← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

tivozanib

Cunoscut și ca: tivozanib, tivozanib hydrochloride, tivozanibum, Fotivda, AV-951, KRN951

Clasa: inhibitor de tirozin-kinază al receptorilor VEGFR1Ținta: receptorii VEGFR1

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Tivozanib este o moleculă mică, luată pe cale orală, sub formă de capsule ^2,5. Se ia o dată pe zi, 21 de zile din 28 ^2,5. Numele comercial al medicamentului original este Fotivda ^1,5.

Tivozanib blochează cei trei receptori ai : , și VEGFR3 ^2,5. Astfel inhibă și din țesutul tumoral ².

Tivozanib este autorizat la adulți, cu indicații diferite în UE și în SUA ^1,3,5:

în UE, în prima linie a carcinomului renal avansat ^1,3;
în UE, după un tratament anterior cu citokine, la pacienții netratați anterior ai căii VEGFR și ^1,3;
în SUA, în carcinomul renal avansat, recidivat sau refractar, după două sau mai multe terapii sistemice anterioare ^5,7.

În România, protocolul CNAS cu codul L01EK03 acoperă tivozanib în carcinomul renal avansat (detalii în „De reținut”) ^24,25.

Clasa terapeutică	inhibitor de tirozin-kinază al receptorilor VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3 (moleculă mică, derivat de chinolină-uree, administrată oral)
Ținta	receptorii VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3 ai factorului de creștere al endoteliului vascular, de pe celulele endoteliale. Tivozanib inhibă fosforilarea lor, indusă de VEGF. Inhibă și alte kinaze, între care c-kit și PDGFR-β, la concentrații mai mari
Dezvoltat de	Kirin Brewery Co., Ltd. (Japonia) a descris molecula sub codul KRN951 ¹⁶. AVEO Pharmaceuticals, Inc. (azi o companie a grupului LG Chem) a dezvoltat-o clinic, sub codul AV-951, și deține autorizația din SUA ^4,5,6. În UE, solicitantul inițial a fost EUSA Pharma, iar titularul actual al autorizației este Recordati Netherlands B.V. ^1,4.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Situația în România: protocolul terapeutic CNAS „DCI Tivozanibum” (poziția 289, cod L01EK03) se aplică carcinomului renal avansat, cu formularul specific L01EK03 ^24,25. Criteriile de includere sunt:
- vârsta de cel puțin 18 ani și carcinom renal non-urotelial, confirmat histologic, în stadiu avansat (recidivat sau metastatic). Sunt eligibile toate tipurile histologice, cu excepția celor uroteliale ^24,25;
- fără tratament sistemic anterior ai căii și , sau după tratament anterior cu citokine (interferon și/sau interleucina-2) ^24,25;
- 0, 1 sau 2, cu funcții hematologică, renală și hepatică adecvate, în opinia medicului curant ^24,25.
Protocolul exclude pacienții cu ^24,25:
- ECOG peste 2;
- tratament anterior cu inhibitori ai VEGFR sau mTOR;
- funcție biologică alterată, în opinia medicului curant;
- afecțiuni gastrointestinale cunoscute, care afectează absorbția pe cale orală;
- hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți;
- insuficiență hepatică severă.
Doza din protocol este 1340 micrograme o dată pe zi, 21 de zile din 28 ²⁴. Se poate reduce la 890 micrograme ²⁴. Tratamentul continuă până la progresie sau până la toxicitate inacceptabilă ²⁴. Evaluarea imagistică se face la intervale de 2–6 luni, ideal la 2–3 luni ²⁴. Prescriptorii sunt medicii cu specialitatea oncologie medicală ²⁴. Continuarea o pot face și medicii de familie desemnați, pe baza scrisorii medicale ²⁴. Formularul specific cere o perioadă de administrare de 3, 6 sau 12 luni ²⁵.
Evaluarea dinaintea tratamentului, după protocolul CNAS ²⁴:
- hemoleucograma cu formula leucocitară și serice (GOT, GPT);
- biochimia: creatinină, uree, glicemie, proteine serice, și electroliți;
- examenul sumar de urină sau bandeletele pentru ;
- evaluarea cardiologică, inclusiv EKG și ecocardiografie;
- evaluarea imagistică (de exemplu CT toracic, abdominal și pelvin, cu sau fără scintigrafie osoasă), dacă nu s-a făcut în ultimele 3 luni.
Indicațiile diferă între UE și SUA. -ul UE cuprinde prima linie și tratamentul ^2,3. Prospectul FDA cuprinde linia a treia sau ulterioară ⁵. RCP-ul UE nu conține rezultatele din TIVO-3 ². Protocolul CNAS reia indicația din UE ²⁴.
Dovezile pentru indicația din UE vin dintr-un singur studiu pivot, TIVO-1, susținut de date din studii de fază 2 ⁴. În acest studiu, nu a fost mai lungă cu tivozanib ⁸. Studiul a permis trecerea într-un singur sens, de la sorafenib la tivozanib ⁸. a emis avizul pozitiv prin decizie majoritară ⁴. TIVO-1 a început înaintea combinațiilor de primă linie cu ⁸. FDA aprobă astfel de combinații în prima linie din 2018 ⁷. TIVO-1 a avut 5 locații în România, la București, Brașov și Timișoara ¹⁹.
Atenționări și monitorizări din documentele oficiale ^2,5:
- tensiunea arterială se controlează înainte de tratament. Prospectul FDA cere măsurarea ei după 2 săptămâni și cel puțin lunar ^2,5;
- funcția tiroidiană se verifică înainte de tratament și periodic ^2,5;
- ALT, AST, bilirubina și fosfataza alcalină se urmăresc înainte de tratament și periodic ²;
- proteinuria se urmărește înainte de tratament și periodic ^2,5;
- semnele de insuficiență cardiacă se urmăresc periodic ^2,5;
- RCP-ul UE recomandă ECG la început și periodic, cu electroliți (calciu, magneziu, potasiu) în limite normale ²;
- intervențiile chirurgicale cer oprirea temporară a dozei. Prospectul FDA cere cel puțin 24 de zile înaintea unei intervenții elective ^2,5;
- sunătoarea este contraindicată în UE ² și exclusă prin protocolul CNAS ²⁴. Inductorii puternici ai scad expunerea ^2,5.
Asocierea tivozanib + nivolumab nu este autorizată ^2,5. În TiNivo-2, ea nu a prelungit față de tivozanib singur ¹⁵.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică sintetică, derivat de chinolină-uree. Substanța activă din UE este tivozanib clorhidrat monohidrat. Formula este C22H19ClN4O5·HCl·H2O, cu masa moleculară 509,34 Da. Denumire chimică: 1-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxichinolin-4-il)oxi]fenil}-3-(5-metilizoxazol-3-il)uree clorhidrat hidrat. ^1,5,16
proprietăți fizico-chimice: Tivozanib clorhidrat este o pulbere cristalină, de la albă la brun deschis. Este practic insolubil în apă (0,09 mg/mL). ⁵
formulare: Capsule tari cu 0,89 mg sau 1,34 mg de tivozanib. Ele echivalează cu 1,0 mg și 1,5 mg de tivozanib clorhidrat. Conținutul capsulei include manitol și stearat de magneziu, ca excipienți. Capsula de 1,34 mg are capac și corp galben-strălucitor. Capsula de 0,89 mg are capac albastru închis și corp galben-strălucitor. ^2,5,7

Mecanismul, pas cu pas

tivozanib (medicamentul descris) ținta medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

este un factor mitogen puternic ². Are un rol central în și în ale țesutului tumoral ².
VEGF se leagă de , și VEGFR3 de pe celulele endoteliale ². Legarea induce receptorilor ².
Tivozanib, luat pe cale orală, inhibă fosforilarea VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3 ^2,5.
În cultură, tivozanib a oprit proliferarea și migrarea celulelor endoteliale, induse de VEGF ^4,16. Semnalul de proliferare și migrare se oprește.
, tivozanib a redus densitatea microvaselor din xenogrefele tumorale ¹⁶. A scăzut și permeabilitatea vaselor tumorale ¹⁶. Xenogrefele au crescut mai lent sau au regresat ^4,16.
La pacienți, tivozanib se ia în doză de 1,34 mg o dată pe zi, 21 de zile din 28 ^2,5. Reacția adversă gravă cea mai importantă este hipertensiunea ².

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Tivozanib inhibă VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3 de pe celulele endoteliale: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus ^2,5. În studii, s-a asociat cu nivolumab ^14,15.
Nivolumab este un anticorp IgG4 uman care se leagă de și blochează legarea lui de și PD-L2 ²⁶. Asocierea cu tivozanib a fost testată în TiNivo (fază 1b/2) și în TiNivo-2 (fază 3) ^14,15. În brațul cu asociere din TiNivo-2, doza de tivozanib a fost 0,89 mg ¹⁵.

Ținta și dovezile preclinice

În carcinomul renal, supraexprimarea stimulează neoangiogeneza ⁴. În forma cu componentă de celule clare, calea VEGF este considerată mecanismul principal al inhibiției tumorale ⁸. Efectul antitumoral al tivozanib este indirect, prin și ¹³.

Selectivitatea pentru receptorii VEGF a fost măsurată ^2,4:

în celule, concentrația care inhibă cu 50% () este 0,21 nmol/L pentru , 0,16 pentru și 0,24 pentru VEGFR3 ⁴;
pentru c-kit și , IC50 în celule este de aproximativ 10 ori mai mare decât pentru VEGFR2 ⁴;
-ul UE spune că c-kit, următoarea kinază inhibată ca potență, este de 8 ori mai puțin sensibilă decât receptorii VEGF ²;
pentru celelalte kinaze testate, concentrația necesară este de cel puțin 1870 de ori mai mare decât pentru VEGFR2 ⁴;
proliferarea celulelor endoteliale indusă de VEGF se inhibă cu IC50 de 0,67 nmol/L. Cea indusă de factorul bFGF se inhibă cu IC50 de cel puțin 300 nmol/L ⁴.

În cultură, tivozanib a inhibat slab creșterea a 8 linii de celule tumorale umane ⁴. Concentrația de 1 μmol/L sau mai mare a dat doar o inhibiție limitată ⁴.

Preclinic, hiperpermeabilitatea vaselor tumorale s-a măsurat prin RMN dinamic cu contrast ¹⁶. La șoarecii cu de carcinom renal 786-O, 5 mg/kg o dată pe zi a redus tumora cu 86%, față de volumul dinaintea dozei ⁴.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general în monoterapie, hipertensiune și criză hipertensivă, evenimente cardiace, arteriale și venoase și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

TIVO-3, tivozanib, 173 de pacienți (prospectul FDA)⁵

Oboseală67% · grad 3–4: 13%
Hipertensiune44% · grad 3–4: 24%
Diaree43% · grad 3–4: 2%
Scăderea apetitului39% · grad 3–4: 5%
Greață30% · fără grad 3–4
Disfonie27% · grad 3–4: 1%
Hipotiroidism24% · grad 3–4: 1%
Tuse22% · fără grad 3–4
Stomatită21% · grad 3–4: 2%
Erupție cutanată18% · grad 3–4: 1%
Sindrom mână-picior16% · grad 3–4: 1%

TIVO-3, sorafenib, 170 de pacienți (prospectul FDA)⁵

Oboseală48% · grad 3–4: 12%
Hipertensiune31% · grad 3–4: 17%
Diaree54% · grad 3–4: 11%
Scăderea apetitului30% · grad 3–4: 4%
Greață18% · grad 3–4: 4%
Disfonie9% · fără grad 3–4
Hipotiroidism11% · fără grad 3–4
Tuse15% · grad 3–4: 1%
Stomatită23% · grad 3–4: 2%
Erupție cutanată52% · grad 3–4: 15%
Sindrom mână-picior41% · grad 3–4: 17%

Monoterapie, 1008 pacienți (prospectul FDA, date cumulate)⁵

Hipertensiune45% · grad 3–4: 22% · partea închisă: grad ≥ 3
Evenimente hemoragice11%
Disfuncție tiroidiană11% · grad 3–4: 0,3%
Hipotiroidism8%
Proteinurie8% · grad 3: 2%
Ischemie cardiacă3,2% · grad 3–4: 1,5% · partea închisă: grad ≥ 3
Tromboembolism venos2,4%
Tromboembolism arterial2%
Insuficiență cardiacă1,6% · grad 3–4: 1% · partea închisă: grad ≥ 3
Criză hipertensivă0,8%

Monoterapie, tratament inițial în studiu, 674 de pacienți (RCP-ul UE, date cumulate)²

Hipertensiune47,6% · grad 3–4: 23,0% · partea închisă: grad ≥ 3
Disfonie26,9%
Oboseală25,8%
Diaree25,5%
Hipotiroidism5,6%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general în monoterapie

Datele cumulate din cinci studii de în carcinomul renal includ 674 de pacienți. Ei au primit tivozanib ca tratament inițial în studiu ².
Cele mai frecvente reacții, de orice grad, au fost hipertensiunea (47,6%), disfonia (26,9%), oboseala (25,8%) și diareea (25,5%) ².
Tivozanib s-a oprit definitiv la 20 de pacienți (3%) din cauza reacțiilor adverse ².
Cauzele cele mai frecvente au fost hipertensiunea (0,4%), hipertensiunea severă persistentă (0,3%) și infarctul miocardic acut (0,3%) ².
Reacția adversă gravă cea mai importantă este hipertensiunea ².
Datele cumulate din prospectul FDA includ 1008 pacienți tratați cu 1,34 mg ⁵.
În TIVO-3, reacțiile adverse grave au apărut la 45% dintre pacienții tratați cu tivozanib ⁵.
Cele mai frecvente reacții grave au fost sângerarea (3,5%) și (3,5%) ⁵.
Au urmat tromboembolismul arterial (2,9%), leziunea renală acută (2,3%) și tulburările hepatobiliare (2,3%) ⁵.
Reacțiile adverse cu final fatal au apărut la 8% ⁵.
Ele au fost pneumonie (1,7%), tulburări hepatobiliare (1,2%), insuficiență respiratorie (1,2%), infarct miocardic (0,6%), accident vascular cerebral (0,6%) și hematom subdural (0,6%) ⁵.
Oprirea definitivă din cauza reacțiilor adverse: 21%. Întreruperea dozei: 48%. Reducerea dozei: 24% ⁵.
Prospectul FDA nu are . La contraindicații scrie „Niciuna” ⁵.
-ul UE contraindică hipersensibilitatea la substanță sau la excipienți și preparatele cu sunătoare ².^2,5

Hipertensiune și criză hipertensivă

RCP-ul UE: hipertensiunea a apărut la 47,6% dintre pacienți, iar la 23,0% a fost de grad ≥ 3 ².
Hipertensiunea severă persistentă (criza hipertensivă) a apărut la 1,0% ².
La aproximativ o treime dintre pacienți, hipertensiunea a apărut în primele 2 luni ².
Prospectul FDA: hipertensiunea a apărut la 45%, iar 22% dintre evenimente au fost de grad ≥ 3 ⁵.
Timpul median până la debut a fost 2 săptămâni (interval 0–192 de săptămâni) ⁵.
Criza hipertensivă a apărut la 0,8% ⁵.
Un pacient a murit de hipertensiune necontrolată, după un supradozaj (3 doze de 1340 micrograme într-o zi) ^2,5.
Tivozanib nu a fost studiat la pacienți cu tensiunea sistolică > 150 mmHg sau diastolică > 100 mmHg ⁵.
În TIVO-3, hipertensiunea de orice grad a apărut la 44% cu tivozanib (grad 3–4: 24%) și la 31% cu sorafenib (grad 3–4: 17%) ⁵.
Nu există antidot specific pentru supradozaj ^2,5.^2,5

Evenimente cardiace, arteriale și venoase

Prospectul FDA: insuficiența cardiacă a apărut la 1,6%, cu 1% de grad ≥ 3 și 0,6% fatale ⁵.
Ischemia cardiacă a apărut la 3,2%, cu 1,5% de grad ≥ 3 și 0,4% fatale ⁵.
Evenimentele tromboembolice arteriale au apărut la 2%, cu un deces prin accident vascular cerebral ischemic (0,1%) ⁵.
Evenimentele tromboembolice venoase au apărut la 2,4%, cu decese la 0,3% ⁵.
RCP-ul UE: accidentul vascular cerebral ischemic a apărut la 1,0%, infarctul miocardic la 0,7%, accidentul ischemic tranzitoriu la 0,7% și infarctul miocardic acut la 0,4% ².
Embolia pulmonară a apărut la 0,7%, iar tromboza venoasă profundă la 0,3% ².
Edemul pulmonar a apărut la 0,3% ².
Tivozanib nu a fost studiat la pacienți cu eveniment trombotic arterial, infarct miocardic sau angină instabilă în ultimele 6 luni ⁵.
Nu a fost studiat nici la pacienți cu insuficiență cardiacă simptomatică în ultimele 6 luni ⁵.
Factorii de risc pentru evenimentele arteriale includ boala malignă, vârsta peste 65 de ani, hipertensiunea, diabetul, fumatul, hipercolesterolemia și boala tromboembolică anterioară ².
Inhibitorii căii pot favoriza anevrismele și disecțiile arteriale ².^2,5

Hemoragie

Prospectul FDA: evenimentele hemoragice au apărut la 11%, cu decese la 0,2% ⁵.
Tivozanib nu a fost studiat la pacienți cu sângerare semnificativă în ultimele 6 luni ⁵.
În TIVO-3, sângerarea a apărut la 17% cu tivozanib (grad 3–4: 3%) și la 12% cu sorafenib (grad 3–4: 1%) ⁵.⁵

Proteinurie și funcția renală

Prospectul FDA: a apărut la 8%, iar la 2% a fost de grad 3 ⁵.
Dintre pacienții cu proteinurie, 3 din 81 (3,7%) au avut leziune renală acută, concomitent sau mai târziu ⁵.^2,5

Funcția tiroidiană

Prospectul FDA: disfuncția tiroidiană a apărut la 11%, cu 0,3% de grad 3 sau 4 ⁵.
Hipotiroidismul a apărut la 8%, iar hipertiroidismul la 1% ⁵.
RCP-ul UE: hipotiroidismul a apărut la 5,6% și a fost de grad cel mult 2 în toate cazurile ².
Hipotiroidismul poate apărea oricând, de la primele 2 luni de tratament ².
În TIVO-3, hipotiroidismul a apărut la 24% cu tivozanib (grad 3–4: 1%) și la 11% cu sorafenib (grad 3–4: 0%) ⁵.
Definiția din tabelul prospectului include și creșterea TSH și scăderea triiodotironinei ⁵.^2,5

Hepatotoxicitate și anomalii de laborator

RCP-ul UE: au fost raportate creșteri ale ALT, AST și bilirubinei ².
Majoritatea creșterilor de AST și ALT nu au fost însoțite de creșteri ale bilirubinei ².
În TIVO-3, creșterea ALT a apărut la 30% cu tivozanib (grad 3–4: 4%) și creșterea AST la 28% (grad 3–4: 1%) ⁵.
Anomaliile de laborator de grad 3 sau 4 cele mai frecvente (≥ 5%) au fost hiponatremia (9%), creșterea lipazei (9%) și hipofosfatemia (5%) ⁵.
Creșterea creatininei a apărut la 50% (fără grad 3–4), iar creșterea glucozei la 50% (grad 3–4: 3%) ⁵.^2,5

Reacții cutanate, digestive și generale în TIVO-3

Prospectul FDA compară tivozanib (173 de pacienți) cu sorafenib (170 de pacienți) ⁵.
Oboseala: 67% (grad 3–4: 13%) cu tivozanib și 48% (grad 3–4: 12%) cu sorafenib.
Diareea: 43% (grad 3–4: 2%) față de 54% (grad 3–4: 11%).
Scăderea apetitului: 39% (grad 3–4: 5%) față de 30% (grad 3–4: 4%).
Greața: 30% (grad 3–4: 0%) față de 18% (grad 3–4: 4%).
Disfonia: 27% (grad 3–4: 1%) față de 9% (grad 3–4: 0%).
Tusea: 22% (grad 3–4: 0%) față de 15% (grad 3–4: 1%).
: 21% (grad 3–4: 2%) față de 23% (grad 3–4: 2%).
Erupția cutanată: 18% (grad 3–4: 1%) față de 52% (grad 3–4: 15%).
: 16% (grad 3–4: 1%) față de 41% (grad 3–4: 17%).
Rezumatul FDA dă pentru grad 3–4: diaree 1,7% față de 11,2%, erupție 1,2% față de 15% și sindrom mână-picior 1,2% față de 10% ⁷.
Pentru sindromul mână-picior cu sorafenib, rezumatul dă 10%, iar prospectul 17% ^5,7.
RCP-ul UE: sindromul mână-picior a fost de grad ≥ 3 la mai puțin de 2% dintre pacienți ².^2,5,7

Perforație gastrointestinală, vindecarea rănilor și SEPR

Prospectul FDA descrie perforații gastrointestinale, inclusiv fatale, și pancreatită după punerea pe piață ⁵.
Medicamentele care inhibă calea VEGF pot afecta vindecarea rănilor ⁵.
SEPR: RCP-ul UE descrie un singur caz confirmat, la un pacient fără carcinom renal, după aproximativ 8 săptămâni de tratament ².
SEPR nu a fost observat în cele cinci studii în monoterapie în carcinomul renal ².
Prospectul FDA cere evaluarea pentru SEPR (RPLS) la orice pacient cu convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie sau stare mentală alterată ⁵.^2,5

Intervalul QT

RCP-ul UE: în studiul de siguranță cardiacă, două cazuri de prelungire a QT au fost de grad 2 și de grad 3, fără caracter grav ².
La ziua 21, modificarea medie a față de valoarea inițială a fost de 6,8 ms ².
Modificarea maximă a fost de 9,3 ms (IC 90% 5–13,6), la 2,5 ore după doză ².
Niciun pacient nu a avut o creștere nouă a QTcF peste 500 ms ².
Prospectul FDA nu a găsit creșteri medii mari (20 ms) ale la doza recomandată ⁵.^2,5

Sarcină, alăptare și fertilitate

Prospectul FDA spune că tivozanib poate dăuna fătului ⁵.
RCP-ul UE descrie toxicitate asupra reproducerii la animale și nu recomandă utilizarea în sarcină ².
Pacienții și pacientele folosesc contracepție eficientă în timpul tratamentului și cel puțin o lună după ultima doză ^2,5.
Prospectul FDA cere verificarea sarcinii înainte de începere ⁵.
Alăptarea nu se recomandă în timpul tratamentului. Prospectul FDA adaugă o lună după ultima doză ^2,5.
Studiile pe animale arată că tivozanib poate afecta fertilitatea la ambele sexe ^2,5.^2,5

Vârstnici și tartrazină

RCP-ul UE: disfonia, diareea, oboseala, scăderea în greutate, scăderea apetitului și hipotiroidismul au apărut mai frecvent la pacienții de cel puțin 65 de ani ².
Prospectul FDA nu a găsit diferențe generale de siguranță între pacienții de cel puțin 65 de ani și cei mai tineri ⁵.
Capsula de 0,89 mg conține tartrazină (FD&C Yellow No. 5, E102) în cerneala de imprimare ^2,5.
Tartrazina poate provoca reacții alergice, mai ales la pacienții cu hipersensibilitate la aspirină ⁵.^2,5

Autorizări de punere pe piață

2 decizii ale agențiilor, 2017–2021.

Agenția	Data	Indicația
Comisia Europeană (EMA)	24.08.2017	Fotivda este indicat în tratamentul de primă linie la pacienții adulți cu carcinom renal în stadiu avansat și la pacienții adulți netratați anterior ai căii și , în caz de progresie a bolii după un tratament anterior cu citokine pentru carcinom renal în stadiu avansat. Text din -ul în limba română. Autorizație centralizată pentru tot spațiul UE (EMEA/H/C/004131). Opinia datează din 22.06.2017. Autorizația a fost reînnoită la 15.07.2022.^1,2,3
FDA (SUA)	10.03.2021	Fotivda este un inhibitor de kinază indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom renal avansat, recidivat sau refractar, după două sau mai multe terapii sistemice anterioare. Aprobare completă, pe baza studiului TIVO-3. 212904, solicitant AVEO Pharmaceuticals. Prospectul din DailyMed poartă data de revizie 01.2025.^5,6,7

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

20 de etape, 2006–2026.

2006
1. 09.2006Cercetătorii de la Kirin Brewery publică caracterizarea a KRN951, numele de cercetare al tivozanib. Molecula inhibă în celulele endoteliale, la concentrații subnanomolare. În acel moment, molecula era în faza 1 a dezvoltării clinice.^4,16
2007
1. 10.2007Începe studiul de fază 2 cu retragere randomizată (NCT00502307), la pacienți cu carcinom renal avansat sau metastatic.^17,23
2010
1. 02.2010Începe randomizarea în TIVO-1 (NCT01030783), studiul de fază 3 cu tivozanib față de sorafenib, ca prim tratament țintit.^8,19
2. 06.2010Tivozanib primește desemnarea de în UE (EU/3/10/747) pentru carcinomul renal, la 9 iunie 2010. Solicitantul retrage desemnarea la 24 aprilie 2017.⁴
2012
1. 04.2012Sunt publicate rezultatele studiului de fază 2 cu retragere randomizată, la 272 de pacienți.¹⁷
2. 09.2012Solicitantul depune la FDA cererea de autorizare 204408 (27 septembrie 2012). Cererea se bazează pe TIVO-1, pentru adulți cu carcinom renal nerezecabil sau metastatic.³⁰
2013
1. 06.2013FDA emite o pentru NDA 204408 (6 iunie 2013), după ședința comitetului consultativ ODAC din 2 mai 2013. Comitetul a votat 13 împotrivă și 1 pentru, la întrebarea despre un raport beneficiu–risc favorabil. Membrii au invocat tendința nefavorabilă a supraviețuirii globale, factorii de confuzie din designul studiului și înrolarea redusă din SUA. Designul TIVO-1 permitea trecerea într-un singur sens, de la sorafenib la tivozanib. FDA a recomandat un nou studiu randomizat.^7,8,30
2. 09.2013Este publicat TIVO-1 în Journal of Clinical Oncology. a fost mai lungă decât cu sorafenib, iar nu a fost mai lungă.⁸
2016
1. 02.2016EUSA Pharma depune la EMA cererea de autorizare centralizată pentru Fotivda (29 februarie 2016).⁴
2. 05.2016Începe randomizarea în TIVO-3 (NCT02627963): tivozanib față de sorafenib, după cel puțin două terapii sistemice.^9,18
2017
1. 03.2017Începe TiNivo (NCT03136627), fază 1b/2: tivozanib + nivolumab în carcinomul renal metastatic.^14,21
2. 06.2017 adoptă avizul pozitiv pentru Fotivda (22 iunie 2017), prin decizie majoritară. Șase membri depun o poziție divergentă. Ei invocă un singur studiu pivot, designul cu trecere într-un singur sens și lipsa unui beneficiu de supraviețuire globală.⁴
3. UE08.2017Comisia Europeană emite autorizația de punere pe piață pentru Fotivda (24 august 2017), în prima linie a carcinomului renal avansat.^1,2
2019
1. 12.2019Este publicat TIVO-3 în The Lancet Oncology. Supraviețuirea fără progresie a fost mai lungă decât cu sorafenib.⁹
2020
1. 09.2020Sunt publicate rezultatele studiului TiNivo, cu 25 de pacienți tratați.¹⁴
2021
1. FDA03.2021FDA acordă aprobarea completă (10 martie 2021) pentru Fotivda în carcinomul renal avansat, recidivat sau refractar, după două sau mai multe terapii sistemice. Aprobarea se bazează pe TIVO-3. Este prima aprobare în linia a treia, în era combinațiilor de primă linie ai punctelor de control imun.^6,7
2. 11.2021Începe randomizarea în TiNivo-2 (NCT04987203), fază 3, la pacienți cu progresie după un inhibitor al .^15,22
2022
1. UE07.2022Comisia Europeană reînnoiește autorizația pentru Fotivda (15 iulie 2022).²
2024
1. 09.2024Este publicat TiNivo-2 în The Lancet. Tivozanib + nivolumab nu a prelungit supraviețuirea fără progresie față de tivozanib singur.¹⁵
2026
1. 09.2026Analiza finală a TiNivo-2 apare ca rezumat de congres, într-un supliment al revistei Oncologist (limita datelor: 17 octombrie 2025).²⁷

Studii publicate

6 studii: 3 randomizate, 3 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu tivozanib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

TIVO-3

Faza 3Rini BI et al. Lancet Oncol 2020;21:95–104; PMID 31810797Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,73 (IC 95% 0,56–0,94)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală prespecificatăHR 0,97 (IC 95% 0,75–1,24)Supraviețuirea fără progresie, pacienți cu imunoterapie anterioară (n = 91)HR 0,55 (IC 95% 0,32–0,94)

ClinicalTrials.gov · NCT02627963 ↗Rini BI et al. Lancet Oncol 2020;21:95–104; PMID 31810797 ↗Pal SK et al. Eur Urol 2020;78:783–785 (supraviețuirea globală finală); PMID 32938569 ↗Chang E et al. FDA Approval Summary. Clin Cancer Res 2022;28:441–445; PMID 34417198 ↗Beckermann KE et al. Oncologist 2024;29:254–262 (supraviețuirea pe termen lung); PMID 38262444 ↗Zugman M et al. Oncologist 2025;30:oyae369 (pacienți cu imunoterapie anterioară); PMID 39912344 ↗Meza L et al. Oncologist 2023;28:e167–e170 (pacienți cu axitinib anterior); PMID 36576430 ↗Zengin ZB et al. Clin Genitourin Cancer 2022;20:553–557 (evenimente adverse în timp); PMID 36096984 ↗Szarek M et al. Clin Genitourin Cancer 2021;19:468.e1–468.e5 (analiza Q-TWiST); PMID 33980467 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă tivozanib prelungește față de sorafenib la pacienții cu carcinom renal metastatic, după cel puțin două terapii sistemice anterioare.

Cum au lucrat

350 de pacienți, randomizați între 24 mai 2016 și 14 august 2017, în 120 de spitale academice din 12 țări. Pacienții aveau 0 sau 1 și boală măsurabilă. Primiseră două sau trei terapii sistemice, între care cel puțin un inhibitor al , altul decât sorafenib sau tivozanib. Prospectul FDA descrie terapiile anterioare. Doi inhibitori de kinază: 45%. Un inhibitor de kinază plus un inhibitor al : 26%. Un inhibitor de kinază plus alt agent: 29%. Scorul era favorabil la 20%, intermediar la 61% și nefavorabil la 19%. Au fost excluși pacienții cu metastaze în sistemul nervos central.

Randomizare 1:1, deschis. Tivozanib 1,34 mg pe cale orală, o dată pe zi, 21 de zile din 28. Sorafenib 400 mg pe cale orală, de două ori pe zi, continuu. Articolul scrie doza de tivozanib ca 1,5 mg, adică sarea clorhidrat. Stratificarea s-a făcut după scorul IMDC și tipul terapiei anterioare. Evaluarea principală a fost centrală, independentă, în orb.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată prin revizie centrală independentă, în populația în intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)5,6 luni (IC 95% 5,29–7,33)față de 3,9 luni (IC 95% 3,71–5,55) 0,73 ( 0,56–0,94); p = 0,016articolul din Lancet Oncology; prospectul FDA dă medianele cu IC 95% 4,8–7,3 și 3,7–5,6, iar HR cu IC 95% 0,56–0,95

Răspuns obiectiv18% (IC 95% 12–24)față de 8% (IC 95% 4–13)prospectul FDA, 175 de pacienți în fiecare braț; toate răspunsurile au fost parțiale

Durata răspunsului (mediană)neatinsă (IC 95% 9,8–neestimabil)față de 5,7 luni (IC 95% 5,6–neestimabil)prospectul FDA

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală prespecificată16,4 luni (IC 95% 13,4–21,9)față de 19,2 luni (IC 95% 14,9–24,2)HR 0,97 (IC 95% 0,75–1,24)prospectul FDA și articolul din European Urology; fără diferență semnificativă; FDA a considerat criteriile secundare exploratorii, fără ajustare pentru multiplicitate; o analiză exploratorie ulterioară, cu închiderea bazei de date la 24 mai 2021, a dat HR 0,89 (IC 95% 0,70–1,14; p = 0,3533)

Supraviețuirea fără progresie, pacienți cu imunoterapie anterioară (n = 91)7,3 lunifață de 5,1 luniHR 0,55 (IC 95% 0,32–0,94)analiză post-hoc; în același subgrup, supraviețuirea globală (limita finală a datelor 21 iunie 2021) a avut HR 0,69 (IC 95% 0,43–1,11), cu medianele de 18,1 și 20,9 luni; pentru supraviețuirea fără progresie, analiza exploratorie a FDA (92 de pacienți, evaluare centrală) a dat HR 0,67 (IC 95% 0,39–1,16), cu medianele de 7,3 și 5,9 luni

Supraviețuirea fără progresie la 3 ani (evaluare de investigator)12,3%față de 2,4%analiză post-hoc exploratorie; la 4 ani: 7,6% față de 0%

Ce le-a ieșit

Autorii raportează supraviețuire fără progresie mai lungă cu tivozanib decât cu sorafenib, și o tolerabilitate mai bună. nu a diferit. FDA a considerat analiza supraviețuirii globale exploratorie. Rezultatele au dus la aprobarea FDA din 10 martie 2021.^{5,7,9,10,11,12,18,30}

Siguranța

Reacția adversă de grad 3 sau 4 legată de tratament cea mai frecventă a fost hipertensiunea: 20% cu tivozanib și 14% cu sorafenib. Reacțiile grave legate de tratament au apărut la 11%, respectiv 10%. Nu s-au raportat decese legate de tratament. Prospectul FDA raportează reacții adverse cu final fatal la 8% dintre pacienții tratați cu tivozanib. FDA a considerat că 4 dintre decese ar putea avea legătură cu tratamentul.

TIVO-1

Faza 3Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2013;31:3791–3799; PMID 24019545Supraviețuirea fără progresie (mediană), toți paciențiiHR 0,797 (IC 95% 0,639–0,993)Supraviețuirea fără progresie, fără terapie anterioară pentru boala metastatică (n = 181 în fiecare braț)HR 0,756 (IC 95% 0,580–0,985)Supraviețuirea fără progresie, cu o terapie anterioară pentru boala metastaticăHR 0,877 (IC 95% 0,587–1,309)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 1,245 (IC 95% 0,954–1,624)

ClinicalTrials.gov · NCT01030783 ↗Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2013;31:3791–3799; PMID 24019545 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă tivozanib prelungește față de sorafenib, ca prim tratament țintit în carcinomul renal metastatic.

Cum au lucrat

517 de pacienți cu carcinom renal cu componentă de celule clare, cu recidivă sau metastaze. Toți avuseseră nefrectomie. Aveau boală măsurabilă și 0 sau 1. Erau netratați sau primiseră cel mult o terapie sistemică pentru boala metastatică. Terapia țintită anterioară, anti- sau anti-, nu era permisă. Randomizarea a avut loc între februarie și august 2010, în 76 de centre din 15 țări. În Europa Centrală și de Est s-au înrolat 88% dintre pacienți. Dintre pacienți, 70% nu primiseră tratament sistemic pentru boala metastatică. La cei tratați anterior, terapia fusese în peste 90% din cazuri interferon alfa.

Randomizare 1:1, deschis. Tivozanib 1,5 mg (sare clorhidrat, echivalent cu 1,34 mg de tivozanib) pe cale orală, o dată pe zi, 3 săptămâni din 4. Sorafenib 400 mg pe cale orală, de două ori pe zi, continuu. Stratificarea s-a făcut după regiune, numărul de terapii anterioare și numărul de organe cu metastaze. Evaluarea principală a fost centrală, independentă, în orb. Pacienții cu progresie sub sorafenib puteau primi tivozanib într-un protocol separat.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată prin revizie centrală independentă.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), toți pacienții11,9 luni (IC 95% 9,3–14,7)față de 9,1 luni (IC 95% 7,3–9,5) 0,797 ( 0,639–0,993); p = 0,042populația în intenție de tratament

Supraviețuirea fără progresie, fără terapie anterioară pentru boala metastatică (n = 181 în fiecare braț)12,7 luni (IC 95% 9,1–15,0)față de 9,1 luni (IC 95% 7,3–10,8)HR 0,756 (IC 95% 0,580–0,985); p = 0,037subgrup prespecificat

Supraviețuirea fără progresie, cu o terapie anterioară pentru boala metastatică11,9 luni (IC 95% 8,0–16,6)față de 9,1 luni (IC 95% 7,2–11,1)HR 0,877 (IC 95% 0,587–1,309); p = 0,52078 de pacienți cu tivozanib și 76 cu sorafenib, după RCP-ul UE

Răspuns obiectiv confirmat33,1% (IC 95% 27,4–39,2)față de 23,3% (IC 95% 18,3–29,0)p = 0,014evaluare centrală independentă, RECIST 1.0

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală28,8 lunifață de 29,3 luniHR 1,245 (IC 95% 0,954–1,624); p = 0,105118 decese cu tivozanib și 101 cu sorafenib; tratament țintit ulterior: 63% cu sorafenib față de 13% cu tivozanib; 156 dintre cei 162 din brațul cu sorafenib au primit tivozanib în protocolul separat; RCP-ul UE dă 28,2 față de 30,8 luni, HR 1,147, p = 0,276

Ce le-a ieșit

Autorii raportează supraviețuire fără progresie mai lungă cu tivozanib, dar nu și mai lungă. Ei presupun că tendința din supraviețuirea globală are legătură cu tratamentele țintite ulterioare, mai frecvente în brațul cu sorafenib. Ei menționează și ipoteza ca sorafenib să fie mai eficace pentru supraviețuirea globală. Calitatea vieții a fost similară în cele două brațe.^2,4,8,19

Siguranța

Reacțiile adverse de grad ≥ 3 au apărut la 61% cu tivozanib și la 70% cu sorafenib. Hipertensiunea a fost mai frecventă cu tivozanib: 44% față de 34%. La fel disfonia: 21% față de 5%. Sindromul mână-picior a fost mai frecvent cu sorafenib: 54% față de 14%. La fel diareea: 33% față de 23%. Reducerile de doză din cauza reacțiilor adverse: 14% cu tivozanib și 43% cu sorafenib. Oprirea tratamentului din cauza reacțiilor legate de tratament: 4%, respectiv 5%.

TiNivo-2

Faza 3Choueiri TK et al. Lancet 2024;404:1309–1320; PMID 39284329Supraviețuirea fără progresie (mediană), toți paciențiiHR 1,10 (IC 95% 0,84–1,43)Supraviețuirea fără progresie, ultimul tratament cu inhibitor al punctelor de control imun (n = 244)HR 1,0 (IC 95% 0,80–1,52)Supraviețuirea fără progresie, ultimul tratament fără inhibitor al punctelor de control imunHR 0,95 (IC 95% 0,61–1,50)

ClinicalTrials.gov · NCT04987203 ↗Choueiri TK et al. Lancet 2024;404:1309–1320; PMID 39284329 ↗Corecturi la articolul din Lancet (Department of Error). Lancet 2024;404:1644; PMID 39369721 ↗Motzer R et al. Oncologist 2026;31(Suppl 3):oyag312.058 (analiza finală, rezumat de congres) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă tivozanib + nivolumab prelungește față de tivozanib singur, în carcinomul renal avansat, după unul sau două tratamente, între care un inhibitor al .

Cum au lucrat

343 de pacienți din 190 de centre din 16 țări, randomizați între 4 noiembrie 2021 și 16 iunie 2023. Pacienții aveau o componentă de celule clare, 0 sau 1 și boală măsurabilă. Primiseră unul sau două tratamente anterioare, dintre care unul cu un inhibitor al punctelor de control imun. La 71% dintre pacienți, ultimul tratament conținuse un astfel de inhibitor.

Randomizare 1:1, deschis. Brațul 1: tivozanib 0,89 mg o dată pe zi, 21 de zile din 28, plus nivolumab 480 mg intravenos, la 4 săptămâni. Brațul 2: tivozanib 1,34 mg o dată pe zi, 21 de zile din 28. Doza redusă din brațul 1 a fost convenită cu autoritățile, din cauza riscului de hipertensiune de grad 3 sau 4 observat în TiNivo. Stratificarea s-a făcut după tratamentul anterior imediat (cu inhibitor al punctelor de control imun sau nu) și după categoria . Evaluarea principală a fost centrală, independentă.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată prin revizie centrală independentă.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), toți pacienții5,7 luni (IC 95% 4,0–7,4)față de 7,4 luni (IC 95% 5,6–9,2) 1,10 ( 0,84–1,43); p = 0,49asocierea față de tivozanib singur

Supraviețuirea fără progresie, ultimul tratament cu inhibitor al punctelor de control imun (n = 244)7,4 luni (IC 95% 5,6–9,6)față de 9,2 luni (IC 95% 7,4–10,0)HR 1,0 (IC 95% 0,80–1,52)analiză prespecificată pe straturi

Supraviețuirea fără progresie, ultimul tratament fără inhibitor al punctelor de control imun3,7 luni (IC 95% 2,7–5,4)față de 3,7 luni (IC 95% 1,9–7,2)HR 0,95 (IC 95% 0,61–1,50)analiză prespecificată pe straturi

Răspuns obiectiv19% (IC 95% 13,7–26,0)față de 20% (IC 95% 14,1–26,5)evaluare centrală independentă; câte un răspuns complet în fiecare braț

Supraviețuirea globală (mediană)17,7 luni (IC 95% 15,05–neatinsă)față de 22,1 luni (IC 95% 15,24–neatinsă)date imature, 33% dintre evenimente; 53 și 57 de decese; urmărire mediană 12,0 luni

Ce le-a ieșit

Studiul nu a atins criteriul principal. Adăugarea de nivolumab nu a îmbunătățit supraviețuirea fără progresie. Autorii concluzionează că reluarea imunoterapiei (rechallenge) trebuie descurajată. Ei notează și activitatea tivozanib singur după un inhibitor al punctelor de control imun. Doza redusă de tivozanib din brațul cu asociere poate limita comparația.^15,22,27

Siguranța

Reacțiile adverse de grad ≥ 3 au apărut la 61% cu asocierea și la 60% cu tivozanib singur. Hipertensiunea de grad ≥ 3 a fost de 22% în ambele brațe. Reacțiile adverse grave au apărut la 32%, față de 37%. Reducerea dozei de tivozanib din cauza reacțiilor adverse: 11% față de 22%. Decesele prin reacții adverse: 4% și 3%. Un singur deces legat de tratament s-a produs, în brațul cu tivozanib singur.

Alte studii publicate

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Graficul arată numai brațul cu medicamentul; comparația cu celălalt braț este în card.

Extensia TIVO-1

Faza 2Molina AM et al. Eur J Cancer 2018;94:87–94; PMID 29547835Supraviețuirea fără progresie (mediană), de la prima doză de tivozanib11,0 luni (IC 95% 7,3–12,7)

ClinicalTrials.gov · NCT01076010 ↗Molina AM et al. Eur J Cancer 2018;94:87–94; PMID 29547835 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are tivozanib la pacienții cu carcinom renal avansat care au avut progresie sub sorafenib în TIVO-1.

Cum au lucrat

161 de pacienți tratați inițial cu sorafenib în TIVO-1, înrolați între 24 mai 2010 și 4 iulie 2014. Dintre ei, 147 au trecut la tivozanib după prima progresie. Alți 14 au continuat sorafenib la intrarea în extensie și au trecut la tivozanib după o progresie ulterioară. Pacienții aveau cel mult 2.

Studiu deschis, cu un singur braț, fără o ipoteză de testat. Tivozanib 1,5 mg (sare clorhidrat) pe cale orală, o dată pe zi, 3 săptămâni din 4. Evaluarea a fost făcută de investigator, după 1.0. Articolul îl descrie ca studiu de fază 2, iar registrul îl listează ca fază 3.

Criteriul principal: Studiul nu are un criteriu principal definit. Măsurile de eficacitate au fost răspunsul global, supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea globală și durata răspunsului.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), de la prima doză de tivozanib11,0 luni (IC 95% 7,3–12,7)evaluare de investigator

Supraviețuirea globală (mediană), de la prima doză de tivozanib21,6 luni (IC 95% 17,0–27,6)

Răspuns obiectiv18% (29 de pacienți, toate răspunsuri parțiale)boală stabilă la 83 de pacienți (52%); durata mediană a răspunsului 15,2 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate antitumorală a tivozanib după progresia sub sorafenib. Ei descriu siguranța ca acceptabilă și compatibilă cu profilul cunoscut. Studiul nu are grup de control. FDA nu a considerat datele din extensie dovadă substanțială de eficacitate pentru o indicație de linia a doua.^7,13,20,30

Siguranța

Reacțiile adverse de orice tip au apărut la 77% dintre pacienți. Cele legate de tratament au apărut la 53%, iar cele de grad ≥ 3 legate de tratament la 24%. Cele mai frecvente reacții legate de tratament au fost hipertensiunea (26%), diareea (14%) și oboseala (13%). Dozele s-au redus la 9% dintre pacienți și s-au întrerupt la 16%, din cauza reacțiilor adverse.

Studiul 201 (AV-951-07-201)

Faza 2Nosov DA et al. J Clin Oncol 2012;30:1678–1685; PMID 22493422Răspuns obiectiv la 16 săptămâni18% (IC 95% 14–23)Răspuns obiectiv pe toată durata studiului24% (IC 95% 19–30)

ClinicalTrials.gov · NCT00502307 ↗Nosov DA et al. J Clin Oncol 2012;30:1678–1685; PMID 22493422 ↗Barata PC et al. Oncologist 2023;28:894–900 (carcinom renal fără celule clare); PMID 37315114 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate și ce siguranță are tivozanib în carcinomul renal avansat sau metastatic.

Cum au lucrat

272 de pacienți. Dintre ei, 83% aveau histologie cu celule clare, 73% avuseseră nefrectomie și 54% erau netratați.

Toți pacienții au primit tivozanib 1,5 mg (sare clorhidrat), 3 săptămâni din 4, deschis, timp de 16 săptămâni. Apoi, 78 de pacienți cu reducere tumorală de cel puțin 25% au continuat tratamentul. Alți 118, cu modificare tumorală sub 25%, au fost randomizați la tivozanib sau , . Pacienții cu creștere tumorală de cel puțin 25% au oprit tratamentul.

Criteriul principal: Siguranța, răspunsul obiectiv la 16 săptămâni și procentul de pacienți randomizați rămași fără progresie după 12 săptămâni de tratament dublu-orb.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv la 16 săptămâni18% (IC 95% 14–23)toți cei 272 de pacienți

Răspuns obiectiv pe toată durata studiului24% (IC 95% 19–30)

Pacienți randomizați rămași fără progresie după 12 săptămâni49%față de 21%p = 0,001tivozanib față de placebo, la cei 118 randomizați

Supraviețuirea fără progresie (mediană), toți pacienții11,7 luni (IC 95% 8,3–14,3)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că tivozanib a fost activ și bine tolerat în carcinomul renal avansat. Datele au susținut dezvoltarea ulterioară, în faza 3.^17,23

Siguranța

Reacția adversă de grad 3 sau 4 legată de tratament cea mai frecventă a fost hipertensiunea: 12%.

TiNivo

Faza 1b/2Albiges L et al. Ann Oncol 2021;32:97–102; PMID 33010459Răspuns obiectiv56% (inclusiv un răspuns complet)

ClinicalTrials.gov · NCT03136627 ↗Albiges L et al. Ann Oncol 2021;32:97–102; PMID 33010459 ↗

Ce au vrut să afle

Cât de sigură și de activă este asocierea tivozanib + nivolumab în carcinomul renal metastatic, și ce doză de tivozanib se tolerează în asociere.

Cum au lucrat

25 de pacienți tratați cu tivozanib 1,5 mg (sare clorhidrat). Dintre ei, 12 (48%) erau netratați anterior, iar 13 (52%) erau tratați anterior.

Studiu deschis, cu un singur braț. Faza 1b: tivozanib 1,0 mg (3 pacienți) sau 1,5 mg (3 pacienți), 21 de zile din 28, plus nivolumab 240 mg la 2 săptămâni. de tivozanib a fost 1,5 mg. Faza 2: încă 22 de pacienți au primit doza maximă tolerată.

Criteriul principal: Siguranța și tolerabilitatea. Criteriile secundare au fost răspunsul obiectiv, controlul bolii și supraviețuirea fără progresie.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv56% (inclusiv un răspuns complet)controlul bolii 96%; timpul median până la răspunsul maxim 7,9 săptămâni

Supraviețuirea fără progresie (mediană)18,9 luni (IC 95% 16,4–neatinsă)urmărire mediană 19,0 luni; valori similare la pacienții netratați și la cei tratați anterior

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o tolerabilitate în general acceptabilă și activitate antitumorală. Ei susțin continuarea dezvoltării asocierii. Studiul a avut 25 de pacienți tratați și nu a avut grup de comparație.^14,21

Siguranța

Reacțiile adverse de grad 3 sau 4 legate de tratament au apărut la 20 de pacienți (80%). Opt pacienți (32%) au oprit tratamentul din cauza reacțiilor adverse.

Administrare și farmacologie

administrare și doza autorizată, alegerea dozei, reducerea dozei și ajustările la toxicitate, intervenții chirurgicale, insuficiență renală, insuficiență hepatică, vârstnici și copii, interacțiuni, farmacocinetică.

administrare și doza autorizată	Doza recomandată este 1,34 mg (1340 micrograme în ) o dată pe zi, timp de 21 de zile. Urmează 7 zile de pauză, iar ciclul are 4 săptămâni. Schema continuă până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Capsulele se iau pe cale orală, cu sau fără alimente. Se înghit întregi, cu un pahar cu apă, și nu se deschid. Nu se ia mai mult de o doză pe zi. O doză omisă nu se compensează. Următoarea doză se ia la ora programată. După vărsătură nu se ia o doză de înlocuire. Tratamentul se face sub supravegherea unui medic cu experiență în terapii anticanceroase.^2,5
alegerea dozei	În studiul de fază 1 cu creșterea dozei (protocol KRN951/03-B01), raportul public EMA descrie 2 mg de clorhidrat ca . Același raport spune că 1,5 mg de clorhidrat (1,34 mg de tivozanib) a fost cea mai mare doză cu profil acceptabil de siguranță. Ea a fost aleasă pentru studiile în în tumori solide. Articolul TIVO-1 numește 1,5 mg doza maximă tolerată.^4,8
reducerea dozei și ajustările la toxicitate	Reacțiile adverse pot cere întreruperea temporară sau reducerea dozei. Doza se reduce la 0,89 mg o dată pe zi, cu aceeași schemă de 21 de zile din 28. În studiul pivot din UE, doza s-a redus la evenimentele de grad 3 și s-a întrerupt la cele de grad 4. Înainte de întrerupere sau reducere, prospectul FDA cere tratamentul diareei, al grețurilor și al vărsăturilor. Hipertensiune de grad 3 care persistă sub tratament antihipertensiv optim: doza se oprește. Se reia redusă, când tensiunea revine la gradul 2 sau mai mic. Hipertensiune de grad 4: oprire definitivă. Insuficiență cardiacă de grad 3: doza se oprește până la gradul 0–1 sau la valoarea inițială. Apoi se reia redusă sau se oprește definitiv, în funcție de gravitate și persistență. Gradul 4: oprire definitivă. Tabelul 1 al prospectului FDA cere oprirea definitivă la orice grad de eveniment tromboembolic arterial. Secțiunea 5.3 vorbește de evenimente severe sau care pun viața în pericol. Evenimente hemoragice de grad 3 sau 4: oprire definitivă. de 2 g sau mai mult în 24 de ore: doza se oprește până la 2 g sau mai puțin. Se reia redusă. : oprire definitivă. RCP-ul UE cere reducerea sau întreruperea dozei la proteinurie de grad 2 (> 1,0–3,4 g/24 ore) sau de grad 3 (≥ 3,5 g/24 ore). Hipertensiune persistentă sub tratament: RCP-ul UE cere reducerea dozei sau întreruperea, apoi reluarea la o doză mai mică. SEPR de orice grad: oprire definitivă. Reacțiile de grad 2 sau 3, persistente sau intolerabile, cer oprirea dozei. La fel anomaliile de laborator de grad 4. Doza se reia redusă, după revenirea la gradul 0–1 sau la valoarea inițială. Orice reacție adversă de grad 4: oprire definitivă.^2,5
intervenții chirurgicale	Prospectul FDA cere oprirea dozei cu cel puțin 24 de zile înainte de o intervenție electivă. După o intervenție majoră, doza nu se dă cel puțin 2 săptămâni și până la vindecarea adecvată a plăgii. RCP-ul UE cere întreruperea temporară la intervențiile chirurgicale majore. Reluarea se bazează pe evaluarea clinică a cicatrizării.^2,5
insuficiență renală	Insuficiența renală ușoară sau moderată nu cere ajustarea dozei. Prospectul FDA nu recomandă modificarea dozei în insuficiența renală ușoară până la severă ( al creatininei 15–89 mL/min, calculat Cockcroft-Gault). Doza în boala renală în stadiu terminal nu este stabilită. RCP-ul UE cere prudență în insuficiența renală severă și în dializă, din lipsă de experiență. Tivozanib nemodificat nu s-a găsit în urină.^2,5
insuficiență hepatică	ALT, AST, bilirubina și se evaluează înainte și pe durata tratamentului. Insuficiența hepatică ușoară nu cere ajustarea dozei. În insuficiența moderată, RCP-ul UE cere o capsulă de 1340 micrograme la două zile. În insuficiența moderată, prospectul FDA cere 0,89 mg o dată pe zi, 21 de zile din 28. În insuficiența severă, RCP-ul UE nu recomandă tivozanib. Prospectul FDA spune că doza nu este stabilită. Expunerea () a crescut de 2,6 ori în insuficiența moderată și de 4,0 ori în cea severă (clasele B și C), după RCP-ul UE. Prospectul FDA dă o creștere a ASC de 62% în insuficiența moderată. El definește insuficiența moderată prin bilirubina totală de peste 1,5 și până la 3 ori , cu orice AST.^2,5
vârstnici și copii	RCP-ul UE nu cere ajustarea dozei la pacienții de cel puțin 65 de ani. Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți sub 18 ani nu au fost stabilite.^2,5
interacțiuni	Preparatele cu sunătoare (Hypericum perforatum) sunt contraindicate în UE. Efectul inductor al sunătoarei poate dura cel puțin 2 săptămâni după oprire. Inductorii puternici ai scad expunerea la tivozanib. Cu rifampicină (600 mg pe zi), ASC a scăzut cu 48% în RCP-ul UE și cu 52% în prospectul FDA. RCP-ul UE adaugă că a scăzut de la 121 la 54 de ore. Prospectul FDA cere evitarea inductorilor puternici ai CYP3A. RCP-ul UE cere prudență. Ketoconazolul, un , nu a modificat concentrațiile de tivozanib. Tivozanib inhibă in vitro. RCP-ul UE cere prudență cu rosuvastatina și un interval de 2 ore față de alte substraturi orale ale BCRP. Prospectul FDA spune că tivozanib nu inhibă și nu induce enzimele CYP studiate, la concentrații relevante clinic. RCP-ul UE precizează că este un inhibitor slab al CYP2B6 și in vitro, fără interacțiuni relevante clinic probabile. Nu se știe dacă tivozanib scade eficacitatea contraceptivelor hormonale. RCP-ul UE cere o metodă de barieră adăugată.^2,5
farmacocinetică	Timpul median până la concentrația maximă este 10 ore, cu interval de 3–24 de ore, după prospectul FDA. RCP-ul UE dă un interval de 2–24 de ore. se atinge în 14 zile. Acumularea este de 6–7 ori. La starea de echilibru, mediu este 86,9 ng/mL, iar ASC0–24h este 1510 ng·h/mL. Prospectul FDA nu a găsit diferențe semnificative clinic după o masă bogată în grăsimi. RCP-ul UE raportează că o masă bogată în grăsimi a scăzut Cmax cu 23,4%, fără efect asupra ASC. Legarea de proteinele plasmatice este ≥ 99%, în principal de albumină. este 123 L. Clearance-ul aparent este 0,75 L/h, iar timpul de înjumătățire este 111 ore. RCP-ul UE dă un timp de înjumătățire terminal mediu de 4,5–5,1 zile. Tivozanib se metabolizează predominant prin CYP3A4. În ser, 90% din componentele radioactive sunt tivozanib nemodificat. După o doză marcată radioactiv, 79% s-a regăsit în materiile fecale (26% nemodificat) și 12% în urină. Vârsta (18–88 de ani), sexul, rasa și greutatea (39–158 kg) nu au avut efect semnificativ clinic.^2,5

Ce nu am putut verifica

6 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Textul integral al articolelor din reviste cu abonament, între care TIVO-3 (Lancet Oncology) și TiNivo (Annals of Oncology). Nu am deschis site-urile acestor reviste. Cifrele pentru TIVO-3 vin din rezumatul indexat în PubMed și din documentele FDA. Cifrele pentru TiNivo vin din rezumat. Tabelele complete și materialul suplimentar nu au fost citite. Ultima căutare: 20.10.2026.
Data actului normativ și versiunea în vigoare a protocolului CNAS pentru tivozanib (poziția 289, cod L01EK03). Copiile PDF ale protocolului și ale formularului nu poartă data actului normativ ^24,25. Pagina CNAS a protocoalelor listează PDF-uri lunare și nu conține cuvântul tivozanib. Lista din iulie 2026 nu conține nici ea tivozanib ²⁸. Ultima căutare: 20.10.2026.
Poziția tivozanib în ghidurile clinice ESMO, NCCN și EAU. Am deschis un singur ghid, SITC 2026, centrat pe imunoterapie ²⁹. El citează TiNivo-2 și nu discută tivozanib ca opțiune de tratament. Ghidurile ESMO, NCCN și EAU nu au fost deschise. Ultima căutare: 20.10.2026.
Modul de legare a tivozanib de kinaza receptorilor VEGF (situs de legare, reversibilitate) și structura cristalină a complexului. Documentele EMA și FDA nu descriu modul de legare. Căutarea în Europe PMC a dat studii in silico de docking și sinteze generale. Titlurile primelor 10 rezultate nu indică o structură cristalină a complexului. Textele lor nu au fost citite. Ultima căutare: 20.10.2026.
Rezultatele finale ale studiului TiNivo-2 (analiza cu limita datelor la 17 octombrie 2025). Ele sunt publicate numai ca rezumat de congres, într-un supliment ²⁷. Fișa nu folosește cifrele lui. Registrul arată studiul ca finalizat, fără rezultate postate ²². Ultima căutare: 20.10.2026.
Autorizările tivozanib din alte țări decât cele din UE și SUA. Am căutat numai autorizările din UE și din SUA, conform regulilor fișei. Situația din alte țări nu a fost căutată. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

66 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

analiză exploratorie: Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
analiză post-hoc: Analiză decisă după strângerea datelor, neprevăzută în protocol; rezultatele ei generează ipoteze, nu le confirmă.
angiogeneză: Formarea de vase de sânge noi din vasele existente; tumorile o folosesc pentru aportul de oxigen și de nutrienți.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
boală stabilă: Răspuns la tratament în care tumora nu crește și nu se micșorează suficient pentru a fi socotită progresie sau răspuns parțial, după criteriile de măsurare.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
controlul bolii: Proporția pacienților cu răspuns complet, răspuns parțial sau boală stabilă la evaluarea tumorii.
CYP2C8: Enzimă din ficat care metabolizează unele medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
endoteliu: Stratul de celule care căptușește interiorul vaselor de sânge.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
fosfatază alcalină: Enzimă din sânge, produsă și în căile biliare. În bolile colestatice crește, iar scăderea ei arată ameliorarea colestazei.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50: Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
inhibitor de tirozin-kinază: Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
inhibitori ai factorului VIII sau IX: Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
inhibitori ai punctelor de control imun: Medicamente care blochează receptorii inhibitori ai limfocitelor T (PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3) sau liganzii lor și ridică frâna răspunsului imun.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
medicament orfan: Statut acordat unui medicament pentru o boală rară, care îi aduce sprijin de reglementare și o perioadă de exclusivitate pe piață.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mTOR: Kinază care reglează creșterea, metabolismul și supraviețuirea celulei; este ținta unor medicamente antitumorale.
P-gp și BCRP: Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
PD-1: Receptor de pe limfocitele T care le frânează activitatea când se leagă de PD-L1 sau PD-L2.
PD-L1: Proteină de pe celulele tumorale sau imune care se leagă de PD-1 și frânează limfocitele T.
PDGFR (receptorii factorului de creștere derivat din trombocite): Receptori tirozin-kinazici (PDGFRα și PDGFRβ) care stimulează creșterea unor celule tumorale și a celulelor de susținere ale vaselor, numite pericite.
PDGFR-β: Receptorul beta al factorului de creștere derivat din trombocite: receptor tirozin-kinazic care stimulează celulele din peretele vaselor și formarea de vase noi.
permeabilitate vasculară: Cât de ușor trec lichidele și proteinele prin peretele vaselor de sânge. VEGF o crește, iar vasele tumorale sunt adesea prea permeabile.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
proteinurie: Prezența proteinelor în urină, în cantitate mai mare decât normal. Poate arăta o suferință a rinichiului.
QTcF: Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns confirmat / neconfirmat: Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
scor de risc IMDC: Clasificare prognostică a carcinomului renal metastatic în risc favorabil, intermediar sau nefavorabil, după factori clinici și de laborator.
scrisoare de răspuns complet: Decizia FDA prin care o cerere de autorizare nu este aprobată în forma depusă, cu motivele și datele cerute în plus.
sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară): Reacție cutanată la unele citostatice (de exemplu capecitabina) și la unele inhibitoare de kinază: roșeață, durere și descuamare pe palme și pe tălpi.
sindrom nefrotic: Pierdere mare de proteine în urină, cu proteine scăzute în sânge și edeme. Apare când filtrul renal este lezat.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
stomatită: Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
studiu dublu-orb: Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
terapie cu citokine: Tratament cu interferon-alfa sau interleukină-2, proteine de semnalizare care stimulează sistemul imun.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
tromboembolism venos: Formarea unui cheag într-o venă (tromboză venoasă profundă), care se poate desprinde și ajunge în plămân (embolie pulmonară).
VEGF: Factorul de creștere al endoteliului vascular: principala proteină care stimulează formarea vaselor de sânge noi.
VEGFR (VEGFR1–3): Receptorii factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3): receptori tirozin-kinazici de pe celulele endoteliale, care stimulează formarea de vase noi.
VEGFR2: Principalul receptor al VEGF-A de pe celulele endoteliale; activarea lui stimulează formarea de vase noi.
volum aparent de distribuție: Volumul teoretic în care s-ar distribui medicamentul la concentrația din plasmă; valorile mari arată distribuție largă în țesuturi.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

30 de surse.

European Medicines Agency. Fotivda (tivozanib): pagina EPAR (titular: Recordati Netherlands B.V.; opinie CHMP 22.06.2017; autorizație emisă 24.08.2017; informațiile despre produs actualizate 17.07.2023). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Fotivda: EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului (versiunea în engleză; prima autorizare 24.08.2017, ultima reînnoire 15.07.2022). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Fotivda: EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului în limba română, secțiunea 4.1 (indicații terapeutice). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Fotivda: EPAR – raportul public de evaluare (EMA/CHMP/437168/2017, 123 de pagini, inclusiv poziția divergentă din 22.06.2017). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
AVEO Pharmaceuticals, Inc. FOTIVDA (tivozanib) capsules, for oral use: prospectul FDA (revizia 1/2025, DailyMed, versiunea SPL 14 publicată la 21.09.2026, setid de77155c-ecf2-4f15-9758-21d271449d83). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 212904, Fotivda (tivozanib hydrochloride), capsule de 0,89 mg și 1,34 mg; aprobare inițială 10.03.2021, tip 1 (entitate moleculară nouă), solicitant AVEO Pharms. Consultat 20.10.2026. FDA ↗
Chang E, Weinstock C, Zhang L, Fiero MH, Zhao M, Zahalka E, et al. FDA Approval Summary: Tivozanib for Relapsed or Refractory Renal Cell Carcinoma. Clin Cancer Res. 2022;28:441-445. PMID 34417198. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.ccr-21-2334
Motzer RJ, Nosov D, Eisen T, Bondarenko I, Lesovoy V, Lipatov O, et al. Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: results from a phase III trial. J Clin Oncol. 2013;31:3791-3799. PMID 24019545. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2012.47.4940
Rini BI, Pal SK, Escudier BJ, Atkins MB, Hutson TE, Porta C, et al. Tivozanib versus sorafenib in patients with advanced renal cell carcinoma (TIVO-3): a phase 3, multicentre, randomised, controlled, open-label study. Lancet Oncol. 2020;21:95-104. PMID 31810797. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(19)30735-1
Pal SK, Escudier BJ, Atkins MB, Hutson TE, Porta C, Verzoni E, et al. Final Overall Survival Results from a Phase 3 Study to Compare Tivozanib to Sorafenib as Third- or Fourth-line Therapy in Subjects with Metastatic Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. 2020;78:783-785. PMID 32938569. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.eururo.2020.08.007
Zugman M, McDermott DF, Escudier BJ, Hutson TE, Porta C, Verzoni E, et al. Updated overall survival in patients with prior checkpoint inhibitor therapy in the phase III TIVO-3 study. Oncologist. 2025;30:oyae369. PMID 39912344. PubMed ↗ · DOI 10.1093/oncolo/oyae369
Beckermann KE, Asnis-Alibozek AG, Atkins MB, Escudier B, Hutson TE, Kasturi V, et al. Long-Term Survival in Patients With Relapsed/Refractory Advanced Renal Cell Carcinoma Treated With Tivozanib: Analysis of the Phase III TIVO-3 Trial. Oncologist. 2024;29:254-262. PMID 38262444. PubMed ↗ · DOI 10.1093/oncolo/oyad348
Molina AM, Hutson TE, Nosov D, Tomczak P, Lipatov O, Sternberg CN, et al. Efficacy of tivozanib treatment after sorafenib in patients with advanced renal cell carcinoma: crossover of a phase 3 study. Eur J Cancer. 2018;94:87-94. PMID 29547835. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.ejca.2018.02.009
Albiges L, Barthélémy P, Gross-Goupil M, Negrier S, Needle MN, Escudier B. TiNivo: safety and efficacy of tivozanib-nivolumab combination therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2021;32:97-102. PMID 33010459. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.annonc.2020.09.021
Choueiri TK, Albiges L, Barthélémy P, Iacovelli R, Emambux S, Molina-Cerrillo J, et al. Tivozanib plus nivolumab versus tivozanib monotherapy in patients with renal cell carcinoma following an immune checkpoint inhibitor: results of the phase 3 TiNivo-2 Study. Lancet. 2024;404:1309-1320. PMID 39284329. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(24)01758-6
Nakamura K, Taguchi E, Miura T, Yamamoto A, Takahashi K, Bichat F, et al. KRN951, a highly potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, has antitumor activities and affects functional vascular properties. Cancer Res. 2006;66:9134-9142. PMID 16982756. PubMed ↗ · DOI 10.1158/0008-5472.can-05-4290
Nosov DA, Esteves B, Lipatov ON, Lyulko AA, Anischenko AA, Chacko RT, et al. Antitumor activity and safety of tivozanib (AV-951) in a phase II randomized discontinuation trial in patients with renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2012;30:1678-1685. PMID 22493422. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2011.35.3524
ClinicalTrials.gov. NCT02627963 (TIVO-3): tivozanib față de sorafenib în carcinomul renal avansat refractar. AVEO Pharmaceuticals. Fază 3, finalizat, 350 de pacienți înrolați. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01030783 (TIVO-1): tivozanib (AV-951) față de sorafenib în carcinomul renal avansat. AVEO Pharmaceuticals. Fază 3, finalizat, 517 pacienți; 5 locații în România (București, Brașov, Timișoara). Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01076010: protocol de extensie pentru participanții la TIVO-1 (AV-951-09-301). AVEO Pharmaceuticals. Finalizat, 277 de pacienți înrolați; 5 locații în România. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03136627 (TiNivo): tivozanib + nivolumab în carcinomul renal metastatic. AVEO Pharmaceuticals. Fază 1/2, finalizat, 28 de pacienți înrolați. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04987203 (TiNivo-2): tivozanib + nivolumab față de tivozanib în carcinomul renal după un inhibitor al punctelor de control imun. AVEO Pharmaceuticals. Fază 3, finalizat (criteriul principal 20.01.2026), 343 de pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00502307 (studiul 201): tivozanib (AV-951) în carcinomul renal, studiu de fază 2 cu retragere randomizată, controlat cu placebo. AVEO Pharmaceuticals. Finalizat, 272 de pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 289, cod (L01EK03): DCI TIVOZANIBUM (indicația terapeutică, criterii, doze, monitorizare, atenționări, prescriptori). Copie PDF din arhiva locală a protocoalelor CNAS, preluată de pe snomr.ro (document scanat, citit pe imaginea paginilor). Consultat 20.10.2026. CNAS (PDF) ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formular specific L01EK03 (Anexa nr. 5), DCI TIVOZANIBUM, carcinom renal: formular pentru verificarea respectării criteriilor de eligibilitate. Copie PDF din arhiva locală a documentelor CNAS, preluată de pe snomr.ro. Consultat 20.10.2026. CNAS (PDF) ↗
European Medicines Agency. Opdivo (nivolumab): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, secțiunea 5.1 (mecanism de acțiune; versiunea în engleză). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Motzer R, McGregor B, Albiges L, Molina-Cerrillo J, Barthélémy P, Bourlon M, et al. Final Analysis of the TiNivo-2 Phase 3 Trial: Long-term Outcome of Tivozanib in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma. Oncologist. 2026;31(Suppl 3):oyag312.058 (rezumat de congres, într-un supliment). PMC ↗ · DOI 10.1093/oncolo/oyag312.058
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Lista protocoalelor terapeutice, iulie 2026 (PDF cu 337 de pagini). Consultat 20.10.2026. Documentul nu conține cuvântul tivozanib. CNAS (PDF) ↗
McKay RR, Ajmera A, Atkins MB, Barata PC, Bergerot C, Bukavina L, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immunotherapy for the treatment of renal cell carcinoma, version 3.0. J Immunother Cancer. 2026;14:e013788. PMID 41871874 (ghid centrat pe imunoterapie; citează TiNivo-2). PMC ↗ · DOI 10.1136/jitc-2025-013788
U.S. Food and Drug Administration. NDA/BLA Multi-disciplinary Review and Evaluation, NDA 212904, FOTIVDA (tivozanib) (Reference ID 4759922, 291 de pagini; Drugs@FDA, aprobare 10.03.2021). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗