← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

pazopanib

Cunoscut și ca: Votrient, GW786034

Clasa: inhibitor multikinazic: inhibitor de tirozin-kinază al receptorilor VEGFRȚinta: kinazele receptorilor VEGFR-1

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Pazopanib este o moleculă mică, administrată pe cale orală, o dată pe zi ^1,5. Face parte din inhibitorii multikinazici ^1,5. Medicamentul original poartă numele comercial Votrient ^1,5.

Pazopanib inhibă kinazele receptorilor , și KIT ^1,3. , a inhibat și creșterea tumorilor umane transplantate la șoarece ¹.

Pazopanib este autorizat la adulți, în ^1,5:

în UE, în carcinomul renal avansat, ca primă linie sau după ^1,2;
în UE, în sarcomul de părți moi avansat cu subtipuri selectate, după chimioterapie pentru boala metastatică sau cu progresie în 12 luni după terapia (neo) ^1,2;
în SUA, în carcinomul renal avansat ⁵;
în SUA, în sarcomul de părți moi avansat, după chimioterapie. Eficacitatea nu a fost demonstrată în sarcomul adipocitar și în ⁵.

În România, protocolul CNAS cu codul L01XE11 cuprinde ambele indicații (detalii în „De reținut”) ^11,12,13.

Clasa terapeutică	inhibitor multikinazic: inhibitor de tirozin-kinază al receptorilor VEGFR, PDGFR și KIT (moleculă mică, administrată oral)
Ținta	kinazele receptorilor VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-α, PDGFR-β și KIT, conform RCP-ului ¹
Dezvoltat de	GlaxoSmithKline a primit prima aprobare FDA din 2009, pe baza cererii depuse în 2008 ⁶. În UE, titularul autorizației a fost Glaxo Group Ltd până în 2015, când autorizația a trecut la Novartis Europharm Limited ^4,1. În SUA, titularul actual este Novartis Pharmaceuticals Corporation ⁵. Există și medicamente generice cu pazopanib, în SUA și în România ^9,10.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Situația în România: protocolul terapeutic CNAS „DCI Pazopanibum” (poziția 162, cod L01XE11) cuprinde două indicații ¹¹:
- sarcom de părți moi avansat cu subtipuri selectate, cod de boală 123, formularul specific L01XE11.2. Se adresează adulților cu chimioterapie anterioară pentru boala metastatică sau cu progresie în 12 luni după terapia (neo) ^11,13;
- carcinom renal cu celule clare avansat, cod de boală 137, formularul specific L01XE11.1. Se adresează adulților în prima linie sau după ^11,12.
Criteriile și excluderile din protocol și din formulare ^11,12,13:
- sarcom de părți moi: 0–1 și funcție hematologică, renală, hepatică și cardiacă care permite tratamentul ¹¹;
- sarcom de părți moi, formular: bilirubină totală de cel mult 3 × , sub 480 ms și normală pentru vârstă ¹³;
- sarcom de părți moi, formular: de cel mult 3 × LSN, sau de cel mult 5 × LSN cu metastaze hepatice și bilirubină normală ¹³;
- sarcom de părți moi, subtipuri excluse: liposarcomul (toate subtipurile), rabdomiosarcoamele non-alveolare și non-pleomorfe, condrosarcomul ^11,13;
- sarcom de părți moi, subtipuri excluse: , tumorile Ewing/PNET, , dermatofibrosarcomul protuberans ^11,13;
- sarcom de părți moi, subtipuri excluse: sarcomul miofibroblastic inflamator, mezoteliomul malign și tumorile mixte mezodermale ale uterului ^11,13;
- sarcom de părți moi, alte excluderi: infarct miocardic, AVC, TEP, TVP sau intervenții coronariene în ultimele 6 luni, insuficiență cardiacă III–IV ¹¹;
- sarcom de părți moi, alte excluderi: tratament anterior ai sau cu agenți anti-, tulburări gastrointestinale severe ¹¹;
- carcinom renal: ECOG 0–2 în formular, valori normale ale tensiunii arteriale, probe hepatice și renale care permit tratamentul ^11,12;
- carcinom renal, formular: hemoglobină peste 9 g/dL, peste 1000/mm³ și trombocite peste 75 000/mm³ ¹²;
- carcinom renal, formular: bilirubină totală de cel mult 1,5 × LSN și transaminaze de cel mult 2 × LSN ¹²;
- carcinom renal, formular: al creatininei peste 30 mL/min ¹²;
- carcinom renal, formular: proteine urinare 0, urme sau +1 la dipstick, sau sub 1 g în 24 de ore ¹²;
- carcinom renal, excluderi: tratament anterior cu bevacizumab, sunitinib sau sorafenib, metastaze cerebrale simptomatice și hipertensiune necontrolată ^11,12;
- carcinom renal, excluderi: infarct miocardic, angină instabilă, AVC, AIT, TEP, TVP sau intervenții coronariene în ultimele 6 luni, insuficiență cardiacă NYHA III–IV ^11,12;
- carcinom renal, excluderi: hemoragie digestivă semnificativă, hemoragie cerebrală sau în ultimele 6 luni, diateze hemoragice, plăgi dehiscente ^11,12;
- carcinom renal, excluderi: ulcer peptic activ, , colită ulcerativă sau alte afecțiuni cu risc crescut de perforație ^11,12;
- carcinom renal, excluderi: fistulă abdominală, perforație gastrointestinală sau abces intra-abdominal în ultima lună ^11,12;
- carcinom renal, excluderi: fracturi, ulcere sau leziuni nevindecate ¹¹;
- carcinom renal, excluderi: sarcină sau alăptare ^11,12.
Inițierea tratamentului se face de medicii din oncologie medicală. Continuarea se face de medicul oncolog sau, pe baza scrisorii medicale, de medicii de familie desemnați ¹¹.
Monitorizările cerute de documentele oficiale ^1,5,11:
- testele hepatice: înainte de tratament, la săptămânile 3, 5, 7 și 9, la lunile 3 și 4, apoi periodic. Săptămânal, când ALT crește ^1,5;
- tensiunea arterială: bine controlată înaintea tratamentului, apoi în prima săptămână și frecvent după aceea ¹;
- ECG și electroliții (calciu, magneziu, potasiu): la început și periodic ^1,11;
- FEVS: la început și periodic, la pacienții cu risc de disfuncție cardiacă ^1,5;
- funcția tiroidiană și proteinuria: la început și periodic ^1,5;
- imagistica CT sau RMN, simptomele pulmonare și semnele de insuficiență cardiacă: periodic ¹¹.
Tratamentul se oprește cu cel puțin 7 zile înainte de o intervenție chirurgicală planificată (, protocolul CNAS). Prospectul FDA adaugă: nu se administrează cel puțin 2 săptămâni după o intervenție majoră și până la vindecarea plăgii ^1,5,11.
Utilizarea adjuvantă după nefrectomie nu este autorizată. În PROTECT, pazopanib 600 mg nu a îmbunătățit semnificativ față de ( 0,86, 0,70–1,06) ²⁴. Doza inițială de 800 mg a fost redusă la 600 mg din cauza toxicității. Analiza secundară pentru doza de 800 mg (403 pacienți) a dat HR 0,69 (IC 95% 0,51–0,94) ²⁴.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică, administrată ca sare clorhidrat ⁵. Formula este C21H23N7O2S · HCl, iar masa moleculară este 473,99 g/mol ⁵. Denumirea chimică din prospectul FDA, în engleză: 5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide monohydrochloride ⁵. ⁵
proprietăți fizico-chimice: Clorhidratul de pazopanib este un solid alb sau ușor galben ⁵. Este foarte puțin solubil la pH 1 și practic insolubil peste pH 4, în medii apoase ⁵. ⁵
formulare: În UE: comprimate filmate de 200 mg (roz) și de 400 mg (albe) ¹. În SUA: comprimate filmate de 200 mg, gri sau roz ⁵. Un comprimat de 200 mg conține 200 mg de pazopanib, echivalentul a 216,7 mg de clorhidrat ⁵. ^1,5

Mecanismul, pas cu pas

pazopanib (medicamentul descris) ținta✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

Receptorii , și KIT stau pe suprafața celulei ³. Liganzii, între care și PDGF, îi activează. Receptorii activi se autofosforilează ¹.
Pazopanib, luat pe cale orală, inhibă kinaza acestor receptori ¹. Valorile pentru VEGFR-1, VEGFR-2 și VEGFR-3 sunt 10, 30 și 47 nM. Pentru PDGFR-α, și KIT sunt 71, 84 și 74 nM ¹.
În celule, pazopanib a inhibat VEGFR-2, KIT și PDGFR-β, indusă de ligand ¹. A inhibat selectiv proliferarea celulelor endoteliale stimulată de VEGF ²³.
, pazopanib a inhibat VEGFR-2 indusă de VEGF în plămânii de șoarece ¹. A inhibat în mai multe modele animale și creșterea mai multor tumorale umane la șoarece ¹.
La pacienți, pazopanib a prelungit față de în carcinomul renal și în sarcomul de părți moi ^14,19. nu a diferit semnificativ ^15,19.

Ținta și dovezile preclinice

Prospectul FDA numește, în plus față de , alte kinaze: FGFR-1, FGFR-3, Itk, Lck și c-Fms ⁵. Documentele nu spun care dintre kinazele inhibate contribuie cel mai mult la efectul clinic.

În carcinomul renal cu celule clare, inactivarea genei duce la excesul factorului HIF ¹⁶. HIF reglează expresia genelor și PDGF ¹⁶.

Un studiu a folosit un compus înrudit, GW771806. La șoarece, efectul antitumoral și al inhibitorilor de a depins de o concentrație la peste un prag ²³. În faza 1, concentrația minimă medie la 24 de ore a atins ținta de cel puțin 15 µg/mL la 800 mg o dată pe zi ²².

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general în carcinomul renal, profilul general în sarcomul de părți moi, profilul general în analiza reunită din rcp și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

Carcinom renal, VEG105192: pazopanib, 290 de pacienți (prospectul FDA)⁵

Diaree52% · grad 3: 3%; placebo: 9%
Hipertensiune40% · grad 3: 4%; placebo: 10%
Modificarea culorii părului38% · placebo: 3%
Greață26% · placebo: 9%
Anorexie22% · grad 3: 2%; placebo: 10%
Vărsături21% · grad 3: 2%; placebo: 8%
Oboseală19% · grad 3: 2%; placebo: 8%

Carcinom renal, VEG105192: anomalii de laborator cu pazopanib, 290 de pacienți (prospectul FDA)⁵

ALT crescut53% · grad 3: 10%, grad 4: 2%; placebo: 22%
AST crescut53% · grad 3: 7%; placebo: 19%
Bilirubină totală crescută36% · grad 3: 3%; placebo: 10%

Sarcom de părți moi, VEG110727: pazopanib, 240 de pacienți (prospectul FDA)⁵

Oboseală65% · grad 3: 13%; placebo: 48%
Diaree59% · grad 3: 5%; placebo: 15%
Greață56% · grad 3: 3%; placebo: 22%
Scădere în greutate48% · grad 3: 4%; placebo: 15%
Hipertensiune42% · grad 3: 7%; placebo: 6%
Scăderea apetitului40% · grad 3: 6%; placebo: 19%
Modificarea culorii părului39% · placebo: 2%
Vărsături33% · grad 3: 3%; placebo: 11%
Durere tumorală29% · grad 3: 8%; placebo: 21%

Carcinom renal, analiza reunită din RCP: pazopanib, 1149 de pacienți (orice grad)¹

Diaree53% · grad 3: 6%
Hipertensiune41% · grad 3: 10%
Oboseală36% · grad 3: 6%
Greață34%
Scăderea apetitului28%
Creșterea ALT21% · grad 3: 7%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general în carcinomul renal (VEG105192)

Studiul VEG105192 a evaluat siguranța la 290 de pacienți tratați cu pazopanib. Durata mediană a tratamentului a fost 7,4 luni (prospectul FDA).
Orice grad, față de : diaree 52% față de 9%, hipertensiune 40% față de 10%, modificarea culorii părului 38% față de 3%.
Orice grad, față de placebo: greață 26% față de 9%, anorexie 22% față de 10%, vărsături 21% față de 8%, oboseală 19% față de 8%.
Gradul 3 a apărut la 3% pentru diaree, 4% pentru hipertensiune și 2% pentru anorexie, vărsături și oboseală.
Întreruperea dozei a fost necesară la 42% dintre pacienți, iar reducerea dozei la 36% (prospectul FDA).
Anomalii de laborator, orice grad, față de placebo: ALT crescut 53% față de 22%, AST crescut 53% față de 19%.
Bilirubina totală a fost crescută la 36% dintre pacienți, față de 10% cu placebo.⁵

Profilul general în sarcomul de părți moi (VEG110727)

Siguranța a fost evaluată la 240 de pacienți tratați cu pazopanib, față de 123 cu placebo. Durata mediană a tratamentului a fost 4,5 luni (prospectul FDA).
Orice grad, față de placebo: oboseală 65% față de 48%, diaree 59% față de 15%, greață 56% față de 22%.
Orice grad, față de placebo: scădere în greutate 48% față de 15%, hipertensiune 42% față de 6%, scăderea apetitului 40% față de 19%.
Orice grad, față de placebo: modificarea culorii părului 39% față de 2%, vărsături 33% față de 11%, durere tumorală 29% față de 21%.
Gradul 3 a apărut la 13% pentru oboseală, 8% pentru durere tumorală și 7% pentru hipertensiune.
Întreruperea dozei a fost necesară la 58% dintre pacienți, iar reducerea dozei la 38%. Tratamentul s-a oprit din cauza reacțiilor adverse la 17% (prospectul FDA).⁵

Profilul general în analiza reunită din RCP

Analiza reunită din cuprinde 1149 de pacienți cu carcinom renal și 382 de pacienți cu sarcom de părți moi.
În carcinomul renal, orice grad: diaree 53%, hipertensiune 41%, oboseală 36%, greață 34%, scăderea apetitului 28%, creșterea ALT 21%.
În aceeași analiză, gradul 3 a apărut la 6% pentru diaree, 10% pentru hipertensiune, 6% pentru oboseală și 7% pentru creșterea ALT.
Reacțiile foarte frecvente din carcinomul renal și din sarcom apar la cel puțin 1 din 10 pacienți (RCP).
Reacții digestive: diaree, greață, vărsături, , anorexie și scădere în greutate.
Reacții cutanate: modificarea culorii părului, hipopigmentare cutanată și erupție exfoliativă.
Alte reacții: hipertensiune, cefalee, oboseală, , durere, creșterea ALT și creșterea AST.
, trombocitopenia și sindromul de au fost mai frecvente la pacienții de origine est-asiatică.¹

Hepatotoxicitate (avertisment în chenar în prospectul FDA)

Prospectul FDA are un : hepatotoxicitatea severă și letală a fost observată în studii.
În VEG105192, ALT a depășit 3 × la 18% și 10 × LSN la 4% dintre cei 290 de pacienți.
În VEG110727, ALT a depășit 3 × LSN la 18% și 8 × LSN la 5% dintre cei 240 de pacienți.
ALT peste 3 × LSN cu bilirubină peste 2 × LSN, fără crescută, a apărut la 2% în fiecare studiu.
În studiile cu , doi pacienți au murit cu progresia bolii și cu insuficiență hepatică. În studiul pentru sarcom, un pacient a murit de insuficiență hepatică.
Dintre toate creșterile de de orice grad, 92% au apărut în primele 18 săptămâni.
Pacienții peste 65 de ani au risc mai mare (prospectul FDA). RCP-ul indică vârsta peste 60 de ani.
Purtătorii alelei HLA-B*57:01 au risc mai mare. Într-o analiză a 31 de studii, ALT peste 5 × LSN a apărut la 19% dintre purtători și la 10% dintre nepurtători (RCP).
Alela HLA-B*57:01 a fost prezentă la 6% dintre pacienți (133 din 2235) (RCP).^5,1

Hipertensiune

Hipertensiunea (tensiune sistolică de cel puțin 150 mmHg sau diastolică de cel puțin 100 mmHg) și criza hipertensivă au fost observate.
Aproximativ 40% dintre cazuri au apărut până în ziua 9. Aproximativ 90% au apărut în primele 18 săptămâni.
Hipertensiunea de grad 3 a apărut la 4–7% dintre pacienți. Aproximativ 1% au oprit definitiv tratamentul din această cauză (prospectul FDA).
Creșterile tensiunii arteriale sunt legate de concentrațiile plasmatice minime la (prospectul FDA).^1,5

Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (PRES)

a fost raportat și poate fi letal.
El poate asocia cefalee, convulsii, letargie, confuzie, orbire și alte tulburări vizuale și neurologice. Hipertensiunea poate fi prezentă.
Diagnosticul se confirmă prin RMN (prospectul FDA). Tratamentul se oprește definitiv.^1,5

Efecte cardiace

În COMPARZ, disfuncția miocardică a apărut la 13% (47 din 362) dintre pacienții cu pazopanib și la 11% (42 din 369) dintre cei cu sunitinib. Insuficiența cardiacă congestivă a apărut la 0,5% în fiecare braț (RCP).
În VEG110727, insuficiența cardiacă congestivă a apărut la 1% (3 din 240). Scăderea a apărut la 11% (15 din 140) cu pazopanib și la 3% (1 din 39) cu placebo (RCP).
Treisprezece din cele 15 cazuri cu scăderea FEVS aveau hipertensiune asociată. În studiu, 99% dintre pacienți primiseră (RCP).
Prelungirea la 500 ms sau peste a apărut la 2% dintre cei 558 de pacienți cu carcinom renal monitorizați prin ECG de rutină. a apărut la sub 1% dintre cei 977 de pacienți cu monoterapie (prospectul FDA).
Într-un studiu QT la 96 de participanți nu s-au detectat modificări mari (peste 20 ms) ale QTc. Modificările mici (sub 10 ms) nu au putut fi excluse (prospectul FDA).^1,5

Evenimente tromboembolice și hemoragice

Evenimentele tromboembolice arteriale letale au apărut la 0,3% dintre cei 586 de pacienți din studiile cu carcinom renal (prospectul FDA).
În VEG105192, infarctul sau ischemia miocardică au apărut la 2%, accidentul vascular cerebral la 0,3% și accidentul ischemic tranzitoriu la 1% (prospectul FDA).
Evenimentele tromboembolice venoase au apărut la 1% în VEG105192 și la 5% în VEG110727. Embolia pulmonară letală a apărut la 1% (2 din 240) în sarcom (prospectul FDA).
Hemoragia letală a apărut la 0,9% dintre cei 586 de pacienți cu carcinom renal (prospectul FDA).
În VEG105192, 13% au avut cel puțin un eveniment hemoragic, cel mai des hematurie (4%). În VEG110727, 22% au avut cel puțin un eveniment hemoragic, cel mai des epistaxis (8%).
, inclusiv purpura trombotică trombocitopenică și , a apărut în studii cu monoterapie, cu bevacizumab și cu topotecan. Șase din 7 cazuri au apărut în primele 90 de zile (prospectul FDA).
Pazopanib nu a fost studiat la pacienții cu eveniment arterial în ultimele 6 luni. Nu a fost studiat nici la cei cu , hemoragie cerebrală sau hemoragie gastrointestinală semnificativă în ultimele 6 luni (RCP, prospectul FDA).^1,5

Anevrisme și disecții arteriale

Inhibitorii căii pot favoriza formarea de anevrisme și disecții arteriale, cu sau fără hipertensiune (RCP).
Înainte de tratament, riscul se evaluează la pacienții cu factori de risc, de exemplu hipertensiune sau anevrisme în antecedente (RCP).
Prospectul FDA listează, la experiența după punerea pe piață, anevrismele arteriale (inclusiv aortice), disecțiile și rupturile, inclusiv cazuri letale.^1,5

Perforație și fistulă gastrointestinală, vindecarea plăgilor

Perforația sau fistula gastrointestinală a apărut la 0,9% dintre cei 586 de pacienți cu carcinom renal și la 1% dintre cei 382 cu sarcom. Perforațiile letale au apărut la 0,3% în fiecare grup (prospectul FDA).
Inhibitorii căii VEGF pot întârzia vindecarea plăgilor. RCP-ul precizează că nu s-au făcut studii formale asupra acestui efect.^1,5

Efecte pulmonare

sau a apărut la 0,1% dintre pacienți și poate fi letală (prospectul FDA).
Pneumotoraxul a apărut la 2% dintre pacienții cu sarcom de părți moi (RCP).^1,5

Lipază crescută și pancreatită

În studiul VEG102616, lipaza a fost crescută la 27% dintre cei 181 de pacienți cu date de laborator disponibile (prospectul FDA).
Ca reacție adversă, lipaza crescută a fost raportată la 4% dintre cei 225 de pacienți. Gradul 3 a apărut la 2,7% (6 din 225), iar gradul 4 la 0,4% (1 din 225) (prospectul FDA).
Pancreatita clinică a apărut la sub 1% dintre cei 586 de pacienți cu carcinom renal (prospectul FDA).⁵

Alte reacții adverse

Hipotiroidismul a apărut la 7% în VEG105192 și la 5% în VEG110727 (prospectul FDA).
a apărut la 9% în VEG105192 și la 1% în VEG110727. a apărut la un pacient cu sarcom (prospectul FDA).
, inclusiv cazuri letale, a fost raportat. Infecțiile grave, unele letale, au fost raportate (RCP, prospectul FDA).^1,5

Asocierea cu alte tratamente anticanceroase

Pazopanib nu este indicat în asociere cu alți agenți (RCP, prospectul FDA).
Studiile cu pemetrexed, lapatinib și pembrolizumab au fost oprite devreme, din cauza toxicității și a mortalității crescute (RCP).
Prospectul FDA numește studiile cu pemetrexed și lapatinib. Toxicitățile letale au inclus hemoragia pulmonară, hemoragia gastrointestinală și moartea subită.^1,5

Sarcină, fertilitate și copii

Pazopanib a fost embriotoxic și teratogen la șobolan și la iepure, la expuneri de peste 300 de ori mai mici decât cele umane (RCP). La o expunere de aproximativ 0,1 ori la doza maximă recomandată de 800 mg pe zi, prospectul FDA indică efecte teratogene la șobolan. La iepure, prospectul FDA indică pierdere postimplantare crescută și avort de la o expunere de aproximativ 0,007 ori ASC.
Femeile cu potențial fertil folosesc contracepție în timpul tratamentului și cel puțin 2 săptămâni după ultima doză. Bărbații, inclusiv după vasectomie, folosesc prezervativ în același interval (RCP, prospectul FDA).
Alăptarea se oprește în timpul tratamentului. Fertilitatea masculină și cea feminină pot fi afectate (studii la animale) (RCP).
Într-un studiu de fază 2 la 57 de copii cu tumori solide refractare, nu s-a văzut activitate antitumorală semnificativă. Pazopanib nu se recomandă la copii pentru aceste tumori (RCP).^1,5

Contraindicații

RCP: hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Prospectul FDA nu enumeră contraindicații.^1,5

Autorizări de punere pe piață

4 decizii ale agențiilor, 2009–2012.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	19.10.2009	Tratamentul adulților cu carcinom renal avansat (prospectul FDA, secțiunea 1.1). Scrisoarea de aprobare din 2009 vorbește despre „pacienți cu carcinom renal avansat”.^5,6,8
FDA (SUA)	26.04.2012	Tratamentul adulților cu sarcom de părți moi avansat, care au primit anterior chimioterapie. Limitare de utilizare: eficacitatea nu a fost demonstrată în sarcomul adipocitar și în . Textul din 2012 se referea la „pacienți”, iar prospectul actual spune „adulți”.^5,7,8
Comisia Europeană (EMA)	14.06.2010	Votrient este indicat la adulți ca primă linie de tratament în carcinomul renal (carcinom cu celule renale) în stadiu avansat și la pacienții la care s-a administrat anterior pentru boala în stadiu avansat. Autorizația a fost condiționată la început. A devenit autorizație standard în 2013. Documentul „Procedural steps” indică decizia Comisiei din 14.06.2013, iar pagina EPAR indică 01.07.2013.^1,2,3,4
Comisia Europeană (EMA)	03.08.2012	Votrient este indicat pentru tratamentul adulților cu subtipuri selectate de sarcom de părți moi în stadiu avansat, cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică sau la care boala a progresat în decurs de 12 luni după terapia (neo). Eficacitatea și siguranța au fost stabilite numai pentru anumite subtipuri histologice tumorale.^1,2,4

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

21 de etape, 2005–2017.

2005
1. 10.2005Începe studiul de fază 2 VEG102616 (NCT00244764) cu pazopanib în carcinomul renal cu celule clare metastatic sau recidivat local.²⁹
2. 11.2005Începe studiul de fază 2 EORTC 62043 (NCT00297258) cu pazopanib în sarcomul de părți moi recidivat sau refractar.²⁸
2006
1. 04.2006Începe studiul de fază 3 VEG105192 (NCT00334282): pazopanib față de în carcinomul renal avansat sau metastatic.²⁵
2007
1. 07.2007Este publicată caracterizarea a pazopanib (GW786034), cu corelarea dintre farmacocinetica și efectul la șoarece și la om.²³
2008
1. 08.2008Începe studiul de fază 3 COMPARZ (NCT00720941): pazopanib față de sunitinib, în prima linie a carcinomului renal.²⁶
2. 10.2008Începe studiul de fază 3 PALETTE (NCT00753688): pazopanib față de placebo în sarcomul de părți moi metastatic.^27,21
2009
1. 06.2009Sunt publicate rezultatele fazei 1, la 63 de pacienți cu tumori solide avansate refractare. Doza de 800 mg o dată pe zi a fost aleasă pentru studiile de fază 2.²²
2. 07.2009Sunt publicate în J Clin Oncol rezultatele studiului EORTC 62043.²⁰
3. FDA10.2009FDA aprobă (19.10.2009) pazopanib în carcinomul renal avansat. Este prima aprobare FDA a pazopanib. Cererea a fost depusă de GlaxoSmithKline.^6,8
2010
1. 01.2010Sunt publicate în J Clin Oncol rezultatele studiului de fază 2 VEG102616.¹⁶
2. 02.2010Sunt publicate în J Clin Oncol rezultatele studiului de fază 3 VEG105192.¹⁴
3. UE06.2010Comisia Europeană emite Votrient (14.06.2010) în carcinomul renal avansat, ca primă linie sau după .^3,1
2012
1. FDA04.2012FDA aprobă (26.04.2012) pazopanib în sarcomul de părți moi avansat, după chimioterapie. Limitare de utilizare: sarcomul adipocitar și .^7,8
2. 05.2012Este publicat în Lancet studiul PALETTE.¹⁹
3. UE08.2012Comisia Europeană extinde indicația (03.08.2012) la sarcomul de părți moi avansat cu subtipuri selectate. Avizul este din 24.05.2012.⁴
2013
1. 04.2013Este publicată analiza finală a supraviețuirii globale din VEG105192. Diferența nu a fost semnificativă statistic. Trecerea pacienților din brațul placebo la pazopanib a încurcat analiza.¹⁵
2. 06.2013Autorizația condiționată a Votrient devine autorizație standard. Documentul „Procedural steps” indică avizul CHMP din 21.03.2013 și decizia Comisiei din 14.06.2013 (reînnoirea R/0017). Pagina EPAR indică data de 01.07.2013.^3,4
3. 08.2013Sunt publicate în N Engl J Med rezultatele studiului COMPARZ.¹⁷
2014
1. 05.2014Este publicat în J Clin Oncol studiul PISCES, despre preferința pacienților între pazopanib și sunitinib.¹⁸
2015
1. 05.2015Titularul autorizației de punere pe piață din UE se schimbă: Glaxo Group Ltd transferă autorizația către Novartis Europharm Limited (decizia din 05.05.2015).⁴
2017
1. 09.2017Este publicat online studiul de fază 3 PROTECT, cu pazopanib după nefrectomie. Rezultatul principal nu a arătat un beneficiu semnificativ față de placebo.²⁴

Studii publicate

6 studii: 3 randomizate, 3 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu pazopanib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

VEG105192

Faza 3Sternberg CN et al. J Clin Oncol 2010;28:1061–1068; PMID 20100962Supraviețuirea fără progresie (mediană), toți paciențiiHR 0,46 (IC 95% 0,34–0,62)Supraviețuirea fără progresie (mediană), pacienți netratați anteriorHR 0,40 (IC 95% 0,27–0,60)Supraviețuirea fără progresie (mediană), pacienți tratați anterior cu citokineHR 0,54 (IC 95% 0,35–0,84)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,91 (IC 95% 0,71–1,16)

ClinicalTrials.gov · NCT00334282 ↗Sternberg CN et al. J Clin Oncol 2010;28:1061–1068; PMID 20100962 ↗Sternberg CN et al. Eur J Cancer 2013;49:1287–1296 (supraviețuirea globală finală); PMID 23321547 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă pazopanib prelungește față de la pacienții cu carcinom renal local avansat sau metastatic, netratați anterior sau tratați anterior cu citokine.

Cum au lucrat

435 de pacienți cu carcinom renal local avansat sau metastatic măsurabil. Dintre ei, 233 (54%) nu primiseră tratament sistemic, iar 202 (46%) primiseră un tratament anterior cu citokine (interferon-alfa sau interleukină-2). Toți aveau histologie cu celule clare sau predominant cu celule clare.

Randomizare 2:1, , controlată cu placebo: pazopanib 800 mg o dată pe zi sau placebo. Stratificarea s-a făcut după (0 față de 1), nefrectomia anterioară și tratamentul sistemic anterior. O comisie radiologică independentă a evaluat imagistica. La progresie, pacienții din brațul placebo au putut primi pazopanib într-un studiu de extensie.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de o comisie radiologică independentă, la toți pacienții.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), toți pacienții9,2 lunifață de 4,2 luni 0,46 ( 0,34–0,62); p < 0,0001290 față de 145 de pacienți; evaluare independentă

Supraviețuirea fără progresie (mediană), pacienți netratați anterior11,1 lunifață de 2,8 luniHR 0,40 (IC 95% 0,27–0,60)155 față de 78 de pacienți

Supraviețuirea fără progresie (mediană), pacienți tratați anterior cu citokine7,4 lunifață de 4,2 luniHR 0,54 (IC 95% 0,35–0,84)135 față de 67 de pacienți

Răspuns obiectiv30% (IC 95% 25,1–35,6)față de 3% (IC 95% 0,5–6,4)p < 0,001durata mediană a răspunsului 58,7 săptămâni (IC 95% 52,1–68,1)

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală22,9 lunifață de 20,5 luniHR 0,91 (IC 95% 0,71–1,16); p = 0,224 (unilateral)nesemnificativ statistic; 54% dintre pacienții din brațul placebo au primit pazopanib după progresie

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o creștere semnificativă a supraviețuirii fără progresie și a ratei de răspuns față de placebo. Creșterea a apărut atât la pacienții netratați anterior, cât și la cei tratați anterior cu citokine. Nu au observat diferențe importante clinic ale calității vieții între brațe. În analiza finală, nu a diferit semnificativ, iar trecerea la pazopanib din brațul placebo a încurcat comparația.^14,15,5,1,25

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente adverse au fost diareea, hipertensiunea, modificarea culorii părului, greața, anorexia și vărsăturile. Frecvențele sunt la „Siguranță”.

COMPARZ (VEG108844)

Faza 3Motzer RJ et al. N Engl J Med 2013;369:722–731; PMID 23964934Supraviețuirea fără progresie (mediană), comparator sunitinibHR 1,05 (IC 95% 0,90–1,22)Supraviețuirea globală (mediană), analiza din RCP (tabelul 5)HR 0,915 (IC 95% 0,786–1,065)

ClinicalTrials.gov · NCT00720941 ↗Motzer RJ et al. N Engl J Med 2013;369:722–731; PMID 23964934 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă pazopanib este non-inferior față de sunitinib ca , în prima linie a carcinomului renal avansat sau metastatic.

Cum au lucrat

1110 pacienți cu carcinom renal cu celule clare local avansat sau metastatic, fără tratament sistemic anterior. Au primit pazopanib 557 de pacienți și sunitinib 553.

Randomizare 1:1, deschis, de . Pazopanib s-a dat continuu, 800 mg o dată pe zi. Sunitinib s-a dat în cicluri de 6 săptămâni: 50 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni, apoi 2 săptămâni de pauză. Marja de non-inferioritate pentru limita superioară a a fost 1,25.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată independent. Studiul a fost dimensionat pentru non-inferioritate.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), comparator sunitinib8,4 luni (IC 95% 8,3–10,9)față de 9,5 luni (IC 95% 8,3–11,0) 1,05 (IC 95% 0,90–1,22)limita superioară a IC 95% sub marja de non-inferioritate 1,25

Supraviețuirea globală (mediană), analiza din RCP (tabelul 5)28,3 luni (IC 95% 26,0–35,5)față de 29,1 luni (IC 95% 25,4–33,1)HR 0,915 (IC 95% 0,786–1,065); p = 0,245în articol, analiza inițială: HR 0,91 (IC 95% 0,76–1,08)

Calitatea vieții, primele 6 luni11 din 14 domenii în favoarea pazopanib; p < 0,05 pentru toate cele 11analiză secundară

Subgrupuri mici cu estimarea HR peste 1,25 pentru supraviețuirea fără progresie (RCP)fără nefrectomie anterioară: n = 186, HR 1,403 (IC 95% 0,955–2,061). LDH peste 1,5 × LSN: n = 68, HR 1,72 (IC 95% 0,943–3,139). Risc slab MSKCC: n = 119, HR 1,472 (IC 95% 0,937–2,313)

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că pazopanib și sunitinib au eficacitate similară, iar profilul de siguranță și calitatea vieții sunt în favoarea pazopanib. -ul precizează că, în trei subgrupuri mici, estimarea HR a depășit 1,25, iar IC 95% a inclus 1.^17,1,26

Siguranța

Oboseala a apărut la 55% cu pazopanib și la 63% cu sunitinib. Sindromul mână-picior: 29% față de 50%. Trombocitopenia: 41% față de 78%. Creșterea ALT: 60% cu pazopanib și 43% cu sunitinib.

PALETTE (EORTC 62072)

Faza 3van der Graaf WT et al. Lancet 2012;379:1879–1886; PMID 22595799Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,31 (IC 95% 0,24–0,40)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,86 (IC 95% 0,67–1,11)Supraviețuirea fără progresie, leiomiosarcom (mediană, în săptămâni)HR 0,37 (IC 95% 0,23–0,60)Supraviețuirea fără progresie, sarcom sinovial (mediană, în săptămâni)HR 0,43 (IC 95% 0,19–0,98)

ClinicalTrials.gov · NCT00753688 ↗van der Graaf WT et al. Lancet 2012;379:1879–1886; PMID 22595799 ↗Le Cesne A et al. BMC Cancer 2019;19:794 (analize post hoc, subgrupuri); PMID 31409302 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă pazopanib prelungește față de la pacienții cu sarcom de părți moi metastatic fără componentă adipocitară, cu progresie după chimioterapia standard.

Cum au lucrat

369 de pacienți din 72 de instituții din 13 țări, fără tratament anterior ai . Au fost eligibile numai subtipurile selectate de sarcom. Subtipurile excluse sunt listate la „De reținut”. Boala era de grad intermediar sau înalt. În studiu, 98% dintre pacienți primiseră doxorubicină și 70% ifosfamidă.

Randomizare 2:1, : pazopanib 800 mg o dată pe zi sau placebo, fără trecere ulterioară între brațe. Randomizarea s-a stratificat după statusul de performanță OMS (0 sau 1) și după numărul de linii anterioare. O comisie independentă a evaluat imagistica.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, în populația cu intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)4,6 luni (IC 95% 3,7–4,8)față de 1,6 luni (IC 95% 0,9–1,8) 0,31 ( 0,24–0,40); p < 0,0001în articol; în RCP și în prospectul FDA, evaluarea independentă dă HR 0,35 (IC 95% 0,26–0,48)

Supraviețuirea globală (mediană)12,5 luni (IC 95% 10,6–14,8)față de 10,7 luni (IC 95% 8,7–12,8)HR 0,86 (IC 95% 0,67–1,11); p = 0,25nesemnificativ statistic; analiza finală din RCP: 12,6 față de 10,7 luni, HR 0,87 (IC 95% 0,67–1,12)

Răspuns obiectiv4% (IC 95% 2,3–7,9)față de 0% (IC 95% 0,0–3,0)11 răspunsuri parțiale, niciun răspuns complet (prospectul FDA)

Supraviețuirea fără progresie, leiomiosarcom (mediană, în săptămâni)20,1 săptămânifață de 8,1 săptămâniHR 0,37 (IC 95% 0,23–0,60)109 față de 49 de pacienți (RCP)

Supraviețuirea fără progresie, sarcom sinovial (mediană, în săptămâni)17,9 săptămânifață de 4,1 săptămâniHR 0,43 (IC 95% 0,19–0,98)25 față de 13 pacienți (RCP). Supraviețuirea globală în acest subgrup: 8,7 față de 21,6 luni, HR 1,62 (IC 95% 0,79–3,33)

Ce le-a ieșit

Autorii consideră că pazopanib este o opțiune nouă pentru pacienții cu sarcom de părți moi metastatic fără componentă adipocitară, după chimioterapie. nu a diferit semnificativ între brațe.^19,21,5,1,27

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente adverse au fost oboseala (65% față de 49% cu placebo) și diareea (58% față de 16%). Au urmat greața (54% față de 28%), scăderea în greutate (48% față de 20%) și hipertensiunea (41% față de 7%).

Alte studii publicate

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Graficul arată numai brațul cu medicamentul; comparația cu celălalt braț este în card.

VEG102616, faza 2

Faza 2Hutson TE et al. J Clin Oncol 2010;28:475–480; PMID 20008644Rata de răspuns35%

ClinicalTrials.gov · NCT00244764 ↗Hutson TE et al. J Clin Oncol 2010;28:475–480; PMID 20008644 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate și ce siguranță are pazopanib 800 mg o dată pe zi la pacienți cu carcinom renal cu celule clare metastatic sau recidivat local.

Cum au lucrat

225 de pacienți cu carcinom renal metastatic. Dintre ei, 155 (69%) nu primiseră tratament anterior, iar 70 (31%) primiseră un regim anterior cu citokine sau bevacizumab.

Studiul a fost conceput ca un studiu cu întrerupere randomizată. La recomandarea comitetului de monitorizare a datelor, a devenit un studiu deschis, cu un singur braț. Motivul a fost un răspuns de 38% la săptămâna 12 la primii 60 de pacienți. Pazopanib s-a dat în doză de 800 mg o dată pe zi.

Criteriul principal: Rata de răspuns. Inițial, criteriul principal era rata de boală progresivă la 16 săptămâni după randomizare.

Rezultatele principale

Rata de răspuns35%evaluare independentă (RCP)

Durata mediană a răspunsului68 de săptămânievaluare independentă (RCP)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)52 de săptămâni11,9 luni în RCP, evaluare independentă

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate durabilă a pazopanib în carcinomul renal avansat și o toleranță în general bună. Rezultatele au susținut dezvoltarea ulterioară în boală.^16,1,29

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente adverse au fost diareea, oboseala și depigmentarea părului. Cele mai frecvente anomalii de laborator au fost AST și ALT crescute.

PISCES

Faza 3 (conform ClinicalTrials.gov)Escudier B et al. J Clin Oncol 2014;32:1412–1418; PMID 24687826Preferința pacienților (n = 114)70% pentru pazopanib

ClinicalTrials.gov · NCT01064310 ↗Escudier B et al. J Clin Oncol 2014;32:1412–1418; PMID 24687826 ↗

Ce au vrut să afle

Ce tratament preferă pacienții cu carcinom renal metastatic, pazopanib sau sunitinib, și ce factori de calitate a vieții și de siguranță influențează preferința.

Cum au lucrat

169 de pacienți cu carcinom renal metastatic au fost randomizați. Analiza principală a inclus 114 pacienți: expuși la ambele tratamente, fără progresie înainte de trecerea la al doilea tratament și cu chestionarul de preferință completat.

, randomizat, . Un braț a primit întâi pazopanib 800 mg pe zi, 10 săptămâni. După o pauză de 2 săptămâni, a primit sunitinib 50 mg pe zi, 10 săptămâni. Schema sunitinib a fost: 4 săptămâni cu tratament, 2 fără, apoi 4 cu. Celălalt braț a primit secvența inversă.

Criteriul principal: Preferința pacientului pentru un tratament, măsurată cu un chestionar la sfârșitul celor două perioade.

Rezultatele principale

Preferința pacienților (n = 114)70% pentru pazopanibfață de 22% pentru sunitinibp < 0,0018% fără preferință

Preferința medicilor61% pentru pazopanibfață de 22% pentru sunitinib17% fără preferință

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o preferință semnificativă a pacienților pentru pazopanib față de sunitinib. Mai puțină oboseală și o calitate a vieții mai bună au fost principalele motive pentru pazopanib. Mai puțină diaree a fost motivul cel mai citat pentru sunitinib.^18,30

Siguranța

Evenimentele adverse au fost în acord cu profilul cunoscut al fiecărui medicament. Calitatea vieții a fost mai bună cu pazopanib pentru oboseală, durerea mâinilor și a picioarelor și durerea gurii și a gâtului.

EORTC 62043, faza 2

Faza 2Sleijfer S et al. J Clin Oncol 2009;27:3126–3132; PMID 19451427Rata fără progresie la 12 săptămâni, leiomiosarcom44% (18 din 41)

ClinicalTrials.gov · NCT00297258 ↗Sleijfer S et al. J Clin Oncol 2009;27:3126–3132; PMID 19451427 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are pazopanib la pacienți cu sarcom de părți moi avansat recidivat sau refractar, în patru straturi histologice.

Cum au lucrat

142 de pacienți cu sarcom de părți moi avansat de grad intermediar sau înalt, cu progresie documentată. Nu erau eligibili pentru chimioterapie sau primiseră cel mult două citostatice pentru boala avansată. Straturile au fost: sarcom adipocitar, leiomiosarcom, sarcom sinovial și alte tipuri.

Studiu deschis, cu un singur braț, cu un proiect Simon în două etape pentru fiecare strat. Pazopanib s-a dat în doză de 800 mg pe zi.

Criteriul principal: Rata fără progresie la 12 săptămâni.

Rezultatele principale

Rata fără progresie la 12 săptămâni, leiomiosarcom44% (18 din 41)

Rata fără progresie la 12 săptămâni, sarcom sinovial49% (18 din 37)

Rata fără progresie la 12 săptămâni, alte tipuri39% (16 din 41)

Rata fără progresie la 12 săptămâni, sarcom adipocitar26% (5 din 19)stratul a fost închis după prima etapă, pentru activitate insuficientă

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că pazopanib a fost bine tolerat. și au fost mai lungi decât la controalele istorice cu chimioterapie de linia a doua. Aceasta s-a văzut în cele trei straturi care au atins criteriul principal. Ei propun studii suplimentare în leiomiosarcom, sarcom sinovial și alte tipuri.^20,28,1

Siguranța

Cele mai frecvente toxicități legate de medicament au fost hipertensiunea, oboseala, hipopigmentarea și greața. Cele mai frecvente toxicități de grad 3–4 au fost hiperbilirubinemia (6,3%), hipertensiunea (7,7%) și oboseala (7,7%).

Administrare și farmacologie

administrare, doza autorizată, ajustări la toxicitate, insuficiență renală, insuficiență hepatică, interacțiuni, farmacocinetică, farmacogenomică.

administrare	Cale orală, comprimate filmate. Doza se ia fără alimente, cu cel puțin 1 oră înainte sau cu cel puțin 2 ore după masă. Comprimatele se înghit întregi, cu apă. Nu se sparg și nu se sfărâmă. Prospectul FDA precizează că o doză omisă nu se ia dacă mai sunt sub 12 ore până la doza următoare. Tratamentul continuă până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă (prospectul FDA). Tratamentul se începe numai de un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice (). Nici RCP-ul, nici prospectul FDA nu cer o .^1,5
doza autorizată	800 mg o dată pe zi, în carcinomul renal și în sarcomul de părți moi. În SUA, doza de 800 mg se ia ca patru comprimate de 200 mg. Doza nu depășește 800 mg (RCP). Pazopanib nu se folosește la copii sub 2 ani, din cauza riscului pentru creșterea și maturarea organelor (RCP). La copii și adolescenți de 2–18 ani, siguranța și eficacitatea nu sunt stabilite (RCP).^1,5
ajustări la toxicitate	UE: doza se modifică în trepte de câte 200 mg, în funcție de toleranță (RCP). SUA: prima reducere este la 400 mg în carcinomul renal și la 600 mg în sarcom. A doua reducere este la 200 mg, respectiv 400 mg (prospectul FDA). SUA: tratamentul se oprește definitiv dacă a doua reducere nu este tolerată (prospectul FDA). între 3 și 8 × (LSN): tratamentul continuă. Funcția hepatică se monitorizează săptămânal, până la revenirea la gradul 1 sau la valoarea inițială. Transaminaze peste 8 × LSN: tratamentul se întrerupe până la revenirea la gradul 1 sau la valoarea inițială. Dacă beneficiul depășește riscul, tratamentul se reia cu 400 mg pe zi și cu teste hepatice săptămânale, timp de 8 săptămâni. Dacă transaminazele depășesc din nou 3 × LSN, tratamentul se oprește definitiv. Transaminaze peste 3 × LSN împreună cu bilirubină peste 2 × LSN: tratamentul se oprește definitiv. Prospectul FDA aplică aceleași reguli pentru creșterile izolate ale ALT. Hipertensiune: prospectul FDA cere reducerea dozei la gradul 2–3. Tratamentul se oprește definitiv dacă hipertensiunea rămâne de gradul 3 după reducerea dozei și ajustarea tratamentului antihipertensiv (prospectul FDA). Criza hipertensivă sau gradul 4 impun oprirea definitivă (prospectul FDA). RCP-ul cere oprirea în criza hipertensivă sau în hipertensiunea severă care persistă în pofida tratamentului antihipertensiv și a reducerii dozei. Ambele documente cer oprirea definitivă în caz de , sau , și . Prospectul FDA cere oprirea definitivă în perforația gastrointestinală și în orice eveniment arterial tromboembolic. RCP: tratamentul se oprește în caz de dehiscență a plăgii. Disfuncția sistolică a ventriculului stâng: prospectul FDA cere amânarea la gradul 3 sau la forma simptomatică și oprirea definitivă la gradul 4. Hemoragia: prospectul FDA cere amânarea la gradul 2 și reluarea cu doză redusă. Gradele 3 și 4 impun oprirea definitivă. : prospectul FDA cere amânarea la gradul 3 și oprirea definitivă la gradul 4. Fistula gastrointestinală: prospectul FDA cere amânarea la gradele 2–3 și oprirea definitivă la gradul 4. de cel puțin 3 g în 24 de ore: prospectul FDA cere amânarea și reluarea cu doză redusă. Oprirea definitivă se aplică dacă proteinuria nu se ameliorează sau reapare după reduceri.^1,5
insuficiență renală	RCP: nu se ajustează doza la un al creatininei peste 30 mL/min. Sub 30 mL/min nu există experiență, iar RCP-ul recomandă prudență. Eliminarea renală a pazopanib și a metaboliților este mică. De aceea, insuficiența renală are probabil un efect redus asupra farmacocineticii (RCP). Prospectul FDA nu recomandă ajustarea dozei. Medicamentul nu a fost studiat în insuficiența renală severă și la pacienții în dializă.^1,5
insuficiență hepatică	Ușoară (bilirubină normală și ALT oricât de crescută, sau bilirubină până la 1,5 × LSN): 800 mg o dată pe zi. Moderată (bilirubină peste 1,5 și până la 3 × LSN): RCP-ul recomandă 200 mg o dată pe zi. Prospectul FDA cere să se ia în considerare alternative în insuficiența hepatică moderată. Dacă se folosește pazopanib, doza este 200 mg o dată pe zi. Secțiunea 8.7 din prospectul FDA spune că pazopanib nu se recomandă în insuficiența hepatică moderată și severă. Severă (bilirubină totală peste 3 × LSN): nu se recomandă. La 200 mg, expunerea în insuficiența hepatică severă este mult redusă și foarte variabilă. RCP-ul o consideră insuficientă pentru un efect clinic relevant. În insuficiența hepatică moderată, doza de 200 mg dă o mediană de 44% din valoarea de la 800 mg (RCP). Prospectul FDA indică 43%. Pentru , textul RCP indică 39%. Prospectul FDA și tabelul 7 din RCP indică 29%. Comparația este cu funcția hepatică normală.^1,5
interacțiuni	, ai și ai se evită. Ketoconazolul 400 mg a crescut ASC cu 66% și Cmax cu 45% la pazopanib 400 mg (RCP). Dacă un inhibitor puternic al este necesar, doza se reduce la 400 mg pe zi (RCP, prospectul FDA). Inductorii CYP3A4, de exemplu rifampicina, pot scădea concentrațiile. Se evită. Prospectul FDA nu recomandă pazopanib la cei care nu pot evita inductorii puternici cronici. Esomeprazolul a scăzut cu aproximativ 40%. Medicamentele care cresc pH-ul gastric se evită. Dacă un este necesar, doza se ia seara, fără alimente, odată cu inhibitorul (RCP). Dacă un antagonist H2 este necesar, pazopanib se ia fără alimente. Intervalul este de cel puțin 2 ore înainte sau de cel puțin 10 ore după doza antagonistului (RCP). Pazopanib se ia cu cel puțin 1 oră înainte sau cu cel puțin 2 ore după antiacidele cu durată scurtă (RCP). Lapatinib a crescut ASC și Cmax ale pazopanib cu aproximativ 50–60% (RCP). Sucul de grapefruit se evită, deoarece conține un inhibitor al CYP3A4 (RCP). Simvastatina crește riscul de creștere a ALT. ALT peste 3 × LSN a apărut la 27% (11 din 41) dintre pacienții cu simvastatină. La pacienții fără , a apărut la 14% (126 din 895) (RCP). Pazopanib 400 mg, dat cu cetuximab și irinotecan, a crescut cu aproximativ 20% expunerea sistemică la (RCP). SN-38 este al irinotecanului. Paclitaxelul a avut ASC cu 26% și Cmax cu 31% mai mari. Midazolamul a avut ASC și Cmax cu aproximativ 30% mai mari (RCP). Cazuri de au fost observate la asocierea cu ketoconazol (RCP). Prospectul FDA recomandă antiacide cu durată scurtă în locul inhibitorilor pompei de protoni și al antagoniștilor H2. Dozele se separă prin câteva ore. Prospectul FDA nu recomandă asocierea cu medicamente cu indice terapeutic îngust metabolizate de CYP3A4, CYP2D6 sau . Prospectul FDA cere să se evite medicamentele cunoscute că prelungesc sau QTc.^1,5
farmacocinetică	După o de 800 mg, Cmax este de aproximativ 19 ± 13 µg/mL. Timpul median până la Cmax este 3,5 ore (interval 1,0–11,9 ore) (RCP). ASC0–∞ este de aproximativ 650 ± 500 µg·h/mL (RCP). Cu 800 mg zilnic, prospectul FDA indică o ASC medie de 1037 µg·h/mL și o Cmax medie de 58,1 µg/mL. Prospectul FDA indică un timp median până la concentrația maximă de 2–4 ore. Expunerea nu crește consecvent la doze peste 800 mg (RCP). În faza 1, ea a atins un platou la doze de cel puțin 800 mg o dată pe zi. O masă bogată sau săracă în grăsimi crește ASC și Cmax de aproximativ 2 ori. Un comprimat de 400 mg sfărâmat crește ASC0–72 cu 46% și Cmax de aproximativ 2 ori. Timpul până la concentrația maximă scade cu aproximativ 2 ore. Legarea de proteinele plasmatice depășește 99%. Pazopanib este substrat al glicoproteinei P și al BCRP. Metabolizarea se face în principal prin CYP3A4, cu contribuții minore ale și CYP2C8. Patru metaboliți principali reprezintă 6% din expunerea plasmatică. Unul inhibă proliferarea celulelor endoteliale stimulate de cu potență similară. Ceilalți sunt de 10–20 de ori mai puțin activi. mediu este 30,9 ore (RCP) sau 31 de ore (prospectul FDA). Eliminarea se face în principal prin materiile fecale. Eliminarea renală este sub 4% din doză.^1,5,22
farmacogenomică	Pazopanib inhibă . La pacienții cu sindrom Gilbert poate apărea hiperbilirubinemie indirectă ușoară (RCP, prospectul FDA). UGT1A128/28 a fost asociat cu o incidență mai mare a hiperbilirubinemiei, într-o analiză la 236 de pacienți albi (prospectul FDA). Unii pacienți au doar hiperbilirubinemie indirectă ușoară, cu sindrom Gilbert cunoscut sau suspectat. Dacă ALT depășește 3 × LSN, se aplică regulile pentru creșterile izolate ale ALT (RCP, prospectul FDA).^1,5

Ce nu am putut verifica

5 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Ordinul și data prin care CNAS a aprobat protocolul terapeutic L01XE11 și formularele specifice. Copiile PDF ale protocolului și ale formularelor nu indică ordinul, data sau versiunea. Textele au fost citite în aceste copii, nu pe pagina CNAS. Pagina CNAS are liste de protocoale pe luni. Căutarea în textul listelor din martie 2026 (168 de pagini) și din iulie 2026 (337 de pagini) nu a găsit protocolul pazopanibum. Ultima căutare: 20.10.2026.
Textul integral al articolelor din reviste cu abonament (JCO, NEJM, Lancet) despre studiile de referință. Am folosit rezumatele din Europe PMC, RCP-ul și prospectul FDA. Pentru PALETTE, HR pentru supraviețuirea fără progresie este 0,31 în articol și 0,35 în RCP și în prospectul FDA. Rezumatul articolului nu explică diferența. Frecvențele din COMPARZ provin numai din rezumat și nu au grade. Ultima căutare: 20.10.2026.
Rezumatul scrisorii din N Engl J Med 2014 despre supraviețuirea globală din COMPARZ. Scrisoarea (PMID 24785224) nu are rezumat indexat în Europe PMC. Fișa folosește supraviețuirea globală din RCP (HR 0,915) și analiza inițială din articolul principal (HR 0,91). Ultima căutare: 20.10.2026.
Numărul NCT al studiului VEG105192. Prospectul FDA indică NCT00387764. În registru, acest număr este studiul de extensie, cu 80 de pacienți. Studiul randomizat, cu 435 de pacienți, are NCT00334282 în registru și în articolul din Eur J Cancer. Fișa folosește NCT00334282. Ultima căutare: 20.10.2026.
Data exactă la care autorizația condiționată din UE a devenit autorizație standard. Pagina EPAR indică 01.07.2013. Documentul „Procedural steps” indică decizia Comisiei din 14.06.2013 pentru reînnoirea R/0017. Pagina veche a Registrului Uniunii pentru Votrient (h628) nu mai există, iar decizia Comisiei nu a fost regăsită. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

84 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

adjuvant: Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
analiză post hoc: Analiză făcută după încheierea studiului, pe o întrebare care nu era în planul inițial. Orientează interpretarea, dar nu confirmă un rezultat.
angiogeneză: Formarea de vase de sânge noi din vasele existente; tumorile o folosesc pentru aportul de oxigen și de nutrienți.
antraciclină: Clasă de citostatice (de exemplu doxorubicina, daunorubicina, idarubicina) care se intercalează în ADN și inhibă topoizomeraza II; toxicitatea lor cardiacă crește cu doza cumulată.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autofosforilare: Proces prin care o kinază își atașează singură grupări fosfat. Așa se activează receptorul și pornește semnalul în celulă.
autorizație condiționată: Autorizare în UE pe baza unor date mai puțin complete decât de obicei, pentru o nevoie medicală neacoperită, cu obligația de a depune date suplimentare.
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
biodisponibilitate: Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
boală pulmonară interstițială: Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
boli inflamatorii intestinale: Grup de boli cronice cu inflamație a tubului digestiv. Cele mai frecvente sunt boala Crohn și colita ulcerativă.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clasa NYHA: Clasificare a insuficienței cardiace după cât limitează simptomele activitatea fizică, de la clasa I (fără limitare) la clasa IV (simptome și în repaus).
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
CYP1A2: Enzimă care metabolizează unele medicamente. Fumatul de țigări o activează și accelerează eliminarea acestor medicamente.
CYP2C8: Enzimă din ficat care metabolizează unele medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
disgeuzie: Modificarea percepției gustului.
doze unice crescătoare: Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
FEVS (fracția de ejecție a ventriculului stâng): Procentul din sângele ventriculului stâng pe care inima îl expulzează la fiecare bătaie. Scăderea lui arată o funcție cardiacă mai slabă.
fosfatază alcalină: Enzimă din sânge, produsă și în căile biliare. În bolile colestatice crește, iar scăderea ei arată ameliorarea colestazei.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
genotip viral: Variantă genetică a unui virus, cu secvența ARN sau ADN ușor diferită de a altor variante ale aceluiași virus.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
grup de risc MSKCC: Sistem care împarte pacienții cu carcinom renal metastatic în risc favorabil, intermediar sau nefavorabil, după factori clinici și de laborator.
hemoptizie: Eliminarea de sânge din căile respiratorii prin tuse.
hiperglicemie: Glicemie peste limita normală. Gradele de severitate se stabilesc după valoarea glicemiei à jeun.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50: Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
inhibitor de pompă de protoni: Medicament care scade secreția acidă a stomacului (de exemplu omeprazol); poate schimba absorbția altor medicamente orale.
inhibitor de tirozin-kinază: Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
inhibitori ai factorului VIII sau IX: Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
LDH (lactat dehidrogenaza): Enzimă eliberată din celulele distruse. În hemoliza intravasculară, nivelul ei din sânge crește și arată cât de intensă este distrugerea eritrocitelor.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
metabolit activ: Substanță formată în organism din medicament, care are la rândul ei efect asupra țintei. Poate prelungi acțiunea medicamentului.
microangiopatie trombotică: Afectare a vaselor mici, în care se formează cheaguri. Duce la anemie hemolitică, scăderea trombocitelor și suferință de organ, de exemplu renală.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
neutrofil: Celulă albă din sânge, prima care ajunge la locul unei infecții sau al unei inflamații.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
non-inferioritate: Obiectiv de studiu care arată că un tratament nou nu este mai slab decât cel de referință dincolo de o marjă stabilită dinainte.
osteosarcom: Tumoră malignă a osului, formată din celule care produc țesut osos imatur. Apare mai ales la adolescenți și adulți tineri.
P-gp și BCRP: Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
PDGFR (receptorii factorului de creștere derivat din trombocite): Receptori tirozin-kinazici (PDGFRα și PDGFRβ) care stimulează creșterea unor celule tumorale și a celulelor de susținere ale vaselor, numite pericite.
PDGFR-β: Receptorul beta al factorului de creștere derivat din trombocite: receptor tirozin-kinazic care stimulează celulele din peretele vaselor și formarea de vase noi.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
pneumonită: Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație: Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
proteinurie: Prezența proteinelor în urină, în cantitate mai mare decât normal. Poate arăta o suferință a rinichiului.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
sindrom de liză tumorală: Eliberarea bruscă în sânge a conținutului celulelor tumorale distruse (potasiu, fosfor, acid uric), care poate produce insuficiență renală și aritmii.
sindrom hemolitic uremic (SHU): Boală cu anemie hemolitică, scădere a trombocitelor și leziune renală acută. La copii apare de obicei după o infecție cu E. coli secretoare de toxină Shiga.
sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară): Reacție cutanată la unele citostatice (de exemplu capecitabina) și la unele inhibitoare de kinază: roșeață, durere și descuamare pe palme și pe tălpi.
sindrom nefrotic: Pierdere mare de proteine în urină, cu proteine scăzute în sânge și edeme. Apare când filtrul renal este lezat.
sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (PRES): Afecțiune neurologică rară și reversibilă, cu cefalee, convulsii, tulburări de vedere sau de stare mentală, cu sau fără hipertensiune arterială. Diagnosticul se confirmă prin imagistică cerebrală, de preferat RMN.
SN-38: Metabolitul activ al irinotecanului, un inhibitor de topoizomerază I. Este și încărcătura unor conjugate anticorp–medicament.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
statină: Medicament care scade colesterolul prin inhibarea unei enzime din ficat. Este tratamentul de bază în hipercolesterolemie.
stomatită: Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
studiu dublu-orb: Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
studiu încrucișat: Studiu în care fiecare participant primește pe rând ambele tratamente, în ordine aleatorie. Fiecare participant devine propriul său control.
supraviețuire fără boală: Timpul de la randomizare sau de la remisiune până la reapariția bolii sau deces (în engleză, DFS).
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
terapie cu citokine: Tratament cu interferon-alfa sau interleukină-2, proteine de semnalizare care stimulează sistemul imun.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
torsada vârfurilor: Tahicardie ventriculară cu complexe care își schimbă axa în jurul liniei de bază. Apare de obicei pe un interval QT prelungit și poate trece în fibrilație ventriculară.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
tromboembolism venos: Formarea unui cheag într-o venă (tromboză venoasă profundă), care se poate desprinde și ajunge în plămân (embolie pulmonară).
tumoră stromală gastrointestinală (GIST): Sarcom care pornește din celulele de susținere ale peretelui tubului digestiv. De obicei are mutații activatoare în genele KIT sau PDGFRA.
UGT1A1: Enzimă, mai ales hepatică, care inactivează unele medicamente prin glucuronidare. Unele variante ale genei (de exemplu UGT1A1*28) îi reduc activitatea.
VEGF: Factorul de creștere al endoteliului vascular: principala proteină care stimulează formarea vaselor de sânge noi.
VEGFR (VEGFR1–3): Receptorii factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3): receptori tirozin-kinazici de pe celulele endoteliale, care stimulează formarea de vase noi.
VHL (proteina von Hippel–Lindau): Proteină supresoare tumorală care marchează subunitățile HIF-α pentru distrugere în prezența oxigenului; gena ei este inactivată în majoritatea carcinoamelor renale cu celule clare.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

30 de surse.

European Medicines Agency / Novartis Europharm Limited. Votrient (pazopanib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, versiunea în limba engleză (ANEXA I, secțiunile 4.1–5.3 și 9). Informațiile despre produs actualizate la 28.10.2025. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency / Novartis Europharm Limited. Votrient (pazopanib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, versiunea în limba română (secțiunea 4.1, textul oficial al indicațiilor). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Votrient: pagina EPAR (prezentare generală, mecanismul de acțiune, autorizația condiționată din 14.06.2010, trecută la autorizație standard la 01.07.2013). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Votrient: Procedural steps taken and scientific information after the authorisation (extinderea la sarcomul de părți moi, II/0007: aviz CHMP 24.05.2012, decizia Comisiei din 03.08.2012, și transferul autorizației T/0030 de la Glaxo Group Ltd la Novartis Europharm Limited: aviz 30.03.2015, decizie 05.05.2015). Pentru conversia autorizației condiționate: reînnoirea R/0017, aviz CHMP 21.03.2013, decizia Comisiei 14.06.2013. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Novartis Pharmaceuticals Corporation. VOTRIENT (pazopanib) tablets, for oral use: prospectul FDA (DailyMed, setid eeaaaf38-fb86-4d9f-a19d-0f61daac2fd7, versiunea 15, publicată la 17.12.2025). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. NDA 022465: scrisoarea de aprobare către GlaxoSmithKline pentru Votrient (pazopanib), carcinom renal avansat, 2009. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. NDA 022465/S-010/S-012: scrisoarea de aprobare a suplimentelor către GlaxoSmithKline, indicația în sarcomul de părți moi avansat după chimioterapie, 2012. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: istoricul aprobărilor NDA 022465 (aprobarea originală ORIG-1 din 19.10.2009, clasificată ca entitate moleculară nouă, și suplimentul SUPPL-10, indicație nouă, din 26.04.2012). Consultat 20.10.2026. FDA (Drugs@FDA) ↗
National Library of Medicine. DailyMed: lista prospectelor cu pazopanib în SUA (Votrient și opt prospecte ale unor medicamente generice, între care Apotex, Sun Pharmaceutical, Torrent, AvKARE, Aurobindo, Novugen, Teva și Golden State Medical Supply). Consultat 20.10.2026. DailyMed ↗
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale. Nomenclatorul medicamentelor pentru uz uman, actualizat la 16.10.2026: medicamentele cu DCI pazopanibum (Votrient, Pazopanib Accord, Pazopanib Dr. Reddy's, Pazopanib Frontier, Pazopanib Teva, Pazopanib Zentiva, Pyzypi). Consultat 20.10.2026. ANMDMR ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 162, cod (L01XE11): DCI PAZOPANIBUM, A. Sarcoame de părți moi (cod de boală 123) și B. Carcinomul renal (cod de boală 137). Textul a fost citit în copiile PDF ale protocolului, descărcate de pe snomr.ro. Lista protocoalelor este pe pagina CNAS. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formular specific cod L01XE11.1: formular pentru verificarea respectării criteriilor de eligibilitate aferente protocolului terapeutic DCI Pazopanibum, indicația carcinom renal. Copie PDF citită pe imagine. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formular specific cod L01XE11.2: formular pentru verificarea respectării criteriilor de eligibilitate aferente protocolului terapeutic DCI Pazopanibum, indicația sarcom de părți moi, subtipuri selectate. Copie PDF. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szczylik C, Lee E, Wagstaff J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2010;28:1061-1068. PMID 20100962. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2009.23.9764
Sternberg CN, Hawkins RE, Wagstaff J, Salman P, Mardiak J, Barrios CH, et al. A randomised, double-blind phase III study of pazopanib in patients with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma: final overall survival results and safety update. Eur J Cancer. 2013;49:1287-1296. PMID 23321547. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.ejca.2012.12.010
Hutson TE, Davis ID, Machiels JP, De Souza PL, Rottey S, Hong BF, et al. Efficacy and safety of pazopanib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2010;28:475-480. PMID 20008644. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2008.21.6994
Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, Reeves J, Hawkins R, Guo J, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2013;369:722-731. PMID 23964934. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1303989
Escudier B, Porta C, Bono P, Powles T, Eisen T, Sternberg CN, et al. Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: PISCES Study. J Clin Oncol. 2014;32:1412-1418. PMID 24687826. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2013.50.8267
van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, Kim DW, Bui-Nguyen B, Casali PG, et al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;379:1879-1886. PMID 22595799. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S0140-6736(12)60651-5
Sleijfer S, Ray-Coquard I, Papai Z, Le Cesne A, Scurr M, Schöffski P, et al. Pazopanib, a multikinase angiogenesis inhibitor, in patients with relapsed or refractory advanced soft tissue sarcoma: a phase II study from the European organisation for research and treatment of cancer-soft tissue and bone sarcoma group (EORTC study 62043). J Clin Oncol. 2009;27:3126-3132. PMID 19451427. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2008.21.3223
Le Cesne A, Bauer S, Demetri GD, Han G, Dezzani L, Ahmad Q, et al. Safety and efficacy of Pazopanib in advanced soft tissue sarcoma: PALETTE (EORTC 62072) subgroup analyses. BMC Cancer. 2019;19:794. PMID 31409302 (acces liber, PMC6691522). PubMed ↗ · DOI 10.1186/s12885-019-5988-3
Hurwitz HI, Dowlati A, Saini S, Savage S, Suttle AB, Gibson DM, et al. Phase I trial of pazopanib in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res. 2009;15:4220-4227. PMID 19509175. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.CCR-08-2740
Kumar R, Knick VB, Rudolph SK, Johnson JH, Crosby RM, Crouthamel MC, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic correlation from mouse to human with pazopanib, a multikinase angiogenesis inhibitor with potent antitumor and antiangiogenic activity. Mol Cancer Ther. 2007;6:2012-2021. PMID 17620431. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1535-7163.MCT-07-0193
Motzer RJ, Haas NB, Donskov F, Gross-Goupil M, Varlamov S, Kopyltsov E, et al. Randomized Phase III Trial of Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy in Patients With Localized or Locally Advanced Renal Cell Carcinoma (PROTECT). J Clin Oncol. 2017;35:3916-3923. PMID 28902533. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2017.73.5324
ClinicalTrials.gov. NCT00334282: VEG105192, pazopanib (GW786034) față de placebo în carcinomul renal local avansat sau metastatic. GlaxoSmithKline. Fază 3, 435 de pacienți, început 04.2006, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00720941: COMPARZ (VEG108844), pazopanib față de sunitinib în carcinomul renal local avansat sau metastatic. Novartis. Fază 3, 1110 pacienți, început 14.08.2008, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00753688: PALETTE, pazopanib față de placebo în sarcomul de părți moi cu progresie după tratament anterior. GlaxoSmithKline. Fază 3, 369 de pacienți, început 10.2008, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00297258: pazopanib în sarcomul de părți moi recidivat sau refractar (EORTC 62043). GlaxoSmithKline. Fază 2, început 11.2005, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00244764: VEG102616, GW786034 (pazopanib) în carcinomul renal cu celule clare recidivat local sau metastatic. GlaxoSmithKline. Fază 2, 225 de pacienți, început 10.2005, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01064310: PISCES, studiu al preferinței pacienților pentru pazopanib față de sunitinib în cancerul renal avansat sau metastatic. Novartis. Clasificat ca fază 3, 169 de pacienți, început 17.05.2010, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗