← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

regorafenib

Cunoscut și ca: Stivarga, BAY 73-4506

Clasa: inhibitor multikinazicȚinta: kinaze angiogenice

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Regorafenib este un inhibitor multikinazic, o moleculă mică administrată oral ^2,6. Poartă numele comercial Stivarga ^1,6. Doza autorizată este 160 mg o dată pe zi, în 3 din fiecare 4 săptămâni ^2,6.

Regorafenib blochează mai multe protein-kinaze implicate în tumorală, în oncogeneză, în metastazare și în imunitatea tumorală ². În studii , a avut activitate antitumorală în modele colorectale, stromale gastrointestinale și hepatocelulare ².

Regorafenib este autorizat în , la adulți, în UE și în SUA ^2,6:

în cancerul colorectal metastatic, după tratamentele disponibile ^2,6. În UE, indicația include și pacienții necandidați pentru aceste tratamente ²;
în (GIST) nerezecabilă sau metastatică, după imatinib și sunitinib ^2,6;
în carcinomul hepatocelular, după sorafenib ^2,6.

În România, protocolul CNAS „DCI Regorafenibum” (poziția 170, formulare specifice L01XE21, L01XE21.1 și L01XE21.2) cuprinde cele trei indicații (detalii în „De reținut”) ^19,21,23.

Clasa terapeutică	inhibitor multikinazic (VEGFR1–3, TIE2, KIT, RET, RAF-1, BRAF, PDGFR, FGFR), moleculă mică administrată oral
Ținta	kinaze angiogenice (VEGFR1–3, TIE2), oncogene (KIT, RET, RAF-1, BRAF), de metastazare (VEGFR3, PDGFR, FGFR) și de imunitate tumorală (CSF1R). Regorafenib inhibă și KIT mutant, factor oncogen major în GIST
Dezvoltat de	Bayer este sponsorul studiilor pivot ^25,26,28. Cererea de autorizare în UE a fost depusă de Bayer Pharma AG ⁴. În RCP-ul actual, deținătorul autorizației este Bayer AG ². Pagina EPAR a EMA listează încă Bayer Pharma AG ¹. În SUA, deținătorul este Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. ^6,8.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Situația în România: protocolul terapeutic CNAS „DCI Regorafenibum” (poziția 170) cuprinde trei indicații, fiecare cu formular specific ^19,21,23:
- cancer colorectal metastatic, tratat anterior cu , tratament anti- și tratament anti-, sau necandidat pentru acestea (formularul L01XE21.2, cod de boală 98) ^23,24;
- carcinom hepatocelular după sorafenib, în stadiul B sau C (formularul L01XE21) ^19,20;
- GIST nerezecabil sau metastatic, cu progresie sau intoleranță la imatinib și la sunitinib (formularul L01XE21.1) ^21,22.
Criteriile comune din formulare: vârsta de cel puțin 18 ani, consimțământ semnat și parametri biologici care permit administrarea în siguranță. este 0–2 la cancerul colorectal și 0–1 la carcinomul hepatocelular și la GIST ^20,22,24.
-ul notează că pacienții cu ECOG 2 sau mai mare au fost excluși din studiile clinice. Datele la acești pacienți sunt limitate ².
La carcinomul hepatocelular, formularul cere confirmare histologică sau citologică, sau diagnostic non-invaziv după criteriile AASLD la pacienții cu ciroză. Cere și absența opțiunilor de rezecție, transplant, ablație locală sau chimioembolizare ²⁰.
Același formular cere eșec al sorafenib, cu toleranță bună. Toleranța înseamnă cel puțin 400 mg pe zi, în cel puțin 20 din ultimele 28 de zile înainte de oprire. Formularul cere și funcție hepatică conservată ²⁰.
Criteriile de excludere din protocoale și formulare ^20,21,23,24:
- cancer colorectal și GIST: sarcină sau alăptare, hipertensiune arterială necontrolată, diateză hemoragică, insuficiență hepatică C ^21,23;
- cancer colorectal, în formular: și hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți ²⁴;
- carcinom hepatocelular, în formular: transplant hepatic anterior sau candidat la transplant, tratament sistemic anterior în afară de sorafenib ²⁰;
- carcinom hepatocelular, în formular: și oprirea definitivă a sorafenib din cauza toxicității, afectarea cardiacă, Child-Pugh B sau C ²⁰.
Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. Protocolul colorectal adaugă că continuarea se face de medicul oncolog sau, pe baza scrisorii medicale, de medicii de familie desemnați ^19,21,23.
Monitorizarea înainte de inițiere, după protocoale ^19,21,23:
- hemoleucogramă cu formulă leucocitară, (GOT, GPT) și bilirubină totală;
- creatinină, uree, ionogramă serică și INR;
- examen sumar de urină sau bandelete pentru ;
- TSH la început, apoi la fiecare 12 săptămâni (protocoalele pentru cancer colorectal și GIST);
- evaluare cardiologică, inclusiv EKG și ecocardiografie;
- evaluare imagistică, de exemplu CT toracic, abdominal și pelvin, dacă nu a fost făcută în ultimele 3 luni.
Protocoalele prevăd continuarea cât timp există beneficiu clinic și toleranță. Opresc tratamentul la progresie radiologică, la efecte secundare nerecuperate, la decizia medicului sau la dorința pacientului ^19,21,23.
Prospectul FDA are un pentru hepatotoxicitate. Testele hepatice se fac la cel mult 2 săptămâni în primele 2 luni, apoi cel puțin lunar ^2,6.
RCP-ul și prospectul FDA cer controlul hipertensiunii arteriale înaintea tratamentului și monitorizarea ei în timpul tratamentului ^2,6.
Inhibitorii puternici și inductorii puternici ai se evită, ca și inhibitorii puternici ai UGT1A9. Substraturile pot ajunge la concentrații mai mari. Detaliile sunt la „Farmacologie” ^2,6.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică sintetică, inhibitor multikinazic. Substanța este un monohidrat. Formula este C21H15ClF4N4O3 · H2O, iar masa moleculară este 500,83. Denumire chimică (prospectul FDA, în engleză): 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide monohydrate. Un comprimat de 40 mg conține 40 mg de regorafenib anhidru, echivalentul a 41,49 mg de monohidrat. ⁶
proprietăți fizico-chimice: Regorafenib este practic insolubil în apă. Este foarte puțin solubil în acetonitril, metanol, etanol și acetat de etil, și puțin solubil în acetonă. Substanța cristalizează în trei forme cristaline. Monohidratul a fost ales ca formă stabilă pentru comprimate. Se încadrează în clasa II din Sistemul de Clasificare Biofarmaceutică: solubilitate foarte mică în apă, permeabilitate mare. ^4,6
formulare: Comprimate filmate de 40 mg, ovale, roz-pal, marcate „Bayer” pe o față și „40” pe cealaltă. Comprimatul conține regorafenib sub formă de soluție solidă amorfă (co-precipitat), cu un inhibitor al precipitării. Această formulare crește solubilitatea și . Ambalaj: flacon cu 28 de comprimate sau ambalaj multiplu cu 84 de comprimate (3 flacoane a câte 28). ^2,4
valabilitate și păstrare: Valabilitatea este de 3 ani. După deschiderea flaconului, medicamentul rămâne stabil 7 săptămâni. Se păstrează în ambalajul original, cu desicantul în flacon, ferit de umiditate. ²

Mecanismul, pas cu pas

regorafenib (medicamentul descris) țintele celula tumorală✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

Regorafenib vizează : , , KIT, , și FGFR ¹⁸. Caracterizarea îi grupează în kinaze , stromale și oncogene ¹⁸.
Regorafenib, luat oral, inhibă aceste kinaze ^2,6. Inhibă și kinazele RAF-1 și BRAF ².
Preclinic, într-un model de mamară, regorafenib a redus ERK fosforilat () și markerul de proliferare Ki-67 ¹⁸. O revizie a studiilor preclinice notează că regorafenib blochează, în majoritatea studiilor, semnalizarea RAS/RAF/MEK/ERK ³⁶. Există și date in vivo care arată creșterea unor componente ale căii MAPK ³⁶.
Preclinic, regorafenib a scăzut aria microvaselor tumorale într-o xenogrefă colorectală umană ¹⁸. A inhibat creșterea tumorală dependent de doză, în mai multe xenogrefe umane ¹⁸.
-ul notează că regorafenib a scăzut, preclinic, numărul . A avut și efecte antimetastatice in vivo ².
La pacienți, regorafenib a prelungit față de în cancerul colorectal și în carcinomul hepatocelular ^9,11,12. În GIST, a prelungit ¹⁰.

Ținta și dovezile preclinice

Regorafenib blochează protein-kinaze din patru grupe de procese ²:

tumorală: , , VEGFR3 și ²;
oncogeneza: KIT, , RAF-1, BRAF și ²;
metastazarea: VEGFR3, și FGFR ²;
imunitatea tumorală: CSF1R ².

Regorafenib inhibă KIT mutant, un factor oncogen major în GIST. Astfel blochează proliferarea celulelor tumorale ².

Prospectul FDA listează alte kinaze inhibate in vitro: DDR2, TrkA, Eph2A, SAPK2, PTK5 și Abl ⁶. Efectul apare la concentrații atinse clinic, cu regorafenib sau cu metaboliții lui activi M-2 și M-5 ⁶.

Metaboliții principali la om, M-2 și M-5, au avut eficacitate similară cu a regorafenib în modele in vitro și in vivo ². La , concentrațiile lor sunt comparabile cu ale medicamentului ^2,6.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general, frecvențe în studiile de fază 3, hepatotoxicitate și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

CORRECT, cancer colorectal metastatic, regorafenib, 500 de pacienți (prospectul FDA, reacții selectate)⁶

Oboseală64% · grad 3–4: 15% · partea închisă: grad ≥ 3
Durere59% · grad 3–4: 9%
Scăderea apetitului47% · grad 3–4: 5%
Sindrom mână-picior45% · grad 3–4: 17%
Diaree43% · grad 3–4: 8%
Infecție31% · grad 3–4: 9%
Hipertensiune arterială30% · grad 3–4: 8%

GRID, GIST, regorafenib, 132 de pacienți (prospectul FDA, reacții selectate)⁶

Sindrom mână-picior67% · grad 3–4: 22% · partea închisă: grad ≥ 3
Durere60% · grad 3–4: 8%
Hipertensiune arterială59% · grad 3–4: 28%
Oboseală52% · grad 3–4: 4%
Diaree47% · grad 3–4: 8%
Mucozită40% · grad 3–4: 2%
Infecție32% · grad 3–4: 5%

RESORCE, carcinom hepatocelular, regorafenib, 374 de pacienți (prospectul FDA, reacții selectate)⁶

Durere55% · grad 3–4: 9% · partea închisă: grad ≥ 3
Sindrom mână-picior51% · grad 3–4: 12%
Oboseală42% · grad 3–4: 10%
Diaree41% · grad 3–4: 3%
Hipertensiune arterială31% · grad 3–4: 15%
Infecție31% · grad 3–4: 8%
Scăderea apetitului31% · grad 3–4: 3%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general

Profilul global de siguranță se bazează pe peste 4800 de pacienți din studiile clinice ().
Cele mai grave reacții au fost afectarea hepatică severă, hemoragia, perforația gastrointestinală și infecția.
Cele mai frecvente reacții (cel puțin 30%) au fost durerea, , astenia sau fatigabilitatea și diareea. Tot de cel puțin 30% au fost scăderea apetitului și a aportului alimentar, hipertensiunea arterială și infecțiile.
Prospectul FDA adaugă la reacțiile de cel puțin 20%: disfonia, hiperbilirubinemia, febra, , scăderea în greutate, erupția cutanată și greața.
RCP-ul indică drept contraindicație hipersensibilitatea la substanța activă sau la excipienți. Prospectul FDA nu listează contraindicații.^2,6

Frecvențe în studiile de fază 3 (prospectul FDA)

CORRECT (500 de pacienți cu regorafenib), orice grad / grad ≥ 3: oboseala 64% / 15%, durerea 59% / 9%, scăderea apetitului 47% / 5%.
Tot în CORRECT: sindromul mână-picior 45% / 17%, diareea 43% / 8%, infecția 31% / 9% și hipertensiunea arterială 30% / 8%.
GRID (132 de pacienți cu regorafenib): sindromul mână-picior 67% / 22%, durerea 60% / 8%, hipertensiunea arterială 59% / 28%.
Tot în GRID: oboseala 52% / 4%, diareea 47% / 8%, mucozita 40% / 2% și infecția 32% / 5%.
RESORCE (374 de pacienți cu regorafenib): durerea 55% / 9%, sindromul mână-picior 51% / 12%, oboseala 42% / 10%.
Tot în RESORCE: diareea 41% / 3%, hipertensiunea arterială 31% / 15%, infecția 31% / 8% și scăderea apetitului 31% / 3%.
Gradarea a folosit versiunea 3.0 în CORRECT și versiunea 4.0 în GRID și RESORCE.
Aceste contexte nu se compară între ele: populațiile și controalele diferă.⁶

Hepatotoxicitate (avertisment în chenar FDA)

Prospectul FDA are un : hepatotoxicitate severă și uneori letală în studiile clinice.
Chenarul cere monitorizarea funcției hepatice înainte și în timpul tratamentului. Cere întreruperea, apoi reducerea sau oprirea tratamentului, după severitate și persistență.
Insuficiența hepatică letală a apărut la 1,6% dintre pacienții cu regorafenib în CORRECT, față de 0,4% cu . În GRID, a apărut la 0,8%. În RESORCE, nu a crescut față de placebo.
În majoritatea cazurilor, disfuncția hepatică a debutat în primele 2 luni, cu tipar hepatocelular. au depășit de 20 de ori LSVN, apoi bilirubina a crescut (RCP).
Afectarea hepatică severă cu evoluție letală a fost mai frecventă la pacienții japonezi (aproximativ 1,5%) decât la cei nejaponezi (sub 0,1%) (RCP).
RCP-ul și prospectul FDA prevăd testarea ALT, AST și bilirubinei înainte de tratament. Apoi testarea se face la cel mult 2 săptămâni în primele 2 luni și cel puțin lunar după aceea.
La valori crescute, funcția hepatică se verifică săptămânal, până sub 3 ori LSVN sau la valorile inițiale (prospectul FDA).
Regorafenib inhibă . La pacienții cu sindrom Gilbert poate apărea hiperbilirubinemie indirectă ușoară (RCP).
Encefalopatia hiperamoniemică, inclusiv cazuri letale, a fost raportată după punerea pe piață. Riscul pare mai mare la pacienții cu disfuncție hepatică, metastaze hepatice sau cancer hepatic primar (prospectul FDA).
La letargie inexplicabilă sau la modificări ale stării mentale, se măsoară amoniemia. Dacă diagnosticul se confirmă, se are în vedere oprirea definitivă (RCP, prospectul FDA).^2,6

Sindrom mână-picior și alte reacții cutanate

În studiile de fază 3 cu placebo, sindromul mână-picior (reacția cutanată mână-picior) a apărut la 51,4% față de 6,5% în cancerul colorectal. În GIST a fost 66,7% față de 15,2%, iar în carcinomul hepatocelular 51,6% față de 7,3% (RCP).
Gradul 3 a apărut la 17,1%, 22,0% și respectiv 12,3% (RCP). Majoritatea cazurilor au apărut în primul ciclu, cu severitate ușoară sau moderată.
La pacienții asiatici, incidența globală a fost 74,8% în cancerul colorectal, 88,2% în GIST și 67,1% în carcinomul hepatocelular. Gradul 3 a fost 20,5%, 23,5% și 13,5% (RCP).
Prospectul FDA, la 1142 de pacienți din studiile cu placebo: 53% față de 8%. Gradul 3 a fost 16% față de sub 1%. Reacțiile cutanate în ansamblu au fost 71,9% față de 25,5%.
Măsurile de prevenire din RCP sunt controlul formării calusurilor, talonetele pentru pantofi și mănușile, pentru a evita presiunea pe tălpi și pe palme.
Tratamentul din RCP cuprinde creme cheratolitice (uree, acid salicilic sau alfa-hidroxi-acizi), în strat fin, numai pe zonele afectate, și creme emoliente.
Alte reacții cutanate raportate: eritem polimorf și sindrom Stevens-Johnson (sub 0,1%) și necroliză epidermică toxică (0,02% din 4518 pacienți, prospectul FDA).^2,6

Hipertensiune arterială

Hipertensiunea arterială a apărut la 29,6% față de 7,5% în cancerul colorectal. În GIST a fost 60,6% față de 25,8%, iar în carcinomul hepatocelular 31,0% față de 6,2% (RCP).
Gradul 3 a fost 8,7%, 28,0% și 15,2%. În studiul din GIST s-a raportat un caz de gradul 4.
Majoritatea cazurilor au apărut în primul ciclu. Criza hipertensivă a apărut la 0,2% dintre pacienții cu regorafenib și la niciunul cu placebo (prospectul FDA).
RCP-ul și prospectul FDA cer controlul tensiunii înainte de tratament. Prospectul FDA prevede monitorizarea săptămânală în primele 6 săptămâni, apoi la fiecare ciclu.
În hipertensiunea severă sau persistentă, administrarea se întrerupe temporar sau doza se reduce (RCP). În criza hipertensivă, tratamentul se întrerupe.
La pacienții de cel puțin 65 de ani, hipertensiunea de gradul 3 a fost 18%, față de 9% la cei mai tineri (prospectul FDA).^2,6

Hemoragie

Hemoragia a apărut la 18,2% dintre pacienții cu regorafenib și la 9,5% dintre cei cu placebo, în studiile de fază 3.
Majoritatea cazurilor au fost de gradul 1–2 (15,2%), în special epistaxis (6,1%). Gradul 3 sau mai mare: 3,0%. Evenimentele letale: 0,7%.
Hemoragiile letale au implicat sistemul nervos central și căile respiratorii, digestive sau genito-urinare.
La pacienții cu afecțiuni care predispun la sângerare sau cu anticoagulante (warfarină, fenprocumonă), RCP-ul cere monitorizarea hemogramei și a coagulării.
La pacienții cu ciroză, varicele esofagiene se depistează și se tratează conform standardelor, înaintea tratamentului (RCP).
Prospectul FDA cere monitorizarea mai frecventă a INR la pacienții cu warfarină. În hemoragia severă sau care pune viața în pericol, tratamentul se oprește definitiv.^2,6

Infecții

Infecțiile au apărut la 31,6% față de 17,2% (toate gradele, RCP). Prospectul FDA dă 32% față de 17%, cu gradul ≥ 3 la 9%.
Cele mai frecvente au fost infecțiile tractului urinar (5,7%), rinofaringita (4,0%), infecțiile fungice sistemice și muco-cutanate (3,3%) și pneumonia (2,6%).
Infecțiile letale au fost 1,0% cu regorafenib și 0,3% cu placebo, în principal respiratorii.
În agravarea infecției, RCP-ul prevede luarea în considerare a întreruperii. Prospectul FDA cere amânarea tratamentului la infecții de gradul 3 sau 4 sau la agravarea oricărei infecții.^2,6

Perforație și fistulă gastrointestinală

Perforația gastrointestinală a apărut la 0,6% din 4518 pacienți tratați cu regorafenib în , inclusiv 8 evenimente letale (prospectul FDA).
Fistula gastrointestinală a apărut la 0,8% dintre pacienți, față de 0,2% cu placebo.
RCP-ul și prospectul FDA prevăd oprirea tratamentului la pacienții care dezvoltă perforație sau fistulă.^2,6

Evenimente cardiovasculare

Ischemia și infarctul miocardic au apărut la 0,9% față de 0,2% în studiile cu placebo (prospectul FDA).
Pacienții cu angină instabilă sau cu debut recent, infarct miocardic recent sau insuficiență cardiacă 2 sau mai mare au fost excluși din studii (RCP).
În ischemie sau infarct, tratamentul se întrerupe până la remisie. Fără remisie, se oprește definitiv (RCP).
Evenimentele cardiace au fost mai frecvente la pacienții de cel puțin 75 de ani (13,7%) decât la cei mai tineri (6,5%) (RCP).
Inhibitorii căii pot favoriza anevrisme și disecții arteriale. RCP-ul cere cântărirea riscului înainte de tratament, la pacienții cu hipertensiune sau cu antecedente de anevrism.
După punerea pe piață, prospectul FDA listează anevrisme arteriale (inclusiv aortice), disecții și rupturi, insuficiență cardiacă și .^2,6

Efecte neurologice

Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă () a fost raportat. Prospectul FDA numără un caz la 4800 de pacienți tratați.
Semnele sunt convulsii, cefalee, modificarea stării mentale, tulburări de vedere sau cecitate corticală, cu sau fără hipertensiune. Diagnosticul cere imagistică cerebrală.
RCP-ul prevede întreruperea tratamentului, cu controlul hipertensiunii și tratament de susținere. Prospectul FDA prevede oprirea.^2,6

Alte reacții și anomalii de laborator

, inclusiv purpura trombotică trombocitopenică, a fost asociată cu regorafenib.
RCP-ul o are în vedere la anemie hemolitică, trombocitopenie, fatigabilitate, manifestări neurologice fluctuante, insuficiență renală și febră. Tratamentul se oprește, iar remiterea a fost observată după oprire.
apărută în tratament a fost 9,1% față de 1,9% cu placebo (RCP).
TSH după momentul inițial a depășit la 34,6% față de 17,2%. Aproximativ 4,6% au dezvoltat hipotiroidism cu nevoie de substituție hormonală (RCP).
Modificările electrolitice și metabolice includ hipofosfatemie, hipocalcemie, hiponatremie și , plus creșteri ale lipazei și ale amilazei. Sunt în general ușoare sau moderate (RCP).
Hipofosfatemia a fost 57% în CORRECT (gradul 3: 31%), 55% în GRID (gradul 3: 20%) și 70% în RESORCE (gradul 3: 32%) (prospectul FDA).
RCP-ul cere monitorizarea parametrilor biochimici și metabolici în tratament.
Medicamentele pot interfera cu vindecarea plăgilor. RCP-ul prevede întreruperea temporară înaintea intervențiilor chirurgicale majore.
Prospectul FDA cere amânarea tratamentului cu cel puțin 2 săptămâni înaintea unei intervenții elective. După o intervenție majoră, tratamentul nu se dă cel puțin 2 săptămâni, până la vindecarea plăgii.^2,6

Sarcina, alăptarea și fertilitatea

Regorafenib poate provoca afectare fetală. A fost embrioletal și teratogen la șobolani și la iepuri, la expuneri sub cele de la om (prospectul FDA).
RCP-ul cere ca femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații să folosească măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și 8 săptămâni după. Prospectul FDA indică 2 luni.
RCP-ul nu admite utilizarea în sarcină, decât dacă este absolut necesar, după evaluarea beneficiului pentru mamă și a riscului pentru făt.
RCP-ul prevede întreruperea alăptării în timpul tratamentului. Prospectul FDA o extinde la 2 săptămâni după ultima doză.
Studiile la animale arată că regorafenib poate afecta fertilitatea masculină și feminină. Nu există date la om.^2,6

Autorizări de punere pe piață

6 decizii ale agențiilor, 2012–2017.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	27.09.2012	La pacienți adulți cu cancer colorectal metastatic, tratați anterior cu chimioterapie pe bază de , oxaliplatină și irinotecan, cu tratament anti- și, dacă tumora are , cu tratament anti-. Textul este cel din prospectul FDA actual. Prima aprobare, din 2012, folosea formularea „KRAS de tip sălbatic”.^6,7,31
FDA (SUA)	25.02.2013	La pacienți adulți cu tumoră stromală gastrointestinală (GIST) local avansată, nerezecabilă sau metastatică, tratați anterior cu mesilat de imatinib și malat de sunitinib. Textul este cel din prospectul FDA actual.^6,8
FDA (SUA)	27.04.2017	La pacienți adulți cu carcinom hepatocelular, tratați anterior cu sorafenib. Textul este cel din prospectul FDA actual.^6,7
Comisia Europeană (EMA)	26.08.2013	În , la pacienți adulți cu cancer colorectal metastatic, cărora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt considerați candidați pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, un tratament anti-VEGF și un tratament anti-EGFR. Textul este cel din -ul actual.^1,2,4
Comisia Europeană (EMA)	28.07.2014	În monoterapie, la pacienți adulți cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) nerezecabile sau metastatice, care au prezentat progresie a bolii sau care nu au tolerat tratamentul anterior cu imatinib și sunitinib.^2,3
Comisia Europeană (EMA)	02.08.2017	În monoterapie, la pacienți adulți cu carcinom hepatocelular (CHC), care au fost tratați anterior cu sorafenib.^2,3

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

25 de etape, 2010–2026.

2010
1. 04.2010Începe înrolarea în CORRECT (NCT01103323), studiul de fază 3 din cancerul colorectal metastatic tratat anterior. Înrolarea a durat între 30.04.2010 și 22.03.2011.^9,25
2011
1. 01.2011Începe GRID (NCT01271712), studiul de fază 3 din GIST metastatic sau nerezecabil, după imatinib și sunitinib. Înrolarea a durat între 04.01.2011 și 18.08.2011.^10,26
2. 07.2011CORRECT atinge criteriul principal, , la analiza intermediară planificată ( a datelor: 21.07.2011). În același an apare caracterizarea a regorafenib (BAY 73-4506) în International Journal of Cancer.^9,18
2012
1. 03.2012Este publicat studiul de fază 1 cu escaladare de doză, la 53 de pacienți cu tumori solide avansate. Doza recomandată pentru studiile următoare este 160 mg zilnic, 21 de zile din 28.¹⁷
2. 04.2012Începe CONCUR (NCT01584830), studiul de fază 3 din cancerul colorectal metastatic la pacienți asiatici. Înrolarea a durat între 29.04.2012 și 06.02.2013.^12,27
3. 05.2012Bayer Pharma AG depune la EMA cererea de punere pe piață a Stivarga (03.05.2012).⁴
4. FDA09.2012FDA acordă prima aprobare pentru regorafenib (27.09.2012), în cancerul colorectal metastatic tratat anterior. Drugs@FDA îl clasifică drept nouă entitate moleculară, cu .⁷
5. 11.2012Sunt publicate online (22.11.2012), în The Lancet, rezultatele CORRECT și GRID. În CORRECT, supraviețuirea globală mediană a fost 6,4 luni cu regorafenib, față de 5,0 luni cu . În GRID, mediană a fost 4,8 luni, față de 0,9 luni.^9,10
2013
1. FDA02.2013FDA aprobă (25.02.2013) regorafenib în GIST local avansat, nerezecabil sau metastatic, după imatinib și sunitinib. Aprobarea vine printr-o cerere separată ( 204369), depusă la 30.08.2012.⁸
2. 06.2013 emite aviz pozitiv (27.06.2013) pentru Stivarga în cancerul colorectal metastatic tratat anterior. Comitetul a considerat beneficiul de supraviețuire modest, dar mai mare decât riscurile, la pacienții fără alte opțiuni.^1,4
3. UE08.2013Comisia Europeană autorizează Stivarga (26.08.2013) în cancerul colorectal metastatic tratat anterior.^1,2,4
4. 09.2013Bayer depune la EMA cererea de extindere a indicației la GIST (04.09.2013). Evaluarea se încheie cu avizul CHMP din 26.06.2014.³³
2014
1. UE07.2014Comisia Europeană extinde indicația Stivarga (28.07.2014) la GIST nerezecabil sau metastatic, după imatinib și sunitinib. Avizul CHMP este din 26.06.2014.^3,33
2015
1. 05.2015Sunt publicate rezultatele CONCUR în The Lancet Oncology. Supraviețuirea globală mediană a fost 8,8 luni cu regorafenib, față de 6,3 luni cu placebo.¹²
2. 12.2015-ul european este actualizat (decizia din 16.12.2015). Se adaugă rezultatele CONCUR. Se elimină și avertismentul privind tumorile cu KRAS mutant, după analizele de biomarkeri din CONCUR și CORRECT.³
2016
1. 10.2016RCP-ul european este actualizat (decizia din 14.10.2016) cu datele de siguranță din CONSIGN. Studiul de fază 3b a inclus 2872 de pacienți cu cancer colorectal metastatic. Se adaugă și rezultatele studiului de interacțiune cu rosuvastatina.³
2. 11.2016Bayer depune la EMA cererea de extindere a indicației la carcinomul hepatocelular (03.11.2016). Cererea privea pacienții tratați anterior cu o terapie sistemică. Indicația autorizată se referă la pacienții tratați anterior cu sorafenib.^2,34
3. 12.2016Sunt publicate online (06.12.2016) rezultatele RESORCE, studiul de fază 3 din carcinomul hepatocelular după sorafenib. Supraviețuirea globală mediană a fost 10,6 luni cu regorafenib, față de 7,8 luni cu placebo.¹¹
2017
1. FDA04.2017FDA aprobă (27.04.2017) regorafenib în carcinomul hepatocelular tratat anterior cu sorafenib.⁷
2. UE08.2017Comisia Europeană extinde indicația Stivarga (02.08.2017) la carcinomul hepatocelular tratat anterior cu sorafenib. Avizul CHMP este din 04.07.2017. CHMP consideră Stivarga similar cu Nexavar, în aceeași indicație. Deținătorul autorizației Nexavar și-a dat acordul.^3,34
2018
1. 09.2018Sunt publicate rezultatele CONSIGN (2864 de pacienți tratați) în The Oncologist. Frecvența și severitatea evenimentelor adverse au fost în concordanță cu profilul cunoscut.¹³
2019
1. 06.2019Sunt publicate rezultatele studiului de fază 2 ReDOS în The Lancet Oncology. Studiul compară escaladarea dozei cu doza standard în cancerul colorectal refractar.^14,29
2024
1. 01.2024RCP-ul european este actualizat (decizia din 05.01.2024). Se adaugă , după un semnal de farmacovigilență. Se elimină precauția specifică din carcinomul hepatocelular, pe baza studiului observațional REFINE.³
2. 12.2024Este publicat online (18.12.2024) studiul observațional REFINE, la 1005 pacienți tratați cu regorafenib pentru carcinom hepatocelular nerezecabil.¹⁵
2026
1. 02.2026CHMP emite aviz (26.02.2026) pentru actualizarea secțiunilor 4.2 și 5.1 din RCP cu datele „studiului pediatric 7” (procedura EMA/VR/0000312922). RCP-ul actual descrie în secțiunea 5.1 studiul pediatric de rabdomiosarcom FaR-RMS, porțiunea CT3. Studiul a comparat regorafenib + vincristină + irinotecan cu vincristină + irinotecan + temozolomidă. Înrolarea s-a oprit la prima analiză intermediară de .^2,5

Studii publicate

7 studii: 5 randomizate, 2 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu regorafenib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

CORRECT

Faza 3Grothey A et al. Lancet 2013;381:303–312; PMID 23177514Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,77 (IC 95% 0,64–0,94)Supraviețuirea fără progresie (mediană, evaluarea investigatorului)HR 0,49 (IC 95% 0,42–0,58)

ClinicalTrials.gov · NCT01103323 ↗Grothey A et al. Lancet 2013;381:303–312; PMID 23177514 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă regorafenib prelungește față de , la pacienții cu cancer colorectal metastatic cu progresie după tratamentele standard.

Cum au lucrat

760 de pacienți randomizați, din 114 centre din 16 țări. Boala progresase în timpul sau în 3 luni după ultimul tratament standard. Acesta includea , oxaliplatină, irinotecan, bevacizumab și, la tumorile cu KRAS de tip sălbatic, cetuximab sau panitumumab. Vârsta mediană a fost 61 de ani, 61% erau bărbați și 78% de rasă caucaziană. Toți aveau 0 sau 1. Localizarea principală a fost colonul (65%), rectul (29%) sau ambele (6%). KRAS mutant: 57%.

Randomizare 2:1, , cu placebo. Un braț a primit regorafenib 160 mg oral, o dată pe zi, 3 săptămâni din 4, plus tratament de susținere (). Celălalt a primit placebo plus BSC. Stratificarea s-a făcut după tratamentul anterior cu medicamente anti-, timpul de la diagnosticul bolii metastatice și regiunea geografică. Analiza de eficacitate a fost în . Studiul s-a deschis după o analiză intermediară planificată, făcută la 432 de decese.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)6,4 luni (IC 95% 5,9–7,3)față de 5,0 luni (IC 95% 4,4–5,8) 0,77 ( 0,64–0,94); p = 0,0052analiză intermediară planificată, p unilateral. Prospectul FDA dă IC 95% 5,8–7,3 pentru brațul cu regorafenib și p = 0,0102 bilateral

Supraviețuirea fără progresie (mediană, evaluarea investigatorului)1,9 luni (IC 95% 1,9–2,1)față de 1,7 luni (IC 95% 1,7–1,7)HR 0,49 (IC 95% 0,42–0,58); p < 0,000001după RCP. Prospectul FDA dă 2,0 față de 1,7 luni și același HR

Răspuns obiectiv1%față de 0,4%p = 0,188432 (unilateral, RCP). Prospectul FDA: 5 din 505 față de 1 din 255

Control al bolii41,0%față de 14,9%p < 0,000001 (unilateral). Răspuns complet, răspuns parțial sau boală stabilă (RCP)

Supraviețuirea globală după statusul KRAS (analiză de subgrup)KRAS de tip sălbatic: HR 0,653 (IC 95% 0,476–0,895). KRAS mutant: HR 0,867 (IC 95% 0,670–1,123). Fără dovadă de heterogenitate a efectului (test de interacțiune nesemnificativ, RCP)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că regorafenib a prelungit supraviețuirea globală față de placebo, la pacienți tratați anterior cu toate terapiile standard. Ei îl descriu ca primul inhibitor multikinazic cu moleculă mică, cu beneficiu de supraviețuire în această situație. EMA a considerat beneficiul de supraviețuire modest, dar mai mare decât riscurile, la pacienții fără alte opțiuni.^9,2,4,6,25

Siguranța

Evenimentele adverse legate de tratament au apărut la 93% dintre pacienții cu regorafenib și la 61% dintre cei cu placebo. Cele mai frecvente de grad ≥ 3, legate de tratament: sindromul mână-picior 17%, oboseala 10% și diareea 7%. Tot de grad ≥ 3: hipertensiunea arterială 7% și erupția cutanată sau descuamarea 6%. Prospectul FDA: 61% au avut o întrerupere a dozei și 38% o reducere. Oprirea definitivă din cauza reacțiilor adverse: 8,2% față de 1,2% cu placebo.

CONCUR

Faza 3Li J et al. Lancet Oncol 2015;16:619–629; PMID 25981818Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,55 (IC 95% 0,40–0,77)Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,311 (IC nepublicat)

ClinicalTrials.gov · NCT01584830 ↗Li J et al. Lancet Oncol 2015;16:619–629; PMID 25981818 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă regorafenib prelungește față de , la pacienți asiatici cu cancer colorectal metastatic tratat anterior.

Cum au lucrat

204 pacienți din 25 de spitale din China continentală, Hong Kong, Coreea de Sud, Taiwan și Vietnam. Boala progresa, iar pacienții primiseră cel puțin două linii anterioare sau nu tolerau tratamentele standard. Aveau 0 sau 1 și o speranță de viață de cel puțin 3 luni. Doar 59,5% fuseseră tratați anterior cu medicamente care țintesc sau .

Randomizare 2:1, , cu placebo (136 față de 68 de pacienți). Brațul activ a primit regorafenib 160 mg zilnic, în zilele 1–21 ale unui ciclu de 28 de zile, plus . Celălalt a primit placebo plus BSC. Stratificarea s-a făcut după locul metastazelor (un organ sau mai multe). S-a făcut și după timpul de la diagnosticul bolii metastatice (sub 18 luni sau cel puțin 18 luni). Analiza a fost în .

Criteriul principal: Supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)8,8 luni (IC 95% 7,3–9,8)față de 6,3 luni (IC 95% 4,8–7,6) 0,55 ( 0,40–0,77); p = 0,00016p unilateral. Urmărire mediană 7,4 luni (interval intercuartil 4,3–12,2)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)3,2 lunifață de 1,7 luniHR 0,311; p < 0,000001după RCP, fără interval de încredere

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire globală semnificativ mai lungă cu regorafenib decât cu placebo. Ei descriu studiul ca al doilea de fază 3 cu beneficiu de supraviețuire în cancerul colorectal refractar. Tratamentele anterioare nu au inclus obligatoriu terapii țintite. Evenimentele adverse au fost în general în concordanță cu profilul cunoscut.^12,2,27

Siguranța

Evenimentele adverse legate de medicament au apărut la 97% dintre pacienții cu regorafenib și la 46% dintre cei cu placebo. Cele mai frecvente de grad ≥ 3: sindromul mână-picior 16%, hipertensiunea arterială 11%, hiperbilirubinemia 7% și hipofosfatemia 7%. Tot de grad ≥ 3: creșterea ALT 7%, creșterea AST 6%, creșterea lipazei 4% și erupția maculopapulară 4%. Evenimentele grave legate de medicament au fost 9% față de 4%. Enzimele hepatice au crescut mai des decât în CORRECT (RCP).

GRID

Faza 3Demetri GD et al. Lancet 2013;381:295–302; PMID 23177515Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,27 (IC 95% 0,19–0,39)Timpul până la progresie (mediană, RCP)HR 0,248 (IC 95% 0,170–0,364)Supraviețuirea globală (mediană, analiza finală)HR 0,91 (IC 95% 0,65–1,27)

ClinicalTrials.gov · NCT01271712 ↗Demetri GD et al. Lancet 2013;381:295–302; PMID 23177515 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă regorafenib prelungește față de , la pacienți cu GIST metastatic sau nerezecabil, după eșecul imatinib și sunitinib.

Cum au lucrat

199 de pacienți din 57 de spitale din 17 țări. GIST confirmat histologic, metastatic sau nerezecabil, cu eșec cel puțin la imatinib și sunitinib. Vârsta medie a fost 58 de ani, iar 64% erau bărbați. Toți aveau 0 sau 1 ().

Randomizare 2:1 (regorafenib 133 de pacienți, placebo 66), , cu placebo. Ambele brațe au primit . Regorafenib s-a dat în doză de 160 mg zilnic, 3 săptămâni din 4. Stratificarea s-a făcut după linia de tratament și regiunea geografică. Evaluarea progresiei a fost centrală, în orb. La progresie, pacienții din brațul placebo puteau trece la regorafenib, în regim deschis.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată central, în orb.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)4,8 luni (IC 95% 3,9–5,7)față de 0,9 luni (IC 95% 0,9–1,1) 0,27 ( 0,19–0,39); p < 0,0001IC după prospectul FDA (RCP: 4,0–5,7). Articolul dă intervalul intercuartil: 1,4–9,2 față de 0,9–1,8 luni

Timpul până la progresie (mediană, RCP)5,4 luni (IC 95% 4,1–5,7)față de 0,9 luni (IC 95% 0,9–1,1)HR 0,248 (IC 95% 0,170–0,364); p < 0,000001p unilateral

Supraviețuirea globală (mediană, analiza finală)17,4 luni (IC 95% 14,9–20,2)față de 17,4 luni (IC 95% 12,3–21,0)HR 0,91 (IC 95% 0,65–1,27); p = 0,5716prospectul FDA, la 162 de decese, fără diferență semnificativă. Din brațul placebo, 88% au trecut la regorafenib după progresie (85% în analiza intermediară din RCP). Analiza intermediară din RCP: HR 0,772 (IC 95% 0,423–1,408), p = 0,199

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii fără progresie cu regorafenib față de placebo. Ei consideră că este primul studiu care arată beneficiul unui inhibitor de kinază în această populație refractară. nu a diferit semnificativ, în condițiile trecerii la regorafenib din brațul placebo.^10,2,6,26

Siguranța

Evenimentele adverse legate de medicament au apărut la 98% dintre pacienții cu regorafenib (130) și la 68% dintre cei cu placebo (45). Cele mai frecvente de grad ≥ 3, legate de regorafenib: hipertensiunea arterială 23%, sindromul mână-picior 20% și diareea 5%. Prospectul FDA: întreruperi de doză la 58%, reduceri la 50% și opriri din cauza reacțiilor adverse la 2,3%.

RESORCE

Faza 3Bruix J et al. Lancet 2017;389:56–66; PMID 27932229Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,63 (IC 95% 0,50–0,79)Supraviețuirea fără progresie (mediană, RECIST modificat pentru carcinomul hepatocelular)HR 0,46 (IC 95% 0,37–0,56)

ClinicalTrials.gov · NCT01774344 ↗Bruix J et al. Lancet 2017;389:56–66; PMID 27932229 ↗Finn RS et al. J Hepatol 2018;69:353–358 (analize exploratorii); PMID 29704513 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă regorafenib prelungește față de , la pacienți cu carcinom hepatocelular cu progresie sub sorafenib.

Cum au lucrat

573 de pacienți din 152 de centre din 21 de țări. Adulți cu progresie sub sorafenib și funcție hepatică A. Ei tolerau sorafenib: cel puțin 400 mg pe zi, în cel puțin 20 din ultimele 28 de zile. Randomizarea a avut loc în cel mult 10 săptămâni de la ultima doză de sorafenib. Pacienții care opriseră definitiv sorafenib din cauza toxicității au fost excluși. Vârsta mediană a fost 63 de ani, 88% erau bărbați și 98% aveau Child-Pugh A. C: 87%, BCLC B: 13% ().

Randomizare 2:1, , cu placebo (379 față de 194 de pacienți). Brațul activ a primit regorafenib 160 mg zilnic, în săptămânile 1–3 ale fiecărui ciclu de 4 săptămâni, plus . Celălalt a primit placebo plus BSC. Stratificarea s-a făcut după regiunea geografică, , invazia macrovasculară, boala extrahepatică și alfa-fetoproteină. Răspunsul tumoral a fost evaluat de investigator, cu și cu RECIST modificat pentru carcinomul hepatocelular.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală, în intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)10,6 luni (IC 95% 9,1–12,1)față de 7,8 luni (IC 95% 6,3–8,8) 0,63 ( 0,50–0,79); p < 0,0001p unilateral

Supraviețuirea fără progresie (mediană, RECIST modificat pentru carcinomul hepatocelular)3,1 luni (IC 95% 2,8–4,2)față de 1,5 luni (IC 95% 1,4–1,6)HR 0,46 (IC 95% 0,37–0,56); p < 0,0001prospectul FDA. Cu RECIST 1.1: 3,4 față de 1,5 luni, HR 0,43 (IC 95% 0,35–0,52)

Răspuns obiectiv (RECIST modificat pentru carcinomul hepatocelular)11% (IC 95% 8–14)față de 4% (IC 95% 2–8)prospectul FDA. Cu RECIST 1.1: 7% față de 3%

Control al bolii65%față de 36%RCP: răspuns complet, răspuns parțial sau boală stabilă timp de 6 săptămâni. p < 0,000001

Timpul de la începutul tratamentului cu sorafenib până la deces (analiză exploratorie)26,0 luni (IC 95% 22,6–28,1)față de 19,2 luni (IC 95% 16,3–22,8)analiză exploratorie, secvența sorafenib urmat de regorafenib

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că regorafenib a îmbunătățit supraviețuirea globală față de placebo, la pacienți cu progresie sub sorafenib. În 2016, ei îl descriau ca singurul tratament sistemic cu beneficiu de supraviețuire în această situație. arată beneficiu indiferent de ultima doză de sorafenib și de sub sorafenib.^11,16,2,6,28

Siguranța

Evenimente adverse de orice fel au avut 100% dintre pacienții cu regorafenib și 93% dintre cei cu placebo. Cele mai frecvente de grad 3 sau 4, relevante clinic: hipertensiunea arterială 15% față de 5% și sindromul mână-picior 13% față de 1%. Tot de grad 3 sau 4: oboseala 9% față de 5% și diareea 3% față de 0%. Evenimentele adverse de grad 5 au fost 13% față de 20%. Investigatorii au legat de regorafenib șapte decese (2%), față de două (1%) cu placebo. Prospectul FDA: opriri din cauza reacțiilor adverse la 10,4%, față de 3,6%.

ReDOS

Faza 2Bekaii-Saab TS et al. Lancet Oncol 2019;20:1070–1082; PMID 31262657Supraviețuirea globală (mediană, criteriu secundar)HR 0,72 (IC 95% 0,47–1,10)Supraviețuirea fără progresie (mediană, criteriu secundar)HR 0,84 (IC 95% 0,57–1,24)

ClinicalTrials.gov · NCT02368886 ↗Bekaii-Saab TS et al. Lancet Oncol 2019;20:1070–1082; PMID 31262657 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă o strategie de escaladare a dozei de regorafenib permite mai multor pacienți să înceapă ciclul 3 decât doza standard, în cancerul colorectal metastatic refractar.

Cum au lucrat

123 de pacienți randomizați, din 39 de centre din SUA (116 evaluabili). Adenocarcinom colorectal avansat sau metastatic, refractar la terapia standard, inclusiv la inhibitori ai când KRAS era de tip sălbatic. Aveau 0 sau 1 și nu primiseră regorafenib anterior.

Randomizare 1:1:1:1, deschis, în patru grupuri. Grupurile combinau două strategii de dozare cu două planuri de utilizare a cremei cu clobetasol 0,05%, pe palme și tălpi: preventiv sau reactiv. Strategia de escaladare a început cu 80 mg pe zi. Doza creștea săptămânal cu 40 mg, până la 160 mg pe zi, dacă nu apăreau evenimente adverse importante. Strategia standard a fost 160 mg pe zi, 21 de zile din 28. Între cele două intervenții nu a existat interacțiune (p = 0,74), deci datele despre clobetasol s-au grupat. Superioritatea se declara la p unilateral sub 0,2 (testul Fisher).

Criteriul principal: Proporția pacienților evaluabili care au început ciclul 3, în analiza per protocol.

Rezultatele principale

Pacienți care au început ciclul 343% (IC 95% 29–56)față de 26% (IC 95% 15–37)escaladare a dozei (23 din 54) față de doză standard (16 din 62). p = 0,043 (unilateral)

Supraviețuirea globală (mediană, criteriu secundar)9,8 luni (IC 95% 7,5–11,9)față de 6,0 luni (IC 95% 4,9–10,2) 0,72 ( 0,47–1,10); p = 0,12escaladare a dozei față de doză standard, test log-rank. Analizele secundare nu aveau putere pentru noninferioritate (manuscrisul autorilor, PMC)

Supraviețuirea fără progresie (mediană, criteriu secundar)2,8 luni (IC 95% 2,0–5,0)față de 2,0 luni (IC 95% 1,8–2,8)HR 0,84 (IC 95% 0,57–1,24); p = 0,38test log-rank, evaluare de investigator cu RECIST 1.1. Urmărirea mediană: 1,18 ani

Ce le-a ieșit

Autorii consideră că escaladarea dozei este o abordare alternativă de optimizare, cu activitate comparabilă și incidență mai mică a evenimentelor adverse. și , criterii secundare, nu au diferit semnificativ între grupuri. Ei spun că strategia ar putea fi aplicată în practică pe baza acestor date. Unele evenimente au fost însă mai frecvente cu escaladarea, de exemplu durerea abdominală. Doza din informațiile de produs rămâne 160 mg pe zi.^14,29,35,2,6

Siguranța

De grad 3–4, cu escaladare față de doză standard: oboseala 13% față de 18% și sindromul mână-picior 15% față de 16%. Tot de grad 3–4: durerea abdominală 17% față de 6% și hipertensiunea arterială 7% față de 15%. Paisprezece pacienți au avut cel puțin un eveniment advers grav legat de medicament (6 față de 8). A existat un deces probabil legat de tratament, prin infarct miocardic, în grupul cu doză standard.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

CONSIGN

Faza 3bVan Cutsem E et al. Oncologist 2019;24:185–192; PMID 30190299Supraviețuirea fără progresie (mediană)2,7 luni (IC 95% 2,6–2,7)

ClinicalTrials.gov · NCT01538680 ↗Van Cutsem E et al. Oncologist 2019;24:185–192; PMID 30190299 ↗

Ce au vrut să afle

Ce profil de siguranță are regorafenib la un număr mare de pacienți cu cancer colorectal metastatic cu progresie după terapia standard, înainte de autorizarea medicamentului.

Cum au lucrat

2872 de pacienți repartizați la tratament, dintre care 2864 tratați, din 186 de centre din 25 de țări. Vârsta mediană a fost 62 de ani. 0: 47%, ECOG 1: 53%. Un procent de 74% primiseră cel puțin 3 regimuri anterioare pentru boala metastatică.

Studiu deschis, cu un singur braț. Regorafenib s-a dat în doză de 160 mg zilnic, 3 săptămâni din 4. Singura evaluare de eficacitate a fost , apreciată de investigator.

Criteriul principal: Siguranța.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)2,7 luni (IC 95% 2,6–2,7)braț unic, evaluarea investigatorului

Reduceri de doză din cauza evenimentelor adverse apărute în tratament46%durata mediană a tratamentului: 3 cicluri

Opriri din cauza evenimentelor adverse legate de regorafenib9%

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că frecvența și severitatea evenimentelor adverse au fost în concordanță cu profilul cunoscut. Supraviețuirea fără progresie a fost similară cu cea din studiile de fază 3. Studiul nu are grup de control, deci nu compară eficacitatea.^13,2

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 5 legate de regorafenib au apărut la sub 1%. Cele mai frecvente de grad ≥ 3 au fost hipertensiunea arterială 15%, sindromul mână-picior 14%, oboseala 13%, diareea 5% și hipofosfatemia 5%. Anomaliile de laborator de grad 3–4 au fost: creșterea ALT 6%, creșterea AST 7% și creșterea bilirubinei 13%. A existat un caz nefatal de leziune hepatică severă indusă de medicament.

REFINE

Faza observaționalKim YJ et al. Liver Cancer 2025;14:391–407; PMID 40831889Supraviețuirea globală (mediană)13,2 luni (IC 95% 11,6–14,8)

ClinicalTrials.gov · NCT03289273 ↗Kim YJ et al. Liver Cancer 2025;14:391–407; PMID 40831889 ↗Kim YJ et al. ESMO Gastrointest Oncol 2026;11:100292 (subgrupuri); PMID 41994011 ↗

Ce au vrut să afle

Ce siguranță și eficacitate are regorafenib în practica reală, într-o populație mai largă decât în RESORCE, la pacienți cu carcinom hepatocelular nerezecabil.

Cum au lucrat

1028 de pacienți înrolați, dintre care 1005 au început regorafenib și au fost analizați. Studiul a inclus și pacienți cu ≥ 2, cu funcție hepatică B sau cu intoleranță la sorafenib. Vârsta mediană a fost 66 de ani și 83% erau bărbați. Child-Pugh A: 61%. ECOG 0 sau 1: 82%.

Studiu prospectiv, observațional, internațional, multicentric, fără braț de control. Medicul decidea tratamentul cu regorafenib înainte de înrolare, conform prospectului aprobat local. Obiectivul principal a fost siguranța, inclusiv evenimentele adverse apărute în tratament și modificările de doză.

Criteriul principal: Siguranța: evenimentele adverse apărute în tratament și modificările de doză din cauza lor.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)13,2 luni (IC 95% 11,6–14,8)braț unic, fără grup de control

Doza inițială de regorafenib (pe zi)160 mg: 47%, 120 mg: 11%, 80 mg: 40%, 40 mg: 3%

Modificări de doză / oprire definitivă din cauza evenimentelor adverse apărute în tratament (orice cauză)45% / 31%durata mediană a tratamentului: 3,7 luni (interval 1 zi–38,9 luni)

Pacienți Child-Pugh B (analiză post hoc, n = 123), supraviețuirea globală mediană6,3 luni (IC 95% nominal 4,9–7,8) la Child-Pugh B și 6,7 luni (5,1–8,7) la Child-Pugh B7rezumatul articolului dă 6,4 luni pentru Child-Pugh B, dar textul și tabelul 3A dau 6,3. În celelalte subgrupuri: 12,3–19,3 luni. Analiză descriptivă, fără ajustare pentru factori de confuzie

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că rezultatele confirmă siguranța și eficacitatea regorafenib într-o populație largă cu carcinom hepatocelular nerezecabil. La pacienții cu doza standard, rezultatele au fost în concordanță cu RESORCE. Studiul nu are grup de control.^15,32,3

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente adverse legate de medicament au fost sindromul mână-picior 31%, diareea 26% și oboseala 15%. Pacienții Child-Pugh B au fost 123. Evenimentele de grad ≥ 3 legate de medicament au apărut la 28% dintre ei, față de 27% în toată populația. Opririle definitive din cauza evenimentelor adverse legate de medicament au fost 28%, față de 16%.

Administrare și farmacologie

administrare și doza autorizată, reducerea dozei și oprirea, valori hepatice anormale, reducerea dozei și oprirea, insuficiență renală, insuficiență hepatică, alte populații, interacțiuni, farmacocinetică, alegerea dozei, supradozaj.

administrare și doza autorizată	Cale orală. Doza autorizată este 160 mg (4 comprimate de 40 mg) o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză. Cele 4 săptămâni formează un ciclu. Tratamentul continuă cât timp există beneficiu sau până la toxicitate inacceptabilă. Doza este aceeași în cancerul colorectal, în GIST și în carcinomul hepatocelular. Comprimatele se iau la aceeași oră în fiecare zi, întregi, cu apă, după o masă ușoară cu mai puțin de 30% grăsimi. -ul dă un exemplu de masă ușoară: 520 de calorii și 2 g de grăsimi. Ea cuprinde cereale, lapte degresat, pâine prăjită cu gem, suc de mere și ceai sau cafea. Prospectul FDA cere o masă cu mai puțin de 600 de calorii și mai puțin de 30% grăsimi. O doză uitată se ia în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește. Nu se iau două doze în aceeași zi. După vărsături, pacientul nu ia comprimate suplimentare. RCP-ul prevede prescrierea de către medici cu experiență în tratamentul antineoplazic.^2,6
reducerea dozei și oprirea (RCP)	Doza se modifică treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este 80 mg, iar cea maximă este 160 mg. de gradul 1: se menține doza și se aplică măsuri de susținere. Gradul 2, prima apariție: doza scade cu 40 mg. Fără ameliorare, tratamentul se întrerupe cel puțin 7 zile, până la gradul 0–1. Gradul 2 fără ameliorare în 7 zile, sau a doua ori a treia apariție: tratamentul se întrerupe până la gradul 0–1. La reluare, doza scade cu 40 mg. Gradul 2, a patra apariție: tratamentul se oprește definitiv. Gradul 3, prima și a doua apariție: tratamentul se întrerupe cel puțin 7 zile, până la gradul 0–1. La reluare, doza scade cu 40 mg. Gradul 3, a treia apariție: tratamentul se oprește definitiv. RCP-ul lasă la decizia medicului creșterea dozei după treptele de gradul 2 (prima până la a treia apariție) și după prima apariție de gradul 3.²
valori hepatice anormale (RCP)	ALT sau AST de cel mult 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN, cel mult gradul 2): tratamentul continuă. Funcția hepatică se monitorizează săptămânal, până la valori sub 3 ori LSVN sau la valorile inițiale. ALT sau AST peste 5 și până la 20 de ori LSVN (gradul 3), prima apariție: tratamentul se întrerupe. se monitorizează săptămânal, până la valori sub 3 ori LSVN sau la valorile inițiale. Reluarea este posibilă dacă beneficiul potențial depășește riscul de hepatotoxicitate. Doza scade cu 40 mg, iar funcția hepatică se monitorizează săptămânal, cel puțin 4 săptămâni. La reapariția acestei valori, tratamentul se oprește definitiv. ALT sau AST peste 20 de ori LSVN (gradul 4): tratamentul se oprește definitiv. ALT sau AST peste 3 ori LSVN (gradul 2 sau mai mare), cu bilirubină peste 2 ori LSVN: tratamentul se oprește definitiv. Funcția hepatică se monitorizează săptămânal, până la remisie sau la valorile inițiale. Excepție: la pacienții cu sindrom Gilbert și transaminaze crescute, se urmează rândurile de mai sus despre ALT și AST.²
reducerea dozei și oprirea (prospectul FDA)	Doza se reduce în trepte de 40 mg. Doza zilnică cea mai mică recomandată este 80 mg. Tratamentul se întrerupe în sindromul mână-picior de gradul 2 recurent sau fără ameliorare în 7 zile, în ciuda reducerii dozei. Se întrerupe cel puțin 7 zile în sindromul mână-picior de gradul 3. Se mai întrerupe în hipertensiunea arterială simptomatică de gradul 2 și în orice reacție adversă de gradul 3 sau 4. Se întrerupe și în orice infecție care se agravează. Doza scade la 120 mg după prima apariție de sindrom mână-picior de gradul 2, indiferent de durată. Scade la 120 mg și după revenirea din orice reacție de gradul 3 sau 4, în afară de infecție. Pentru creșterea ALT sau AST de gradul 3, tratamentul se reia numai dacă beneficiul potențial depășește riscul de hepatotoxicitate. Doza scade la 80 mg la reapariția sindromului mână-picior de gradul 2 la doza de 120 mg. Scade la 80 mg și după revenirea din reacții de gradul 3 sau 4 la 120 mg, în afară de hepatotoxicitate sau infecție. Tratamentul se oprește definitiv dacă pacientul nu tolerează doza de 80 mg. Se oprește definitiv și la ALT sau AST peste 20 de ori LSVN, sau peste 3 ori LSVN cu bilirubină peste 2 ori LSVN. Se oprește definitiv și la reapariția ALT sau AST peste 5 ori LSVN, în ciuda reducerii dozei la 120 mg. Orice reacție adversă de gradul 4 se află pe lista de oprire definitivă. Prospectul adaugă că tratamentul se reia numai dacă beneficiul potențial depășește riscurile.⁶
insuficiență renală	RCP-ul și prospectul FDA nu cer ajustarea dozei în insuficiența renală ușoară, moderată sau severă. Expunerea la regorafenib și la metaboliții M-2 și M-5 este similară cu cea din funcția renală normală. În insuficiența renală severă, expunerea la M-2 și M-5 a scăzut cu aproximativ 30% la . RCP-ul nu o consideră relevantă clinic. Farmacocinetica nu a fost studiată la pacienții cu boală renală în stadiu final. Prospectul FDA nu dă o doză recomandată la dializă.^2,6
insuficiență hepatică	Regorafenib se elimină în principal pe cale hepatică (RCP). Insuficiență hepatică ușoară ( A): RCP-ul nu cere ajustarea dozei. Expunerea este comparabilă cu cea din funcția hepatică normală. Insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B): datele sunt limitate, iar RCP-ul nu face recomandări de doză. Se recomandă monitorizarea strictă a siguranței. Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C): utilizarea nu se recomandă. Medicamentul nu a fost studiat la acești pacienți, iar expunerea poate fi crescută. Prospectul FDA nu recomandă ajustări în insuficiența ușoară sau moderată, definite după bilirubină și AST. Nu recomandă medicamentul în insuficiența severă (bilirubină peste 3 ori LSVN). Analiza nu a găsit diferențe importante de expunere între funcția hepatică normală, insuficiența ușoară și cea moderată. Analiza a inclus 391 de pacienți cu carcinom hepatocelular.^2,6
alte populații	Vârstnici (65 de ani și peste): fără diferențe semnificative de expunere, siguranță și eficacitate (RCP). Sex: fără diferențe semnificative. Doza nu se ajustează după sex. La pacienții asiatici, mai ales la cei japonezi, sindromul mână-picior, modificările importante ale testelor hepatice și disfuncția hepatică au fost mai frecvente. Doza nu se ajustează după etnie (RCP). Copii și adolescenți (sub 18 ani): siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite. RCP-ul spune că nu există utilizare relevantă la copii în indicațiile autorizate. La șobolanii tineri, au apărut modificări ale dinților și ale oaselor (date ).^2,6
interacțiuni	(claritromicină, suc de grepfrut, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicină, voriconazol) se evită (RCP). Prospectul FDA adaugă nefazodona la această listă. Ketoconazolul (400 mg, 18 zile) a crescut a regorafenib cu aproximativ 33%. A scăzut ASC a metaboliților M-2 și M-5 cu aproximativ 90% (RCP). Inhibitorii puternici ai UGT1A9 (acid mefenamic, diflunisal, acid niflumic) se evită (RCP). Inductorii puternici ai (rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) se evită sau se alege un medicament alternativ (RCP). Rifampicina (600 mg, 9 zile) a scăzut ASC a regorafenib cu aproximativ 50%. ASC a metabolitului M-5 a crescut de 3–4 ori, iar cea a M-2 nu s-a schimbat (RCP). Irinotecan, după o pauză de 5 zile de la regorafenib: ASC a irinotecanului a crescut cu aproximativ 28%, iar cea a cu aproximativ 44%. Substraturile (metotrexat, fluvastatină, atorvastatină) pot avea concentrații plasmatice mai mari. Se recomandă monitorizarea atentă. După 14 zile de regorafenib, rosuvastatina (5 mg) a avut ASC de 3,8 ori mai mare și de 4,6 ori mai mare. Digoxina, un substrat al (P-gp), nu a fost afectată de regorafenib. RCP-ul nu a găsit interacțiuni relevante clinic cu substraturi ale (rosiglitazonă), CYP2C9 (warfarină-S), CYP2C19 (omeprazol) și CYP3A4 (midazolam). Prospectul FDA notează o creștere de 25% a ASC a warfarinei. Neomicina, un antibiotic puțin absorbit, nu a schimbat expunerea la regorafenib. A scăzut însă cu aproximativ 80% expunerea la M-2 și M-5, ceea ce poate reduce eficacitatea. Chelatorii (colestiramina, cholestagelul) pot forma complexe insolubile cu regorafenib. Expunerea poate scădea, cu semnificație clinică necunoscută.^2,6
farmacocinetică	După o de 160 mg, concentrația plasmatică maximă este de aproximativ 2,5 mg/L, la 3–4 ore (RCP). Prospectul FDA dă o concentrație maximă de 2,5 µg/mL, la un timp median de 4 ore. ASC este 70,4 µg·h/mL. La starea de echilibru, concentrația maximă medie este de aproximativ 3,9 mg/L (8,1 micromolar). Prospectul FDA dă o ASC de 58,3 µg·h/mL. relativă a comprimatelor față de soluția orală este 69% la 60 mg și 83% la 100 mg (RCP). O masă bogată în grăsimi crește ASC a regorafenib cu 48%. O masă ușoară o crește cu 36%, față de repausul alimentar. Prospectul FDA: masa bogată în grăsimi scade ASC a M-2 cu 20% și a M-5 cu 51%. Masa ușoară crește ASC a M-2 cu 40% și a M-5 cu 23%. Acumularea la starea de echilibru este de aproximativ 2 ori. Expunerea crește proporțional cu doza până la 60 mg și mai puțin proporțional peste 60 mg. Legarea de proteinele plasmatice este de 99,5% pentru regorafenib, 99,8% pentru M-2 și 99,95% pentru M-5. Regorafenib și metaboliții lui intră în , de aceea concentrația are mai multe vârfuri în 24 de ore. Regorafenib se metabolizează în principal în ficat, prin CYP3A4 (oxidare) și UGT1A9 (). Metaboliții circulanți principali, M-2 (N-oxid) și M-5 (N-oxid și N-demetil), sunt activi farmacologic. La starea de echilibru, concentrațiile lor sunt similare cu ale medicamentului. prin eliminare este de 20–30 de ore pentru regorafenib și M-2, și de aproximativ 60 de ore (40–100) pentru M-5 (RCP). Prospectul FDA dă, după o doză unică de 160 mg, 28 de ore (14–58) pentru regorafenib. Pentru M-2 dă 25 de ore (14–32), iar pentru M-5 dă 51 de ore (32–70). Aproximativ 71% din doza marcată radioactiv s-a regăsit în materiile fecale (47% sub formă nemodificată și 24% metaboliți). Aproximativ 19% s-a eliminat în urină. RCP-ul le descrie ca glucuronide, iar prospectul FDA dă 17% sub formă de glucuronide. Vârsta, sexul, rasa și greutatea nu au avut un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii (prospectul FDA). Nu s-a observat prelungirea intervalului la 160 mg, la starea de echilibru (RCP).^2,6
alegerea dozei	EPAR: doza a fost aleasă pe baza datelor preclinice și a studiului de fază 1 11650, cu escaladare de doză. Pacienții aveau tumori solide avansate. Studiul a inclus 76 de pacienți, cu o cohortă de expansiune în cancerul colorectal (23 de pacienți). Dozele au variat între 10 și 220 mg o dată pe zi, în schema de 3 săptămâni de tratament și 1 săptămână de pauză. a fost 160 mg o dată pe zi, sub formă de comprimate cu co-precipitat. au fost sindromul mână-picior de gradul 3 și hipertensiunea arterială. Într-un studiu cu schemă continuă (studiul 11651, 84 de pacienți), doza maximă tolerată a fost 100 mg o dată pe zi. Toxicitățile limitante au fost aceleași. Articolul fazei 1 descrie 53 de pacienți în opt cohorte, cu doze zilnice de 10–220 mg. Doza recomandată pentru studiile următoare a fost 160 mg zilnic, 21 de zile din 28.^4,17
supradozaj	Doza maximă din studiile clinice a fost 220 mg pe zi. La această doză, reacțiile cel mai des observate au fost reacțiile dermatologice, disfonia, diareea, inflamația mucoaselor, xerostomia, scăderea apetitului, hipertensiunea arterială și fatigabilitatea. Nu există antidot specific. La suspiciune de supradozaj, tratamentul se oprește imediat și se începe tratament de susținere. Pacientul rămâne sub observație până la stabilizarea clinică.^2,6

Ce nu am putut verifica

4 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Codul de boală (varianta 999) pentru GIST și pentru carcinomul hepatocelular, din formularele specifice CNAS. Formularul și protocolul pentru cancerul colorectal indică codul 98 ^23,24. Documentele pentru GIST și pentru carcinomul hepatocelular nu indică niciun cod de boală ^19,20,21,22. Formularul pentru GIST are nota de subsol 1 la codul de diagnostic, dar textul notei lipsește ²². Fișa nu îl completează. Ultima căutare: 20.10.2026.
Înregistrarea ClinicalTrials.gov a studiului CONSIGN (NCT01538680). Articolul indică numărul NCT01538680 ¹³. Înregistrarea nu are date publice: starea ei este „nu mai este disponibilă” ³⁰. Cifrele din fișă provin din articol. Ultima căutare: 20.10.2026.
Date de supraviețuire globală actualizate, pe termen lung, din CORRECT și RESORCE. Fișa folosește analizele primare din articole, RCP și prospectul FDA. Nu am găsit în Europe PMC o analiză finală de supraviețuire globală a acestor studii, în afara analizelor exploratorii din RESORCE ¹⁶. Ultima căutare: 20.10.2026.
Localizarea în celulă (citoplasma) a kinazelor RAF-1 și BRAF, folosită ca zonă în desen. RCP-ul, prospectul FDA, rezumatul Wilhelm 2011 și revizia Fondevila 2019 numesc kinazele RAF-1 și BRAF. Ele nu spun unde se află în celulă. Zona „citoplasma” din desen vine din biologia celulară generală, fără frază de sursă ^2,6,18,36. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

81 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

acizi biliari: Molecule produse de ficat din colesterol, care ajută la digestia grăsimilor. Ficatul le preia din sânge prin transportori, de exemplu NTCP.
analiză exploratorie: Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
analiză post hoc: Analiză făcută după încheierea studiului, pe o întrebare care nu era în planul inițial. Orientează interpretarea, dar nu confirmă un rezultat.
angiogeneză: Formarea de vase de sânge noi din vasele existente; tumorile o folosesc pentru aportul de oxigen și de nutrienți.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
BCLC (stadializarea Barcelona Clinic Liver Cancer): Sistem de stadializare a carcinomului hepatocelular, folosit pentru a clasifica boala și a alege tratamentul. Stadiul ține cont de întinderea tumorii și de funcția ficatului.
biodisponibilitate: Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
boală stabilă: Răspuns la tratament în care tumora nu crește și nu se micșorează suficient pentru a fi socotită progresie sau răspuns parțial, după criteriile de măsurare.
BRAF V600E: Mutație a genei BRAF, în poziția 600 a proteinei, care activează constitutiv kinaza BRAF și stimulează creșterea celulei tumorale.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clasa NYHA: Clasificare a insuficienței cardiace după cât limitează simptomele activitatea fizică, de la clasa I (fără limitare) la clasa IV (simptome și în repaus).
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
control al bolii: Procentul pacienților la care boala s-a redus sau a rămas stabilă la evaluarea imagistică.
CTCAE (gradarea evenimentelor adverse): Scală standard a Institutului Național de Cancer din SUA pentru gradarea evenimentelor adverse, de la gradul 1 (ușor) la gradul 5 (deces).
CYP2C8: Enzimă din ficat care metabolizează unele medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
data limită a analizei: Ziua până la care datele unui studiu au fost incluse într-o analiză; evenimentele de după ea nu sunt numărate.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
doze unice crescătoare: Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
EGFR: Receptorul factorului de creștere epidermal: receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei, care transmite semnale de proliferare și supraviețuire.
ERK1/2 (pERK): Enzime activate de MEK1/2 prin fosforilare; ERK fosforilat (pERK) arată că semnalul din calea MAPK este activ.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
evaluare prioritară (Priority Review): Procedură FDA care scurtează termenul de decizie asupra unei cereri de autorizare; nu este o autorizare.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
farmacocinetică populațională: Analiză care descrie printr-un model statistic cum variază concentrațiile unui medicament între pacienți și ce factori explică diferențele.
fluoropirimidină: Clasă de chimioterapice care opresc sinteza ADN: 5-fluorouracil (5-FU) și capecitabina, care se transformă în 5-FU în organism.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
glucuronidare: Atașarea acidului glucuronic la o substanță, mai ales în ficat. Substanța devine inactivă și se elimină mai ușor.
hipopotasemie: Concentrație prea mică a potasiului în sânge. Poate perturba ritmul inimii și funcția mușchilor.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
macrofage asociate tumorii: Macrofage din țesutul tumoral care, de cele mai multe ori, susțin creșterea tumorii și frânează răspunsul imun.
medicament orfan: Statut acordat unui medicament pentru o boală rară, care îi aduce sprijin de reglementare și o perioadă de exclusivitate pe piață.
medie geometrică: Medie potrivită pentru valori care cresc în salturi mari, cum sunt concentrațiile de anticorpi. Valorile foarte mari o influențează mai puțin decât media obișnuită.
microangiopatie trombotică: Afectare a vaselor mici, în care se formează cheaguri. Duce la anemie hemolitică, scăderea trombocitelor și suferință de organ, de exemplu renală.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mucozită: Inflamație a mucoasei, de obicei a gurii și a tubului digestiv, cu durere și răni. Apare frecvent la radioterapie și la unele chimioterapii.
non-inferioritate: Obiectiv de studiu care arată că un tratament nou nu este mai slab decât cel de referință dincolo de o marjă stabilită dinainte.
oprire pentru inutilitate: Oprirea unui braț sau a unui studiu când analizele intermediare arată că obiectivul nu mai poate fi atins.
P-gp și BCRP: Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
PDGFR (receptorii factorului de creștere derivat din trombocite): Receptori tirozin-kinazici (PDGFRα și PDGFRβ) care stimulează creșterea unor celule tumorale și a celulelor de susținere ale vaselor, numite pericite.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
populație per protocol: Analiză care include numai pacienții care au respectat protocolul studiului. Poate da rezultate mai favorabile decât analiza tuturor pacienților tratați.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
proteinurie: Prezența proteinelor în urină, în cantitate mai mare decât normal. Poate arăta o suferință a rinichiului.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
RAS nemutat (RAS wild-type): Tumoră fără mutații în genele KRAS și NRAS (exonii 2, 3 și 4), testate înainte de tratament.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
receptori tirozin-kinazici: Receptori de pe suprafața celulei (de exemplu EGFR) care transmit semnalele de creștere prin fosforilarea unor proteine.
recirculare enterohepatică: Medicamentul eliminat prin bilă este reabsorbit din intestin și revine în sânge. Astfel rămâne mai mult timp în organism.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
RET: Receptor tirozin-kinazic care transmite semnale de creștere și de dezvoltare celulară. Numele vine din engleză: „rearranged during transfection”.
sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară): Reacție cutanată la unele citostatice (de exemplu capecitabina) și la unele inhibitoare de kinază: roșeață, durere și descuamare pe palme și pe tălpi.
sindrom nefrotic: Pierdere mare de proteine în urină, cu proteine scăzute în sânge și edeme. Apare când filtrul renal este lezat.
sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (PRES): Afecțiune neurologică rară și reversibilă, cu cefalee, convulsii, tulburări de vedere sau de stare mentală, cu sau fără hipertensiune arterială. Diagnosticul se confirmă prin imagistică cerebrală, de preferat RMN.
SN-38: Metabolitul activ al irinotecanului, un inhibitor de topoizomerază I. Este și încărcătura unor conjugate anticorp–medicament.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
studiu dublu-orb: Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
TIE2: Receptor tirozin-kinazic al celulelor endoteliale, implicat în biologia vaselor de sânge normale și tumorale.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
timp până la progresie (TTP): Timpul de la randomizare până la progresia tumorii. Spre deosebire de supraviețuirea fără progresie, decesele din alte cauze nu sunt evenimente.
toxicitate limitantă de doză: Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
tratament de susținere optim (BSC): Îngrijire care ameliorează simptomele și susține pacientul, fără tratament antitumoral specific. În studii, brațul BSC este comparatorul fără medicamentul testat.
tumoră stromală gastrointestinală (GIST): Sarcom care pornește din celulele de susținere ale peretelui tubului digestiv. De obicei are mutații activatoare în genele KIT sau PDGFRA.
UGT1A1: Enzimă, mai ales hepatică, care inactivează unele medicamente prin glucuronidare. Unele variante ale genei (de exemplu UGT1A1*28) îi reduc activitatea.
VEGF: Factorul de creștere al endoteliului vascular: principala proteină care stimulează formarea vaselor de sânge noi.
VEGFR (VEGFR1–3): Receptorii factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3): receptori tirozin-kinazici de pe celulele endoteliale, care stimulează formarea de vase noi.
VEGFR2: Principalul receptor al VEGF-A de pe celulele endoteliale; activarea lui stimulează formarea de vase noi.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

36 de surse.

European Medicines Agency. Stivarga: pagina EPAR (prezentare generală pentru public, EMEA/H/C/002573, autorizația emisă la 26.08.2013, istoricul evaluării). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency / Bayer AG. Stivarga (regorafenib): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, versiunea în limba română (ANEXA I, secțiunile 4.1–5.3 și 9). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Stivarga: Procedural steps taken and scientific information after authorisation (arhivă), cu variațiile II/0001, II/0008, II/0014, II/0015, II/0016, II/0020, II/0039, IAIN/0040 și T/0023. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Stivarga: EPAR – Public assessment report (EMA/CHMP/403683/2013), cu etapele procedurii, calitatea, farmacologia și studiul de fază 1 11650. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Stivarga: Procedural steps taken and scientific information after authorisation (versiunea curentă, actualizată 24.03.2026), cu avizul CHMP din 26.02.2026 privind datele pediatrice. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. STIVARGA (regorafenib) tablets, for oral use. Prescribing information (prospectul FDA, revizia 02/2026, DailyMed, versiunea 36, setid 824f19c9-0546-4a8a-8d8f-c4055c04f7c7, publicat 18.02.2026). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 203085 – STIVARGA (regorafenib): aprobarea inițială (ORIG-1, 27.09.2012, nouă entitate moleculară, evaluare prioritară) și suplimentul SUPPL-7 (indicație nouă, 27.04.2017), cu etichetele aferente. Consultat 20.10.2026. FDA ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 204369 – STIVARGA (regorafenib), indicația GIST: aprobare 25.02.2013. Scrisoarea de aprobare confirmă cererea depusă la 30.08.2012. Consultat 20.10.2026. FDA ↗
Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381:303-312. PMID 23177514 (rezumatul din PubMed, citit prin Europe PMC). Consultat 20.10.2026. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(12)61900-x
Demetri GD, Reichardt P, Kang YK, Blay JY, Rutkowski P, Gelderblom H, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381:295-302. PMID 23177515 (rezumatul din PubMed, citit prin Europe PMC). Consultat 20.10.2026. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(12)61857-1
Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389:56-66. PMID 27932229 (rezumatul din PubMed, citit prin Europe PMC). Consultat 20.10.2026. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(16)32453-9
Li J, Qin S, Xu R, Yau TC, Ma B, Pan H, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16:619-629. PMID 25981818 (rezumatul din PubMed, citit prin Europe PMC). Consultat 20.10.2026. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(15)70156-7
Van Cutsem E, Martinelli E, Cascinu S, Sobrero A, Banzi M, Seitz JF, et al. Regorafenib for Patients with Metastatic Colorectal Cancer Who Progressed After Standard Therapy: Results of the Large, Single-Arm, Open-Label Phase IIIb CONSIGN Study. Oncologist. 2019;24:185-192. PMID 30190299 (rezumatul din PubMed, citit prin Europe PMC). Consultat 20.10.2026. PubMed ↗ · DOI 10.1634/theoncologist.2018-0072
Bekaii-Saab TS, Ou FS, Ahn DH, Boland PM, Ciombor KK, Heying EN, et al. Regorafenib dose-optimisation in patients with refractory metastatic colorectal cancer (ReDOS): a randomised, multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2019;20:1070-1082. PMID 31262657 (rezumatul din PubMed, citit prin Europe PMC). Consultat 20.10.2026. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(19)30272-4
Kim YJ, Merle P, Finn RS, Kudo M, Klümpen HJ, Lim HY, et al. Regorafenib for Hepatocellular Carcinoma in Real-World Practice (REFINE): A Prospective, Observational Study. Liver Cancer. 2025;14:391-407. PMID 40831889 (rezumatul din PubMed, citit prin Europe PMC). Consultat 20.10.2026. PubMed ↗ · DOI 10.1159/000542285
Finn RS, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, Pracht M, et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial. J Hepatol. 2018;69:353-358. PMID 29704513 (rezumatul din PubMed, citit prin Europe PMC). Consultat 20.10.2026. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jhep.2018.04.010
Mross K, Frost A, Steinbild S, Hedbom S, Büchert M, Fasol U, et al. A phase I dose-escalation study of regorafenib (BAY 73-4506), an inhibitor of oncogenic, angiogenic, and stromal kinases, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2012;18:2658-2667. PMID 22421192 (rezumatul din PubMed, citit prin Europe PMC). Consultat 20.10.2026. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.ccr-11-1900
Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA, Schütz G, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer. 2011;129:245-255. PMID 21170960 (rezumatul din PubMed, citit prin Europe PMC). Consultat 20.10.2026. PubMed ↗ · DOI 10.1002/ijc.25864
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 170, cod L01XE21: DCI Regorafenibum, carcinom hepatocelular (4 pagini, document scanat, citit pe imaginea paginilor; copie locală a protocoalelor CNAS). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formular pentru verificarea respectării criteriilor de eligibilitate aferente protocolului terapeutic DCI Regorafenibum, carcinom hepatocelular – monoterapie, cod formular specific L01XE21 (Anexa nr. 3, secțiunea II, criterii de includere, de excludere, de continuare și de întrerupere). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 170, cod L01XE21.1: DCI Regorafenibum, secțiunea B, tumori gastrointestinale (copie locală a protocoalelor CNAS). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formular pentru verificarea respectării criteriilor de eligibilitate aferente protocolului terapeutic DCI Regorafenibum, tumori gastrointestinale, cod formular specific L01XE21.1 (Anexa 3, secțiunea II). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 170, cod L01XE21: DCI Regorafenibum, secțiunea C, carcinom colorectal (copie locală a protocoalelor CNAS). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formular pentru verificarea respectării criteriilor de eligibilitate aferente protocolului terapeutic DCI Regorafenibum, carcinom colorectal, cod formular specific L01XE21.2 (Anexa 8, Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 61 bis din 26.01.2026; document scanat, citit pe imaginea paginilor). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01103323 (CORRECT): A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase III Study of Regorafenib Plus BSC Versus Placebo Plus BSC in Patients With Metastatic Colorectal Cancer (CRC) Who Have Progressed After Standard Therapy. Bayer. Fază 3, 760 de participanți, început 04.2010, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01271712 (GRID): A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase III Study of Regorafenib Plus Best Supportive Care Versus Placebo Plus Best Supportive Care for Subjects With Metastatic and/or Unresectable Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) Whose Disease Has Progressed Despite Prior Treatment With at Least Imatinib and Sunitinib. Bayer. Fază 3, 199 de participanți, început 04.01.2011, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01584830 (CONCUR): A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase III Study of Regorafenib Plus Best Supportive Care (BSC) Versus Placebo Plus BSC in Asian Subjects With Metastatic Colorectal Cancer (CRC) Who Have Progressed After Standard Therapy. Bayer. Fază 3, 204 participanți, început 04.2012, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01774344 (RESORCE): A Randomized, Double Blind, Placebo Controlled, Multicenter Phase III Study of Regorafenib in Patients With Hepatocellular Carcinoma (HCC) After Sorafenib. Bayer. Fază 3, 573 de participanți, început 14.05.2013, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02368886 (ReDOS): Regorafenib Dose Optimization Study (ReDOS): A Phase II Randomized Study of Lower Dose Regorafenib Compared to Standard Dose Regorafenib in Patients With Refractory Metastatic Colorectal Cancer (mCRC). Academic and Community Cancer Research United. Fază 2, 123 de participanți, început 27.03.2015, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01538680 (CONSIGN): An Open-label Phase IIIb Study of Regorafenib in Patients With Metastatic Colorectal Cancer (CRC) Who Have Progressed After Standard Therapy. Bayer. Starea înregistrării: „nu mai este disponibilă” (actualizată 29.05.2019), fără date de design sau de înrolare. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
U.S. Food and Drug Administration. STIVARGA (regorafenib) tablets: prospectul inițial, revizia 09/2012 (NDA 203085, indicația din cancerul colorectal, cu formularea „KRAS wild type”). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
Kim YJ, Merle P, Finn RS, Klümpen HJ, Lim HY, Ikeda M, et al. Regorafenib use in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: analyses of subgroups of special interest in the observational REFINE study. ESMO Gastrointest Oncol. 2026;11:100292. PMID 41994011 (rezumatul din PubMed, citit prin Europe PMC). Consultat 20.10.2026. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.esmogo.2025.100292
European Medicines Agency. Stivarga: CHMP extension of indication variation assessment report, procedura II/0001 (GIST), EMA/CHMP/571871/2014: cerere depusă la 04.09.2013, aviz CHMP la 26.06.2014. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Stivarga: assessment report, variația II/0020 (carcinom hepatocelular), EMA/467788/2017: cerere depusă la 03.11.2016, aviz CHMP la 04.07.2017. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Bekaii-Saab TS, Ou FS, Ahn DH, Boland PM, Ciombor KK, Heying EN, et al. Regorafenib dose-optimisation in patients with refractory metastatic colorectal cancer (ReDOS): a randomised, multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2019;20:1070-1082. Manuscrisul autorilor, text integral, PMC9187307. Consultat 20.10.2026. PMC ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(19)30272-4
Fondevila F, Méndez-Blanco C, Fernández-Palanca P, González-Gallego J, Mauriz JL. Anti-tumoral activity of single and combined regorafenib treatments in preclinical models of liver and gastrointestinal cancers. Exp Mol Med. 2019;51:1-15. PMID 31551425 (revizie, text integral în PMC6802659). Consultat 20.10.2026. PubMed ↗ · DOI 10.1038/s12276-019-0308-1