul de grapefruit, inhibitorii puternici și inductorii puternici ai se evită ^1,8.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică din clasa 4-anilinochinazolinelor ^1,8. Substanța activă din comprimat este ditosilatul monohidrat al lapatinib ^1,8. Formula este C29H26ClFN4O4S · (C7H8O3S)2 · H2O, iar masa moleculară este 943,5 g/mol ⁸. Denumire chimică (prospectul FDA, în engleză): N-(3-chloro-4-{[(3-fluorophenyl)methyl]oxy}phenyl)-6-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furanyl]-4-quinazolinamine bis(4-methylbenzenesulfonate) monohydrate ⁸. Un comprimat de 250 mg conține 405 mg de ditosilat monohidrat de lapatinib, echivalentul a 250 mg de lapatinib bază ⁸. ^1,8
proprietăți fizico-chimice: Lapatinib este un solid galben ⁸. Solubilitatea în apă este 0,007 mg/mL, iar în HCl 0,1 N este 0,001 mg/mL, la 25 °C ⁸. Solubilitatea depinde de pH și scade când pH-ul crește ^8,1. ^8,1
formulare: Comprimate filmate de 250 mg ^1,8. În UE: blistere cu 70 de comprimate (asociere cu capecitabină) sau cu 84 (asociere cu ) ¹. În UE există și flacoane cu 70, 84, 105 sau 140 de comprimate ¹. În SUA: flacoane cu 150 de comprimate ⁸. ^1,8

Mecanismul, pas cu pas

lapatinib (medicamentul descris) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

(ErbB1) și HER2 (ErbB2) sunt receptori de pe suprafața celulei, cu activitate tirozin-kinazică ^1,34. Unele cancere mamare produc HER2 în cantitate mare ³⁴. Receptorii activi transmit semnalul de creștere al celulei ²⁵.
Lapatinib, luat oral, inhibă domeniile tirozin-kinazice din interiorul celulei ale EGFR și HER2 ^1,8. Constantele de inhibiție aparente sunt 3 nM pentru EGFR și 13 nM pentru HER2 ^1,8.
Lapatinib se desparte lent de receptori ^1,8. al disocierii este de cel puțin 300 de minute ^1,8.
În linii celulare de cancer mamar, lapatinib a redus HER2, RAF, și ERK ²⁵. Răspunsul celulelor a corelat cu expresia HER2 și cu această reducere ²⁵.
, lapatinib a inhibat creșterea celulelor tumorale dependente de , in vitro și în modele animale ^1,8. În , tratamentul de 77 de zile a redus volumul tumorii față de controalele netratate ²⁵.
La pacienți, lapatinib se dă în asociere cu capecitabină, letrozol sau trastuzumab ^1,8. În trei studii de fază 3, asocierile au prelungit sau față de comparator ^17,19,20. Activitatea asupra metastazelor cerebrale a fost modestă, conform ¹.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Lapatinib inhibă kinaza EGFR și HER2 în celula tumorală: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus ^1,8. Toate indicațiile autorizate cer un al doilea medicament ^1,8.
Capecitabina se transformă în organism în 5-fluorouracil, care interferă cu sinteza ADN ³³. Se dă cu lapatinib în EGF100151, în zilele 1–14 ale unui ciclu de 21 de zile ^1,8. Controlul a primit capecitabină singură ¹⁸.
Letrozol este un inhibitor de aromatază ³⁵. Se dă cu lapatinib în EGF30008, în prima linie, la femei în postmenopauză cu pozitivi ^1,19.
Trastuzumab se leagă de HER2 și îi inhibă semnalizarea independentă de ligand ³⁴. Se dă cu lapatinib în EGF104900, la pacienți cu progresie după trastuzumab ^1,20. Comparatorul a fost lapatinib singur ²⁰.

Ținta și dovezile preclinice

Tumorile cu HER2 în exces sunt definite prin 3+, prin IHC 2+ cu amplificare genică sau numai prin amplificare genică ¹. Starea HER2 se stabilește prin metode precise și validate ¹.

-ul, prospectul FDA și studiile descriu astfel rațiunea asocierilor:

cu trastuzumab: mecanismul poate fi complementar, iar mecanismele de rezistență pot să nu se suprapună ¹;
cu trastuzumab, in vitro: lapatinib a rămas activ pe linii celulare selectate cu trastuzumab și a avut efect sinergic cu acesta ^1,25;
cu capecitabină, in vitro: lapatinib și 5-fluorouracil, al capecitabinei, au avut efect aditiv în patru linii de celule tumorale ⁸;
cu un : celulele cu și HER2 tind să fie rezistente la ⁸;
cu un inhibitor de aromatază: celulele cu receptori hormonali, fără sau HER2 la început, cresc expresia lor când devin rezistente ⁸.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general, hepatotoxicitate, diaree și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

Lapatinib 1250 mg + capecitabină, 198 de pacienți (prospectul FDA, studiul EGF100151)⁸

Diaree65% · grad 3: 13%, grad 4: 1%; capecitabină singură: 40%
Eritrodisestezie palmo-plantară53% · grad 3: 12%; capecitabină singură: 51%
Greață44% · capecitabină singură: 43%
Erupție cutanată28% · capecitabină singură: 14%
Vărsături26% · capecitabină singură: 21%
Inflamația mucoaselor15% · capecitabină singură: 12%
Stomatită14% · capecitabină singură: 11%

Lapatinib 1500 mg + letrozol, 654 de pacienți (prospectul FDA, studiul EGF30008)⁸

Diaree64% · grad 3: 9%; letrozol singur: 20%
Erupție cutanată44% · letrozol singur: 13%
Greață31% · letrozol singur: 21%
Oboseală20% · letrozol singur: 17%
Vărsături17% · letrozol singur: 11%
Epistaxis11% · letrozol singur: 2%

Scăderea FEVS, orice grad, lapatinib + capecitabină (RCP)¹

Scăderea FEVS2,5% · capecitabină singură: 1,0%

Scăderea FEVS, orice grad, lapatinib + letrozol (RCP)¹

Scăderea FEVS3,1% · letrozol + placebo: 1,3%

Scăderea FEVS, orice grad, lapatinib + trastuzumab (RCP)¹

Scăderea FEVS6,7% · lapatinib singur: 2,1%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general

Siguranța lapatinib a fost evaluată la peste 20 000 de pacienți, în sau în asociere ().
Prospectul FDA vorbește despre peste 12 000 de pacienți din studiile clinice.
Cele mai frecvente reacții adverse (peste 25%) au fost cele digestive (diaree, greață, vărsături) și erupția cutanată.
a fost frecventă (peste 25%) cu capecitabină. Frecvența a fost similară în brațul cu capecitabină singură.
Diareea a fost reacția cel mai des legată de oprirea tratamentului cu capecitabină sau cu letrozol.
Asocierea cu trastuzumab nu a adus reacții adverse suplimentare, dar toxicitatea cardiacă a fost mai frecventă.^1,8

Hepatotoxicitate

Prospectul FDA are un pentru hepatotoxicitate.
Hepatotoxicitatea poate fi severă, iar decese au fost raportate. Cauzalitatea deceselor este incertă.
Poate apărea după câteva zile până la câteva luni de la începutul tratamentului.
Prospectul FDA definește hepatotoxicitatea prin ALT sau AST peste 3 ori și bilirubină totală peste 2 ori limita superioară.
Ea a apărut la mai puțin de 1% dintre pacienți în studiile clinice.
Purtătorii alelelor DQA1*02:01 și DRB1*07:01 au risc crescut de hepatotoxicitate.
RCP: într-un studiu cu lapatinib în monoterapie (1194 de pacienți), leziunile hepatice severe au apărut la 2,8% dintre pacienți după 1 an.
Leziunea severă înseamnă ALT peste 5 ori limita superioară a normalului.
Frecvența a fost 10,3% la purtători și 0,5% la nepurtători (RCP).
Prospectul FDA dă 2% în total, 8% la purtători și 0,5% la nepurtători.
Alelele sunt prezente la aproximativ 15–25% din populațiile caucaziană, asiatică, africană și hispanică, și la 1% din cea japoneză.
Funcția hepatică se monitorizează la toți pacienții, indiferent de (prospectul FDA).^1,8

Diaree

Diareea a apărut la aproximativ 65% cu capecitabină, 64% cu letrozol și 62% cu trastuzumab (RCP).
Cele mai multe cazuri au fost de grad 1 sau 2.
Diareea de grad 3 a apărut la mai puțin de 10% dintre pacienți. Cea de grad 4 a apărut la mai puțin de 1% (RCP în engleză, prospectul FDA).
Textul RCP-ului în română dă aici 1–10% pentru gradele 3 și 4 (vezi „Limite”).
Diareea apare devreme: la aproape jumătate dintre pacienții cu diaree, ea începe în primele 6 zile. Durează de obicei 4–5 zile.
Diareea poate pune viața în pericol dacă se asociază cu deshidratare, insuficiență renală, sau dezechilibru electrolitic.
Au fost raportate cazuri letale și cazuri de insuficiență renală acută, secundară deshidratării severe.
Documentele oficiale descriu intervenția precoce: antidiareice (prospectul FDA: loperamidă după primul scaun nelegat), electroliți și lichide, antibiotice la cazurile severe.^1,8,37

Toxicitate cardiacă și interval QT

Scăderea a ventriculului stâng () a fost raportată la aproximativ 1% dintre pacienții tratați cu lapatinib (RCP).
A fost asimptomatică la peste 70% dintre ei. Scăderile simptomatice au apărut la aproximativ 0,3%.
Scăderea FEVS a apărut la 2,5% cu capecitabină, față de 1,0% cu capecitabină singură.
A apărut la 3,1% cu letrozol, față de 1,3% cu letrozol + .
A apărut la 6,7% cu trastuzumab, față de 2,1% cu lapatinib singur.
Peste 57% din scăderile FEVS au apărut în primele 12 săptămâni de tratament (prospectul FDA).
Un studiu dedicat, la pacienți cu tumori solide avansate, a arătat o prelungire a intervalului dependentă de concentrație.
La o doză de 2000 mg, creșterea maximă medie a a fost 8,75 ms (IC 90% 4,08–13,42).
puternici ai , un model a prezis o prelungire a QTc cu 16,1 ms (12,6–20,3 ms).
Aritmii ventriculare, și prelungirea QT la ECG au fost raportate cu frecvență necunoscută.^1,8

Boală pulmonară interstițială și pneumonită

Lapatinib a fost asociat cu și , în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie.
RCP-ul încadrează aceste reacții la categoria mai puțin frecvente.
Toxicitatea pulmonară poate fi severă și poate duce la insuficiență respiratorie. Au fost raportate cazuri letale, cu cauzalitate incertă.
RCP-ul cere monitorizarea simptomelor (dispnee, tuse, febră). Tratamentul se întrerupe la simptome de grad ≥ 3.^1,8

Reacții cutanate

Erupția cutanată a apărut la aproximativ 28% cu capecitabină și la 23% cu trastuzumab (RCP).
Cu letrozol, prospectul FDA dă 44%.
Erupția a fost de obicei de grad scăzut și nu a dus la oprirea tratamentului.
Eritrodisestezia palmo-plantară a apărut la 53% cu lapatinib + capecitabină, față de 51% cu capecitabină singură (prospectul FDA).
Afecțiunile unghiilor, inclusiv , și fisurile pielii sunt reacții frecvente (RCP).
Reacții cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică, au fost raportate cu frecvență necunoscută.
RCP-ul recomandă consult dermatologic înainte de tratament și frecvent în timpul lui. Pacienții cu reacții cutanate evită expunerea la soare și folosesc protecție solară cu SPF ≥ 30.^1,8

Anomalii de laborator

Cu lapatinib + capecitabină, de orice grad: bilirubina totală 45%, AST 49%, ALT 37%.
Cu capecitabină singură, de orice grad: bilirubina totală 30%, AST 43%, ALT 33%.
Cu lapatinib + letrozol, de orice grad: AST 53%, ALT 46%, bilirubina totală 22%.
Cu letrozol singur, de orice grad: AST 36%, ALT 35%, bilirubina totală 11%.⁸

Sarcină și alăptare

Prospectul FDA: lapatinib poate dăuna fătului. Starea de sarcină se verifică înainte de tratament.
Prospectul FDA: contracepție eficace în timpul tratamentului și 1 săptămână după ultima doză, la femei și la bărbații cu partenere fertile.
RCP: contracepție eficace și evitarea sarcinii în timpul tratamentului și cel puțin 5 zile după ultima doză.
Alăptarea se întrerupe în timpul tratamentului și 1 săptămână (prospectul FDA) sau cel puțin 5 zile (RCP) după ultima doză.^1,8

Supradozaj

Nu există antidot specific.
Doza maximă administrată în studii a fost 1800 mg o dată pe zi.
Au fost raportate supradoze de 2500–9000 mg pe zi (prospectul FDA).
nu este de așteptat să fie eficace.^1,8

Autorizări de punere pe piață

5 decizii ale agențiilor, 2007–2013.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	13.03.2007	În asociere cu capecitabină, la pacienți cu cancer mamar avansat sau metastatic ale cărui tumori exprimă HER2 în exces și care au primit anterior o , un și trastuzumab. Limitare de utilizare: pacienții trebuie să aibă progresie sub trastuzumab înaintea începerii lapatinib cu capecitabină.^9,10,8
FDA (SUA)	29.01.2010	În asociere cu letrozol, la femei în postmenopauză cu cancer mamar metastatic cu pozitivi, care HER2 și pentru care este indicată. Asocierea lapatinib cu un nu a fost comparată cu o schemă de chimioterapie cu trastuzumab. Aprobarea a fost accelerată la început. FDA a convertit-o în aprobare obișnuită la 06.12.2018.^9,11,12,8
Comisia Europeană (EMA)	10.06.2008	Pentru adulți cu cancer mamar ale cărui tumori exprimă HER2 (ErbB2) în exces: în asociere cu capecitabină, la pacienți cu boală avansată sau metastatică, cu progresie după terapii anterioare care trebuie să fi inclus antracicline și taxani și terapie cu trastuzumab, în context metastatic. Autorizația a fost condiționată la început. A devenit autorizație standard la 17.02.2015.^1,2,3
Comisia Europeană (EMA)	05.05.2010	Pentru adulți cu cancer mamar ale cărui tumori exprimă HER2 (ErbB2) în exces: în asociere cu un inhibitor de aromatază, la femei în postmenopauză cu boală metastatică cu receptori hormonali prezenți, pentru care chimioterapia nu este indicată în prezent. Pacientele din studiul de înregistrare nu fuseseră tratate anterior cu trastuzumab sau cu un inhibitor de aromatază. Nu sunt disponibile date privind eficacitatea acestei combinații în comparație cu trastuzumab plus inhibitor de aromatază.^1,4,3
Comisia Europeană (EMA)	25.07.2013	Pentru adulți cu cancer mamar ale cărui tumori exprimă HER2 (ErbB2) în exces: în asociere cu trastuzumab, la pacienți cu boală metastatică cu receptori hormonali absenți, cu progresie după terapii anterioare cu trastuzumab în combinație cu chimioterapie.^1,5,3

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

22 de etape, 2003–2020.

2003
1. 12.2003Începe studiul de fază 3 EGF30008 (NCT00073528): lapatinib + letrozol față de letrozol + , în cancerul mamar avansat sau metastatic cu pozitivi.^28,1
2004
1. 03.2004Începe studiul de fază 3 EGF100151 (NCT00078572): lapatinib + capecitabină față de capecitabină singură.²⁷
2005
1. 06.2005Sunt publicate rezultatele fazei 1 (EGF10004) cu lapatinib, la 67 de pacienți cu tumori solide metastatice refractare. Doza zilnică a variat între 500 și 1600 mg.²⁴
2. 11.2005Începe studiul de fază 3 EGF104900 (NCT00320385): lapatinib + trastuzumab față de lapatinib singur, în cancerul mamar metastatic cu , după trastuzumab.²⁹
2006
1. 12.2006Este publicată în N Engl J Med a studiului EGF100151.¹⁷
2007
1. FDA03.2007FDA aprobă (13.03.2007) lapatinib + capecitabină în cancerul mamar avansat sau metastatic cu HER2 în exces, după o , un și trastuzumab. Este prima aprobare FDA a lapatinib.^9,10
2008
1. UE06.2008Comisia Europeană emite Tyverb (10.06.2008) pentru asocierea cu capecitabină, după antracicline, taxani și trastuzumab.^2,1,4
2009
1. 09.2009Sunt publicate în J Clin Oncol rezultatele studiului EGF30008.¹⁹
2010
1. FDA01.2010FDA aprobă (29.01.2010) lapatinib + letrozol la femei în postmenopauză cu cancer mamar metastatic cu receptori hormonali pozitivi și HER2 în exces. Aprobarea este accelerată.^9,11
2. 02.2010Sunt publicate în J Clin Oncol rezultatele studiului EGF104900. Avizul pentru asocierea cu un este din 18.02.2010.^20,4
3. UE05.2010Comisia Europeană extinde indicația (05.05.2010) la asocierea cu un inhibitor de aromatază, în boala metastatică cu receptori hormonali prezenți.^3,4
2012
1. 06.2012Este publicată analiza finală a supraviețuirii globale din EGF104900.²¹
2. 11.2012Este publicat studiul de fază 2 LANDSCAPE, cu lapatinib + capecitabină în metastaze cerebrale netratate din cancerul mamar HER2 pozitiv.²⁶
2013
1. UE07.2013Comisia Europeană extinde indicația (25.07.2013) la asocierea cu trastuzumab, în boala metastatică cu receptori hormonali absenți. Avizul CHMP este din 27.06.2013.^3,5
2015
1. 01.2015Este publicat studiul CEREBEL: lapatinib + capecitabină față de trastuzumab + capecitabină.²²
2. 02.2015Comisia Europeană transformă autorizația condiționată în autorizație standard (17.02.2015).^2,3
3. 03.2015Este publicat studiul MA.31: lapatinib sau trastuzumab, asociat cu un taxan, în prima linie.²³
4. 05.2015Titularul autorizației de punere pe piață din UE se schimbă: Glaxo Group Ltd transferă autorizația către Novartis Europharm Limited (decizia din 05.05.2015).³
2018
1. 12.2018FDA convertește pentru asocierea cu letrozol în aprobare obișnuită (06.12.2018). Baza este studiul LAP016A2307 (EGF114299, ALTERNATIVE).^12,3,38
2019
1. 04.2019EMA anunță (30.04.2019) că scoate din informațiile de produs rezultatele studiului EGF114299, introduse la 30.07.2018. Motivul este detectarea unor erori în rezultatele de eficacitate. Studiul a avut trei brațe: lapatinib + trastuzumab, trastuzumab și lapatinib, fiecare cu un inhibitor de aromatază. Rezultatele scoase indicau un beneficiu al lapatinib față de trastuzumab, fiecare asociat cu un inhibitor de aromatază. Studiul includea femei cu cancer mamar cu receptori hormonali pozitivi și HER2 pozitiv, cu progresie după trastuzumab.^6,3
2020
1. 03.2020EMA anunță (27.03.2020) că rezultatele studiului EGF114299 nu se reintroduc în informațiile de produs. Inspecția organizației de cercetare contractuale a găsit deficiențe în gestionarea datelor. Datele reanalizate nu arată dacă lapatinib este mai eficace decât trastuzumab, fiecare cu un inhibitor de aromatază. Indicațiile autorizate nu se schimbă.⁷
2. 08.2020J Clin Oncol retrage articolul din 2018 al studiului ALTERNATIVE (EGF114299). Publică rezultatele actualizate, cu analize secundare corectate. În acestea, lapatinib + inhibitor de aromatază nu a prelungit semnificativ față de trastuzumab + inhibitor de aromatază.³⁶

Studii publicate

7 studii: 5 randomizate, 2 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu lapatinib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

EGF100151

Faza 3Geyer CE et al. N Engl J Med 2006;355:2733–2743; PMID 17192538Timpul până la progresie (mediană), evaluat independent, analiza interimară din publicația inițialăHR 0,49 (IC 95% 0,34–0,71)Timpul până la progresie (mediană), evaluat independent, analiza actualizatăHR 0,57 (IC 95% 0,43–0,77)Timpul până la progresie (mediană), evaluat de investigatorHR 0,72 (IC 95% 0,56–0,92)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,87 (IC 95% 0,71–1,08)

ClinicalTrials.gov · NCT00078572 ↗Geyer CE et al. N Engl J Med 2006;355:2733–2743; PMID 17192538 ↗Cameron D et al. Oncologist 2010;15:924–934 (analiza finală a supraviețuirii); PMID 20736298 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea lapatinib la capecitabină prelungește , față de capecitabină singură, la femei cu cancer mamar avansat sau metastatic, tratat anterior cu , și trastuzumab.

Cum au lucrat

408 femei cu cancer mamar HER2 pozitiv local avansat sau metastatic, cu progresie după antracicline, taxani și trastuzumab. La oprirea înrolării, 399 erau randomizate: 198 cu lapatinib + capecitabină și 201 cu capecitabină singură. Alte 9 femei, aflate în evaluare la oprire, au fost incluse în brațul cu combinația (207 în total față de 201).

Studiu randomizat, deschis. Brațul de studiu a primit lapatinib 1250 mg pe zi, continuu, + capecitabină 2000 mg/m² și zi. Capecitabina s-a dat în zilele 1–14 ale unui ciclu de 21 de zile. Brațul de control a primit capecitabină singură, 2500 mg/m² și zi, în aceleași zile. Revizori independenți au evaluat progresia în orb. Un comitet independent a recomandat oprirea înrolării după . După aceea, femeile din brațul de control au putut trece pe combinație.

Criteriul principal: Timpul până la progresie, evaluat de revizori independenți în orb.

Rezultatele principale

Timpul până la progresie (mediană), evaluat independent, analiza interimară din publicația inițială8,4 lunifață de 4,4 luni 0,49 ( 0,34–0,71); p < 0,00149 față de 72 de evenimente

Timpul până la progresie (mediană), evaluat independent, analiza actualizată27,1 săptămânifață de 18,6 săptămâniHR 0,57 (IC 95% 0,43–0,77); p = 0,00013prospectul FDA; analiza la 4 luni după analiza interimară

Timpul până la progresie (mediană), evaluat de investigator23,9 săptămânifață de 18,3 săptămâniHR 0,72 (IC 95% 0,56–0,92); p = 0,00762prospectul FDA

Răspuns obiectiv, evaluat de investigator31,8% (IC 95% 25,4–38,8)față de 17,4% (IC 95% 12,4–23,4)prospectul FDA

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală75,0 săptămânifață de 64,7 săptămâniHR 0,87 (IC 95% 0,71–1,08); p = 0,21036 de paciente au trecut de la control la combinație; studiul nu avea putere pentru acest criteriu

Ce le-a ieșit

Autorii publicației inițiale raportează că lapatinib + capecitabină a depășit capecitabina singură, fără creștere a toxicităților grave sau a evenimentelor cardiace simptomatice. În analiza finală, nu a diferit semnificativ. Autorii notează că oprirea înrolării și trecerea femeilor pe combinație au redus puterea pentru acest criteriu.^17,18,8,27

Siguranța

Diareea de grad 3 a apărut la 13% cu lapatinib + capecitabină și la 10% cu capecitabină singură. Eritrodisestezia palmo-plantară de grad 3 a apărut la 12%, față de 14% (prospectul FDA).

EGF30008

Faza 3Johnston S et al. J Clin Oncol 2009;27:5538–5546; PMID 19786658Supraviețuirea fără progresie (mediană), HER2 în excesHR 0,71 (IC 95% 0,53–0,96)Supraviețuirea fără progresie (mediană), HER2 negativHR 0,90 (IC 95% 0,77–1,05)Supraviețuirea globală, HER2 în exces, analiza preplanificatăHR 0,77 (IC 95% 0,52–1,14)

ClinicalTrials.gov · NCT00073528 ↗Johnston S et al. J Clin Oncol 2009;27:5538–5546; PMID 19786658 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea lapatinib la letrozol prelungește , față de letrozol + , în prima linie, la femei în postmenopauză cu cancer mamar metastatic cu pozitivi.

Cum au lucrat

1286 de femei în postmenopauză cu cancer mamar metastatic cu receptori hormonali pozitivi, fără tratament anterior pentru boala metastatică. Dintre ele, 219 aveau HER2 în exces (populația principală), 952 aveau HER2 negativ și 115 aveau starea HER2 neconfirmată.

Studiu randomizat, , controlat cu placebo. Lapatinib 1500 mg pe zi + letrozol 2,5 mg pe zi, față de letrozol + placebo. Starea HER2 a fost determinată retrospectiv, în laboratoare centralizate.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie la femeile cu HER2 în exces, evaluată de investigator.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), HER2 în exces35,4 săptămâni (IC 95% 24,1–39,4)față de 13,0 săptămâni (IC 95% 12,0–23,7) 0,71 ( 0,53–0,96); p = 0,019în publicație: 8,2 față de 3,0 luni

Răspuns obiectiv, HER2 în exces27,9% (IC 95% 19,8–37,2)față de 14,8% (IC 95% 8,7–22,9)raportul șanselor 0,4 (IC 95% 0,2–0,9)

Rata de beneficiu clinic, HER2 în exces47,7%față de 28,7%raportul șanselor 0,4 (IC 95% 0,2–0,8); p = 0,003

Supraviețuirea fără progresie (mediană), HER2 negativ59,7 săptămânifață de 58,3 săptămâniHR 0,90 (IC 95% 0,77–1,05); p = 0,188fără beneficiu la femeile HER2 negative

Supraviețuirea globală, HER2 în exces, analiza preplanificatădecese: 45%față de decese: 50%HR 0,77 (IC 95% 0,52–1,14); p = 0,185urmărire mediană 2,64 ani; în analiza post-hoc (urmărire peste 7,5 ani) p = 0,848

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că lapatinib a prelungit supraviețuirea fără progresie și a crescut beneficiul clinic la femeile cu HER2 în exces. La femeile HER2 negative, supraviețuirea fără progresie nu s-a îmbunătățit. nu a diferit semnificativ.^19,1,8,28

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau 4 au fost mai frecvente cu lapatinib + letrozol. Diareea a apărut la 10% față de 1%, iar erupția cutanată la 1% față de 0%.

EGF104900

Faza 3Blackwell KL et al. J Clin Oncol 2010;28:1124–1130; PMID 20124187Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,73 (IC 95% 0,57–0,93)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,74 (IC 95% 0,57–0,97)Supraviețuirea globală (mediană), subgrupul cu receptori hormonali negativiHR 0,62 (IC 95% 0,42–0,90)

ClinicalTrials.gov · NCT00320385 ↗Blackwell KL et al. J Clin Oncol 2010;28:1124–1130; PMID 20124187 ↗Blackwell KL et al. J Clin Oncol 2012;30:2585–2592 (analiza finală a supraviețuirii); PMID 22689807 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea trastuzumab la lapatinib prelungește , față de lapatinib singur, la femei cu cancer mamar metastatic , cu progresie după trastuzumab.

Cum au lucrat

296 de femei cu cancer mamar metastatic HER2 pozitiv (148 în fiecare braț), cu progresie sub regimuri anterioare cu trastuzumab. Mediana a fost de trei regimuri anterioare cu trastuzumab. Boala viscerală a fost prezentă la 73% dintre femei, iar au fost negativi la 50%.

Studiu randomizat, deschis. Lapatinib 1000 mg pe zi + trastuzumab (4 mg/kg intravenos ca , apoi 2 mg/kg săptămânal), față de lapatinib 1500 mg pe zi. Femeile cu progresie după cel puțin 4 săptămâni de lapatinib singur puteau trece pe combinație. Dintre cele 148 din brațul cu lapatinib singur, 77 (52%) au trecut.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)12,0 săptămâni (IC 95% 8,1–16,0)față de 8,1 săptămâni (IC 95% 7,6–9,0) 0,73 ( 0,57–0,93); p = 0,008RCP

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală14,0 luni (IC 95% 11,9–17,2)față de 9,5 luni (IC 95% 7,6–12,0)HR 0,74 (IC 95% 0,57–0,97); p = 0,026diferență mediană de 4,5 luni; control: lapatinib singur

Răspuns obiectiv10,3% (IC 95% 5,9–16,4)față de 6,9% (IC 95% 3,4–12,3)diferență nesemnificativă (p = 0,46)

Rata de beneficiu clinic24,7%față de 12,4%p = 0,01

Supraviețuirea globală (mediană), subgrupul cu receptori hormonali negativi17,2 luni (IC 95% 13,9–19,2)față de 8,9 luni (IC 95% 6,7–11,8)HR 0,62 (IC 95% 0,42–0,90)subgrup predefinit prin stratificare (RCP)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că lapatinib + trastuzumab a prelungit supraviețuirea fără progresie și a crescut beneficiul clinic mai mult decât lapatinib singur. Analiza finală a arătat și un avantaj de . Autorii descriu combinația ca o opțiune fără chimioterapie. Comparatorul a fost lapatinib singur, nu o schemă standard cu trastuzumab.^20,21,1,29

Siguranța

Evenimentele cardiace simptomatice au apărut la 2% cu combinația și la 0,7% cu lapatinib singur. Cele asimptomatice au apărut la 3,4%, respectiv 1,4%. Diareea a fost mai frecventă cu combinația.

CEREBEL (EGF111438)

Faza 3Pivot X et al. J Clin Oncol 2015;33:1564–1573; PMID 25605838Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluată de investigatorHR 1,30 (IC 95% 1,04–1,64)Supraviețuirea globalăHR 1,34 (IC 95% 0,95–1,90)

ClinicalTrials.gov · NCT00820222 ↗Pivot X et al. J Clin Oncol 2015;33:1564–1573; PMID 25605838 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă lapatinib + capecitabină are mai puține metastaze cerebrale ca loc al primei recidive decât trastuzumab + capecitabină, la pacienți cu cancer mamar metastatic , fără metastaze cerebrale la început.

Cum au lucrat

540 de pacienți cu cancer mamar metastatic HER2 pozitiv, expuși anterior la sau , fără metastaze cerebrale la început. 271 au primit lapatinib + capecitabină, iar 269 trastuzumab + capecitabină.

Studiu randomizat 1:1, deschis. Un braț a primit lapatinib 1250 mg pe zi + capecitabină 2000 mg/m² și zi. Celălalt braț a primit trastuzumab (8 mg/kg ca , apoi 6 mg/kg la 3 săptămâni) + capecitabină 2500 mg/m² și zi. Capecitabina s-a dat în zilele 1–14 ale ciclului de 21 de zile. Studiul a fost oprit devreme.

Criteriul principal: Incidența metastazelor cerebrale ca loc al primei recidive.

Rezultatele principale

Metastaze cerebrale ca loc al primei recidive3% (8 din 251)față de 5% (12 din 250)p = 0,360; fără diferență demonstrată

Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluată de investigator6,6 luni (IC 95% 5,7–8,1)față de 8,0 luni (IC 95% 6,1–8,9) 1,30 ( 1,04–1,64); p = 0,021HR peste 1: risc mai mare cu lapatinib (RCP)

Supraviețuirea globală26% decesefață de 22% deceseHR 1,34 (IC 95% 0,95–1,90); p = 0,095RCP; prospectul FDA dă limita superioară 1,92

Ce le-a ieșit

Autorii spun că studiul nu a fost concludent pentru criteriul principal. Rezultatele au fost mai bune cu trastuzumab + capecitabină în populația totală. Ei notează că eficacitatea lapatinib + capecitabină poate fi afectată de expunerea anterioară la trastuzumab și de linia de tratament.^22,1,8,30

Siguranța

Evenimentele adverse grave au apărut la 13% (34 din 269) cu lapatinib + capecitabină și la 17% (45 din 267) cu trastuzumab + capecitabină.

MA.31 (EGF108919)

Faza 3Gelmon KA et al. J Clin Oncol 2015;33:1574–1583; PMID 25779558Supraviețuirea fără progresie (mediană), populația cu intenție de tratamentHR 1,37 (IC 95% 1,13–1,65)Supraviețuirea fără progresie (mediană), tumori HER2 pozitive confirmate centralHR 1,48 (IC 95% 1,20–1,83)Supraviețuirea globală, populația cu intenție de tratamentHR 1,28 (IC 95% 0,95–1,72)

ClinicalTrials.gov · NCT00667251 ↗Gelmon KA et al. J Clin Oncol 2015;33:1574–1583; PMID 25779558 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă lapatinib, asociat cu un , este la fel de eficace ca trastuzumab asociat cu un taxan, în prima linie, la pacienți cu cancer mamar metastatic .

Cum au lucrat

652 de pacienți din 21 de țări. Dintre ei, 537 aveau tumori HER2 pozitive confirmate central.

Studiu randomizat, deschis. Lapatinib sau trastuzumab, asociat cu un taxan timp de 24 de săptămâni, apoi același medicament anti-HER2 singur, până la progresie. Criteriul principal a fost testat ca .

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie în populația cu intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), populația cu intenție de tratament9,0 lunifață de 11,3 luni 1,37 ( 1,13–1,65); p = 0,001control: trastuzumab; HR peste 1: risc mai mare cu lapatinib

Supraviețuirea fără progresie (mediană), tumori HER2 pozitive confirmate central9,1 lunifață de 13,6 luniHR 1,48 (IC 95% 1,20–1,83); p < 0,001

Supraviețuirea globală, populația cu intenție de tratamentHR 1,28 (IC 95% 0,95–1,72); p = 0,11fără diferență semnificativă

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că lapatinib cu un taxan a avut o mai scurtă decât trastuzumab cu un taxan, în prima linie. Lapatinib a avut și mai multă toxicitate.^23,8,31

Siguranța

Diareea și erupția cutanată de grad 3 sau 4 au fost mai frecvente cu lapatinib (p < 0,001).

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

EGF10004, faza 1

Faza 1Burris HA et al. J Clin Oncol 2005;23:5305–5313; PMID 15955900Răspunsuri parțiale4 pacienți, toți cu cancer mamar metastatic rezistent la trastuzumab

Burris HA et al. J Clin Oncol 2005;23:5305–5313; PMID 15955900 ↗

Ce au vrut să afle

Cât de sigur este lapatinib dat o dată pe zi, ce farmacocinetică are și ce activitate clinică are la pacienți cu tumori solide metastatice refractare, cu ErbB1 exprimat sau ErbB2 în exces.

Cum au lucrat

67 de pacienți cu tumori solide metastatice, puternic pretratați, cu ErbB1 exprimat sau ErbB2 în exces.

Studiu cu cinci cohorte de doză, la care pacienții au fost repartizați randomizat. Lapatinib s-a dat o dată pe zi, în doze de 500 până la 1600 mg. Răspunsul clinic a fost evaluat la fiecare 8 săptămâni.

Criteriul principal: Siguranța și tolerabilitatea. Farmacocinetica și activitatea clinică au fost evaluate în plus.

Rezultatele principale

Răspunsuri parțiale4 pacienți, toți cu cancer mamar metastatic rezistent la trastuzumabdoi dintre ei aveau cancer mamar inflamator

Boală stabilă la 24 de pacienți cu alte carcinoame10 pacienți au primit lapatinib 6 luni sau mai mult

Reacțiile adverse legate de medicament cele mai frecventediaree 42%, erupție cutanată 31%fără reacții de grad 4

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că lapatinib a fost bine tolerat la doze de 500 până la 1600 mg o dată pe zi. Au observat activitate clinică la pacienți puternic pretratați, inclusiv patru răspunsuri parțiale în cancerul mamar rezistent la trastuzumab.²⁴

Siguranța

Nu au fost raportate reacții adverse de grad 4 legate de medicament. Cinci toxicități de grad 3 (digestive și cutanate) au apărut la patru pacienți. Pneumonita interstițială și disfuncția cardiacă nu au fost raportate.

LANDSCAPE

Faza 2Bachelot T et al. Lancet Oncol 2013;14:64–71; PMID 23122784Răspuns obiectiv la nivelul sistemului nervos central65,9% (IC 95% 50,1–79,5)

ClinicalTrials.gov · NCT00967031 ↗Bachelot T et al. Lancet Oncol 2013;14:64–71; PMID 23122784 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are lapatinib + capecitabină, ca prim tratament, în metastazele cerebrale netratate anterior din cancerul mamar .

Cum au lucrat

45 de pacienți cu cancer mamar metastatic HER2 pozitiv și metastaze cerebrale netratate anterior cu radioterapie cerebrală totală, capecitabină sau lapatinib. 44 dintre ei au fost evaluabili pentru eficacitate.

Studiu cu un singur braț, deschis, multicentric. Lapatinib 1250 mg zilnic + capecitabină 2000 mg/m² și zi în zilele 1–14 ale unui ciclu de 21 de zile. Răspunsurile au fost confirmate după 4 săptămâni.

Criteriul principal: Proporția pacienților cu răspuns obiectiv la nivelul sistemului nervos central, definit ca reducere volumetrică de cel puțin 50% a leziunilor, fără creștere a dozei de steroizi, fără simptome neurologice progresive și fără progresie în afara sistemului nervos central.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv la nivelul sistemului nervos central65,9% (IC 95% 50,1–79,5)29 din 44 de pacienți evaluabili; toate răspunsurile au fost parțiale

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că asocierea este activă ca tratament de primă linie al metastazelor cerebrale din cancerul mamar HER2 pozitiv. Ei notează că un studiu de fază 3 este justificat. Studiul nu are grup de control.^26,32

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau 4 legate de tratament au apărut la 22 din 45 de pacienți (49%). Cele mai frecvente au fost diareea și eritrodisestezia palmo-plantară, fiecare la 9 pacienți (20%). Tratamentul s-a oprit din cauza toxicității la 4 pacienți. Nu au existat decese toxice.

Administrare și farmacologie

administrare, doze autorizate pe indicație, ajustări la toxicitate, insuficiența renală, insuficiența hepatică, interacțiuni, absorbție și alimente, distribuție, metabolizare și eliminare.

administrare	Cale orală, comprimate de 250 mg. Doza zilnică se ia într-o singură priză. Nu se împarte. -ul și prospectul FDA recomandă administrarea cu cel puțin 1 oră înainte sau cu cel puțin 1 oră după masă. RCP-ul recomandă standardizarea față de masă, de exemplu mereu cu 1 oră înainte de masă. O doză omisă nu se înlocuiește. Se reia cu doza zilnică următoare. Capecitabina se ia cu masa sau în 30 de minute după masă. Tratamentul continuă până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. Nici RCP-ul, nici prospectul FDA nu cer o .^1,8
doze autorizate pe indicație	Cu capecitabină: lapatinib 1250 mg o dată pe zi, continuu. Capecitabina: 2000 mg/m² și zi, în 2 prize la 12 ore, în zilele 1–14 ale unui ciclu de 21 de zile. Cu trastuzumab (UE): lapatinib 1000 mg o dată pe zi, continuu. Trastuzumab se dă intravenos, 4 mg/kg ca , apoi 2 mg/kg săptămânal. Cu un : lapatinib 1500 mg o dată pe zi, continuu. Prospectul FDA indică letrozol 2,5 mg o dată pe zi în această asociere.^1,8
ajustări la toxicitate	Simptome asociate scăderii a ventriculului stâng () de grad ≥ 3 sau FEVS sub limita inferioară a normalului: tratamentul se întrerupe (RCP). Prospectul FDA cere oprirea la o scădere a FEVS de grad ≥ 2 sau sub limita inferioară a normalului. Reluarea este posibilă după cel puțin 2 săptămâni, dacă FEVS revine la normal și pacientul este asimptomatic. Doza redusă la reluare: 750 mg/zi cu trastuzumab, 1000 mg/zi cu capecitabină sau 1250 mg/zi cu inhibitor de aromatază (RCP). Simptome pulmonare de grad ≥ 3: tratamentul se oprește definitiv. Diaree de grad 3, sau de grad 1–2 cu complicații: tratamentul se întrerupe. Reluarea se face când diareea scade la grad ≤ 1. Doza se reduce de la 1000 la 750, de la 1250 la 1000 sau de la 1500 la 1250 mg/zi. Diaree de grad 4: tratamentul se oprește definitiv. Alte toxicități de grad ≥ 2: oprirea sau întreruperea poate fi luată în considerare. Reluarea se face când toxicitatea scade la grad ≤ 1. Doza de reluare este 1000 mg/zi cu trastuzumab, 1250 mg/zi cu capecitabină sau 1500 mg/zi cu inhibitor de aromatază (RCP). Dacă toxicitatea reapare, doza se reduce la 750, 1000 sau 1250 mg/zi, în aceeași ordine a asocierilor (RCP). Modificări severe ale funcției hepatice: tratamentul se oprește, iar pacientul nu se retratează. Eritem multiform sau reacții cutanate care pun viața în pericol: tratamentul se întrerupe.^1,8
insuficiența renală	La insuficiența renală ușoară sau moderată nu se ajustează doza. La insuficiența renală severă, RCP-ul recomandă prudență, pentru că nu există experiență. Prospectul FDA notează că mai puțin de 2% din doză se elimină prin rinichi.^1,8
insuficiența hepatică	RCP: la insuficiența hepatică moderată sau severă, lapatinib se dă cu prudență, din cauza expunerii crescute. RCP: datele nu permit o recomandare de ajustare a dozei. RCP: după o doză de 100 mg a crescut cu aproximativ 56% la insuficiența moderată și cu 85% la cea severă. Prospectul FDA raportează creșteri de aproximativ 14%, respectiv 63%, la insuficiența B și C. Prospectul FDA: la insuficiența severă (Child-Pugh C) se are în vedere reducerea dozei la 750 mg/zi (cu capecitabină) sau la 1000 mg/zi (cu letrozol). Prospectul precizează că nu există date clinice cu această doză.^1,8
interacțiuni	Ketoconazolul, un , a crescut de circa 3,6 ori expunerea la lapatinib. a crescut de 1,7 ori. RCP-ul recomandă evitarea inhibitorilor puternici ai , de exemplu ritonavir, itraconazol sau voriconazol. Prospectul FDA are în vedere o doză de 500 mg/zi, dacă un inhibitor puternic nu poate fi evitat. Carbamazepina, un inductor al CYP3A4, a scăzut expunerea la lapatinib cu aproximativ 72%. RCP-ul recomandă evitarea inductorilor CYP3A4, iar prospectul FDA, a inductorilor puternici. Exemple: rifampicină, fenitoină sau sunătoare. Prospectul FDA descrie o creștere treptată a dozei, până la 4500 mg/zi sau 5500 mg/zi, dacă un inductor nu poate fi evitat. Sucul de grapefruit poate crește expunerea și se evită. Esomeprazolul a scăzut în medie expunerea cu 27%. RCP-ul recomandă evitarea medicamentelor care cresc pH-ul gastric. Prospectul FDA notează că esomeprazolul nu a redus semnificativ clinic expunerea. Lapatinib crește expunerea la substraturile CYP3A4, și . RCP-ul recomandă evitarea substraturilor orale ale CYP3A4 și CYP2C8 cu indice terapeutic îngust. ASC pentru midazolamul oral a crescut cu aproximativ 45%, iar pentru paclitaxel cu 23%. ASC pentru digoxina orală a crescut cu aproximativ 80% (RCP) sau de circa 2,8 ori (prospectul FDA). ASC pentru , al irinotecanului, a crescut cu aproximativ 40% (RCP). La docetaxel, ASC nu s-a modificat semnificativ, dar a fost mai frecventă. Capecitabina, letrozolul și trastuzumab nu au modificat semnificativ farmacocinetica lapatinib.^1,8
absorbție și alimente	nu este cunoscută. Absorbția este incompletă și variabilă, cu un coeficient de variație al ASC de circa 70%. Concentrația maximă apare la aproximativ 4 ore după doză. La doza de 1250 mg pe zi, la are de 2,43 µg/mL, iar ASC de 36,2 µg·h/mL. Starea de echilibru se atinge în 6–7 zile. O masă săracă în grăsimi crește ASC de aproximativ 3 ori. O masă bogată în grăsimi o crește de aproximativ 4 ori. Administrarea la 1 oră după masă dă o expunere de 2–3 ori mai mare decât administrarea cu 1 oră înainte de masă. Prospectul FDA: doza împărțită în prize dă o ASC de aproximativ 2 ori mai mare la starea de echilibru, față de o priză zilnică.^1,8
distribuție, metabolizare și eliminare	Legarea de albumină și de alfa-1 glicoproteina acidă depășește 99%. Lapatinib este substrat al BCRP și al P-gp. Se metabolizează extensiv, mai ales prin CYP3A4 și CYP3A5, cu contribuții minore ale CYP2C19 și CYP2C8. Niciun metabolit nu depășește 14% din doza regăsită în materiile fecale sau 10% din concentrația plasmatică. Timpul de înjumătățire efectiv este de 24 de ore. După o singură doză, timpul de înjumătățire terminal este de 14,2 ore (prospectul FDA). Calea principală de eliminare este cea fecală. Lapatinib nemodificat reprezintă în materiile fecale o mediană de 27% din doză (3–67%). Mai puțin de 2% din doză se elimină prin urină.^1,8

Ce nu am putut verifica

7 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Rezultatele studiului EGF114299 (ALTERNATIVE): lapatinib + trastuzumab + inhibitor de aromatază, după trastuzumab. Articolul din 2018 al studiului a fost retras de J Clin Oncol în 2020. Revista a publicat atunci rezultatele actualizate ³⁶. EMA a scos rezultatele din informațiile de produs în 2019, după ce a găsit erori ⁶. În 2020, EMA nu le-a reintrodus, din cauza deficiențelor în gestionarea datelor ⁷. Prospectul FDA din ianuarie 2026 încă descrie rezultatele ⁸. Asocierea triplă nu este o indicație autorizată în UE sau în SUA ^1,8. Fișa nu include studiul la studiile publicate. Nota de retragere nu are rezumat, iar textul ei nu a fost citit. Ultima căutare: 19.10.2026.
Textul integral al articolului din N Engl J Med despre analiza interimară a studiului EGF100151. Articolul este pe un site cu abonament, pe care nu l-am deschis. Am folosit rezumatul din PubMed, RCP-ul, prospectul FDA și analiza finală a supraviețuirii. Aceste surse nu dau direct numărul de paciente la analiza interimară. RCP-ul precizează numai că alte 75 de paciente au fost înrolate între analiza interimară și oprirea înrolării ¹. Ultima căutare: 19.10.2026.
Limita inferioară a IC 95% pentru supraviețuirea globală finală din EGF30008. RCP-ul tipărește 0,07 ca limită inferioară pentru un HR de 0,97, ceea ce nu poate fi corect. Fișa dă numai valoarea p din analiza finală. Nu am găsit analiza finală într-un articol indexat. Ultima căutare: 19.10.2026.
Ordinul și data prin care CNAS a aprobat protocolul terapeutic L01XE07. PDF-ul protocolului nu indică ordinul, data sau versiunea. O căutare web nu a găsit ordinul care cuprinde poziția 158. Textul protocolului citit în fișă este cel din PDF-ul CNAS. Ultima căutare: 19.10.2026.
Valorile supraviețuirii globale din EGF100151 din surse diferite. RCP-ul, prospectul FDA și articolul cu analiza finală dau valori ușor diferite pentru HR și pentru mediana grupului de control. Ele folosesc date de analiză diferite. Fișa dă articolul cu analiza finală. Ultima căutare: 19.10.2026.
Frecvența exactă a pneumopatiei interstițiale și a pneumonitei cu lapatinib. RCP-ul le încadrează la reacții mai puțin frecvente, iar prospectul FDA nu dă un procent. Nu am găsit o analiză cumulată evaluată colegial cu o frecvență pentru lapatinib. Ultima căutare: 19.10.2026.
Diferențe între textul RCP-ului în română și cel în engleză (secțiunea 4.4). Textul în română cere ECG „cu una până la două săptămâni înainte de începerea terapiei”. Textul în engleză cere ECG înainte de tratament și la una–două săptămâni după început ^1,37. Textul în română dă diareea de grad 3 și 4 la 1–10% dintre pacienți. Textul în engleză și prospectul FDA dau sub 10% pentru gradul 3 și sub 1% pentru gradul 4 ^37,8. Fișa urmează textul în engleză. Ultima căutare: 19.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 19.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

75 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

AKT: Kinază activată de PIP3, care transmite semnalele de creștere și supraviețuire ale căii PI3K; pAKT este forma fosforilată, activă.
analiză interimară: Analiză a datelor făcută înainte de sfârșitul planificat al studiului, la un moment prevăzut în protocol.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
analiză post-hoc: Analiză decisă după strângerea datelor, neprevăzută în protocol; rezultatele ei generează ipoteze, nu le confirmă.
antraciclină: Clasă de citostatice (de exemplu doxorubicina, daunorubicina, idarubicina) care se intercalează în ADN și inhibă topoizomeraza II; toxicitatea lor cardiacă crește cu doza cumulată.
aprobare accelerată: Aprobare FDA pe baza unui criteriu intermediar, de exemplu răspunsul tumoral, cu obligația de a confirma beneficiul clinic în studii ulterioare.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autorizație condiționată: Autorizare în UE pe baza unor date mai puțin complete decât de obicei, pentru o nevoie medicală neacoperită, cu obligația de a depune date suplimentare.
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
biodisponibilitate: Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
boală pulmonară interstițială: Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
boală stabilă: Răspuns la tratament în care tumora nu crește și nu se micșorează suficient pentru a fi socotită progresie sau răspuns parțial, după criteriile de măsurare.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
criză viscerală: Afectare gravă și rapid progresivă a unor organe (ficat, plămân) de către cancer, cu risc vital; de obicei cere chimioterapie, nu hormonoterapie.
CYP2C8: Enzimă din ficat care metabolizează unele medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
doză de încărcare: Prima doză a unui medicament, mai mare decât dozele următoare de întreținere, care atinge repede concentrația dorită în sânge.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
EGFR: Receptorul factorului de creștere epidermal: receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei, care transmite semnale de proliferare și supraviețuire.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
familia ErbB: Familia de receptori de membrană cu activitate tirozin-kinazică din care fac parte EGFR (HER1), HER2, HER3 și HER4.
FEVS (fracția de ejecție a ventriculului stâng): Procentul din sângele ventriculului stâng pe care inima îl expulzează la fiecare bătaie. Scăderea lui arată o funcție cardiacă mai slabă.
fosfatază alcalină: Enzimă din sânge, produsă și în căile biliare. În bolile colestatice crește, iar scăderea ei arată ameliorarea colestazei.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
fracția de ejecție: Procentul din sângele din ventriculul stâng expulzat la fiecare bătaie a inimii. Măsoară funcția de pompă a inimii.
genotip viral: Variantă genetică a unui virus, cu secvența ARN sau ADN ușor diferită de a altor variante ale aceluiași virus.
hemodializă: Procedură în care un aparat filtrează sângele, atunci când rinichii nu o mai fac suficient.
HER2-pozitiv: Tumoră cu proteina HER2 în exces (scor 3+ la IHC) sau cu gena ERBB2 amplificată (ISH pozitiv).
hipomagneziemie: Concentrație prea mică a magneziului în sânge. Poate provoca crampe musculare și tulburări de ritm al inimii.
hipopotasemie: Concentrație prea mică a potasiului în sânge. Poate perturba ritmul inimii și funcția mușchilor.
HLA (antigenele leucocitare umane): Denumirea umană a moleculelor MHC: proteinele de pe suprafața celulelor care prezintă fragmente de proteine limfocitelor T.
hormonoterapie: Tratament care scade hormonii sexuali sau le blochează acțiunea. Exemple: inhibitorii de aromatază și tamoxifenul în cancerul mamar, antiandrogenii în cancerul de prostată.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IHC: Imunohistochimie: colorarea unei proteine pe secțiuni de țesut tumoral. Pentru HER2, scorul 0, 1+, 2+ sau 3+ arată intensitatea colorării membranare.
inhibitor de aromatază: Medicament care blochează aromataza, enzima care produce estrogeni, și scade astfel estradiolul din sânge.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
inhibitori ai factorului VIII sau IX: Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
medie geometrică: Medie potrivită pentru valori care cresc în salturi mari, cum sunt concentrațiile de anticorpi. Valorile foarte mari o influențează mai puțin decât media obișnuită.
metabolit activ: Substanță formată în organism din medicament, care are la rândul ei efect asupra țintei. Poate prelungi acțiunea medicamentului.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
non-inferioritate: Obiectiv de studiu care arată că un tratament nou nu este mai slab decât cel de referință dincolo de o marjă stabilită dinainte.
P-gp și BCRP: Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
paronichie: Inflamație a pielii din jurul unghiei, frecventă la tratamentele care blochează EGFR.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
pneumonită: Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
pneumopatie interstițială: Inflamație și cicatrizare a țesutului pulmonar dintre alveole. Se mai numește boală pulmonară interstițială sau pneumonită.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație: Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
QTcF: Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
raportul șanselor (OR): Compară șansa unui eveniment (de exemplu răspunsul) între două grupuri. Peste 1 înseamnă o șansă mai mare în grupul cu medicamentul studiat.
rata de beneficiu clinic: Proporția pacienților cu răspuns complet sau parțial ori cu boală stabilă pe o durată minimă fixată în protocol.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
receptori hormonali (HR): Receptorii pentru estrogen (ER) și progesteron (PgR) din celula tumorală. Tumorile cu receptori hormonali pozitivi pot fi tratate cu hormonoterapie.
sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară): Reacție cutanată la unele citostatice (de exemplu capecitabina) și la unele inhibitoare de kinază: roșeață, durere și descuamare pe palme și pe tălpi.
SN-38: Metabolitul activ al irinotecanului, un inhibitor de topoizomerază I. Este și încărcătura unor conjugate anticorp–medicament.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
stomatită: Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
studiu dublu-orb: Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraexpresie: Cantitate mai mare decât normal a unei proteine în celulă, măsurată de obicei prin imunohistochimie.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
taxan: Chimioterapic care blochează funcționarea microtubulilor și oprește diviziunea celulei. Exemple: docetaxel, cabazitaxel.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
timp până la progresie (TTP): Timpul de la randomizare până la progresia tumorii. Spre deosebire de supraviețuirea fără progresie, decesele din alte cauze nu sunt evenimente.
torsada vârfurilor: Tahicardie ventriculară cu complexe care își schimbă axa în jurul liniei de bază. Apare de obicei pe un interval QT prelungit și poate trece în fibrilație ventriculară.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

38 de surse.

European Medicines Agency / Novartis Europharm Limited. Tyverb (lapatinib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, versiunea în limba română (ANEXA I, secțiunile 4.1–5.3 și 9). Informațiile despre produs actualizate la 06.01.2026. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Tyverb: pagina EPAR (prezentare generală, autorizație condiționată din 10.06.2008, trecută la autorizație standard la 17.02.2015, titularul autorizației). Pagină actualizată 06.01.2026. Consultat 19.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Tyverb: Procedural steps taken and scientific information after authorisation (arhivă), cu variațiile II/0004, II/0022, II/0037, R/0039, T/0043, II/0051. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency, CHMP. Tyverb: summary of opinion (post authorisation), 18.02.2010, extinderea indicației la asocierea cu un inhibitor de aromatază. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency, CHMP. Tyverb: summary of opinion (post authorisation), 27.06.2013, extinderea indicației la asocierea cu trastuzumab. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Re-analysis of data on use of breast cancer medicine Tyverb following treatment with trastuzumab. Comunicat, 30.04.2019. Consultat 19.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. No change to product information for breast cancer medicine Tyverb following re-assessment of data. Comunicat, 27.03.2020. Consultat 19.10.2026. EMA ↗
Novartis Pharmaceuticals Corporation. TYKERB (lapatinib) tablets, for oral use. Prescribing information (prospectul FDA, versiunea 14, DailyMed, setid eee37f88-ec6a-4c30-b8aa-e2c71f93088c, publicat 28.01.2026). Consultat 19.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 022059 – TYKERB (lapatinib), prin openFDA: lista suplimentelor și datele aprobărilor (ORIG-1 aprobat 13.03.2007; suplimentele S-007 din 29.01.2010 și S-023 din 06.12.2018); medicamente generice cu lapatinib (ANDA 203007, ANDA 217968). Consultat 19.10.2026. FDA (openFDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 22-059 (TYKERB, lapatinib, în asociere cu capecitabină), GlaxoSmithKline, 2007. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare accelerată NDA 022059/S-007 (TYKERB în asociere cu letrozol), 29.01.2010. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 022059/S-023 și S-024 (TYKERB), 06.12.2018: aprobare obișnuită pe baza studiului LAP016A2307; cerința Subpart H îndeplinită. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocoale terapeutice (pagina oficială). Consultat 19.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 158, cod L01XE07: DCI Lapatinibum (3 pagini, document scanat, citit pe imaginea paginilor). Consultat 19.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formular pentru verificarea respectării criteriilor de eligibilitate aferente protocolului terapeutic DCI Lapatinibum, cod formular specific L01XE07 (secțiunea II, criterii de includere și de excludere). Consultat 19.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formular pentru verificarea respectării criteriilor de eligibilitate aferente protocolului terapeutic DCI Lapatinibum în asociere cu capecitabină – tratament boală metastatică, cod formular specific L01XE07-II. Consultat 19.10.2026. CNAS ↗
Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006;355:2733-2743. PMID 17192538. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa064320
Cameron D, Casey M, Oliva C, Newstat B, Imwalle B, Geyer CE. Lapatinib plus capecitabine in women with HER-2-positive advanced breast cancer: final survival analysis of a phase III randomized trial. Oncologist. 2010;15:924-934. PMID 20736298. PubMed ↗ · DOI 10.1634/theoncologist.2009-0181
Johnston S, Pippen J, Pivot X, Lichinitser M, Sadeghi S, Dieras V, et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2009;27:5538-5546. PMID 19786658. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2009.23.3734
Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, Rugo H, Sledge G, Koehler M, et al. Randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28:1124-1130. PMID 20124187. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2008.21.4437
Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, Rugo HS, Sledge G, Aktan G, et al. Overall survival benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: final results from the EGF104900 Study. J Clin Oncol. 2012;30:2585-2592. PMID 22689807. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2011.35.6725
Pivot X, Manikhas A, Żurawski B, Chmielowska E, Karaszewska B, Allerton R, et al. CEREBEL (EGF111438): a phase III, randomized, open-label study of lapatinib plus capecitabine versus trastuzumab plus capecitabine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2015;33:1564-1573. PMID 25605838. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2014.57.1794
Gelmon KA, Boyle FM, Kaufman B, Huntsman DG, Manikhas A, Di Leo A, et al. Lapatinib or trastuzumab plus taxane therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: final results of NCIC CTG MA.31. J Clin Oncol. 2015;33:1574-1583. PMID 25779558. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2014.56.9590
Burris HA, Hurwitz HI, Dees EC, Dowlati A, Blackwell KL, O'Neil B, et al. Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas. J Clin Oncol. 2005;23:5305-5313. PMID 15955900. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2005.16.584
Konecny GE, Pegram MD, Venkatesan N, Finn R, Yang G, Rahmeh M, et al. Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2-overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells. Cancer Res. 2006;66:1630-1639. PMID 16452222. PubMed ↗ · DOI 10.1158/0008-5472.CAN-05-1182
Bachelot T, Romieu G, Campone M, Diéras V, Cropet C, Dalenc F, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol. 2013;14:64-71. PMID 23122784. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(12)70432-1
ClinicalTrials.gov. NCT00078572 (EGF100151): Capecitabine (Xeloda) with or without lapatinib (GW572016) for women with refractory advanced or metastatic breast cancer. GlaxoSmithKline. Fază 3, început 03.2004, înrolare 408, finalizat. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00073528 (EGF30008): Study comparing lapatinib (GW572016) and letrozole versus letrozole in subjects with advanced or metastatic breast cancer. Novartis. Fază 3, început 12.2003, înrolare 1286, finalizat. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00320385 (EGF104900): Lapatinib in combination with trastuzumab versus lapatinib monotherapy in subjects with HER2-positive metastatic breast cancer. GlaxoSmithKline. Fază 3, început 11.2005, înrolare 296, finalizat. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00820222 (CEREBEL, EGF111438): Lapatinib plus capecitabine versus trastuzumab plus capecitabine in ErbB2 (HER2) positive metastatic breast cancer. Novartis. Fază 3, început 04.2009, înrolare 540, finalizat. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00667251 (MA.31, EGF108919): Chemotherapy and lapatinib or trastuzumab in treating women with HER2/neu-positive metastatic breast cancer. Novartis. Fază 3, înrolare 652, finalizat. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00967031 (LANDSCAPE): Lapatinib ditosylate and capecitabine in treating patients with stage IV breast cancer and brain metastases. UNICANCER. Fază 2, înrolare 45, finalizat. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
European Medicines Agency / Roche. Xeloda (capecitabină): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, secțiunea 5.1 (mecanism de acțiune). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency / Roche. Herceptin (trastuzumab): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, secțiunea 5.1 (mecanism de acțiune). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
Novartis Pharmaceuticals Corporation. FEMARA (letrozole) tablets: prescribing information (DailyMed, setid 82b77d74-085f-45ac-a7dd-1f5c038bf406), secțiunea 12.1 Mechanism of Action. Consultat 19.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
Johnston SRD, Hegg R, Im SA, Park IH, Burdaeva O, Kurteva G, et al. Phase III, randomized study of dual human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) blockade with lapatinib plus trastuzumab in combination with an aromatase inhibitor in postmenopausal women with HER2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: updated results of ALTERNATIVE. J Clin Oncol. 2021;39:79-89. PMID 32822287. Înlocuiește articolul din 2018 (J Clin Oncol. 2018;36:741-748, PMID 29244528), retras (J Clin Oncol. 2021;39:95, PMID 32822279). PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.20.01894
European Medicines Agency / Novartis Europharm Limited. Tyverb (lapatinib): EPAR – product information, summary of product characteristics, versiunea în limba engleză (secțiunile 4.4 și 5.1). Informațiile despre produs actualizate la 06.01.2026. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01160211 (EGF114299, CLAP016A2307): A study to compare the safety and efficacy of an aromatase inhibitor in combination with lapatinib, trastuzumab or both for the treatment of hormone receptor positive, HER2+ metastatic breast cancer. Novartis. Fază 3, înrolare 369, finalizat. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗