← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

lorlatinib

Cunoscut și ca: Lorviqua, Lorbrena, PF-06463922

Clasa: inhibitor de tirozin-kinază al ALK și al ROS1Ținta: kinaza ALK

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Lorlatinib este o moleculă mică administrată oral, o dată pe zi ^2,8. Este un al de generația a treia ¹⁸. Inhibă și , dar nu are indicație autorizată pentru ROS1 în UE sau în SUA ^2,8.

Lorlatinib blochează activitatea kinazei ALK din celula tumorală ². Astfel scade proliferarea celulelor dependente de ALK ⁴. , inhibă și forme mutante ale ALK și pătrunde în creier ^2,27.

Lorlatinib este autorizat în , la adulți, în cancerul pulmonar fără celule mici ALK-pozitiv ^3,8:

în UE, în boala avansată netratată anterior cu un inhibitor ALK ³;
în UE, în boala avansată cu progresie după alectinib sau ceritinib ca prim inhibitor ALK ³;
în UE, în boala avansată cu progresie după crizotinib și cel puțin un alt inhibitor ALK ³;
în SUA, în boala metastatică, fără restricții privind tratamentele anterioare, dacă ALK este detectat cu un test aprobat de FDA ^8,11.

În România, lorlatinib are protocol terapeutic CNAS, cod L01XE44, pentru trei situații clinice (detalii în „De reținut”) ¹³.

Clasa terapeutică	inhibitor de tirozin-kinază al ALK și al ROS1, de generația a treia (moleculă mică macrociclică, administrată oral)
Ținta	kinaza ALK (kinaza limfomului anaplazic), un receptor tirozin-kinazic. În cancerul pulmonar fără celule mici ALK-pozitiv, celula produce o formă anormală de ALK. Lorlatinib inhibă și kinaza ROS1
Dezvoltat de	Pfizer Inc. a dezvoltat lorlatinib și deține autorizația din SUA ^10,8. Titularul autorizației din UE este Pfizer Europe MA EEIG ¹.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Monitorizarea din prospecte ^2,8:
- lipidele: prospectul UE cere colesterol și trigliceride înainte de tratament, la 2, 4 și 8 săptămâni, apoi regulat. Prospectul FDA cere determinarea înainte de tratament, la 1 și 2 luni, apoi periodic ^2,8;
- ECG: înainte de tratament și lunar, conform prospectului UE ²;
- tensiunea arterială: controlată înainte de tratament, apoi la 2 săptămâni și cel puțin lunar ^2,8;
- glicemia : înainte de tratament și periodic ^2,8;
- lipaza și amilaza: înainte de tratament și regulat, după indicația clinică ²;
- a ventriculului stâng: se ia în considerare la pacienții cu factori de risc cardiac sau cu simptome cardiace ².
Principalele cauze ale reducerii dozei au fost edemul, efectele cognitive și ². din CROWN nu au arătat o diferență de eficacitate după reducerea dozei ^20,21.
Inductorii puternici ai CYP3A sunt contraindicați. Asocierea cu rifampicina a produs hepatotoxicitate gravă la voluntari sănătoși ^2,8. Lorlatinib poate face ineficiente contraceptivele hormonale ².
Prospectele cer femeilor fertile contracepție non-hormonală. Durata după ultima doză diferă: 35 de zile în UE și 6 luni în SUA ^2,8.
În România, lorlatinib are protocol terapeutic CNAS, cod L01XE44 (poziția 309), cu formular specific. Protocolul cuprinde ¹³:
- prima indicație: în cancerul pulmonar fără celule mici avansat -pozitiv. Boala poate fi inoperabilă locoregional, recidivată locoregional sau metastatică. Pacientul nu a primit anterior un inhibitor ALK ¹³;
- a doua indicație: aceeași boală, cu progresie după alectinib sau ceritinib ca primă terapie cu inhibitor tirozin-kinazic ALK ¹³;
- a treia indicație: aceeași boală, cu progresie după crizotinib și cel puțin un alt inhibitor tirozin-kinazic ALK, deci după minimum două linii anterioare ¹³;
- criterii de includere: vârsta peste 18 ani, 0–2 și consimțământul semnat. Statutul ALK se stabilește în laboratoare cu competență demonstrată în tehnologia folosită ¹³;
- criterii de excludere: hipersensibilitatea la substanța activă sau la excipienți și sarcina sau alăptarea. Se exclud și inductorii puternici ai /5 administrați concomitent: rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotanul, fenitoina și sunătoarea ¹³;
- doza: 100 mg o dată pe zi, până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. Reducerile sunt 75 mg, apoi 50 mg. Dacă pacientul nu tolerează 50 mg, tratamentul se oprește definitiv ¹³;
- monitorizare: profilul lipidic, amilaza și lipaza, glicemia, EKG, ecografia cordului cu evaluarea și tensiunea arterială. Intervalele le alege medicul curant. Exemple din protocol: tensiunea la fiecare vizită și acasă, analizele de sânge lunar, EKG la 1–3 luni și ecografia cordului la 3–6 luni. Evaluarea imagistică, de obicei prin CT, se face la 2–4 luni ¹³;
- criterii de continuare: starea clinică permite terapia, probele biologice o permit în siguranță, iar beneficiul clinic este constatat, fără toxicități inacceptabile ¹³;
- criterii de întrerupere: progresia bolii fără beneficiu clinic evident, deteriorarea simptomatică, toxicitatea inacceptabilă, decizia medicului sau decizia pacientului ¹³;
- prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală ¹³.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică sintetică, . Formula moleculară este C21H19FN6O2 (formă anhidră). Masa moleculară este 406,41 daltoni. Denumirea chimică din prospectul FDA: (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-4,8-methenopyrazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile. Este o pulbere albă sau aproape albă, cu pKa 4,92. ^8,26
proprietăți fizico-chimice: Solubilitatea în mediu apos scade de la 32,38 mg/mL la 0,17 mg/mL pe intervalul de pH 2,55–8,02. Logaritmul coeficientului de distribuție octanol/apă, la pH 9, este 2,45. ⁸
formulare: Comprimate filmate cu eliberare imediată, de 25 mg și 100 mg, în UE și în SUA. În UE, fiecare comprimat de 100 mg conține 4,20 mg de lactoză monohidrat. ^2,8

Mecanismul, pas cu pas

lorlatinib (medicamentul descris) ținta celula tumorală✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

aparține familiei ¹. În cancerul pulmonar fără celule mici ALK-pozitiv, celula produce o formă anormală de ALK, de exemplu fuziunea ³⁰. Forma anormală stimulează diviziunea necontrolată a celulelor tumorale ¹. Fuziunea EML4–ALK a transformat celule de șoarece în cultură și a format tumori la șoareci ³⁰. În celula tumorală, proteina de fuziune EML4–ALK formează condensate proteice în citoplasmă ³².
Lorlatinib se administrează oral ². Este un inhibitor selectiv al kinazei ALK, competitiv cu ATP ². Inhibă și kinaza ².
Lorlatinib inhibă ALK ⁴. Inhibă și proteinelor de semnalizare din aval ⁴. Astfel scade proliferarea celulelor dependente de ALK ⁴.
, lorlatinib a inhibat forme mutante ale ALK ². Printre ele sunt G1202R și I1171T ². Aceste mutații conferă rezistență la alectinib, brigatinib, ceritinib și crizotinib ².
Preclinic, lorlatinib a pătruns în ². A fost activ în tumori cerebrale implantate , cu EML4–ALK ². La om, studiile clinice au măsurat ^17,19.

Ținta și dovezile preclinice

Lorlatinib (PF-06463922) combină potența largă pe , farmacocinetica adecvată pentru sistemul nervos central și selectivitatea mare între kinaze ²⁶. Macrociclurile din seria lui au avut aceste caracteristici:

potență mare pe ALK nemutat și pe mutațiile domeniului kinazic raportate clinic ²⁶;
tendință redusă de eflux prin ²⁶;
permeabilitate pasivă bună ²⁶.

Rezistența la inhibitorii ALK are mai multe mecanisme. Datele publicate descriu:

creșterea frecvenței mutației G1202R după inhibitorii de generația a doua, în 103 biopsii repetate ²⁸;
sensibilitate la lorlatinib în liniile celulare rezistente la ceritinib numai când ele aveau mutații ALK de rezistență ²⁸;
mutații ALK compuse la 7 din 20 de probe (35%) de la pacienți cu rezistență la lorlatinib ²⁹;
absența mutațiilor ALK noi de rezistență în de la sfârșitul tratamentului cu lorlatinib, la 31 de pacienți din CROWN. Mecanismele de ocolire au fost principalul mecanism de rezistență ²¹;
mutații ALK dobândite în cohortele tratate anterior din B7461001, dar nu în cohorta netratată (8 pacienți cu probe pereche) ²⁴.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general, hiperlipidemie, efecte asupra sistemului nervos central și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

Analiză cumulată, 547 de pacienți cu NSCLC avansat, 100 mg o dată pe zi (prospectul UE)²

Hipercolesterolemie79,0% · grad 3–4: 19,2%
Hipertrigliceridemie67,5% · grad 3–4: 20,3%
Edem55,4% · grad 3–4: 2,9%
Neuropatie periferică44,2% · grad 3–4: 2,6%
Fatigabilitate30,7% · grad 3–4: 1,1%
Creștere în greutate29,8% · grad 3–4: 11%
Artralgie27,8% · grad 3–4: 0,7%
Efecte cognitive27,4% · grad 3–4: 3,5%
Diaree22,7% · grad 3–4: 1,8%
Efecte asupra dispoziției21,4% · grad 3–4: 1,3%

Aceeași analiză cumulată, reacții selectate (prospectul UE)²

Hipertensiune14,8% · grad 3–4: 6,0%
Creșterea lipazei12,8% · grad 3–4: 6,8%
Hiperglicemie9,7% · grad 3–4: 3,7%
Pneumonită2,4% · grad 3–4: 0,7%

CROWN, brațul cu lorlatinib, 149 de pacienți, analiza primară (prospectul FDA)⁸

Edem56% · grad 3–4: 4%
Creștere în greutate38% · grad 3–4: 17%
Neuropatie periferică34% · grad 3–4: 2%
Efecte cognitive21% · grad 3–4: 2%
Diaree21% · grad 3–4: 1,3%
Dispnee20% · grad 3–4: 2,7%
Hipertensiune18% · grad 3–4: 10%
Efecte asupra dispoziției16% · grad 3–4: 2%

CROWN, brațul cu lorlatinib, anomalii de laborator agravate față de valoarea inițială (prospectul FDA)⁸

Hipertrigliceridemie95% · grad 3–4: 22%
Hipercolesterolemie91% · grad 3–4: 19%

CROWN, după 5 ani, evenimente din orice cauză, 149 de pacienți cu lorlatinib (J Clin Oncol 2024)²¹

Orice eveniment advers100% · grad 3–4: 77%
Evenimente adverse ale sistemului nervos central42%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general (analiză cumulată, 547 de pacienți)

Tabelul din prospectul UE cumulează 547 de pacienți adulți cu avansat, tratați cu 100 mg o dată pe zi. Ei provin din B7461001 (327), din CROWN (149) și din B7461027 (71).
Cele mai frecvente reacții adverse au fost hipercolesterolemia (79,0%), hipertrigliceridemia (67,5%), edemul (55,4%), (44,2%) și fatigabilitatea (30,7%). Au urmat creșterea în greutate (29,8%), artralgia (27,8%), efectele cognitive (27,4%), diareea (22,7%) și efectele asupra dispoziției (21,4%).
Printre reacțiile de grad 3–4 se numără hipertrigliceridemia (20,3%), hipercolesterolemia (19,2%), creșterea în greutate (11%) și hipertensiunea (6,0%). Alte reacții de grad 3–4 din tabel includ anemia (4,4%), efectele cognitive (3,5%), edemul (2,9%) și neuropatia periferică (2,6%). Mai rare au fost diareea (1,8%), efectele asupra dispoziției (1,3%), fatigabilitatea (1,1%) și artralgia (0,7%).
Reacții grave au apărut la 9,1% dintre pacienți. Cele mai frecvente au fost efectele cognitive și .
Reducerea dozei din cauza reacțiilor adverse a fost necesară la 20,1% dintre pacienți. Principalele cauze au fost edemul, efectele cognitive și neuropatia periferică.
Oprirea definitivă din cauza reacțiilor adverse a apărut la 4,0%. Principalele cauze au fost efectele cognitive, neuropatia periferică, pneumonita și efectele psihotice.
Prospectul FDA nu are .^2,3,8

Hiperlipidemie

Debutul median a fost la 15 zile pentru hipercolesterolemie și la 16 zile pentru hipertrigliceridemie. Durata mediană a fost 526, respectiv 519 de zile.
Formele ușoare sau moderate au apărut la 59,8%, respectiv la 47,2% dintre pacienți.
Creșterile severe au apărut după o mediană de 201 zile pentru colesterol și de 127 de zile pentru trigliceride.
Prospectul FDA raportează creșteri de grad 3 sau 4 ale colesterolului total la 18% și ale trigliceridelor la 19% dintre 476 de pacienți. Tratament hipolipemiant a fost început la 83% dintre pacienți, după o mediană de 17 zile.
În CROWN, la 5 ani, debutul median al hiperlipidemiei de orice grad a fost la 0,5 luni. Tratament hipolipemiant a gestionat 71% dintre evenimente.^2,8,25

Efecte asupra sistemului nervos central

Efectele cognitive au apărut la 27,4% dintre pacienți, efectele asupra dispoziției la 21,4%, efectele asupra vorbirii la 8,2% și efectele psihotice la 6,9%.
Ele au fost în general ușoare, trecătoare și reversibile spontan, după întârzierea sau reducerea dozei.
Cel mai frecvent efect cognitiv a fost afectarea memoriei (10,8%). Cel mai frecvent efect asupra dispoziției a fost anxietatea (7,3%). Cel mai frecvent efect psihotic a fost halucinația (2,7%).
Debutul median a fost la 129 de zile pentru efectele cognitive, 57 pentru dispoziție, 58 pentru vorbire și 27 pentru efectele psihotice. Durata mediană a fost 270, 145, 147, respectiv 84 de zile.
Prospectul FDA descrie și convulsii, la 1,9% dintre 476 de pacienți.
Prospectul FDA descrie și tulburări de somn, la 12% dintre cei 476 de pacienți. El include ideația suicidară printre efectele asupra dispoziției.
În CROWN, la analiza primară, evenimentele adverse ale sistemului nervos central au apărut la 35% dintre pacienții cu lorlatinib, în majoritate de grad 1. La acea analiză, 56% se rezolvaseră (33% fără intervenție, 17% după modificarea dozei) și 38% erau nerezolvate. Calitatea vieții raportată de pacienți nu a diferit semnificativ clinic.
La 5 ani, evenimentele adverse ale sistemului nervos central, din orice cauză, au apărut la 42% dintre pacienți. Dintre ele, 86% au fost de grad 1 sau 2. Numai trei pacienți cu evenimente legate de tratament au oprit definitiv lorlatinib.
La 5 ani, evenimentele au apărut la 6 din 9 pacienți (67%) cu radioterapie cerebrală anterioară și la 57 din 140 (41%) fără ea. Numărul pacienților cu radioterapie a fost mic.^2,8,20,21

Edem, neuropatie periferică și creștere în greutate

Edemul a apărut la 55,4% dintre pacienți, neuropatia periferică la 44,2% și creșterea în greutate la 29,8%.
În CROWN, la 5 ani, debutul median al edemului, al creșterii în greutate și al neuropatiei periferice a fost între 2 și 4 luni.
La 5 ani, 95% dintre evenimentele de creștere în greutate de grad 2 sau 3 nu au cerut modificarea dozei sau alte medicamente. Dintre cei 52 de pacienți fără intervenție medicală, evenimentul s-a remis la 35%, parțial la 11% și deloc la 49%.^2,25

Efecte cardiace

Prelungirea intervalului PR și au fost raportate. Blocul atrioventricular a apărut la 1,0% dintre pacienți.
Studiile au exclus pacienții cu bloc atrioventricular de gradul II sau III, fără stimulator, sau cu orice bloc atrioventricular cu peste 220 ms.
Modificarea medie maximă a intervalului PR față de valoarea inițială a fost 16,4 ms (limita superioară a IC 90%: 19,4 ms), la 295 de pacienți.
Dintre cei 284 de pacienți cu interval PR sub 200 ms la început, 14% au avut PR de cel puțin 200 ms sub tratament. Prelungirea a depins de concentrație.
La doi pacienți (0,7%) valoarea a depășit 500 ms.
Prospectul FDA raportează bloc atrioventricular la 1,9% dintre 476 de pacienți. Blocul de gradul 3, cu montarea unui stimulator cardiac, a apărut la 0,2%.
Scăderi ale a ventriculului stâng au fost raportate. Datele nu permit stabilirea unei relații cauzale cu lorlatinib.^2,8

Pneumonită, hipertensiune și hiperglicemie

Pneumonita, inclusiv , a apărut la 2,4% dintre pacienți. Gradul 3 sau 4 a apărut la 0,7%.
Prospectul FDA raportează 1,9% și gradul 3 sau 4 la 0,6%. Patru pacienți (0,8%) au oprit tratamentul din această cauză.
Hipertensiunea a apărut la 14,8% dintre pacienți, cu gradul 3 sau 4 la 6,0%. Debutul median a fost la 295 de zile, iar durata mediană la 505 zile.
a apărut la 9,7% dintre pacienți, cu gradul 3 sau 4 la 3,7%. Debutul median a fost la 148 de zile.^2,8

Enzime pancreatice și hepatice

Creșterea lipazei a apărut la 12,8% dintre pacienți (grad 3–4: 6,8%). Creșterea amilazei a apărut la 11,3% (grad 3–4: 2,7%).
Debutul median a fost la 169 de zile pentru lipază și la 158 de zile pentru amilază. Prospectul UE cere luarea în considerare a riscului de pancreatită, din cauza hipertrigliceridemiei asociate sau a unui posibil mecanism intrinsec.
Creșterea ALT a apărut la 14,8% (grad 3–4: 2,0%), iar creșterea AST la 13,9% (grad 3–4: 1,5%).
Evaluarea periodică de siguranță din 2026 a inclus această temă. Raportorul PRAC a considerat că o relație cauzală cu creșterea ALT și AST este cel puțin o posibilitate rezonabilă.^2,31

Siguranța în CROWN, analiza primară (prospectul FDA)

Datele privesc 149 de pacienți cu lorlatinib, cu o durată mediană de expunere de 16,7 luni.
Reacții adverse grave au apărut la 34% dintre pacienți. Cele mai frecvente au fost pneumonia (4,7%), dispneea (2,7%), insuficiența respiratorie (2,7%), efectele cognitive (2,0%) și pirexia (2,0%). Reacții fatale au apărut la 3,4%.
Oprirea definitivă din cauza reacțiilor adverse a apărut la 6,7%. Cea mai frecventă cauză a fost efectele cognitive (1,3%). Întreruperi de doză au apărut la 49%, iar reduceri de doză la 21%.
Reacții adverse, cu procentul pentru toate gradele și, între paranteze, pentru gradul 3 sau 4. Edem: 56% (4%). Creștere în greutate: 38% (17%).
Neuropatie periferică: 34% (2%). Efecte cognitive: 21% (2%).
Diaree: 21% (1,3%). Dispnee: 20% (2,7%).
Hipertensiune: 18% (10%). Efecte asupra dispoziției: 16% (2%).
Anomalii de laborator agravate față de valoarea inițială, toate gradele și, între paranteze, gradul 3 sau 4. Hipertrigliceridemie: 95% (22%). Hipercolesterolemie: 91% (19%).⁸

Siguranța în CROWN, după 5 ani

Evenimentele adverse, din orice cauză, au apărut la 100% dintre pacienții cu lorlatinib. Cele de grad 3 sau 4 au apărut la 77%.
Evenimentele adverse au dus la reducerea dozei la 23% dintre pacienți, la întreruperea temporară la 62% și la oprirea definitivă la 11%.
Nu au apărut semnale noi de siguranță, față de analizele anterioare.^21,25

Sarcină, alăptare și fertilitate

Studiile la animale au arătat toxicitate embrio-fetală. Nu există date la femeile gravide.
Prospectul UE cere femeilor fertile o metodă de contracepție non-hormonală foarte eficace, în timpul tratamentului și cel puțin 35 de zile după ultima doză. Prospectul FDA cere cel puțin 6 luni.
Bărbații cu partenere fertile folosesc contracepție eficace, inclusiv prezervativ, în timpul tratamentului. Durata după ultima doză este de cel puțin 14 săptămâni în UE și de cel puțin 3 luni în SUA.
Alăptarea se oprește în timpul tratamentului și timp de 7 zile după ultima doză.
Fertilitatea masculină poate fi afectată. Prospectul UE recomandă sfat privind prezervarea fertilității, înainte de tratament.
Influența asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje este moderată, din cauza efectelor asupra sistemului nervos central.^2,8

Supradozaj

Tratamentul constă în măsuri generale de susținere. Nu există antidot.
Din cauza efectului dependent de doză asupra intervalului PR, prospectul UE recomandă monitorizare ECG.²

Autorizări de punere pe piață

4 decizii ale agențiilor, 2018–2022.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	02.11.2018	Lorlatinib la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic -pozitiv, a căror boală a progresat după crizotinib și cel puțin un alt inhibitor ALK în boala metastatică, sau după alectinib ori ceritinib ca prim inhibitor ALK în boala metastatică. , pe baza ratei și tumoral. Continuarea aprobării putea depinde de un .^10,9
Comisia Europeană (EMA)	06.05.2019	Lorviqua în la pacienți adulți cu cancer pulmonar fără celule mici () avansat ALK-pozitiv, a căror boală a progresat după alectinib sau ceritinib ca primă terapie cu inhibitor tirozin-kinazic (TKI) al ALK, sau după crizotinib și cel puțin un alt TKI al ALK. Autorizare condiționată.^1,4,3
FDA (SUA)	03.03.2021	Lorlatinib la pacienți adulți cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic, ale căror tumori sunt ALK-pozitive, detectate cu un test aprobat de FDA. Indicația a eliminat restricția privind tratamentele anterioare și mențiunea de aprobare accelerată. Prospectul FDA din ianuarie 2026 păstrează această formulare.^11,8,12
Comisia Europeană (EMA)	27.01.2022	Extinderea Lorviqua la prima linie: monoterapie la pacienți adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat ALK-pozitiv, netratați anterior cu un inhibitor al ALK. Indicațiile de după tratamentul anterior rămân valabile. La data verificării, cele trei indicații din rezumatul caracteristicilor produsului (actualizat 03.07.2026) sunt singurele din UE.^6,5,3,2

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

24 de etape, 2014–2026.

2014
1. 01.2014Începe B7461001 (NCT01970865), primul studiu la om, în cancerul pulmonar fără celule mici -pozitiv sau -pozitiv. Registrul indică începutul la 08.01.2014. Faza 1 a tratat pacienți între 22.01.2014 și 10.07.2015.^14,17
2. 06.2014Este publicată în Journal of Medicinal Chemistry descoperirea PF-06463922 (lorlatinib), un inhibitor al ALK și al ROS1. Titlul articolului menționează expunerea cerebrală și potența pe mutațiile ALK de rezistență.²⁶
2015
1. 07.2015Este publicată în Cancer Cell evaluarea preclinică a PF-06463922. Autorii raportează potență pe mutațiile ALK dobândite clinic, inclusiv G1202R, și regresia metastazelor cerebrale cu la șoareci.²⁷
2. 09.2015Începe faza 2 din B7461001, cu șase cohorte de expansiune (primul pacient înrolat la 15.09.2015).¹⁸
2017
1. 04.2017Începe studiul de fază 3 CROWN (B7461006, NCT03052608), cu lorlatinib față de crizotinib în prima linie (27.04.2017).¹⁵
2. 10.2017Sunt publicate rezultatele fazei 1 din B7461001 (54 de pacienți).¹⁷
3. 12.2017Pfizer depune la FDA cererea de autorizare a unui medicament nou pentru lorlatinib (05.12.2017).¹⁰
2018
1. FDA11.2018FDA acordă (02.11.2018) în cancerul pulmonar fără celule mici metastatic ALK-pozitiv, după tratament anterior ALK. Aprobarea se bazează pe rata și tumoral. FDA cere un studiu randomizat de confirmare, fără tratament sistemic anterior pentru boala avansată.^10,9
2. 11.2018Sunt publicate rezultatele fazei 2 din B7461001 (276 de pacienți înrolați).¹⁸
2019
1. 02.2019 adoptă avizul pozitiv (28.02.2019) pentru autorizarea condiționată a Lorviqua.^4,1
2. UE05.2019Comisia Europeană emite Lorviqua (06.05.2019). Indicația privește cancerul pulmonar fără celule mici avansat ALK-pozitiv, cu progresie după alectinib sau ceritinib ca prim inhibitor ALK. A doua situație este progresia după crizotinib și un alt inhibitor ALK.^1,4
2020
1. 09.2020Începe studiul de fază 4 B7461027 (NCT04362072), după un singur inhibitor ALK de generația a doua. El este obligație specifică a autorizației condiționate din UE.^16,7
2. 11.2020Este publicat CROWN în New England Journal of Medicine. În , a fost mai lungă decât cu crizotinib.¹⁹
2021
1. FDA03.2021FDA acordă aprobarea completă (03.03.2021) pentru adulții cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic ALK-pozitiv. Indicația nu mai are restricții privind tratamentele anterioare. FDA consideră îndeplinită cerința de confirmare cu CROWN.^11,12
2. 12.2021CHMP adoptă avizul pozitiv (16.12.2021) pentru extinderea la prima linie, pe baza CROWN.⁵
2022
1. UE01.2022Comisia Europeană extinde indicația Lorviqua (27.01.2022) la adulții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat ALK-pozitiv, netratați anterior cu un inhibitor ALK. Extinderea se bazează pe CROWN, obligație specifică a autorizației.^6,5
2. 05.2022Este publicată a eficacității intracraniene și a siguranței din CROWN.²⁰
2024
1. 05.2024Sunt publicate rezultatele la 5 ani din CROWN. Mediana supraviețuirii fără progresie nu a fost atinsă cu lorlatinib.²¹
2025
1. 05.2025Reînnoirea anuală a autorizației condiționate: CHMP adoptă avizul la 27.02.2025, iar decizia Comisiei Europene este din 08.05.2025. Raportul de evaluare EMA consideră îndeplinită ultima obligație specifică, cu B7461027. Raportul recomandă o autorizație fără obligații specifice. Rezumatul caracteristicilor produsului din iulie 2026 nu mai menționează autorizația condiționată sau monitorizarea suplimentară. CROWN rămâne studiu post-autorizare de eficacitate, cu raportul final până la 01.12.2027.^6,7,2
2026
1. 01.2026Prospectul FDA este actualizat (suplimentul S-008, 29.01.2026) pentru ajustările de doză la interacțiuni, la insuficiența hepatică severă și la insuficiența renală.^12,8
2. 04.2026Rezumatul caracteristicilor produsului din UE este actualizat (decizia din 07.04.2026) cu doza în insuficiența hepatică. Actualizarea se bazează pe studiul B7461040, de fază 1.³¹
3. 04.2026Sunt publicate rezultatele studiului de fază 4 B7461027 (71 de pacienți).²³
4. 05.2026Este publicată actualizarea la 7 ani din CROWN. Mediana supraviețuirii fără progresie nu a fost atinsă cu lorlatinib.²²
5. 09.2026Este publicată analiza finală, după 5 ani de urmărire, a fazei 2 din B7461001, cu biomarkeri și eficacitate.²⁴

Studii publicate

6 studii: 3 randomizate, 3 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu lorlatinib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

CROWN (B7461006), analiza primară

Faza 3Shaw AT et al. N Engl J Med 2020;383:2018–2029; PMID 33207094Supraviețuirea fără progresie (mediană, BICR)HR 0,28 (IC 95% 0,19–0,41)Supraviețuirea fără progresie, cu metastaze cerebrale la început (38 față de 40 de pacienți)HR 0,20 (IC 95% 0,10–0,43)Supraviețuirea globalăHR 0,72 (IC 95% 0,41–1,25)

ClinicalTrials.gov · NCT03052608 ↗Shaw AT et al. N Engl J Med 2020;383:2018–2029; PMID 33207094 ↗Solomon BJ et al. J Clin Oncol 2022;40:3593–3602 (analiză post hoc, sistemul nervos central); PMID 35605188 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă lorlatinib prelungește timpul fără progresie față de crizotinib la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat -pozitiv, netratați anterior pentru boala metastatică.

Cum au lucrat

296 de pacienți, cu 0–2. Mediana vârstei a fost 59 de ani. Adenocarcinomul a reprezentat 95%. Metastaze cerebrale evaluate central au avut 78 de pacienți (26%). ALK a fost identificat cu testul VENTANA ALK (D5F3) CDx. Pacienții cu metastaze cerebrale asimptomatice, stabile neurologic, au fost eligibili.

Randomizare 1:1, deschis. Brațele: lorlatinib 100 mg oral o dată pe zi (149 de pacienți) și crizotinib 250 mg oral de două ori pe zi (147). Stratificarea s-a făcut după originea etnică (asiatică sau nu) și metastazele cerebrale la început. Trecerea între brațe nu a fost permisă. Evaluarea a fost centrală, independentă, în orb.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată central, în orb (BICR), după RECIST 1.1.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană, BICR)neatinsă (IC 95% neestimabil)față de 9,3 luni (IC 95% 7,6–11,1) 0,28 ( 0,19–0,41); p < 0,001analiză interimară planificată; urmărire mediană 18 luni cu lorlatinib și 15 luni cu crizotinib

Pacienți în viață și fără progresie la 12 luni78% (IC 95% 70–84)față de 39% (IC 95% 30–48)

Răspuns obiectiv (BICR)76% (IC 95% 68–83)față de 58% (IC 95% 49–66)răspunsuri complete: 3% față de 0%

Răspuns intracranian, metastaze cerebrale măsurabile (17 față de 13 pacienți)82% (IC 95% 57–96)față de 23% (IC 95% 5–54)răspuns complet intracranian: 71% față de 8%

Supraviețuirea fără progresie, cu metastaze cerebrale la început (38 față de 40 de pacienți)78% la 12 luni (IC 95% 60–88)față de 22% la 12 luni (IC 95% 9–39)HR 0,20 (IC 95% 0,10–0,43); p < 0,0001analiză post hoc

Supraviețuirea globalăHR 0,72 (IC 95% 0,41–1,25)analiză interimară, imatură: 23 de decese (15%) cu lorlatinib față de 28 (19%) cu crizotinib; mediana neatinsă în ambele brațe

Ce le-a ieșit

Autorii raportează mai lungă și mai frecvent cu lorlatinib față de crizotinib. Evenimentele adverse de grad 3 sau 4 au fost mai frecvente cu lorlatinib, mai ales din cauza modificărilor lipidelor. era imatură la analiză. Studiul a stat la baza autorizării în prima linie.^19,20,8,2,15

Siguranța

Evenimente adverse de grad 3 sau 4 au apărut la 72% dintre pacienții cu lorlatinib, față de 56% cu crizotinib. Oprirea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost 7%, față de 9%.

CROWN, actualizare la 5 ani

Faza 3Solomon BJ et al. J Clin Oncol 2024;42:3400–3409; PMID 38819031Supraviețuirea fără progresie (mediană, investigator)HR 0,19 (IC 95% 0,13–0,27)Timpul până la progresia intracraniană (mediană)HR 0,06 (IC 95% 0,03–0,12)

ClinicalTrials.gov · NCT03052608 ↗Solomon BJ et al. J Clin Oncol 2024;42:3400–3409; PMID 38819031 ↗Liu G et al. Oncologist 2025;30:oyaf287 (cinetica și gestionarea evenimentelor adverse la 5 ani); PMID 41124598 ↗

Ce au vrut să afle

Ce rezultate pe termen lung are lorlatinib față de crizotinib după 5 ani de urmărire, în aceeași populație din CROWN.

Cum au lucrat

Aceiași 296 de pacienți. La data analizei (31.10.2023), 74 din 149 de pacienți (50%) tratați cu lorlatinib și 7 din 142 (5%) tratați cu crizotinib continuau tratamentul alocat.

, descriptivă, fără teste statistice formale. Evaluarea a fost numai a investigatorului, deoarece s-a oprit după analiza la 3 ani.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie după evaluarea investigatorului (analiză post hoc).

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană, investigator)neatinsă (IC 95% 64,3–neatinsă)față de 9,1 luni (IC 95% 7,4–10,9) 0,19 ( 0,13–0,27)urmărire mediană 60,2 luni cu lorlatinib și 55,1 luni cu crizotinib

Supraviețuirea fără progresie la 5 ani60% (IC 95% 51–68)față de 8% (IC 95% 3–14)

Timpul până la progresia intracraniană (mediană)neatinsăfață de 16,4 luni (IC 95% 12,7–21,9)HR 0,06 (IC 95% 0,03–0,12)probabilitatea de absență a progresiei intracraniene la 5 ani: 92% (IC 95% 85–96) față de 21% (IC 95% 10–33)

Răspuns obiectiv confirmat (investigator)81% (IC 95% 73–87)față de 63% (IC 95% 54–70)

Răspuns intracranian, metastaze cerebrale la început (35 față de 38 de pacienți)60% (IC 95% 42–76)față de 11% (IC 95% 3–25)răspuns complet intracranian: 49% față de 5%

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că mediana supraviețuirii fără progresie nu a fost atinsă după 5 ani cu lorlatinib. Nu au apărut semnale noi de siguranță. În de la sfârșitul tratamentului cu lorlatinib nu s-au detectat mutații noi de rezistență. Mecanismele de ocolire au fost principalul mecanism de rezistență. nu a fost analizată: numărul de evenimente necesar pentru a doua nu a fost atins.^21,25

Siguranța

Evenimente adverse de grad 3 sau 4, din orice cauză, au apărut la 77% dintre pacienții cu lorlatinib și la 57% dintre cei cu crizotinib. Diferența se explică mai ales prin patru reacții. Hipertrigliceridemia: 25% față de 0%. Hipercolesterolemia: 21% față de 0%. Creșterea în greutate: 23% față de 2%. Hipertensiunea: 12% față de 1%. Oprirea definitivă din orice cauză a fost 11% în ambele brațe.

CROWN, actualizare la 7 ani

Faza 3Shaw AT et al. Ann Oncol 2026;37:1242–1252; PMID 42217582Supraviețuirea fără progresie (mediană, investigator)HR 0,19 (IC 95% 0,13–0,26)Timpul până la progresia intracraniană (mediană)HR 0,06 (IC 95% 0,03–0,12)

ClinicalTrials.gov · NCT03052608 ↗Shaw AT et al. Ann Oncol 2026;37:1242–1252; PMID 42217582 ↗

Ce au vrut să afle

Ce rezultate are lorlatinib față de crizotinib după 7 ani de urmărire, în CROWN.

Cum au lucrat

Aceiași 296 de pacienți: 149 cu lorlatinib și 147 cu crizotinib.

, cu evaluare de către investigator, a eficacității, a siguranței și a biomarkerilor. Urmărirea mediană a fost 83,0 luni cu lorlatinib și 77,2 luni cu crizotinib.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie după evaluarea investigatorului (analiză post hoc).

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană, investigator)neatinsă (IC 95% 68,5–neatinsă)față de 9,1 luni (IC 95% 7,4–10,9) 0,19 ( 0,13–0,26)

Supraviețuirea fără progresie la 7 ani55%față de 3%

Timpul până la progresia intracraniană (mediană)neatinsăfață de 16,4 luni (IC 95% 12,7–21,9)HR 0,06 (IC 95% 0,03–0,12)

Probabilitatea de supraviețuire fără progresie la 7 ani, la pacienții fără eveniment la 24 de luni79%numai brațul cu lorlatinib

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că mediana supraviețuirii fără progresie nu a fost atinsă nici după 7 ani cu lorlatinib. După primele 30 de luni sub lorlatinib nu au apărut evenimente noi de progresie intracraniană. nu a fost analizată: numărul de evenimente pentru analiza prevăzută în protocol nu a fost atins. În s-au detectat mai multe alterări genetice la pacienții cu progresie precoce decât la cei cu răspuns de lungă durată.²²

Siguranța

Profilul de siguranță a fost în linie cu cel de la 5 ani. Sub lorlatinib, evenimentele adverse legate de tratament nu au dus la întreruperi definitive după primele 26 de luni.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

B7461001, faza 1 (escaladarea dozei)

Faza 1Shaw AT et al. Lancet Oncol 2017;18:1590–1599; PMID 29074098Răspuns obiectiv, ALK-pozitiv46% (IC 95% 31–63)Răspuns obiectiv, ROS1-pozitiv50% (IC 95% 21–79)

ClinicalTrials.gov · NCT01970865 ↗Shaw AT et al. Lancet Oncol 2017;18:1590–1599; PMID 29074098 ↗

Ce au vrut să afle

Cât de sigur este lorlatinib, ce doză se poate folosi și ce activitate are la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat -pozitiv sau -pozitiv.

Cum au lucrat

54 de pacienți tratați între 22.01.2014 și 10.07.2015. Dintre ei, 41 (77%) aveau ALK-pozitiv și 12 (23%) aveau ROS1-pozitiv. Un pacient avea statut ALK și ROS1 neconfirmat. Un număr de 28 (52%) primiseră cel puțin două , iar 39 (72%) aveau metastaze cerebrale.

Studiu internațional, deschis, cu un singur braț, de escaladare a dozei. Lorlatinib s-a dat oral, în doze de 10–200 mg o dată pe zi sau de 35–100 mg de două ori pe zi. Fiecare doză a fost primită de cel puțin 3 pacienți.

Criteriul principal: Toxicitățile limitante de doză din ciclul 1, după evaluarea investigatorului.

Rezultatele principale

Toxicități limitante de dozăuna, la 200 mg; doza maximă tolerată nu a fost identificatătoxicitatea a fost neurocognitivă de grad 2; doza recomandată pentru faza 2: 100 mg o dată pe zi

Răspuns obiectiv, ALK-pozitiv46% (IC 95% 31–63); 19 din 41 de pacienți42% (IC 95% 23–63), 11 din 26, la pacienții tratați anterior cu cel puțin două inhibitori

Răspuns obiectiv, ROS1-pozitiv50% (IC 95% 21–79); 6 din 12 paciențiinclude 7 pacienți tratați anterior cu crizotinib

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate sistemică și intracraniană la pacienți intens pretratați, mulți cu metastaze cerebrale. Ei consideră că lorlatinib ar putea fi eficace după eșecul inhibitorilor ALK disponibili, inclusiv de generația a doua. Ei menționează studiul de fază 3 CROWN, în desfășurare la acea dată.^17,14

Siguranța

Cea mai frecventă reacție legată de tratament a fost hipercolesterolemia (39 din 54, adică 72%). Hipertrigliceridemia, neuropatia periferică și edemul periferic au apărut la câte 21 din 54 de pacienți (39% fiecare).

B7461001, faza 2 (cohortele EXP1–5)

Faza 2Solomon BJ et al. Lancet Oncol 2018;19:1654–1667; PMID 30413378Răspuns obiectiv, ALK-pozitiv netratat anterior cu inhibitori ALK (EXP1)90,0% (IC 95% 73,5–97,9)Răspuns obiectiv, ALK-pozitiv tratat anterior cu cel puțin un inhibitor ALK (EXP2–5)47,0% (IC 95% 39,9–54,2)Răspuns obiectiv după crizotinib singur (EXP2–3A)69,5% (IC 95% 56,1–80,8)Răspuns obiectiv după un inhibitor ALK diferit de crizotinib (EXP3B)32,1% (IC 95% 15,9–52,4)Răspuns obiectiv după două sau mai multe inhibitori ALK (EXP4–5)38,7% (IC 95% 29,6–48,5)Răspuns obiectiv, populația din prospectul FDA (215 pacienți tratați anterior)48% (IC 95% 42–55)

ClinicalTrials.gov · NCT01970865 ↗Solomon BJ et al. Lancet Oncol 2018;19:1654–1667; PMID 30413378 ↗Bauer TM et al. J Thorac Oncol 2026:104202 (analiza finală: biomarkeri și eficacitate); PMID 42749050 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate generală și intracraniană are lorlatinib 100 mg o dată pe zi la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat -pozitiv, netratați sau tratați anterior ALK.

Cum au lucrat

276 de pacienți, înrolați între 15.09.2015 și 03.10.2016 în șase cohorte de expansiune (EXP1–6). Cinci cohorte erau ALK-pozitive. EXP1 avea 30 de pacienți netratați. EXP2–3A avea 59 de pacienți tratați anterior numai cu crizotinib. EXP3B avea 28, tratați cu un inhibitor ALK diferit de crizotinib. EXP4–5 avea 112, cu două sau trei inhibitori ALK anteriori. Cohorta EXP6 avea 47 de pacienți -pozitivi.

Studiu deschis, cu un singur braț, în mai multe cohorte. Lorlatinib 100 mg s-a dat oral, o dată pe zi, continuu, în cicluri de 21 de zile. Un comitet central independent a evaluat răspunsul. Un pacient din EXP4 a murit înainte de tratament.

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv și răspunsul intracranian, evaluate central, în subgrupuri reunite de pacienți ALK-pozitivi.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv, ALK-pozitiv netratat anterior cu inhibitori ALK (EXP1)90,0% (IC 95% 73,5–97,9); 27 din 30 de paciențirăspuns intracranian la 2 din 3 pacienți cu leziuni măsurabile în sistemul nervos central

Răspuns obiectiv, ALK-pozitiv tratat anterior cu cel puțin un inhibitor ALK (EXP2–5)47,0% (IC 95% 39,9–54,2); 93 din 198 de paciențirăspuns intracranian 63,0% (IC 95% 51,5–73,4), la 51 din 81 de pacienți cu leziuni măsurabile în sistemul nervos central

Răspuns obiectiv după crizotinib singur (EXP2–3A)69,5% (IC 95% 56,1–80,8); 41 din 59 de paciențirăspuns intracranian 87,0% (IC 95% 66,4–97,2), la 20 din 23 de pacienți cu leziuni măsurabile în sistemul nervos central

Răspuns obiectiv după un inhibitor ALK diferit de crizotinib (EXP3B)32,1% (IC 95% 15,9–52,4); 9 din 28 de paciențirăspuns intracranian 55,6% (IC 95% 21,2–86,3), la 5 din 9 pacienți cu leziuni măsurabile în sistemul nervos central

Răspuns obiectiv după două sau mai multe inhibitori ALK (EXP4–5)38,7% (IC 95% 29,6–48,5); 43 din 111 de paciențirăspuns intracranian 53,1% (IC 95% 38,3–67,5), la 26 din 49 de pacienți cu leziuni măsurabile în sistemul nervos central

Răspuns obiectiv, populația din prospectul FDA (215 pacienți tratați anterior)48% (IC 95% 42–55)durata mediană a răspunsului 12,5 luni (IC 95% 8,4–23,7); răspuns intracranian 60% (IC 95% 49–70) la 89 de pacienți cu leziuni măsurabile în sistemul nervos central

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate generală și intracraniană substanțială. Ea apare la pacienții netratați, la cei tratați anterior cu crizotinib și la cei tratați cu inhibitori ALK de generația a doua. Studiul nu are braț de control. Autorii analizei finale, după 5 ani de urmărire, concluzionează că datele susțin o prelungită. Concluzia se aplică indiferent de subgrupul de biomarkeri. Mutația TP53 a fost asociată cu supraviețuire globală mai scurtă în toate cohortele. Prospectul FDA descrie eficacitatea la pacienții tratați anterior pe baza unui subgrup de 215 pacienți din acest studiu.^18,24,8,14

Siguranța

Hipercolesterolemia a apărut la 224 din 275 de pacienți (81%), iar 43 au avut gradul 3–4. Hipertrigliceridemia a apărut la 166 din 275 (60%), iar 43 au avut gradul 3–4. Ele au fost cele mai frecvente evenimente adverse legate de tratament. Evenimente grave legate de tratament au apărut la 19 pacienți (7%). Șapte pacienți (3%) au oprit definitiv tratamentul din cauza lor. Nu s-au raportat decese legate de tratament.

B7461027 (faza 4)

Faza 4Bearz A et al. Future Oncol 2026;22:1189–1196; PMID 41949116Răspuns obiectiv42% (IC 95% 31–55)

ClinicalTrials.gov · NCT04362072 ↗Bearz A et al. Future Oncol 2026;22:1189–1196; PMID 41949116 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă lorlatinib confirmă eficacitatea după un singur inhibitor de generația a doua, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici metastatic ALK-pozitiv.

Cum au lucrat

71 de pacienți cu progresie după alectinib (85%) sau ceritinib (15%), primite ca prim tratament. Au fost înrolați în 23 de centre din 7 țări.

Studiu deschis, cu un singur braț, după autorizare. Lorlatinib 100 mg s-a dat o dată pe zi. Răspunsul a fost , după .

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv confirmat, evaluat central (ICR), după RECIST 1.1.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv42% (IC 95% 31–55)raportul de evaluare EMA: 42,3% (IC 95% 30,6–54,6), cu răspunsuri complete la 5,6% (4 pacienți)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)12,2 luni (IC 95% 6,9–22,1)durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă

Răspuns intracranian, pacienți cu metastaze în sistemul nervos central (n = 30)47%

Ce le-a ieșit

Autorii raportează rezultate în linie cu studiul pivot . Studiul confirmă eficacitatea după un inhibitor ALK de generația a doua, fără braț de control. EMA a considerat îndeplinită obligația specifică legată de acest studiu.^23,16,7

Siguranța

Evenimente adverse apărute sub tratament, de orice grad, au avut 97% dintre pacienți, iar de grad 3 sau mai mare, 39%. Întreruperea dozei a apărut la 31%, iar reducerea ei la 15%. Niciun pacient nu a oprit tratamentul din cauza reacțiilor adverse legate de tratament. Oprirea definitivă din cauza oricărui eveniment advers apărut sub tratament a fost necesară la 9 pacienți (13%).

Administrare și farmacologie

administrare, selectarea pacienților, doze autorizate, ajustări la toxicitate, insuficiența renală, insuficiența hepatică, interacțiuni, farmacocinetică.

administrare	Se administrează pe cale orală, o dată pe zi, aproximativ la aceeași oră, cu sau fără alimente. Comprimatele se înghit întregi. Nu se mestecă, nu se sfărâmă și nu se împart. Un comprimat rupt, crăpat sau deteriorat nu se ia. Doza omisă se ia imediat ce pacientul își amintește. Excepția este situația în care până la doza următoare au rămas mai puțin de 4 ore. Nu se iau două doze deodată. Prospectul FDA cere ca, la vărsături după doză, să nu se ia o doză suplimentară. Tratamentul se începe și se supraveghează de un medic cu experiență în medicamentele anticanceroase. Prospectele nu descriu o .^2,8
selectarea pacienților	Tratamentul cere detecția pozitiv, deoarece numai la acești pacienți s-a demonstrat beneficiul. Evaluarea se face în laboratoare cu competență demonstrată în tehnologia folosită. Prospectul FDA cere un test aprobat de FDA. În CROWN, ALK s-a identificat cu testul VENTANA ALK (D5F3) CDx.^2,8
doze autorizate	Doza recomandată este 100 mg, o dată pe zi. Tratamentul continuă până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Aceeași doză se folosește în toate indicațiile autorizate, în UE și în SUA. Prima reducere de doză este 75 mg o dată pe zi. A doua reducere este 50 mg o dată pe zi. Tratamentul se oprește definitiv la pacienții care nu tolerează 50 mg o dată pe zi. La pacienții de 65 de ani sau peste, prospectul UE nu face o recomandare de doză, din cauza datelor limitate. Prospectul FDA nu raportează diferențe importante de siguranță sau eficacitate la acești pacienți. Siguranța și eficacitatea sub 18 ani nu au fost stabilite.^2,8
ajustări la toxicitate	Hipercolesterolemie sau hipertrigliceridemie ușoară sau moderată (colesterol până la 400 mg/dL, trigliceride până la 500 mg/dL): se introduce sau se modifică tratamentul hipolipemiant. Doza rămâne aceeași. Formă severă (colesterol 401–500 mg/dL, trigliceride 501–1 000 mg/dL): se introduce sau se intensifică tratamentul hipolipemiant. Lorlatinib continuă la aceeași doză, fără întrerupere. Formă care pune viața în pericol: colesterol peste 500 mg/dL sau trigliceride peste 1 000 mg/dL. Lorlatinib se oprește până la revenirea la gradul moderat sau ușor. Se reia la aceeași doză, cu tratament hipolipemiant maximizat. Dacă forma severă reapare, în ciuda tratamentului hipolipemiant maxim, doza se reduce cu un nivel. Efecte asupra sistemului nervos central de grad 2 sau 3: lorlatinib se oprește până la gradul 1 sau mai mic. Apoi se reia cu un nivel de doză mai mic. Gradul 4: oprire definitivă. Creșterea lipazei sau a amilazei de grad 3 sau 4: lorlatinib se oprește până la revenirea la valoarea inițială. Apoi se reia cu un nivel de doză mai mic. sau de grad 1 sau 2: lorlatinib se oprește până la revenirea simptomelor la valoarea inițială. Se iau în considerare corticosteroizii. Apoi se reia cu un nivel de doză mai mic. Oprire definitivă dacă pneumonita reapare sau nu se remite după 6 săptămâni de întrerupere și corticosteroizi. Oprire definitivă și la gradul 3 sau 4. Prospectul FDA cere oprirea definitivă la pneumonită sau boală pulmonară interstițială de orice grad, legată de tratament. de gradul I asimptomatic: doza rămâne aceeași, cu monitorizare ECG. La blocul simptomatic, la cel de gradul II sau la cel complet, lorlatinib se oprește. Condițiile de reluare după un bloc atrioventricular sunt în prospect. Dacă s-a montat un stimulator cardiac, tratamentul se reia la doza completă. Hipertensiune de gradul 3: lorlatinib se oprește până la gradul 1 sau mai mic (tensiune sistolică sub 140 mmHg și diastolică sub 90 mmHg). Apoi se reia la aceeași doză. Dacă hipertensiunea de gradul 3 reapare, doza se reduce după revenirea la gradul 1. Dacă tensiunea nu se controlează cu tratament optim, oprire definitivă. Hipertensiune de gradul 4: lorlatinib se oprește până la gradul 1 sau mai mic. Apoi se reia cu doză redusă sau se oprește definitiv. La recidivă, oprire definitivă. de gradul 3 sau 4 (peste 250 mg/dL, în ciuda tratamentului optim): lorlatinib se oprește până la control. Apoi se reia cu nivelul următor mai mic de doză. Fără control, oprire definitivă. Alte reacții de gradul 1 sau 2: doza se poate menține sau reduce cu un nivel. La gradul 3 sau mai mare, lorlatinib se oprește până la gradul 2 sau mai mic. Apoi se reia cu un nivel de doză mai mic.^2,8
insuficiența renală	Prospectul UE nu cere ajustarea dozei la insuficiența renală ușoară sau moderată (rata filtrării glomerulare estimată de cel puțin 30 mL/min). La insuficiența severă (sub 30 mL/min), prospectul UE recomandă o doză inițială redusă, de exemplu 75 mg o dată pe zi. Prospectul UE nu are informații despre pacienții dializați. Prospectul FDA recomandă 75 mg o dată pe zi la al creatininei de la 15 la sub 30 mL/min (formula Cockcroft–Gault). La 30–89 mL/min nu recomandă ajustarea dozei. În insuficiența renală severă, a crescut cu 41% față de funcția renală normală. Sub 1% din doză se elimină nemodificat prin urină.^2,8
insuficiența hepatică	Prospectele nu recomandă ajustarea dozei la insuficiența hepatică ușoară sau moderată ( B). La insuficiența severă (Child-Pugh C), doza inițială recomandată este 50 mg o dată pe zi. După o de 100 mg, ASC a crescut cu 15% în insuficiența moderată și cu 82% în cea severă. Studiile clinice au exclus pacienții cu AST sau ALT peste 2,5 × . Pragul a fost 5 × LSN dacă creșterea era cauzată de tumoră. Au fost excluși și pacienții cu bilirubină totală peste 1,5 × LSN.^2,8
interacțiuni	Inductorii puternici ai /5 sunt contraindicați. Exemple: rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotanul, fenitoina și sunătoarea. Rifampicina a scăzut ASC a lorlatinib cu 85% și cu 76%, la voluntari sănătoși. Au crescut și ALT și AST. Prospectul FDA descrie hepatotoxicitate gravă la 10 din 12 voluntari sănătoși, după o doză unică de lorlatinib cu rifampicină. ALT sau AST de grad 4 au apărut la 50%. Prospectul FDA cere oprirea inductorului puternic cu 3 timpi de înjumătățire plasmatică înaintea începerii lorlatinib. /5 pot crește concentrațiile de lorlatinib. Itraconazolul a crescut ASC cu 42% și Cmax cu 24%. Sucul de grepfrut se evită. Dacă un inhibitor puternic este necesar, doza inițială de 100 mg se reduce la 75 mg o dată pe zi. Prospectul FDA: la pacienții deja reduși la 75 mg din cauza reacțiilor adverse, care încep un inhibitor puternic, doza se reduce la 50 mg. La oprirea inhibitorului, doza revine la cea de dinainte. Intervalul de așteptare este de 3 timpi de înjumătățire ai inhibitorului în prospectul FDA și de 3–5 în cel UE. Prospectul FDA recomandă evitarea fluconazolului. Dacă el este necesar, doza inițială se reduce la 75 mg. Fluconazolul este prezis să crească ASC de 1,6 ori. Prospectul FDA recomandă evitarea inductorilor moderați ai CYP3A. Dacă ei sunt necesari, doza crește la 125 mg o dată pe zi. Modafinilul a scăzut ASC cu 23%. Prospectul UE descrie, la voluntari sănătoși, că modafinilul nu a avut efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii lorlatinib. Lorlatinib este un inductor moderat al CYP3A. Lorlatinib 150 mg a scăzut ASC a midazolamului cu 61% și Cmax cu 50% (prospectul UE). Prospectul FDA raportează o scădere a ASC de 64%. Substraturile CYP3A4/5 cu se evită. Exemple: alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, fentanil, pimozid, chinidină, sirolimus, tacrolimus și contraceptivele hormonale. Lorlatinib poate face ineficiente contraceptivele hormonale. Lorlatinib este un inductor moderat al . A scăzut ASC a fexofenadinei cu 67%. Substraturile glicoproteinei P cu index terapeutic îngust, de exemplu digoxinul și dabigatran etexilatul, se folosesc cu prudență. Prospectul FDA recomandă evitarea substraturilor glicoproteinei P la care modificări mici ale concentrației pot duce la eșec terapeutic. Lorlatinib este un inductor slab al CYP2B6, al CYP2C9 și al UGT. Prospectul UE nu cere ajustarea dozei la medicamentele metabolizate în principal pe aceste căi. La medicamentele cu index terapeutic îngust metabolizate pe CYP2C9, de exemplu anticoagulantele cumarinice, sau pe UGT, pacienții se monitorizează. Rabeprazolul, un , nu a avut efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii lorlatinib.^2,8
farmacocinetică	Timpul median până la concentrația plasmatică maximă este 1,2 ore după o doză unică de 100 mg și 2,0 ore după doze repetate. medie este 80,8% (IC 90% 75,7–86,2). O masă bogată în grăsimi crește expunerea cu 5%. La 100 mg o dată pe zi, concentrația plasmatică maximă () este 577 ng/mL, iar ASC24 este 5 650 ng·h/mL. Clearance-ul oral (medie geometrică) este 17,7 L/h. Legarea de proteinele plasmatice umane este 66%, in vitro. Căile metabolice principale sunt oxidarea și glucuronoconjugarea. Enzimele principale sunt CYP3A4 și UGT1A4. Un metabolit inactiv farmacologic, derivat de acid benzoic, reprezintă 21% din radioactivitatea circulantă. plasmatic este 23,6 ore după o doză unică de 100 mg. La , timpul de înjumătățire efectiv estimat este 14,83 ore. După o doză radioactivă, 47,7% din radioactivitate s-a regăsit în urină și 40,9% în materii fecale. Lorlatinib nemodificat reprezintă 44% din radioactivitatea plasmatică și 9,1% din cea fecală. La doze repetate, expunerea la echilibru este mai mică decât cea prevăzută după doza unică. Aceasta indică auto-.^2,8

Ce nu am putut verifica

5 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Supraviețuirea globală din CROWN. Numărul de decese necesar pentru a doua analiză interimară nu a fost atins nici la 5 ani ²¹, nici la 7 ani ²². Anexa II a prospectului UE cere raportul final, cu supraviețuirea globală, până la 01.12.2027 ^2,7. Analiza interimară din prospecte este imatură ². Scrisoarea FDA din 03.03.2021 păstrează angajamentul de a depune analiza finală a supraviețuirii globale, după 198 de evenimente ¹¹. Ultima căutare: 20.10.2026.
Statutul actual al autorizației din UE: condiționată sau standard. Raportul de evaluare al reînnoirii recomandă o autorizație fără obligații specifice. Raportul consemnează și retragerea mențiunii de autorizație condiționată din informațiile despre produs ⁷. Decizia Comisiei Europene privind reînnoirea este din 08.05.2025 ⁶. Rezumatul caracteristicilor produsului din iulie 2026 nu mai conține mențiunea de autorizație condiționată ². Pagina EPAR conține încă textul din 2022 despre autorizația condiționată ¹. Nu am găsit textul deciziei Comisiei din 08.05.2025. Anexa II păstrează o trimitere la Regulamentul (CE) nr. 507/2006 și un studiu post-autorizare ². Ultima căutare: 20.10.2026.
Textul integral al analizei CROWN la 7 ani, al analizei finale din B7461001 și al articolelor din New England Journal of Medicine și Lancet Oncology. Revistele au acces restricționat și nu se consultă. Am folosit rezumatele din Europe PMC și prospectele oficiale. Pentru analizele de la 5 ani și post hoc am citit textul liber din PMC ^20,21. Ultima căutare: 20.10.2026.
Studii randomizate care compară direct lorlatinib cu alectinib sau brigatinib în prima linie. Nu am găsit asemenea studii în Europe PMC și în ClinicalTrials.gov. Autorii analizei de la 5 ani notează absența comparațiilor directe cu inhibitorii de generația a doua ²¹. Ultima căutare: 20.10.2026.
Versiunea în vigoare a protocolului CNAS pentru lorlatinib. Am citit copiile PDF ale protocolului și ale formularului specific, din arhiva locală a protocoalelor ¹³. Formularul poartă data din Monitorul Oficial 449 bis din 15.05.2024. Textul protocolului (poziția 309) coincide cu cel din lista oficială CNAS din noiembrie 2025 (cnas.ro, fișierul D–L, partea 1) ¹³. Listele CNAS din ianuarie, martie, aprilie și iulie 2026 nu conțin un protocol nou pentru lorlatinib. Nu am găsit ordinul de publicare a protocolului. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

68 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

à jeun / cu alimente: Administrarea pe stomacul gol, respectiv în timpul mesei; alimentele pot schimba absorbția și expunerea la un medicament oral.
ADN tumoral circulant: Fragmente de ADN eliberate de celulele tumorale în sânge, analizate dintr-o probă de sânge (biopsie lichidă).
ALK (kinaza limfomului anaplazic): Receptor tirozin-kinazic. În unele cancere pulmonare, gena ALK se rearanjează și produce o proteină de fuziune activă permanent, care stimulează creșterea celulei tumorale.
analiză interimară: Analiză a datelor făcută înainte de sfârșitul planificat al studiului, la un moment prevăzut în protocol.
analiză post hoc: Analiză făcută după încheierea studiului, pe o întrebare care nu era în planul inițial. Orientează interpretarea, dar nu confirmă un rezultat.
aprobare accelerată: Aprobare FDA pe baza unui criteriu intermediar, de exemplu răspunsul tumoral, cu obligația de a confirma beneficiul clinic în studii ulterioare.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autofosforilare: Proces prin care o kinază își atașează singură grupări fosfat. Așa se activează receptorul și pornește semnalul în celulă.
autorizație condiționată: Autorizare în UE pe baza unor date mai puțin complete decât de obicei, pentru o nevoie medicală neacoperită, cu obligația de a depune date suplimentare.
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
bariera hemato-encefalică: Bariera dintre sânge și țesutul cerebral, care limitează trecerea multor substanțe în creier.
biodisponibilitate: Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
bloc atrioventricular: Întârzierea sau întreruperea trecerii impulsului electric de la atrii la ventriculi; în gradul 2 Mobitz I, întârzierea crește treptat până la o bătaie care lipsește.
boală pulmonară interstițială: Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
deleție 17p / mutație TP53: Pierderea brațului scurt al cromozomului 17, unde se află gena TP53, sau mutația acestei gene; în leucemia limfocitară cronică, marchează un prognostic nefavorabil sub chimioimunoterapie.
doza recomandată pentru faza 2 sau 3: Doza aleasă la sfârșitul unei etape de studiu pentru etapa următoare, pe baza siguranței și a activității observate.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
doze unice crescătoare: Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
EML4–ALK (proteină de fuziune): Proteină anormală, formată prin unirea genei EML4 cu gena ALK. Ea păstrează domeniul kinazic al ALK, dar a pierdut regiunea din afara celulei. Rămâne în citoplasmă și transmite semnale care stimulează creșterea celulei tumorale.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
eveniment advers apărut sub tratament: Orice eveniment advers apărut după începerea tratamentului, indiferent dacă medicamentul l-a produs sau nu.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
FEVS (fracția de ejecție a ventriculului stâng): Procentul din sângele ventriculului stâng pe care inima îl expulzează la fiecare bătaie. Scăderea lui arată o funcție cardiacă mai slabă.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
fracția de ejecție: Procentul din sângele din ventriculul stâng expulzat la fiecare bătaie a inimii. Măsoară funcția de pompă a inimii.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
hiperglicemie: Glicemie peste limita normală. Gradele de severitate se stabilesc după valoarea glicemiei à jeun.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
implantare ortotopică: Implantarea unei tumori la animal în organul de origine (de exemplu în plămân), nu sub piele.
index terapeutic îngust: Un medicament are index terapeutic îngust când diferența dintre doza eficace și doza toxică este mică. O mică variație a concentrației poate duce la ineficacitate sau la toxicitate.
inducție și întreținere: Inducția este faza inițială a tratamentului, cu doze mai mari sau mai dese, care urmărește să obțină răspunsul. Întreținerea este faza următoare, care păstrează răspunsul obținut.
inhibitor de pompă de protoni: Medicament care scade secreția acidă a stomacului (de exemplu omeprazol); poate schimba absorbția altor medicamente orale.
inhibitor de tirozin-kinază: Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
inhibitori ai factorului VIII sau IX: Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
intervalul PR: Timpul, pe electrocardiogramă, dintre începutul undei P și începutul complexului QRS. Arată cât durează trecerea impulsului de la atrii la ventriculi. Prelungirea lui poate semnala un bloc atrioventricular.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
macrociclic (moleculă macrociclică): Moleculă care conține un inel mare de atomi; inelul fixează forma moleculei și o ajută să se potrivească în țintă.
medie geometrică: Medie potrivită pentru valori care cresc în salturi mari, cum sunt concentrațiile de anticorpi. Valorile foarte mari o influențează mai puțin decât media obișnuită.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
neuropatie periferică: Leziune a nervilor periferici, cu amorțeli, furnicături, durere sau slăbiciune, mai ales la mâini și picioare.
NSCLC (cancer pulmonar fără celule mici): Cancer pulmonar fără celule mici: grupul cel mai frecvent de cancere pulmonare, care cuprinde adenocarcinomul, carcinomul scuamos și alte forme.
pneumonită: Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație: Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
QTcF: Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns confirmat / neconfirmat: Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns intracranian: Micșorarea metastazelor cerebrale măsurată pe imagistică după criterii proprii creierului, separat de răspunsul tumorilor din restul corpului.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
receptori tirozin-kinazici: Receptori de pe suprafața celulei (de exemplu EGFR) care transmit semnalele de creștere prin fosforilarea unor proteine.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
revizie centrală independentă în regim orb (BICR, BIRC): Evaluarea imagistică a răspunsului sau a progresiei de către un comitet central independent, care nu știe ce tratament a primit pacientul.
ROS1: Receptor cu activitate de tirozin-kinază. Rearanjările genei ROS1 definesc un subgrup molecular rar de cancer pulmonar fără celule mici.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
studiu de confirmare: Studiu cerut după o autorizare accelerată sau condiționată, care trebuie să confirme beneficiul clinic.
studiu de fază 1/2: Studiu care combină două etape: prima testează siguranța și stabilește doza, a doua urmărește primele semne de activitate la un grup mai mare de pacienți.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
toxicitate limitantă de doză: Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.

Surse

32 de surse.

European Medicines Agency. Lorviqua (lorlatinib): EPAR, EMEA/H/C/004646. Prezentare generală și detaliile autorizației (aviz CHMP 28.02.2019, autorizație emisă 06.05.2019, titular Pfizer Europe MA EEIG); pagina actualizată 03.07.2026. Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency / Pfizer Europe MA EEIG. Lorviqua: EPAR – informații despre produs, versiunea în engleză (rezumatul caracteristicilor produsului și anexa II), actualizate 03.07.2026. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency / Pfizer Europe MA EEIG. Lorviqua: EPAR – informații despre produs, versiunea în română (rezumatul caracteristicilor produsului, secțiunea 4.1 și terminologia reacțiilor adverse). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Lorviqua: rezumatul avizului CHMP pentru autorizarea inițială, 28.02.2019 (EMA/CHMP/34031/2019): indicația inițială și mecanismul de acțiune. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Lorviqua: rezumatul avizului CHMP post-autorizare (II-15), 16.12.2021 (EMA/CHMP/684399/2021): extinderea la prima linie. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Lorviqua: EPAR – etapele procedurale și informațiile științifice de după autorizare (arhivă), actualizat 15.04.2026: procedura II/0015 (decizia Comisiei din 27.01.2022) și reînnoirea R/0040 (aviz 27.02.2025, decizia Comisiei din 08.05.2025). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Lorviqua: raportul de evaluare al reînnoirii R/0040 (EMA/210106/2025), adoptat; publicat 23.06.2025. Studiul B7461027, obligația specifică și studiul post-autorizare CROWN. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc. LORBRENA (lorlatinib) tablets, for oral use. Prescribing information (prospectul FDA, revizia 01/2026, DailyMed, setid 2b34d62d-e02a-4af3-bc0d-1571dd4ee76d). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. LORBRENA (lorlatinib) tablets: prospectul inițial din 2018 (Drugs@FDA, NDA 210868, depunerea originală). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. NDA 210868: scrisoarea de aprobare accelerată LORBRENA, 02.11.2018 (cererea depusă la 05.12.2017; cerința post-autorizare 3500-1). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. NDA 210868/S-004: scrisoarea de aprobare a suplimentului și de îndeplinire a cerinței post-autorizare 3500-1 (indicație extinsă, fără mențiunea de aprobare accelerată), 03.03.2021. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 210868 – LORBRENA (lorlatinib), prin openFDA (lista suplimentelor: ORIG-1 aprobat 02.11.2018, S-004 aprobat 03.03.2021, S-008 aprobat 29.01.2026). Consultat 20.10.2026. FDA (openFDA) ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 309, cod (L01XE44), DCI LORLATINIBUM, și Formular specific L01XE44 (Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 449 bis/15.05.2024). Citite din copiile PDF ale arhivei locale a protocoalelor CNAS și confruntate cu lista oficială CNAS din noiembrie 2025 (cnas.ro, D–L, partea 1, pp. 323–324). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01970865 (B7461001): Phase 1/2 study of PF-06463922 (an ALK/ROS1 tyrosine kinase inhibitor) in patients with advanced non-small cell lung cancer harboring specific molecular alterations. Pfizer. Început 08.01.2014, finalizat 24.05.2023; 364 de participanți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03052608 (CROWN, B7461006): A study of lorlatinib versus crizotinib in first line treatment of patients with ALK-positive NSCLC. Pfizer. Fază 3, început 27.04.2017, 296 de participanți, fără înrolare; finalizare estimată 31.12.2028. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04362072 (B7461027): Study of lorlatinib in people with ALK-positive non-small cell lung cancer. Pfizer. Fază 4, început 29.09.2020, finalizat 23.10.2024; 71 de participanți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Shaw AT, Felip E, Bauer TM, Besse B, Navarro A, Postel-Vinay S, et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1590-1599. PMID 29074098. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(17)30680-0
Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, Felip E, Soo RA, Camidge DR, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19:1654-1667. PMID 30413378. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(18)30649-1
Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, Felip E, Goto Y, Liu G, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383:2018-2029. PMID 33207094. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa2027187
Solomon BJ, Bauer TM, Ignatius Ou SH, Liu G, Hayashi H, Bearz A, et al. Post Hoc Analysis of Lorlatinib Intracranial Efficacy and Safety in Patients With ALK-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2022;40:3593-3602. PMID 35605188. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.21.02278
Solomon BJ, Liu G, Felip E, Mok TSK, Soo RA, Mazieres J, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024;42:3400-3409. PMID 38819031. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.24.00581
Shaw AT, Solomon BJ, Felip E, Bauer TM, Liu G, Goto Y, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: 7-year update from the phase III CROWN study. Ann Oncol. 2026;37:1242-1252. PMID 42217582 (numai rezumatul a fost citit). PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.annonc.2026.05.692
Bearz A, Ricciardi S, Vivek Raut N, Dols MC, Chiradoni Thungappa S, Sacco PC, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive metastatic NSCLC previously treated with an ALK inhibitor: results from a phase IV study. Future Oncol. 2026;22:1189-1196. PMID 41949116. PubMed ↗ · DOI 10.1080/14796694.2026.2653679
Bauer TM, Martini JF, Besse B, Lin CC, Soo RA, Riely GJ, et al. Final Biomarker and Efficacy Analyses of Lorlatinib in Patients With ALK-Positive Advanced NSCLC in a Phase 2 Study. J Thorac Oncol. 2026:104202. PMID 42749050 (numai rezumatul a fost citit). PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtho.2026.104202
Liu G, Solomon BJ, Mazieres J, Kim DW, Cortinovis D, Inoue T, et al. Kinetics and management of adverse events associated with lorlatinib after 5 years of follow-up in the CROWN study. Oncologist. 2025;30:oyaf287. PMID 41124598. PubMed ↗ · DOI 10.1093/oncolo/oyaf287
Johnson TW, Richardson PF, Bailey S, Brooun A, Burke BJ, Collins MR, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57:4720-4744. PMID 24819116. PubMed ↗ · DOI 10.1021/jm500261q
Zou HY, Friboulet L, Kodack DP, Engstrom LD, Li Q, West M, et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015;28:70-81. PMID 26144315. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.ccell.2015.05.010
Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, Friboulet L, Leshchiner I, Katayama R, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov. 2016;6:1118-1133. PMID 27432227. PubMed ↗ · DOI 10.1158/2159-8290.CD-16-0596
Yoda S, Lin JJ, Lawrence MS, Burke BJ, Friboulet L, Langenbucher A, et al. Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer. Cancer Discov. 2018;8:714-729. PMID 29650534. PubMed ↗ · DOI 10.1158/2159-8290.CD-17-1256
Soda M, Choi YL, Enomoto M, Takada S, Yamashita Y, Ishikawa S, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448:561-566. PMID 17625570. PubMed ↗ · DOI 10.1038/nature05945
European Medicines Agency. Lorviqua: EPAR – etapele procedurale și informațiile științifice de după autorizare, actualizat 03.07.2026: variația de tip II privind doza în insuficiența hepatică (studiul B7461040; aviz 26.02.2026, decizia 07.04.2026) și evaluarea periodică de siguranță PSUSA/00010760/202509. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Gonzalez-Martinez D, Roth L, Mumford TR, Guan J, Le A, Doebele RC, et al. Oncogenic EML4-ALK assemblies suppress growth factor perception and modulate drug tolerance. Nat Commun. 2024;15:9473. PMID 39488530. PubMed ↗ · DOI 10.1038/s41467-024-53451-7