← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

sorafenib

Cunoscut și ca: Nexavar, BAY 43-9006, BAY43-9006

Clasa: inhibitor multikinazicȚinta: kinazele RAF

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Sorafenib (Nexavar) este un inhibitor multikinazic, o moleculă mică administrată pe cale orală, de două ori pe zi ^2,8. Bayer deține autorizația originală ^1,8. Azi există și medicamente generice ^7,12,40.

Sorafenib inhibă kinazele RAF din celula tumorală ^2,26. Inhibă și receptorii -2, VEGFR-3 și din vasele tumorii ^2,26. , reduce proliferarea celulelor tumorale și ^2,8,26.

Sorafenib are trei indicații autorizate ^2,8,9,10,11:

carcinom hepatocelular. În SUA, indicația privește boala nerezecabilă ^2,8;
carcinom renal avansat. În UE, indicația cere eșecul tratamentului cu interferon-alfa sau interleukină-2 ori ineligibilitatea pentru ele ^2,8;
carcinom tiroidian diferențiat progresiv, . În UE, textul spune local avansat sau metastatic. În SUA, textul spune recurent local sau metastatic ^2,8.

În România, CNAS are protocolul terapeutic L038C pentru sorafenib, cu trei formulare specifice, câte unul pentru fiecare tumoră (detalii în „De reținut”) ^14,42. Nomenclatorul ANMDMR listează Nexavar și mai multe medicamente generice ⁴⁰.

Clasa terapeutică	inhibitor multikinazic (RAF, VEGFR, PDGFR-β), moleculă mică administrată oral
Ținta	kinazele RAF (CRAF, BRAF și BRAF V600E) din celula tumorală și receptorii tirozin-kinazici VEGFR-2, VEGFR-3 și PDGFR-β din vasele tumorii. Sorafenib inhibă și KIT și FLT-3. Prospectul FDA adaugă RET și VEGFR-1
Dezvoltat de	Bayer. Deținătorul autorizației originale Nexavar este Bayer AG în UE și Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. în SUA ^1,8. Studiile pivot au fost sponsorizate de Bayer ^30,31,32. Azi există și medicamente generice, în UE, în România și în SUA ^7,12,40.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Situația în România: CNAS are protocolul terapeutic L038C pentru sorafenib (poziția nr. 202 din listă), cu trei formulare specifice ^14,42:
- L038C.1, pentru carcinom hepatocelular nerezecabil, local avansat sau metastatic. Protocolul include pacienții cu contraindicații operatorii, cei care refuză operația și cei cu progresie după ablație, chimioembolizare sau chirurgie. Criterii: 0–2, peste 1000/mm³, trombocite peste 50 000/mm³, bilirubină sub 2,5 × , și sub 5 × LSN. Clasa C este exclusă;
- L038C.2, pentru carcinom renal metastatic, local avansat sau recidivat, nerezecabil chirurgical. Protocolul include pacienții fără tratament sistemic anterior. Include și pacienții cu progresie după un , un inhibitor sau o terapie anti-. Include și pacienții tratați cu interferon-alfa sau interleukină-2 ori neeligibili pentru ele. Criteriu: ECOG 0–2;
- L038C.3, pentru carcinom tiroidian diferențiat (papilar, folicular sau cu celule Hürthle) progresiv, local avansat sau metastatic, . Criterii: ECOG 0–2 și TSH sub 0,5 mU/L. Sunt excluse subtipurile anaplastic și medular, limfomul și sarcomul tiroidian.
Cele trei protocoale CNAS au aceleași reguli de bază ¹⁴:
- doza este de 800 mg pe zi, adică două comprimate de 200 mg de două ori pe zi;
- sunt excluse hipersensibilitatea la substanța activă sau la excipienți, boala coronariană instabilă sau infarctul din ultimele 6 luni, hipertensiunea necontrolată și sarcina sau alăptarea;
- răspunsul se evaluează imagistic la 3–6 luni;
- tratamentul se oprește definitiv la progresia documentată imagistic, cu excepția pacienților cu beneficiu clinic;
- oprirea definitivă mai privește reacțiile adverse inacceptabile și necontrolabile, perforația gastro-intestinală, sarcina sau alăptarea, decesul și decizia pacientului sau a medicului;
- reducerea dozei sau întreruperea, temporară sau definitivă, se aplică în toxicitatea cutanată de gradul 3–4 și în hipertensiunea severă, persistentă sau în criza hipertensivă;
- aceeași măsură se aplică în evenimentele hemoragice severe, în ischemia cardiacă sau infarct și în chirurgia majoră;
- prescriu medicii oncologi, iar continuarea se poate face, pe baza scrisorii medicale, de medicii de familie desemnați.
Monitorizările indicate de prospectul FDA și de ^2,8:
- tensiunea arterială, săptămânal în primele 6 săptămâni, apoi periodic;
- testele hepatice, regulat;
- ECG și electroliții (magneziu, potasiu, calciu) la pacienții cu risc de prelungire a ;
- calcemia, la pacienții cu carcinom tiroidian diferențiat;
- TSH lunar, la pacienții cu carcinom tiroidian diferențiat, pentru că sorafenib afectează ;
- INR și timpul de protrombină la pacienții cu warfarină sau fenprocumonă;
- glicemia la pacienții diabetici.
Prospectul FDA indică tratarea locală a infiltrației traheale, bronșice și esofagiene înaintea începerii sorafenib în carcinomul tiroidian diferențiat, din cauza riscului de hemoragie ⁸. RCP-ul recomandă evaluarea prognosticului fiecărui pacient înaintea tratamentului, pe baza dimensiunii maxime a leziunii, a simptomelor și a ritmului progresiei ². În analiza din RCP, pentru a fost 0,54 ( 0,41–0,71) la leziuni de cel puțin 1,5 cm. A fost 0,87 (IC 95% 0,40–1,89) la leziuni sub 1,5 cm ².
STORM nu a arătat beneficiu al tratamentului cu sorafenib în carcinomul hepatocelular, după rezecție sau ablație ²⁵. În prima linie a aceleiași boli, trei studii de fază 3 au comparat alte regimuri cu sorafenib (detalii la „Studii publicate”) ^22,23,24.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică sintetică, o uree biarilică. Substanța activă se prezintă ca de sorafenib. Formula tosilatului este C21H16ClF3N4O3 × C7H8O3S, iar masa moleculară este 637,0 g/mol. Denumirea chimică din prospectul FDA este 4-(4-{3-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ureido}phenoxy)-N2-methylpyridine-2-carboxamide 4-methylbenzenesulfonate. ^8,26
legarea de țintă: Sorafenib inhibă kinaze serin-treonin și tirozin-kinaze. Nu inhibă MEK-1 și ERK-1 în teste biochimice. ale domeniului kinazic al BRAF normal și mutant V600E, legat de sorafenib (BAY 43-9006), au fost publicate în 2004. ^2,27,28
metabolit activ: Principalul metabolit din plasmă este N-oxidul de piridină. El reprezintă 9–16% din substanțele circulante la . În teste in vitro, metabolitul are o potență similară cu cea a sorafenib. ^2,8
formulare: Comprimate filmate de 200 mg sorafenib. Un comprimat de 200 mg echivalează cu 274 mg tosilat de sorafenib. În UE, Nexavar se vinde în cutii cu 112 comprimate (4 × 28), în blistere. În SUA, se vinde în flacoane cu 120 de comprimate. Nomenclatorul ANMDMR listează medicamente generice cu comprimate de 200 mg și de 400 mg. ^2,8,40
proprietăți fizico-chimice: Tosilatul de sorafenib este un solid alb spre gălbui sau brun. Este practic insolubil în medii apoase, puțin solubil în etanol și solubil în 400. Solubilitatea scade când pH-ul crește. Omeprazolul nu a produs o modificare relevantă clinic a expunerii la o de sorafenib. ⁸

Mecanismul, pas cu pas

sorafenib (medicamentul descris) țintele celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

Sorafenib se ia pe cale orală, de două ori pe zi ^2,8. Concentrația plasmatică maximă apare după aproximativ 3 ore ^2,8. este de 25–48 de ore ^2,8.
În vasele tumorii, sorafenib inhibă receptorii -2, VEGFR-3 și ^2,26. În teste celulare, inhibă lor ²⁶.
În celula tumorală, sorafenib inhibă kinazele RAF (CRAF, BRAF, ) ^2,26. În teste biochimice, potența cea mai mare este față de CRAF ²⁷.
RAF transmite semnalul spre MEK și ERK. Sorafenib nu inhibă direct MEK-1 sau ERK-1 în teste biochimice ²⁷. Reduce însă ERK în mai multe linii celulare ²⁷.
, sorafenib reduce proliferarea celulelor tumorale ². Scade în modelele de carcinom hepatocelular și de carcinom renal ⁸. Crește în modelele de carcinom hepatocelular, renal și tiroidian ⁸.
În studiile cu , sorafenib a prelungit în carcinomul hepatocelular ¹⁵. A prelungit în carcinomul renal și în cel tiroidian ^17,21.

Ținta și dovezile preclinice

Sorafenib inhibă mai multe kinaze, în celula tumorală și în vasele tumorii ^2,8,26:

kinazele RAF (CRAF, BRAF și ), aflate în celula tumorală. În teste biochimice, potența scade în ordinea CRAF, BRAF normal, BRAF V600E ^2,27;
receptorii -2, VEGFR-3 și , aflați în vascularizația tumorii ^2,26;
receptorii KIT și FLT-3 ². Prospectul FDA adaugă , RET/PTC și VEGFR-1 ⁸.

Calea mediază proliferarea celulelor tumorale și ²⁶. Sursele descriu aceste efecte ale sorafenib asupra ei:

în teste biochimice, sorafenib nu inhibă direct MEK-1 sau ERK-1 ²⁷;
în mai multe linii celulare, reduce ERK ²⁷;
în , scăderea creșterii tumorale a coincis cu inhibarea fosforilării ERK în două din trei modele studiate ²⁶;
în xenogrefele de carcinom renal 786-O și Renca, fosforilarea ERK nu a scăzut detectabil ²⁷.

Sursele leagă țintele de cele trei tumori astfel ^21,27:

în carcinomul hepatocelular, calea RAF–MEK–ERK și angiogeneza au roluri importante. BRAF sunt rare, iar CRAF este supraexprimat în multe carcinoame hepatocelulare. În xenogrefa PLC/PRF/5, sorafenib a scăzut fosforilarea ERK și vascularizația și a crescut ²⁷;
în carcinomul renal, pierderea proteinei dereglează semnalele factorilor de creștere, între care și PDGF-β. În xenogrefe, sorafenib a redus vascularizația tumorii ²⁷;
în carcinomul tiroidian diferențiat, alterările frecvente sunt translocațiile RET/PTC și mutația BRAF V600E la carcinomul papilar și mutațiile RAS la cel folicular și slab diferențiat ²¹. În DECISION, beneficiul a apărut indiferent de statusul mutațiilor BRAF și RAS ²¹.

Mecanismul apoptozei induse de sorafenib nu este complet elucidat. Mai multe linii celulare au arătat scăderea fosforilării eIF4E și a proteinei ²⁷. Sinteza spune că poate fi greu sau imposibil să se stabilească contribuția exactă a fiecărei ținte în fiecare tumoră ²⁷.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general, carcinom hepatocelular: sharp, carcinom renal: target și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

SHARP, carcinom hepatocelular, sorafenib (297 de pacienți; prospectul FDA)⁸

Diaree55% · placebo 25%
Oboseală46% · placebo 45%
Durere abdominală31% · placebo 26%
Scădere ponderală30% · placebo 10%
Anorexie29% · placebo 18%
Greață24% · placebo 20%
Sindrom mână-picior21% · placebo 3%
Erupție cutanată sau descuamare19% · placebo 14%
Alopecie14% · placebo 2%

TARGET, carcinom renal, sorafenib (451 de pacienți; prospectul FDA)⁸

Diaree43% · placebo 13%
Erupție cutanată sau descuamare40% · placebo 16%
Oboseală37% · placebo 28%
Sindrom mână-picior30% · placebo 7%
Alopecie27% · placebo 3%
Greață23% · placebo 19%
Prurit19% · placebo 6%
Hipertensiune17% · placebo 2%
Hemoragie, toate localizările15% · placebo 8%

DECISION, carcinom tiroidian diferențiat, sorafenib (207 pacienți; prospectul FDA)⁸

Sindrom mână-picior69% · grad 3–4: 19% · partea închisă: grad 3–4; placebo 8%
Diaree68% · grad 3–4: 6% · placebo 15%
Alopecie67% · fără grad 3–4; placebo 8%
Scădere ponderală49% · grad 3–4: 6% · placebo 14%
Oboseală41% · grad 3–4: 5% · placebo 20%
Hipertensiune41% · grad 3–4: 10% · placebo 12%
Erupție cutanată35% · grad 3–4: 5% · placebo 7%
Scăderea apetitului30% · grad 3–4: 2% · placebo 5%
Stomatită24% · grad 3–4: 2% · placebo 3%

DECISION, anomalii de laborator, sorafenib (207 pacienți; prospectul FDA)⁸

ALT crescut59% · grad 3–4: 4% · partea închisă: grad 3–4; placebo 24%
AST crescut54% · grad 3–4: 2% · placebo 15%
Hipocalcemie36% · grad 3–4: 10% · placebo 11%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general

-ul numește ca reacții grave importante infarctul miocardic sau ischemia miocardică, perforația gastro-intestinală, hepatita indusă medicamentos, hemoragiile și hipertensiunea sau crizele hipertensive.
Cele mai frecvente reacții din RCP sunt diareea, oboseala, , infecțiile, și erupția cutanată.
Prospectul FDA se bazează pe 955 de pacienți din studii controlate cu : 297 cu carcinom hepatocelular, 451 cu carcinom renal și 207 cu carcinom tiroidian.
Prospectul FDA numește reacțiile atribuite tratamentului cu frecvență de cel puțin 20%. Ele sunt diareea, oboseala, infecțiile, alopecia, sindromul mână-picior, erupția cutanată, scăderea ponderală, scăderea apetitului, greața, durerile gastro-intestinale și abdominale, hipertensiunea și hemoragia.
Prospectul FDA nu conține .
Categoriile de frecvență din RCP nu sunt procente. Procentele pe studiu apar în intrările următoare.^2,8

Carcinom hepatocelular: SHARP (prospectul FDA, 297 de pacienți)

Orice reacție adversă a apărut la 98% dintre pacienții cu sorafenib și la 96% dintre cei cu placebo. Gradul 3 a apărut la 39%, față de 24%, iar gradul 4 la 6%, față de 8%.
Diareea a apărut la 55%, față de 25% cu placebo. Diareea de gradul 3 a apărut la 10%.
Oboseala a apărut la 46%, față de 45% cu placebo. Durerea abdominală a apărut la 31%, față de 26%.
Scăderea ponderală a apărut la 30%, față de 10%. Anorexia a apărut la 29%, față de 18%, iar greața la 24%, față de 20%.
Sindromul mână-picior a apărut la 21%, față de 3%. Gradul 3 a apărut la 8%.
Erupția cutanată sau descuamarea a apărut la 19%, față de 14%. Alopecia a apărut la 14%, față de 2%.
Hipertensiunea a apărut la 9%, față de 4%. Gradul 3 a apărut la 4%, față de 1%.
Hemoragia a apărut la 18% dintre pacienții cu sorafenib și la 20% dintre cei cu placebo. Gradul 3 a apărut la 3%, față de 5%, iar gradul 4 la 2%, față de 4%. Sângerarea din varice esofagiene a apărut la 2,4%, față de 4%.
Anomaliile de laborator de gradul 3 sau 4 au fost: hipofosfatemie 11% (placebo 2%) și lipază crescută 9% (placebo 9%). Au mai fost trombocitopenie 4% (placebo sub 1%) și INR crescut 4% (placebo 2%).
Insuficiența renală a apărut la sub 1%, față de 3%. S-a raportat un caz de pancreatită clinică de gradul 2 la 297 de pacienți.
Reacțiile adverse au dus la oprirea definitivă a tratamentului la 32% dintre pacienții cu sorafenib și la 35% dintre cei cu placebo.^8,15

Carcinom renal: TARGET (prospectul FDA, 451 de pacienți)

Orice reacție adversă a apărut la 95% dintre pacienții cu sorafenib și la 86% dintre cei cu placebo. Gradul 3 a apărut la 31%, față de 22%, iar gradul 4 la 7%, față de 6%.
Diareea a apărut la 43%, față de 13% cu placebo. Erupția cutanată sau descuamarea a apărut la 40%, față de 16%.
Oboseala a apărut la 37%, față de 28%. Sindromul mână-picior a apărut la 30%, față de 7%. Gradul 3 a apărut la 6%.
Alopecia a apărut la 27%, față de 3%. Greața a apărut la 23%, față de 19%, iar pruritul la 19%, față de 6%.
Hipertensiunea a apărut la 17%, față de 2%. Gradul 3 a apărut la 3%.
Hemoragia din toate localizările a apărut la 15%, față de 8%. Gradul 3 a apărut la 2%, față de 1%.
Anomaliile de laborator de gradul 3 sau 4 au fost: hipofosfatemie 13% (placebo 3%) și lipază crescută 12% (placebo 7%). Au mai fost 13% (placebo 7%) și 5% (placebo 2%).
Pancreatita clinică a apărut la 3 din 451 de pacienți, unul de gradul 2 și doi de gradul 4.
Reacțiile adverse au dus la oprirea definitivă a tratamentului la 10% dintre pacienții cu sorafenib și la 8% dintre cei cu placebo.^8,17

Carcinom tiroidian diferențiat: DECISION (prospectul FDA, 207 pacienți)

Reacțiile de gradul 3 au apărut la 53% dintre pacienții cu sorafenib și la 23% dintre cei cu placebo. Reacțiile de gradul 4 au apărut la 12%, față de 7%.
Sindromul mână-picior a apărut la 69%, față de 8%. Gradele 3–4 au apărut la 19%.
Diareea a apărut la 68%, față de 15%. Alopecia a apărut la 67%, față de 8%.
Scăderea ponderală a apărut la 49%, față de 14%. Oboseala a apărut la 41%, față de 20%.
Hipertensiunea a apărut la 41%, față de 12%. Gradele 3–4 au apărut la 10%, față de 2%.
Erupția cutanată a apărut la 35%, față de 7%. Scăderea apetitului a apărut la 30%, față de 5%, iar la 24%, față de 3%.
Carcinomul spinocelular cutanat a apărut la 3% dintre pacienții cu sorafenib și la niciunul dintre cei cu placebo.
Anomalii de laborator: ALT crescut la 59% (gradele 3–4: 4%), AST crescut la 54% (gradele 3–4: 2%) și hipocalcemie la 36% (gradele 3–4: 10%). Cu placebo, frecvențele au fost 24%, 15% și 11%.
Întreruperi de doză au fost necesare la 66% dintre pacienți, iar reduceri la 64%. Reacțiile adverse au dus la oprirea tratamentului la 14% dintre pacienții cu sorafenib și la 1,4% dintre cei cu placebo.^8,21

Evenimente cardiovasculare și hemoragice

Prospectul FDA indică frecvența ischemiei cardiace sau a infarctului. Ea a fost 2,7% cu sorafenib în SHARP (placebo 1,3%), 2,9% în TARGET (placebo 0,4%) și 1,9% în DECISION (placebo 0%).
RCP-ul indică pentru TARGET o frecvență de 4,9% cu sorafenib și de 0,4% cu placebo.
Insuficiența cardiacă congestivă a apărut la 1,9% dintre cei 2276 de pacienți din studiile sponsorizate de companie.
Hemoragia a apărut în TARGET la 15,3% dintre pacienții cu sorafenib și la 8,2% dintre cei cu placebo. Gradul 3 a apărut la 2%, iar gradul 4 la 0%, față de 1,3% și 0,2% cu placebo. Fiecare braț a avut o hemoragie fatală.
Hemoragia a apărut în DECISION la 17,4% dintre pacienții cu sorafenib și la 9,6% dintre cei cu placebo. Gradul 3 a apărut la 1%, față de 1,4%.
Hipertensiunea a apărut la 9,4% cu sorafenib, față de 4,3% cu placebo, în SHARP. A apărut la 16,9%, față de 1,8%, în TARGET și la 40,6%, față de 12,4%, în DECISION.
Hipertensiunea a fost de obicei ușoară sau moderată, a apărut devreme și a răspuns la tratamentul antihipertensiv standard. Oprirea definitivă din acest motiv a fost necesară la 1 din 297, 1 din 451 și 1 din 207 pacienți.
Prelungirea : la 53 de pacienți, schimbarea medie maximă a QTc a fost de 8,5 ms (limita superioară a IC 90% bilateral: 13,3 ms) (prospectul FDA). Într-un alt studiu, la 31 de pacienți, QTcB a crescut cu 4 ± 19 ms și cu 9 ± 18 ms față de placebo. Nicio valoare nu a depășit 500 ms (RCP).
Anevrismele și disecțiile arteriale pot apărea la inhibitorii căii (RCP). Prospectul FDA le listează după punerea pe piață, inclusiv cu ruptură.^2,8

Reacții cutanate

Sindromul mână-picior și erupția cutanată sunt cele mai frecvente reacții atribuite tratamentului. De obicei au gradul 1–2 și apar în primele 6 săptămâni.
Sindromul mână-picior a dus la oprirea definitivă a tratamentului la 1,3% (4 din 297) dintre pacienții cu carcinom hepatocelular. A dus la oprire la 0,7% (3 din 451) în carcinomul renal și la 5,3% (11 din 207) în carcinomul tiroidian.
S-au raportat sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică, care pot pune viața în pericol. Prospectul FDA cere oprirea tratamentului la suspiciune.
RCP-ul listează și keratoacantomul. Reacțiile cutanate au apărut mai des în carcinomul tiroidian decât în studiile din carcinomul renal sau hepatocelular.^2,8

Hepatotoxicitate și reacții digestive

Leziunea hepatică severă indusă medicamentos a apărut la 2 din 3357 de pacienți (0,06%) din baza globală de . Definiția cere peste 20 × sau consecințe clinice importante.
Hepatita indusă medicamentos are un tipar hepatocelular, cu creșteri importante ale transaminazelor. Poate duce la insuficiență hepatică și deces.
Perforația gastro-intestinală a apărut la mai puțin de 1% dintre pacienți, uneori fără tumoră intraabdominală evidentă.
Pancreatita clinică este mai puțin frecventă, dar lipaza crescută este foarte frecventă (41%). Prospectul FDA indică ca diagnosticul de pancreatită să nu se bazeze numai pe valorile de laborator.^2,8

Anomalii metabolice și endocrine

Hipofosfatemia a apărut la 45% în TARGET și la 35% în SHARP, față de 11% cu placebo în ambele studii (prospectul FDA). Etiologia nu se cunoaște.
Hipocalcemia a fost mai frecventă și mai severă în carcinomul tiroidian: 35,7% cu sorafenib și 11,0% cu placebo în DECISION (RCP). Gradul 3 a apărut la 6,8%, iar gradul 4 la 3,4%.
Creșterea TSH peste 0,5 mU/L a apărut la 41% dintre pacienții cu sorafenib și la 16% dintre cei cu placebo în DECISION. La pacienții cu afectată, TSH maxim median a fost de 1,6 mU/L, iar 25% au avut peste 4,4 mU/L (prospectul FDA).
a fost raportată în timpul tratamentului, uneori cu spitalizare pentru pierderea stării de conștiență (RCP).
, în unele cazuri fatal, a fost raportat după punerea pe piață (RCP).^2,8,21

Reacții raportate după punerea pe piață

Prospectul FDA listează , angioedemul, rabdomioliza, osteonecroza maxilarului și evenimentele de tip , uneori cu evoluție fatală.
RCP-ul listează cazuri de encefalopatie raportate după punerea pe piață.^2,8

Mortalitate mai mare în cancerul pulmonar scuamos

Două studii randomizate au inclus pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici stadiul IIIB–IV, netratați anterior cu chimioterapie. Subgrupul cu carcinom scuamos a avut mortalitate mai mare când s-a adăugat sorafenib.
Raportul de risc pentru a fost 1,81 ( 1,19–2,74) cu carboplatină și paclitaxel. A fost 1,22 (IC 95% 0,82–1,80) cu gemcitabină și cisplatină.
RCP-ul nu identifică o cauză dominantă de deces. Raportează însă mai multe cazuri de insuficiență respiratorie, hemoragii și infecții în brațul cu sorafenib.
Siguranța și eficacitatea în cancerul pulmonar fără celule mici nu au fost stabilite (prospectul FDA).^2,8

Autorizări de punere pe piață

6 decizii ale agențiilor, 2005–2014.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	20.12.2005	Nexavar este indicat pentru tratamentul pacienților cu carcinom renal avansat.^8,9
Comisia Europeană (EMA)	19.07.2006	Nexavar este indicat pentru tratamentul pacienților cu carcinom cu celule renale în stadiu avansat care nu au răspuns la terapia anterioară pe bază de interferon-alfa sau de interleukină-2 sau care nu se califică pentru aceste terapii. Formularea de la autorizarea inițială este aceeași cu cea din -ul actual.^1,2,4,6
Comisia Europeană (EMA)	29.10.2007	Nexavar este indicat pentru tratamentul carcinomului hepatocelular. Extinderea a fost adoptată prin variația II/0005, cu aviz din 20.09.2007.^2,3
FDA (SUA)	16.11.2007	Nexavar este indicat pentru tratamentul pacienților cu carcinom hepatocelular nerezecabil.^8,10
FDA (SUA)	22.11.2013	Nexavar este indicat pentru tratamentul pacienților cu carcinom tiroidian diferențiat recurent local sau metastatic, progresiv, refractar la tratamentul cu iod radioactiv.^8,11
Comisia Europeană (EMA)	23.05.2014	Nexavar este indicat pentru tratamentul pacienților cu carcinom tiroidian diferențiat (papilar, folicular sau cu celule Hürthle) progresiv, local avansat sau metastatic, refractar la tratamentul cu iod radioactiv. Extinderea a fost adoptată prin variația II/0035, cu aviz CHMP din 25.04.2014.^2,3

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

32 de etape, 2003–2022.

2003
1. 11.2003Începe înrolarea în studiul de fază 3 TARGET (NCT00073307), la pacienți cu carcinom renal cu celule clare avansat, rezistent la tratamentul standard.^17,32
2004
1. 07.2004Sorafenib primește în UE desemnarea de pentru carcinomul renal (29.07.2004).^4,5,43
2. 10.2004Este publicată caracterizarea a BAY 43-9006. Molecula inhibă RAF și implicați în .²⁶
2005
1. 02.2005Sunt publicate rezultatele de fază 1 la 69 de pacienți cu tumori solide avansate. a fost de 400 mg de două ori pe zi.²⁹
2. 03.2005Începe studiul de fază 3 SHARP (NCT00105443) în carcinomul hepatocelular avansat.³⁰
3. 06.2005Începe studiul de fază 2 care compară sorafenib cu interferon-alfa-2a în prima linie a carcinomului renal avansat (NCT00117637).^20,33
4. 09.2005Începe randomizarea în studiul de fază 3 din regiunea Asia-Pacific (NCT00492752), în carcinomul hepatocelular avansat.^16,31
5. FDA12.2005FDA aprobă (20.12.2005) Nexavar în carcinomul renal avansat. Este prima aprobare FDA a sorafenib.⁹
2006
1. 04.2006 emite aviz pozitiv (27.04.2006) pentru Nexavar în carcinomul renal avansat.⁴
2. 06.2006Este publicat studiul de fază 2 cu întrerupere randomizată în carcinomul renal metastatic.¹⁹
3. UE07.2006Comisia Europeană autorizează Nexavar (19.07.2006) în carcinomul renal avansat, după eșecul tratamentului cu interferon-alfa sau interleukină-2 ori la pacienți neeligibili pentru ele.^1,4,6
2007
1. 01.2007Este publicat TARGET în N Engl J Med: a fost mai lungă decât cu .¹⁷
2. UE10.2007Comisia Europeană extinde indicația (29.10.2007) la carcinomul hepatocelular.³
3. FDA11.2007FDA aprobă (16.11.2007) Nexavar în carcinomul hepatocelular nerezecabil.¹⁰
2008
1. 07.2008Este publicat SHARP în N Engl J Med: mediană a fost cu aproape 3 luni mai lungă decât cu placebo.¹⁵
2. 08.2008Începe studiul de fază 3 STORM (NCT00692770): sorafenib , după rezecție sau ablație, în carcinomul hepatocelular.³⁸
2009
1. 01.2009Este publicat în Lancet Oncol studiul de fază 3 din regiunea Asia-Pacific, în carcinomul hepatocelular avansat.¹⁶
2. 03.2009Este publicat studiul de fază 2 care compară sorafenib cu interferon-alfa-2a în prima linie a carcinomului renal.²⁰
3. 07.2009Este publicată analiza finală din TARGET. În analiza în , supraviețuirea globală nu a diferit semnificativ.¹⁸
4. 10.2009Începe studiul de fază 3 DECISION (NCT00984282) în carcinomul tiroidian diferențiat .^21,34
2013
1. 03.2013Începe studiul de fază 3 REFLECT (NCT01761266). Compară lenvatinib cu sorafenib în prima linie a carcinomului hepatocelular.³⁵
2. 11.2013Sorafenib primește în UE desemnarea de medicament orfan pentru cancerul tiroidian papilar și folicular (13.11.2013).^5,44,45
3. FDA11.2013FDA aprobă (22.11.2013) Nexavar în carcinomul tiroidian diferențiat progresiv, refractar la iod radioactiv.¹¹
2014
1. 04.2014Este publicat online DECISION în The Lancet: supraviețuirea fără progresie mediană a fost de 10,8 luni cu sorafenib și de 5,8 luni cu placebo.²¹
2. UE05.2014Comisia Europeană extinde indicația (23.05.2014) la carcinomul tiroidian diferențiat refractar la iod radioactiv.³
2015
1. 10.2015Este publicat STORM în Lancet Oncol: sorafenib adjuvant nu a prelungit .²⁵
2017
1. 10.2017Începe studiul de fază 3 HIMALAYA (NCT03298451). Sorafenib este brațul de comparație pentru tremelimumab plus durvalumab în carcinomul hepatocelular.³⁷
2018
1. 03.2018Începe studiul de fază 3 IMbrave150 (NCT03434379). Sorafenib este brațul de comparație pentru atezolizumab plus bevacizumab în carcinomul hepatocelular.³⁶
2. 03.2018Este publicat REFLECT în The Lancet: lenvatinib nu a fost inferior lui sorafenib ca supraviețuire globală.²²
2020
1. 05.2020Este publicat IMbrave150 în N Engl J Med: atezolizumab plus bevacizumab a dat supraviețuire globală mai bună decât sorafenib.²³
2022
1. 08.2022Este publicat HIMALAYA în NEJM Evidence: tremelimumab plus durvalumab a dat supraviețuire globală mai bună decât sorafenib.²⁴
2. 11.2022Lista EMA conține medicamentul generic Sorafenib Accord, cu data de autorizare 09.11.2022 și indicații în carcinomul hepatocelular și în carcinomul renal.⁷

Studii publicate

10 studii: 5 randomizate, 5 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu sorafenib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

SHARP (carcinom hepatocelular)

Faza 3Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378–390; PMID 18650514Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,69 (IC 95% 0,55–0,87)Timpul până la progresia radiologică (mediană)HR 0,58 (IC 95% 0,45–0,74)

ClinicalTrials.gov · NCT00105443 ↗Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378–390; PMID 18650514 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă sorafenib prelungește față de la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat, fără tratament sistemic anterior.

Cum au lucrat

602 pacienți cu carcinom hepatocelular avansat, fără tratament sistemic anterior. Funcția hepatică era A la 95% dintre pacienții cu sorafenib și la 98% dintre cei cu placebo. Un singur pacient era Child-Pugh C. Stadiul C era prezent la 81,6%, respectiv la 83,2%.

Studiu internațional, multicentric, de fază 3, randomizat, , controlat cu placebo. 299 de pacienți au primit sorafenib 400 mg de două ori pe zi, iar 303 au primit placebo. Studiul s-a oprit după a doua planificată a supraviețuirii.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală și timpul până la progresia simptomatică.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)10,7 luni (IC 95% 9,4–13,3)față de 7,9 luni (IC 95% 6,8–9,1) 0,69 ( 0,55–0,87); p = 0,00058a doua analiză interimară planificată, la 321 de decese

Timpul până la progresia radiologică (mediană)5,5 luni (IC 95% 4,1–6,9)față de 2,8 luni (IC 95% 2,7–3,9)HR 0,58 (IC 95% 0,45–0,74); p = 0,000007evaluare radiologică independentă

Timpul până la progresia simptomatică (mediană)4,1 lunifață de 4,9 lunip = 0,77fără diferență semnificativă

Răspuns parțial7 pacienți (2%)față de 2 pacienți (1%)niciun răspuns complet

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că supraviețuirea mediană și timpul până la progresia radiologică au fost cu aproape 3 luni mai lungi cu sorafenib decât cu placebo. Timpul până la progresia simptomatică nu a diferit semnificativ. Prospectul FDA arată că avantajul a fost consecvent în toate subgrupurile analizate.^8,15,30

Siguranța

Diareea, scăderea ponderală, sindromul mână-picior și hipofosfatemia au fost mai frecvente cu sorafenib. Reacțiile adverse au dus la oprirea definitivă a tratamentului la 32% dintre pacienții cu sorafenib și la 35% dintre cei cu placebo.

Asia-Pacific (carcinom hepatocelular)

Faza 3Cheng AL et al. Lancet Oncol 2009;10:25–34; PMID 19095497Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,68 (IC 95% 0,50–0,93)Timpul până la progresie (mediană)HR 0,57 (IC 95% 0,42–0,79)

ClinicalTrials.gov · NCT00492752 ↗Cheng AL et al. Lancet Oncol 2009;10:25–34; PMID 19095497 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă sorafenib este eficace și sigur la pacienții din regiunea Asia-Pacific cu carcinom hepatocelular avansat, fără tratament sistemic anterior.

Cum au lucrat

226 de pacienți randomizați, dintre cei 271 înrolați, din 23 de centre din China, Coreea de Sud și Taiwan. Toți aveau funcție hepatică A și nu primiseră tratament sistemic.

Studiu de fază 3, , controlat cu , cu randomizare 2:1. 150 de pacienți au primit sorafenib 400 mg de două ori pe zi, iar 76 au primit placebo. Stratificarea a ținut seama de invazia vasculară sau extinderea extrahepatică, de și de regiune.

Criteriul principal: Studiul nu a avut un criteriu principal predefinit. Autorii au evaluat supraviețuirea globală, timpul până la progresie, timpul până la progresia simptomatică, rata de control al bolii și siguranța. Registrul ClinicalTrials.gov listează supraviețuirea globală drept criteriu principal.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)6,5 luni (IC 95% 5,56–7,56)față de 4,2 luni (IC 95% 3,75–5,46) 0,68 ( 0,50–0,93); p = 0,014

Timpul până la progresie (mediană)2,8 luni (IC 95% 2,63–3,58)față de 1,4 luni (IC 95% 1,35–1,55)HR 0,57 (IC 95% 0,42–0,79); p = 0,0005

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că sorafenib este eficace și bine tolerat în carcinomul hepatocelular avansat la pacienții din regiunea Asia-Pacific. Împreună cu datele din SHARP, ei îl consideră o opțiune adecvată.^16,31

Siguranța

Cele mai frecvente reacții de gradul 3 sau 4 legate de medicament au fost sindromul mână-picior (10,7%), diareea (6,0%) și oboseala (3,4%). Datele privesc cei 149 de pacienți evaluabili. Sindromul mână-picior (11,4%) și diareea (7,4%) au dus cel mai des la reducerea dozei.

TARGET (carcinom renal)

Faza 3Escudier B et al. N Engl J Med 2007;356:125–134; PMID 17215530Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza din ianuarie 2005HR 0,44 (IC 95% 0,35–0,55)Supraviețuirea globală (mediană), a doua analiză interimarăHR 0,77 (IC 95% 0,63–0,95)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,88 (IC nepublicat)

ClinicalTrials.gov · NCT00073307 ↗Escudier B et al. N Engl J Med 2007;356:125–134; PMID 17215530 ↗Escudier B et al. J Clin Oncol 2009;27:3312–3318 (analiza finală); PMID 19451442 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă sorafenib prelungește supraviețuirea față de la pacienții cu carcinom renal cu celule clare avansat, cu boala rezistentă la tratamentul standard.

Cum au lucrat

903 pacienți cu carcinom renal cu celule clare, cu boala rezistentă la tratamentul standard. În analiza supraviețuirii fără progresie (769 de pacienți), 83% dintre pacienții cu sorafenib și 81% dintre cei cu placebo primiseră interleukină-2 sau interferon. Au fost incluși numai pacienți cu risc scăzut sau intermediar după scorul .

Studiu de fază 3, multicentric, , controlat cu placebo. 451 de pacienți au primit sorafenib 400 mg de două ori pe zi, iar 452 au primit placebo. După analiza planificată a supraviețuirii fără progresie, din mai 2005 pacienții cu placebo au putut trece la sorafenib ().

Criteriul principal: Supraviețuirea globală, după articol și registru. RCP-ul și prospectul FDA numesc primare supraviețuirea globală și supraviețuirea fără progresie. Supraviețuirea fără progresie a fost analizată o singură dată, în ianuarie 2005.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza din ianuarie 20055,5 lunifață de 2,8 luni 0,44 ( 0,35–0,55); p < 0,01167 de zile față de 84 de zile în prospectul FDA și în RCP (evaluare radiologică independentă)

Supraviețuirea globală (mediană), a doua analiză interimară19,3 lunifață de 15,9 luniHR 0,77 (IC 95% 0,63–0,95); p = 0,015RCP; aproximativ 200 de pacienți trecuseră de la placebo la sorafenib

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală17,8 lunifață de 15,2 luniHR 0,88; p = 0,146în intenție de tratament; cu datele de după crossover cenzurate: 17,8 față de 14,3 luni, HR 0,78, p = 0,029

Răspuns parțial (ca răspuns maxim obținut)10%față de 2%p < 0,001prospectul FDA: răspuns parțial confirmat la 2% față de 0% (evaluare independentă, 672 de pacienți evaluabili)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că sorafenib a prelungit față de placebo, cu toxicitate crescută. În prima , reducerea riscului de deces nu a atins pragul prestabilit de semnificație. În analiza finală, în , nu a diferit semnificativ. Autorii invocă un efect important al crossover-ului.^2,8,17,18,32

Siguranța

Diareea, erupția cutanată, oboseala și sindromul mână-picior au fost cele mai frecvente reacții. Hipertensiunea și ischemia cardiacă au fost reacții grave rare, dar mai frecvente cu sorafenib decât cu placebo. Reacțiile adverse au dus la oprirea definitivă a tratamentului la 10% față de 8%.

DECISION (carcinom tiroidian diferențiat)

Faza 3Brose MS et al. Lancet 2014;384:319–328; PMID 24768112; PMC4366116Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,59 (IC 95% 0,46–0,76)Supraviețuirea globală (mediană), analiza principalăHR 0,80 (IC 95% 0,54–1,19)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,92 (IC 95% 0,71–1,21)

ClinicalTrials.gov · NCT00984282 ↗Brose MS et al. Lancet 2014;384:319–328; PMID 24768112; PMC4366116 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă sorafenib prelungește față de la pacienții cu carcinom tiroidian diferențiat local avansat sau metastatic, .

Cum au lucrat

417 pacienți din 77 de centre din 18 țări. Boala era progresivă în ultimele 14 luni și refractară la iod radioactiv. Histologia era papilară la 57%, foliculară la 25% și slab diferențiată la 10%. Metastazele erau prezente la 96% dintre pacienți, cel mai des în plămân (86%).

Studiu de fază 3, multicentric, , cu randomizare 1:1. 207 pacienți au primit sorafenib 400 mg de două ori pe zi, iar 210 au primit placebo. La progresie, pacienții cu placebo puteau trece la sorafenib deschis (). Progresia a fost , independent, în orb, după modificat.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată central, independent.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)10,8 luni (IC 95% 9,1–12,9)față de 5,8 luni (IC 95% 5,3–7,8) 0,59 ( 0,46–0,76); p < 0,001prospectul FDA; articolul indică HR 0,59 (IC 95% 0,45–0,76)

Supraviețuirea globală (mediană), analiza principalănu a fost atinsăHR 0,80 (IC 95% 0,54–1,19); p = 0,14articolul; 71% dintre pacienții cu placebo au trecut la sorafenib

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală42,8 luni (IC 95% 34,6–52,6)față de 39,4 luni (IC 95% 32,7–51,4)HR 0,92 (IC 95% 0,71–1,21); p = 0,570prospectul FDA; analiza după 212 decese, la 36 de luni după analiza principală; 77% dintre pacienții cu placebo au trecut la sorafenib

Răspuns obiectiv12% (24 pacienți)față de 0,5% (1 pacient)numai răspunsuri parțiale; durata mediană a răspunsului 10,2 luni (IC 95% 7,4–16,6)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că sorafenib a prelungit semnificativ supraviețuirea fără progresie față de placebo. Beneficiul a apărut în toate subgrupurile prespecificate, indiferent de statusul mutațiilor BRAF și RAS. nu a diferit semnificativ statistic. Mulți pacienți din brațul cu placebo au trecut la sorafenib după progresie.^2,8,21,34

Siguranța

Reacțiile adverse de orice grad au apărut la 98,6% dintre pacienții cu sorafenib și la 87,6% dintre cei cu placebo. Cele mai frecvente au fost sindromul mână-picior (76,3%), diareea (68,6%), alopecia (67,1%) și erupția cutanată (50,2%). Au apărut întreruperi de doză la 66,2%, reduceri la 64,3% și opriri ale tratamentului la 18,8% dintre pacienți.

STORM (tratament adjuvant în carcinomul hepatocelular)

Faza 3Bruix J et al. Lancet Oncol 2015;16:1344–1354; PMID 26361969Supraviețuirea fără recidivă (mediană)HR 0,940 (IC 95% 0,780–1,134)

ClinicalTrials.gov · NCT00692770 ↗Bruix J et al. Lancet Oncol 2015;16:1344–1354; PMID 26361969 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă sorafenib prelungește după rezecție sau ablație, în carcinomul hepatocelular. Această utilizare nu este autorizată.

Cum au lucrat

1114 pacienți cu carcinom hepatocelular și răspuns radiologic complet după rezecție chirurgicală (900 de pacienți) sau ablație locală (214 pacienți). Studiul a avut 202 centre în 28 de țări.

Studiu de fază 3, , controlat cu , cu randomizare 1:1. Pacienții au primit sorafenib 400 mg sau placebo, de două ori pe zi, cel mult 4 ani.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără recidivă, evaluată independent.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără recidivă (mediană)33,3 lunifață de 33,7 luni 0,940 ( 0,780–1,134)p unilateral = 0,26; fără diferență

Durata mediană a tratamentului12,5 lunifață de 22,2 lunimodificarea dozei a fost raportată la 89% dintre pacienții cu sorafenib și la 38% dintre cei cu placebo

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că sorafenib nu este o intervenție eficace în tratamentul adjuvant al carcinomului hepatocelular, după rezecție sau ablație.^25,38

Siguranța

Sindromul mână-picior de gradul 3 sau 4 a apărut la 154 de pacienți (28%), față de 4 cu placebo (sub 1%). Diareea de gradul 3 sau 4 a apărut la 36 de pacienți (6%), față de 5 (sub 1%). Patru decese (sub 1%) au fost legate de sorafenib și două (sub 1%) de placebo.

Alte studii publicate

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Graficul arată numai brațul cu medicamentul; comparația cu celălalt braț este în card.

Fază 2 cu întrerupere randomizată (carcinom renal)

Faza 2Ratain MJ et al. J Clin Oncol 2006;24:2505–2512; PMID 16636341Pacienți fără progresie la 24 de săptămâni50% (16 din 32)

Ratain MJ et al. J Clin Oncol 2006;24:2505–2512; PMID 16636341 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă sorafenib stabilizează creșterea tumorii la pacienții cu carcinom renal metastatic.

Cum au lucrat

202 pacienți au primit sorafenib în faza inițială de 12 săptămâni. 73 au avut o reducere a tumorii de cel puțin 25%. 65 de pacienți cu au fost randomizați.

Studiu de fază 2 cu întrerupere randomizată. Toți pacienții au primit sorafenib 400 mg de două ori pe zi timp de 12 săptămâni. Pacienții cu modificări ale tumorii sub 25% au primit apoi, randomizat, sorafenib (32) sau (33), încă 12 săptămâni. Cei cu reducere de cel puțin 25% au continuat sorafenib deschis, iar cei cu creștere de cel puțin 25% au oprit tratamentul.

Criteriul principal: Procentul pacienților randomizați care rămân fără progresie la 24 de săptămâni după începerea tratamentului.

Rezultatele principale

Pacienți fără progresie la 24 de săptămâni50% (16 din 32)față de 18% (6 din 33)p = 0,0077

Supraviețuirea fără progresie de la randomizare (mediană)24 de săptămânifață de 6 săptămânip = 0,0087prospectul FDA și RCP indică 163 față de 41 de zile, HR 0,29, p = 0,0001

Supraviețuirea fără progresie în toată populația (mediană, 202 pacienți)29 de săptămâni

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că sorafenib are activitate semnificativă de stabilizare a bolii în carcinomul renal metastatic și că se tolerează la administrarea zilnică cronică.^2,8,19

Siguranța

Reacțiile frecvente au fost erupția cutanată cu descuamare, sindromul mână-picior și oboseala. 9% dintre pacienți au oprit tratamentul. Niciun pacient nu a murit din cauza toxicității.

Sorafenib față de interferon-alfa-2a în prima linie (carcinom renal)

Faza 2Escudier B et al. J Clin Oncol 2009;27:1280–1289; PMID 19171708Supraviețuirea fără progresie (mediană), prima perioadă5,7 luni

ClinicalTrials.gov · NCT00117637 ↗Escudier B et al. J Clin Oncol 2009;27:1280–1289; PMID 19171708 ↗

Ce au vrut să afle

Ce eficacitate și siguranță are sorafenib față de interferon-alfa-2a la pacienții cu carcinom renal avansat, fără tratament anterior.

Cum au lucrat

189 de pacienți cu carcinom renal avansat, netratați anterior: 97 în brațul cu sorafenib și 92 în brațul cu interferon-alfa-2a.

Studiu de fază 2, deschis, randomizat. Pacienții au primit sorafenib 400 mg de două ori pe zi sau interferon-alfa-2a 9 milioane UI subcutanat, de trei ori pe săptămână. La progresie, doza de sorafenib a crescut la 600 mg de două ori pe zi. Pacienții cu interferon au trecut la sorafenib 400 mg de două ori pe zi.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie în prima perioadă de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), prima perioadă5,7 lunifață de 5,6 lunisimilară în cele două brațe

Pacienți cu reducerea tumorii, prima perioadă68,2%față de 39,0%

Trecere de la interferon la sorafenib 400 mg de două ori pe zi, a doua perioadă76,2% cu reducerea tumorii (50 de pacienți)supraviețuire fără progresie mediană 5,3 luni

Creșterea dozei de sorafenib la 600 mg de două ori pe zi, a doua perioadă41,9% cu reducerea tumorii (43 de pacienți)supraviețuire fără progresie mediană 3,6 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o similară pentru sorafenib și pentru interferon-alfa-2a în prima linie. Pacienții cu sorafenib au avut mai multe cazuri de reducere a tumorii. Au avut și mai puține simptome, o calitate a vieții mai bună și o toleranță mai bună.^20,33

Siguranța

Cele mai frecvente reacții de gradul 3 sau mai mare cu sorafenib au fost sindromul mână-picior (11,3%), diareea (6,2%) și erupția cutanată cu descuamare (6,2%). Cu interferon-alfa-2a au fost oboseala (10,0%), greața (3,3%), sindromul pseudogripal (2,2%) și anorexia (2,2%).

REFLECT (carcinom hepatocelular, prima linie)

Faza 3Kudo M et al. Lancet 2018;391:1163–1173; PMID 29433850Supraviețuirea globală (mediană)lenvatinib 13,6 luni (IC 95% 12,1–14,9)

ClinicalTrials.gov · NCT01761266 ↗Kudo M et al. Lancet 2018;391:1163–1173; PMID 29433850 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă lenvatinib nu este inferior lui sorafenib ca , în prima linie, în carcinomul hepatocelular nerezecabil. Sorafenib este brațul de comparație.

Cum au lucrat

954 de pacienți cu carcinom hepatocelular nerezecabil, netratați pentru boala avansată, din 154 de centre din 20 de țări. 1492 de pacienți au fost recrutați.

Studiu de fază 3, deschis, de , cu randomizare 1:1. Un braț a primit lenvatinib: 12 mg pe zi la greutate de cel puțin 60 kg și 8 mg pe zi sub 60 kg. Celălalt braț a primit sorafenib 400 mg de două ori pe zi. Ciclurile au durat 28 de zile. Marja de non-inferioritate a fost 1,08.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)lenvatinib 13,6 luni (IC 95% 12,1–14,9)față de sorafenib 12,3 luni (IC 95% 10,4–13,9) 0,92 ( 0,79–1,06), lenvatinib față de sorafenibcriteriul de non-inferioritate a fost îndeplinit

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că lenvatinib nu a fost inferior lui sorafenib ca supraviețuire globală, în carcinomul hepatocelular nerezecabil netratat anterior.^22,35

Siguranța

Cu sorafenib, cele mai frecvente reacții de orice grad au fost sindromul mână-picior (249 de pacienți, 52%) și diareea (220, 46%). Au urmat hipertensiunea (144, 30%) și scăderea apetitului (127, 27%). Cu lenvatinib au fost hipertensiunea (201, 42%), diareea (184, 39%), scăderea apetitului (162, 34%) și scăderea ponderală (147, 31%).

IMbrave150 (carcinom hepatocelular, prima linie)

Faza 3Finn RS et al. N Engl J Med 2020;382:1894–1905; PMID 32402160Supraviețuirea globală la 12 luniatezolizumab plus bevacizumab 67,2% (IC 95% 61,3–73,1)

ClinicalTrials.gov · NCT03434379 ↗Finn RS et al. N Engl J Med 2020;382:1894–1905; PMID 32402160 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă atezolizumab plus bevacizumab prelungește supraviețuirea față de sorafenib, în prima linie, în carcinomul hepatocelular nerezecabil.

Cum au lucrat

501 pacienți în populația în , cu carcinom hepatocelular nerezecabil, fără tratament sistemic anterior: 336 în brațul cu atezolizumab plus bevacizumab și 165 în brațul cu sorafenib.

Studiu de fază 3, deschis, global, cu randomizare 2:1 între atezolizumab plus bevacizumab și sorafenib. Tratamentul a continuat până la toxicitate inacceptabilă sau pierderea beneficiului clinic.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală și supraviețuirea fără progresie (evaluată de o comisie independentă după RECIST 1.1).

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală la 12 luniatezolizumab plus bevacizumab 67,2% (IC 95% 61,3–73,1)față de sorafenib 54,6% (IC 95% 45,2–64,0) pentru deces 0,58 ( 0,42–0,79); p < 0,001analiza primară, 29.08.2019

Supraviețuirea fără progresie (mediană)atezolizumab plus bevacizumab 6,8 luni (IC 95% 5,7–8,3)față de sorafenib 4,3 luni (IC 95% 4,0–5,6)raport de risc 0,59 (IC 95% 0,47–0,76); p < 0,001

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că atezolizumab plus bevacizumab a dat și mai bune decât sorafenib.^23,36

Siguranța

Evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 au apărut la 56,5% dintre cei 329 de pacienți tratați cu atezolizumab plus bevacizumab. Au apărut la 55,1% dintre cei 156 de pacienți tratați cu sorafenib. Hipertensiunea de gradul 3 sau 4 a apărut la 15,2% în brațul cu atezolizumab plus bevacizumab.

HIMALAYA (carcinom hepatocelular, prima linie)

Faza 3Abou-Alfa GK et al. NEJM Evid 2022;1(8):EVIDoa2100070; PMID 38319892Supraviețuirea globală (mediană), STRIDE față de sorafenibSTRIDE 16,43 luni (IC 95% 14,16–19,58)

ClinicalTrials.gov · NCT03298451 ↗Abou-Alfa GK et al. NEJM Evid 2022;1(8):EVIDoa2100070; PMID 38319892 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă tremelimumab plus durvalumab (regimul STRIDE) prelungește supraviețuirea față de sorafenib și dacă durvalumab singur nu este inferior lui sorafenib, în carcinomul hepatocelular nerezecabil.

Cum au lucrat

1171 de pacienți cu carcinom hepatocelular nerezecabil, fără tratament sistemic anterior: 393 în brațul STRIDE, 389 în brațul cu durvalumab și 389 în brațul cu sorafenib.

Studiu de fază 3, deschis, global, cu trei brațe. Primul braț a primit tremelimumab 300 mg, o singură doză, plus durvalumab 1500 mg la 4 săptămâni (STRIDE). Al doilea braț a primit durvalumab 1500 mg la 4 săptămâni. Al treilea braț a primit sorafenib 400 mg de două ori pe zi. Obiectivul principal a fost pentru STRIDE față de sorafenib.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală, STRIDE față de sorafenib.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană), STRIDE față de sorafenibSTRIDE 16,43 luni (IC 95% 14,16–19,58)față de sorafenib 13,77 luni (IC 95% 12,25–16,13) 0,78 (IC 96,02% 0,65–0,93); p = 0,0035

Supraviețuirea globală (mediană), durvalumab față de sorafenibdurvalumab 16,56 luni (IC 95% 14,06–19,12)față de sorafenib 13,77 luni (IC 95% 12,25–16,13)raport de risc 0,86 (IC 95,67% 0,73–1,03)non-inferioritate demonstrată, marja 1,08

Supraviețuirea globală la 36 de luniSTRIDE 30,7%; durvalumab 24,7%față de sorafenib 20,2%

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că STRIDE a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea globală față de sorafenib. Durvalumab singur nu a fost inferior lui sorafenib. nu a diferit semnificativ între cele trei brațe.^24,37

Siguranța

Evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 apărute sub tratament au fost 50,5% cu STRIDE, 37,1% cu durvalumab și 52,4% cu sorafenib.

Administrare și farmacologie

administrare și doza autorizată, alegerea dozei, premedicația, contraindicații, ajustări la toxicitate, insuficiență renală, insuficiență hepatică, vârstnici și copii, sarcină, alăptare și fertilitate, interacțiuni importante, supradozaj, farmacocinetică.

administrare și doza autorizată	Doza recomandată este de 400 mg (sorafenib, două comprimate de 200 mg) de două ori pe zi. Doza zilnică totală este de 800 mg. Doza este aceeași în carcinomul hepatocelular, în carcinomul renal și în carcinomul tiroidian. Pacientul înghite comprimatele cu un pahar cu apă. Prospectul FDA indică administrarea fără alimente, cu cel puțin 1 oră înainte sau la 2 ore după masă. -ul permite administrarea fără alimente sau cu o masă cu conținut scăzut ori mediu de grăsimi. La o masă bogată în grăsimi, comprimatele se iau cu cel puțin 1 oră înainte sau la 2 ore după masă. Tratamentul continuă cât timp apare beneficiu clinic sau până la toxicitate inacceptabilă. RCP-ul cere supravegherea de către un medic specializat în terapia anticanceroasă. Dacă pacientul omite o doză, prospectul FDA indică să sară peste ea și să nu dubleze doza următoare.^2,8
alegerea dozei	În faza 1, 69 de pacienți cu tumori solide avansate au primit sorafenib în doze de 50–800 mg. a fost de 400 mg de două ori pe zi, continuu. La 800 mg de două ori pe zi, au fost diareea și oboseala de gradul 3. La 600 mg de două ori pe zi, a fost toxicitatea cutanată de gradul 3. Farmacocinetica a variat mult, iar toxicitatea nu a părut dependentă de doză. Un test în limfocitele din sânge a măsurat ERK stimulată de forbol miristat acetat. Fosforilarea a scăzut semnificativ la doze de cel puțin 200 mg de două ori pe zi, continuu.²⁹
premedicația	Nici RCP-ul, nici prospectul FDA nu cer o obligatorie.^2,8
contraindicații	Hipersensibilitatea cunoscută la sorafenib sau la oricare dintre excipienți este contraindicație (RCP, prospect FDA). Prospectul FDA contraindică și asocierea cu carboplatină și paclitaxel în cancerul pulmonar scuamos.^2,8
ajustări la toxicitate	În carcinomul hepatocelular și în carcinomul renal, prima reducere a dozei este la 400 mg o dată pe zi. Prospectul FDA indică ca a doua reducere 200 mg o dată pe zi sau 400 mg la două zile. În carcinomul tiroidian, treptele de doză sunt 600 mg, 400 mg și 200 mg pe zi. Prima treaptă înseamnă 400 mg dimineața și 200 mg seara, sau invers. După ameliorarea reacțiilor adverse nehematologice, doza poate crește din nou (RCP, la carcinomul tiroidian). Prospectul FDA permite creșterea dozei cu o treaptă. Condiția: toxicitatea cutanată de gradul 2 sau 3 s-a ameliorat la gradul 0–1 timp de cel puțin 28 de zile, cu doză redusă. Hipertensiunea de gradul 3 sau cea de gradul 2 simptomatică ori persistentă cere întreruperea până la dispariția simptomelor și la tensiune diastolică sub 90 mmHg. Tratamentul se reia apoi cu o treaptă de doză mai mică (prospectul FDA). Gradul 4 cere oprirea definitivă. Dacă sunt necesare mai mult de două reduceri de doză, prospectul FDA cere oprirea definitivă. Ischemia cardiacă sau infarctul de gradul 2 sau mai mare cere oprirea definitivă (prospectul FDA). La fel o cer hemoragia de gradul 2 sau mai mare care necesită intervenție medicală și perforația gastro-intestinală de orice grad. Insuficiența cardiacă de gradul 3 cere întreruperea până la gradul 1 sau mai puțin, apoi reluarea cu o treaptă de doză mai mică. Gradul 4 cere oprirea definitivă (prospectul FDA). Fără recuperare după 30 de zile de întrerupere, prospectul FDA cere oprirea, cu excepția pacienților cu beneficiu clinic. Dacă sunt necesare mai mult de două reduceri de doză, cere oprirea definitivă. de gradul 2: la prima apariție, prospectul FDA indică continuarea tratamentului cu terapie topică în carcinomul hepatocelular și renal. În carcinomul tiroidian, doza scade la 600 mg pe zi. Fără ameliorare în 7 zile, tratamentul se întrerupe până la gradul 0–1. Sindromul mână-picior de gradul 3 cere întreruperea până la gradul 0–1 și reluarea cu doză redusă. Prospectul FDA cere oprirea definitivă la a patra apariție a gradului 2 sau la a treia apariție a gradului 3. Toxicitățile nehematologice de gradul 2 cer continuarea tratamentului cu o treaptă de doză mai mică. Cele de gradul 3 cer întreruperea până la gradul 2 sau mai puțin și reluarea cu doză redusă. Gradul 4 cere oprirea definitivă (prospectul FDA). Prelungirea : prospectul FDA indică întreruperea dacă QTc depășește 500 ms sau crește cu cel puțin 60 ms față de valoarea inițială. Se corectează și electroliții. Leziunea hepatică indusă medicamentos: prospectul FDA cere oprirea definitivă la ALT de gradul 3 sau mai mare fără altă cauză. La fel o cere AST sau ALT peste 3 × cu bilirubină peste 2 × LSN, fără altă cauză. simptomatică cere întreruperea temporară a tratamentului (RCP). Glicemia pacienților diabetici se verifică regulat, pentru ajustarea antidiabeticelor. Înaintea unei intervenții chirurgicale elective, prospectul FDA indică oprirea tratamentului cu cel puțin 10 zile. După o intervenție majoră, tratamentul nu se dă cel puțin 2 săptămâni și până la vindecarea adecvată a plăgii. RCP-ul recomandă întreruperea la pacienții cu intervenții majore.^2,8
insuficiență renală	Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența renală ușoară, moderată sau severă, la pacienții care nu sunt dializați. -ul creatininei de 50–80, 30–50 sau sub 30 mL/min nu afectează farmacocinetica sorafenib. Nu există date la pacienții care au nevoie de dializă. RCP-ul recomandă monitorizarea echilibrului hidro-electrolitic la pacienții cu risc de insuficiență renală.^2,8
insuficiență hepatică	Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența hepatică ușoară sau moderată ( A sau B). Expunerea la pacienții cu carcinom hepatocelular Child-Pugh A sau B a fost comparabilă cu cea a pacienților fără deficit hepatic. RCP-ul precizează că datele la pacienții cu Child-Pugh B sunt limitate. Nu există date la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C). Un singur pacient Child-Pugh C a intrat în SHARP. Sorafenib se elimină predominant pe cale hepatică. Expunerea ar putea crește în insuficiența severă.^2,8
vârstnici și copii	RCP-ul nu cere ajustarea dozei la pacienții de peste 65 de ani. Prospectul FDA raportează că 59% dintre pacienții cu carcinom hepatocelular tratați aveau 65 de ani sau peste, iar 19% aveau 75 de ani sau peste. Nu s-au văzut diferențe de siguranță sau de eficacitate. Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți sub 18 ani nu au fost stabilite.^2,8
sarcină, alăptare și fertilitate	Prospectul FDA avertizează că sorafenib poate afecta fătul. Se verifică starea de sarcină înaintea începerii tratamentului. Femeile cu potențial fertil folosesc contracepție eficace în timpul tratamentului și 6 luni după ultima doză. Bărbații cu partenere cu potențial fertil o folosesc în timpul tratamentului și 3 luni după ultima doză. Alăptarea se întrerupe în timpul tratamentului (RCP). Prospectul FDA cere ca femeile să nu alăpteze nici 2 săptămâni după ultima doză. Studiile la animale arată posibile efecte asupra fertilității masculine și feminine.^2,8
interacțiuni importante	Inductorii puternici ai scad expunerea. Cu rifampicină, a scăzut cu 37%. Prospectul FDA cere evitarea lor, când este posibil. RCP-ul numește și fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul, dexametazona și sunătoarea printre medicamentele care pot scădea concentrațiile de sorafenib. Neomicina scade ASC cu 54%, pentru că întrerupe . Prospectul FDA cere evitarea ei. Efectul altor antibiotice nu a fost studiat. Ketoconazolul, un , nu a modificat ASC a unei doze unice. La pacienții cu warfarină au apărut rar hemoragii sau creșteri ale INR. Timpul de protrombină, INR-ul și episoadele hemoragice se monitorizează constant. Sorafenib inhibă in vitro glucuronoconjugarea prin și UGT1A9. Cu irinotecan, ASC a a crescut cu 67–120%, iar ASC a irinotecanului cu 26–42%. Cu docetaxel, ASC a crescut cu 36–80% și cu 16–32%. RCP-ul recomandă precauție. Cu doxorubicină, ASC a crescut cu 21%. Cu paclitaxel și carboplatină, fără pauză de sorafenib, expunerea la sorafenib a crescut cu 47% și cea la paclitaxel cu 29%. Cu o pauză de 3 zile, farmacocinetica paclitaxelului nu s-a modificat semnificativ. Cu capecitabină, expunerea la capecitabină a crescut cu 15–50% și cea la 5-fluorouracil cu 0–52%. Semnificația clinică nu se cunoaște. Creșterea concentrațiilor substraturilor , de exemplu digoxina, nu poate fi exclusă. Prospectul FDA cere evitarea medicamentelor cu potențial cunoscut de prelungire a intervalului QT. În cancerul pulmonar scuamos, asocierea cu gemcitabină și cisplatină nu este recomandată (prospectul FDA). Datele sunt la „Siguranță”.^2,8
supradozaj	Nu există un tratament specific pentru supradozaj (RCP). Cea mai mare doză studiată clinic a fost de 800 mg de două ori pe zi. Reacțiile principale la această doză au fost diareea și evenimentele cutanate. La suspiciune de supradozaj, ambele documente indică oprirea tratamentului și tratament de susținere.^2,8
farmacocinetică	relativă a comprimatelor este de 38–49%, față de soluția orală. Biodisponibilitatea absolută nu se cunoaște. Concentrația plasmatică maximă apare după aproximativ 3 ore. O masă bogată în grăsimi scade absorbția cu 29–30%. Legarea de proteinele plasmatice umane este de 99,5%, in vitro. După 7 zile de doze repetate, acumularea este de 2,5–7 ori mai mare decât după o . apare în 7 zile, cu un raport vârf–vale sub 2. prin eliminare este de aproximativ 25–48 de ore. Sorafenib se metabolizează în ficat, prin oxidare mediată de CYP3A4 și prin glucuronoconjugare mediată de UGT1A9. Forma conjugată poate fi desfăcută în intestin, ceea ce permite reabsorbția. La starea de echilibru, sorafenib reprezintă aproximativ 70–85% din substanțele circulante din plasmă. S-au identificat opt metaboliți, dintre care cinci în plasmă. După o doză de 100 mg în soluție, 96% s-a recuperat în 14 zile: 77% în fecale și 19% în urină, sub formă de metaboliți glucuronoconjugați. Sorafenib nemodificat, 51% din doză, apare în fecale, nu în urină. Concentrațiile la pacienții cu carcinom tiroidian diferențiat sunt de aproximativ două ori mai mari decât în carcinomul hepatocelular și în cel renal. Cauza nu se cunoaște. ASC la asiatici (78 de persoane) a fost cu 30% mai mică decât la albi (40 de persoane). Prospectul FDA indică că sexul și vârsta nu au efect relevant clinic.^2,8

Ce nu am putut verifica

9 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Frecvența ischemiei cardiace sau a infarctului în TARGET. RCP-ul indică 4,9% cu sorafenib și 0,4% cu placebo ². Prospectul FDA indică 2,9% și 0,4% ⁸. Documentele citite nu explică diferența. Ultima căutare: 20.10.2026.
Procentul pacienților din DECISION care au oprit sorafenib din cauza reacțiilor adverse. Articolul indică 18,8% (39 din 207) ²¹. Prospectul FDA indică 14% ⁸. Nu am găsit în sursele citite explicația diferenței. Ultima căutare: 20.10.2026.
Numărul de înregistrare al studiului de fază 2 cu întrerupere randomizată din carcinomul renal. Prospectul FDA citează NCT00101413 pentru acest studiu ⁸. În registru, NCT00101413 este un studiu de fază 2, cu un singur braț, în cancerul pulmonar fără celule mici ³⁹. Registrul conține și studiul randomizat cu întrerupere NCT00079612, la 501 pacienți cu cancere avansate refractare ⁴¹. Nicio sursă citită nu leagă articolul despre carcinomul renal de unul dintre aceste numere. Ultima căutare: 20.10.2026.
Data primei aprobări FDA în bazele de date FDA. Drugs@FDA și openFDA indică 01.12.2005 pentru cererea originală ^13,46. Scrisoarea de aprobare este semnată electronic la 20.12.2005 ⁹. Pachetul de aprobare FDA indică tot 20.12.2005 ⁴⁷. Fișa folosește data din scrisoare. Ultima căutare: 20.10.2026.
Codul de boală (varianta 999) pentru indicațiile sorafenib în documentele CNAS. Formularele L038C.1, L038C.2 și L038C.3 și protocoalele asociate nu indică un cod 999 ¹⁴. Formularele altor medicamente pentru aceleași diagnostice indică 102 pentru carcinomul hepatocelular (cabozantinib, ramucirumab) și 137 pentru carcinomul renal (pazopanib) ¹⁴. Ultima căutare: 20.10.2026.
Contribuția fiecărei ținte la efectul clinic al sorafenib în fiecare tumoră. Sinteza preclinică din 2008 arată că aportul fiecărei ținte la efectul din fiecare tumoră este greu sau imposibil de stabilit ²⁷. Căutarea în Europe PMC (2019–2026) a găsit în principal studii preclinice, pe care nu le-am citit. Ultima căutare: 20.10.2026.
Un biomarker validat prospectiv, care prezice răspunsul la sorafenib. RCP-ul și prospectul FDA nu cer un biomarker pentru aceste indicații ^2,8. În DECISION, statusul mutațiilor BRAF și RAS nu a prezis beneficiul ²¹. Căutarea în Europe PMC a găsit în carcinomul hepatocelular analize exploratorii, de exemplu pentru ACSL4 și PI16, pe care nu le-am citit. Ultima căutare: 20.10.2026.
Asocierea cu chimioembolizare transarterială în carcinomul hepatocelular. Căutarea în Europe PMC a găsit studii randomizate cu chimioembolizare plus sorafenib, între care TACTICS și SELECT. Nu le-am citit, pentru că asocierea nu face parte din indicațiile autorizate. Ultima căutare: 20.10.2026.
Textul integral al articolelor SHARP, TARGET, Asia-Pacific, REFLECT, IMbrave150, HIMALAYA, STORM și al studiilor de fază 2 din carcinomul renal. Europe PMC nu indică text integral liber pentru aceste articole. Cifrele provin din rezumatele PubMed, din prospectul FDA și din RCP. Detaliile de metodă care nu apar în rezumate lipsesc din fișă. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

88 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

ADAM17 (TACE): Enzimă de pe suprafața celulei care taie și eliberează alte proteine de membrană, de exemplu TNF-α și receptorul IL-6R.
adjuvant: Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
alopecie: Căderea părului.
analiză exploratorie: Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
analiză interimară: Analiză a datelor făcută înainte de sfârșitul planificat al studiului, la un moment prevăzut în protocol.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
analiză post-hoc: Analiză decisă după strângerea datelor, neprevăzută în protocol; rezultatele ei generează ipoteze, nu le confirmă.
angiogeneză: Formarea de vase de sânge noi din vasele existente; tumorile o folosesc pentru aportul de oxigen și de nutrienți.
apoptoză: Moarte celulară programată, declanșată de celula însăși, de exemplu după leziuni ale ADN-ului.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autofosforilare: Proces prin care o kinază își atașează singură grupări fosfat. Așa se activează receptorul și pornește semnalul în celulă.
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
BCLC (stadializarea Barcelona Clinic Liver Cancer): Sistem de stadializare a carcinomului hepatocelular, folosit pentru a clasifica boala și a alege tratamentul. Stadiul ține cont de întinderea tumorii și de funcția ficatului.
biodisponibilitate: Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
boală pulmonară interstițială: Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
boală stabilă: Răspuns la tratament în care tumora nu crește și nu se micșorează suficient pentru a fi socotită progresie sau răspuns parțial, după criteriile de măsurare.
BRAF V600E: Mutație a genei BRAF, în poziția 600 a proteinei, care activează constitutiv kinaza BRAF și stimulează creșterea celulei tumorale.
calea MAPK (RAF–MEK–ERK): Lanț de proteine prin care semnalul receptorilor de creștere ajunge în nucleu și stimulează diviziunea celulei.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
control al bolii: Procentul pacienților la care boala s-a redus sau a rămas stabilă la evaluarea imagistică.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
doză în tosilat și doză în bază: Un medicament poate fi dozat ca sare (tosilat) sau ca moleculă activă (bază). Doza în bază este mai mică decât doza în tosilat.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
doze unice crescătoare: Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
fosfatază alcalină: Enzimă din sânge, produsă și în căile biliare. În bolile colestatice crește, iar scăderea ei arată ameliorarea colestazei.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
grup de risc MSKCC: Sistem care împarte pacienții cu carcinom renal metastatic în risc favorabil, intermediar sau nefavorabil, după factori clinici și de laborator.
hipoglicemie: Scădere a glicemiei sub valorile normale. Poate da tremor, transpirații și confuzie. În forma severă poate duce la pierderea conștienței.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
inhibitor de tirozin-kinază: Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
limfopenie: Număr scăzut de limfocite în sânge.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
MCL-1: Proteină antiapoptotică din familia BCL-2; nivelul ei crescut poate face celulele maligne rezistente la inhibitorii BCL-2.
medicament orfan: Statut acordat unui medicament pentru o boală rară, care îi aduce sprijin de reglementare și o perioadă de exclusivitate pe piață.
metabolit activ: Substanță formată în organism din medicament, care are la rândul ei efect asupra țintei. Poate prelungi acțiunea medicamentului.
microangiopatie trombotică: Afectare a vaselor mici, în care se formează cheaguri. Duce la anemie hemolitică, scăderea trombocitelor și suferință de organ, de exemplu renală.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mTOR: Kinază care reglează creșterea, metabolismul și supraviețuirea celulei; este ținta unor medicamente antitumorale.
mutații activatoare ale EGFR: Mutații ale genei EGFR care țin receptorul activ fără stimul și întrețin creșterea tumorii. Cele mai frecvente sunt deleția din exonul 19 și substituția L858R din exonul 21.
neutrofil: Celulă albă din sânge, prima care ajunge la locul unei infecții sau al unei inflamații.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
non-inferioritate: Obiectiv de studiu care arată că un tratament nou nu este mai slab decât cel de referință dincolo de o marjă stabilită dinainte.
PDGFR (receptorii factorului de creștere derivat din trombocite): Receptori tirozin-kinazici (PDGFRα și PDGFRβ) care stimulează creșterea unor celule tumorale și a celulelor de susținere ale vaselor, numite pericite.
PDGFR-β: Receptorul beta al factorului de creștere derivat din trombocite: receptor tirozin-kinazic care stimulează celulele din peretele vaselor și formarea de vase noi.
PEG (polietilenglicol): Lanț hidrofil de unități repetitive de etilenglicol. Crește solubilitatea moleculei la care este atașat.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație: Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
QTcF: Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
receptori tirozin-kinazici: Receptori de pe suprafața celulei (de exemplu EGFR) care transmit semnalele de creștere prin fosforilarea unor proteine.
recirculare enterohepatică: Medicamentul eliminat prin bilă este reabsorbit din intestin și revine în sânge. Astfel rămâne mai mult timp în organism.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
refractar la iod radioactiv: Cancer tiroidian care nu mai captează iodul radioactiv sau progresează după tratamentul cu el, deci nu mai răspunde la acest tratament.
RET: Receptor tirozin-kinazic care transmite semnale de creștere și de dezvoltare celulară. Numele vine din engleză: „rearranged during transfection”.
sindrom de liză tumorală: Eliberarea bruscă în sânge a conținutului celulelor tumorale distruse (potasiu, fosfor, acid uric), care poate produce insuficiență renală și aritmii.
sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară): Reacție cutanată la unele citostatice (de exemplu capecitabina) și la unele inhibitoare de kinază: roșeață, durere și descuamare pe palme și pe tălpi.
SN-38: Metabolitul activ al irinotecanului, un inhibitor de topoizomerază I. Este și încărcătura unor conjugate anticorp–medicament.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
stomatită: Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
structură cristalografică: Imaginea tridimensională a unei proteine, eventual cu molecula legată de ea, obținută prin difracția razelor X pe cristalele proteinei.
studiu dublu-orb: Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire fără recidivă: Timpul de la randomizare până la reapariția bolii sau deces, după un tratament cu intenție curativă (în engleză, RFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
supresia TSH: Tratament cu hormon tiroidian în doză care ține TSH-ul sub valoarea normală, pentru a limita stimularea celulelor tiroidiene tumorale de către TSH.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
timp până la progresie (TTP): Timpul de la randomizare până la progresia tumorii. Spre deosebire de supraviețuirea fără progresie, decesele din alte cauze nu sunt evenimente.
toxicitate limitantă de doză: Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
trecere la tratamentul activ (crossover): Trecerea pacienților din brațul de control la medicamentul studiat, de obicei după progresie. Ea poate micșora diferența de supraviețuire globală dintre brațe.
UGT1A1: Enzimă, mai ales hepatică, care inactivează unele medicamente prin glucuronidare. Unele variante ale genei (de exemplu UGT1A1*28) îi reduc activitatea.
VEGF: Factorul de creștere al endoteliului vascular: principala proteină care stimulează formarea vaselor de sânge noi.
VEGFR (VEGFR1–3): Receptorii factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3): receptori tirozin-kinazici de pe celulele endoteliale, care stimulează formarea de vase noi.
VHL (proteina von Hippel–Lindau): Proteină supresoare tumorală care marchează subunitățile HIF-α pentru distrugere în prezența oxigenului; gena ei este inactivată în majoritatea carcinoamelor renale cu celule clare.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

47 de surse.

European Medicines Agency. Nexavar (sorafenib): pagina EPAR (prezentare generală, detalii despre autorizare: EMEA/H/C/000690, deținător Bayer AG, autorizare din 19.07.2006, revizia 35). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency / Bayer AG. Nexavar: EPAR, informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului în limba română (pct. 4.1–4.9, 5.1, 5.2, 9; versiunea publicată pe pagina EMA și actualizată la 28.03.2025). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Nexavar: Procedural steps taken and scientific information after authorisation (variația II/0005, extinderea la carcinomul hepatocelular, și variația II/0035, extinderea la carcinomul tiroidian diferențiat; avizele CHMP și datele deciziilor Comisiei Europene). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Nexavar: Procedural steps taken before authorisation (cererea din 07.09.2005, avizul pozitiv CHMP din 27.04.2006, deciziile Comisiei Europene din 19.07.2006, desemnarea orfană EU/3/04/207 din 29.07.2004). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Nexavar: EPAR summary for the public (EMA/347706/2014, actualizat 05.2014): indicații, studii principale și desemnările orfane (carcinom renal 29.07.2004, carcinom hepatocelular 11.04.2006, cancer tiroidian papilar și folicular 13.11.2013). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Nexavar: EPAR, Scientific Discussion (2006): formularea indicației inițiale din carcinomul renal și limitarea la linia a doua. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Medicines output: lista medicamentelor umane autorizate centralizat (raport JSON), filtrată după „sorafenib”: Nexavar (autorizat la 19.07.2006, actualizat la 28.03.2025) și Sorafenib Accord (generic, autorizat la 09.11.2022). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. NEXAVAR (sorafenib) tablets, for oral use: prospectul FDA (DailyMed, setid b50667e4-5ebc-4968-a646-d605058dbef0, versiunea 40, publicată la 18.11.2024). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 21-923 (Nexavar, carcinom renal avansat), semnată electronic la 20.12.2005. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 21-923/S-004, S-005, S-006 și S-007 (Nexavar, carcinom hepatocelular nerezecabil), semnată electronic la 16.11.2007. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 21923/S-016 (Nexavar, carcinom tiroidian diferențiat refractar la iod radioactiv), semnată la 22.11.2013. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
DailyMed (National Library of Medicine). Căutare după denumirea „sorafenib”: 12 înregistrări (baza publicată la 19.10.2026), între care Nexavar, 7 prospecte de comprimate generice și 4 pulberi de substanță activă. Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 021923 (Nexavar), prin openFDA: lista cererilor și a suplimentelor, cu datele acțiunilor FDA. Consultat 20.10.2026. FDA (openFDA) ↗
CNAS. Protocoale terapeutice, DCI sorafenib (cod L038C, poziția nr. 202): protocoalele pentru carcinom hepatocelular, renal și tiroidian și formularele specifice L038C.1, L038C.2 și L038C.3. Texte citite din copii locale ale documentelor CNAS. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359:378-390. PMID 18650514. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa0708857
Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10:25-34. PMID 19095497. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(08)70285-7
Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356:125-134. PMID 17215530. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa060655
Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Staehler M, et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: final efficacy and safety results of the phase III Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial. J Clin Oncol. 2009;27:3312-3318. PMID 19451442. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2008.19.5511
Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM, Flaherty KT, Kaye SB, Rosner GL, et al. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2006;24:2505-2512. PMID 16636341. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2005.03.6723
Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, Demkow T, Staehler M, Rolland F, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009;27:1280-1289. PMID 19171708. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2008.19.3342
Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, Elisei R, Siena S, Bastholt L, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014;384:319-328. PMID 24768112; text integral citit din PMC (manuscrisul autorilor, PMC4366116). PubMed ↗ · DOI 10.1016/S0140-6736(14)60421-9
Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391:1163-1173. PMID 29433850. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S0140-6736(18)30207-1
Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382:1894-1905. PMID 32402160. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1915745
Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2100070. PMID 38319892. PubMed ↗ · DOI 10.1056/EVIDoa2100070
Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, Chau GY, Yang J, Kudo M, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16:1344-1354. PMID 26361969. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(15)00198-9
Wilhelm SM, Carter C, Tang L, Wilkie D, McNabola A, Rong H, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004;64:7099-7109. PMID 15466206. PubMed ↗ · DOI 10.1158/0008-5472.CAN-04-1443
Wilhelm SM, Adnane L, Newell P, Villanueva A, Llovet JM, Lynch M. Preclinical overview of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling. Mol Cancer Ther. 2008;7:3129-3140. PMID 18852116; text integral citit din PMC (PMC12261297). PubMed ↗ · DOI 10.1158/1535-7163.MCT-08-0013
Wan PT, Garnett MJ, Roe SM, Lee S, Niculescu-Duvaz D, Good VM, et al. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell. 2004;116:855-867. PMID 15035987. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S0092-8674(04)00215-6
Strumberg D, Richly H, Hilger RA, Schleucher N, Korfee S, Tewes M, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of the novel Raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor BAY 43-9006 in patients with advanced refractory solid tumors. J Clin Oncol. 2005;23:965-972. PMID 15613696. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2005.06.124
ClinicalTrials.gov. NCT00105443 (SHARP): A Phase III Study of Sorafenib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma. Bayer. Fază 3, finalizat, înrolare 602, început 03.2005. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00492752: A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Study of Sorafenib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma (regiunea Asia-Pacific). Bayer. Fază 3, finalizat, înrolare 226, început 10.2005. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00073307 (TARGET): Study of BAY43-9006 in Patients With Unresectable and/or Metastatic Renal Cell Cancer. Bayer. Fază 3, finalizat, înrolare 903, început 11.2003. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00117637: BAY43-9006 (Sorafenib) Versus Interferon Alpha-2a in Patients With Unresectable and/or Metastatic Renal Cell Carcinoma. Bayer. Fază 2, finalizat, înrolare 189, început 06.2005. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00984282 (DECISION): Nexavar Versus Placebo in Locally Advanced/Metastatic RAI-Refractory Differentiated Thyroid Cancer. Bayer. Fază 3, finalizat, înrolare 417, început 15.10.2009. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01761266 (REFLECT): A Multicenter, Open-Label, Phase 3 Trial to Compare the Efficacy and Safety of Lenvatinib (E7080) Versus Sorafenib in First-line Treatment of Participants With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Eisai. Fază 3, finalizat, înrolare 954, început 01.03.2013. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03434379 (IMbrave150): A Study of Atezolizumab in Combination With Bevacizumab Compared With Sorafenib in Patients With Untreated Locally Advanced or Metastatic Hepatocellular Carcinoma. Hoffmann-La Roche. Fază 3, finalizat, înrolare 558, început 15.03.2018. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03298451 (HIMALAYA): Study of Durvalumab and Tremelimumab as First-line Treatment in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma. AstraZeneca. Fază 3, activ, fără înrolare, înrolare 1324, început 11.10.2017. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00692770 (STORM): Sorafenib as Adjuvant Treatment in the Prevention Of Recurrence of Hepatocellular Carcinoma. Bayer. Fază 3, finalizat, înrolare 1114, început 15.08.2008. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00101413: BAY43-9006 - Phase II Study in Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC). Bayer. Fază 2, un singur braț, finalizat, înrolare 52, început 04.2004. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România. Nomenclatorul medicamentelor pentru uz uman (actualizat la 16.10.2026), căutare după DCI „sorafenib”: Nexavar, Sorafenib Accord, Sorafenib Dr. Reddy's, Sorafenib Sandoz, Sorafenib Stada și Sorafenib Zentiva, cu comprimate de 200 mg și de 400 mg. Consultat 20.10.2026. ANMDMR ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00079612: Study of Nexavar (Sorafenib, BAY 43-9006) in Patients With Advanced Refractory Cancer (titlul oficial: Randomized Discontinuation Study of BAY 43-9006 in Patients With Advanced Refractory Cancer). Bayer. Fază 2, finalizat, înrolare 501, început 09.2002. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
CNAS. Lista protocoalelor terapeutice, noiembrie 2025 (document oficial): cod L038C, DCI SORAFENIBUM, sublista C2-P3, continuarea prescrierii de către medicii de familie desemnați. Consultat 20.10.2026. CNAS (PDF) ↗
European Medicines Agency. EU/3/04/207: desemnare orfană pentru sorafenib tosilat în carcinomul renal, acordată de Comisia Europeană la 29.07.2004. Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. EU/3/13/1199: desemnare orfană pentru sorafenib tosilat în cancerul tiroidian folicular, acordată de Comisia Europeană la 13.11.2013. Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. EU/3/13/1200: desemnare orfană pentru sorafenib tosilat în cancerul tiroidian papilar, acordată de Comisia Europeană la 13.11.2013. Consultat 20.10.2026. EMA ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 021923 (Nexavar): aprobări originale și suplimente, cu datele acțiunilor FDA. Consultat 20.10.2026. FDA ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drug Approval Package: Nexavar (sorafenib) tablets, NDA 21-923 (data aprobării 20.12.2005). Consultat 20.10.2026. FDA ↗