← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

trastuzumab emtansină

Cunoscut și ca: T-DM1, Kadcyla, Trastuzumab emtansine, trastuzumab-DM1, trastuzumab-MCC-DM1, RO5304020

Clasa: conjugat anticorp–medicamentȚinta: HER2

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Trastuzumab emtansina (T-DM1) este un cu trei părți: anticorpul trastuzumab, tioeter MCC și DM1 ². DM1 este un derivat de care inhibă ². În medie, 3,5 molecule de DM1 se leagă de fiecare moleculă de anticorp ².

Anticorpul se leagă de HER2 de pe celula tumorală, iar celula T-DM1 ². În , proteoliza degradează anticorpul și eliberează cataboliți cu DM1 ². DM1 se leagă de tubulină și oprește celula în faza G2/M. Oprirea duce în final la ².

T-DM1 este autorizat în SUA și în UE, ca , în două indicații ^2,7:

tratamentul în cancerul mamar incipient, cu boală invazivă reziduală după tratamentul ;
tratamentul cancerului mamar HER2-pozitiv metastatic (în UE, și local avansat inoperabil), după trastuzumab și .

În România, T-DM1 are protocol terapeutic CNAS (cod L01XC14) pentru aceleași două indicații (detalii în „De reținut”) ¹².

Clasa terapeutică	conjugat anticorp–medicament (ADC) anti-HER2, cu încărcătură maitansinoidă (DM1), inhibitor al microtubulilor
Ținta	HER2 (receptorul 2 al factorului de creștere epidermal uman, ERBB2), receptor de pe membrana celulei. Încărcătura DM1 acționează asupra tubulinei din interiorul celulei ^1,2
Dezvoltat de	Genentech (SUA), membră a grupului Roche, l-a dezvoltat ^23,7. Genentech deține autorizația în SUA ⁷. În UE, deținătorul autorizației este Roche Registration GmbH ¹

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Prospectul cere verificări de laborator și cardiace ^2,7:
- numărul de trombocite, înaintea fiecărei doze;
- și bilirubina totală, înainte de tratament și înaintea fiecărei doze;
- , înainte de tratament și la intervale regulate, de exemplu la 3 luni.
Prospectul prevede oprirea definitivă a tratamentului în mai multe situații ^2,7:
- , de orice grad;
- sau ;
- transaminaze peste 3 × cu bilirubină totală peste 2 × LSN, în lipsa altei cauze probabile;
- care pune viața în pericol sau hipersensibilitate reală, cu severitate crescândă;
- insuficiență cardiacă simptomatică sau scădere a FEVS sub pragurile din prospect, dacă se confirmă la reevaluare.
T-DM1 nu se înlocuiește cu trastuzumab și nici invers ⁷. cere verificarea etichetei flaconului, ca să nu fie confundat cu trastuzumab sau cu trastuzumab deruxtecan ². Glucoza 5% nu se folosește pentru preparare, pentru că proteina se agregă ^2,7. Prospectul FDA are pentru hepatotoxicitate, toxicitate cardiacă și toxicitate embrio-fetală ⁷. se evită ^2,7. Prospectul prevede contracepție eficace la femei, cel puțin 7 luni după ultima doză ^2,7. La bărbații cu partenere apte de reproducere, ea durează cel puțin 4 luni ^2,7.
În România, T-DM1 are protocol terapeutic CNAS (poziția nr. 144, cod L01XC14) și formular specific cu același cod ¹². Prescriptorii sunt medici din specialitatea oncologie medicală ¹². În boala metastatică, tratamentul durează până la progresie sau până la efecte secundare care depășesc beneficiul ¹². În stadiul incipient, el durează 14 cicluri în total, cu excepția recurenței bolii sau a toxicității inacceptabile ¹². Protocolul prevede două indicații, ambele în :
- cancer mamar metastatic sau local avansat inoperabil, după trastuzumab și sau alt chimioterapic, conform practicii clinice din România;
- tratament în cancerul mamar HER2-pozitiv incipient, cu boală invazivă reziduală mamară sau ganglionară după tratament cu taxan și terapie anti-HER2.
Formularul cere vârsta peste 18 ani, 0–2, FEVS ≥ 50% și HER2 cu 3+ sau test pozitiv ¹². Pentru boala metastatică sau local avansată, pacientul trebuie să se afle într-una dintre situațiile ¹²:
- linia a doua, după progresia sub prima linie bazată pe trastuzumab;
- linia a treia sau ulterioară, la pacienții care nu au primit T-DM1 în liniile anterioare;
- cancer mamar local avansat inoperabil;
- boală inoperabilă, locoregională sau la distanță, în timpul tratamentului adjuvant cu trastuzumab sau în 6 luni de la terminarea lui.
Formularul prevede excluderea sau întreruperea, la latitudinea medicului curant, în situațiile ¹²:
- oprirea definitivă a trastuzumab din cauza reacțiilor legate de perfuzie;
- afecțiuni cardiace importante;
- sarcină sau alăptare;
- hipersensibilitate la substanța activă sau la un excipient;
- pneumopatie interstițială sau pneumonită sub T-DM1;
- hiperplazie regenerativă nodulară a ficatului.

Cum acționează

Structura moleculei, mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

DM1 (încărcătura) lizină (situsuri variabile, produs heterogen)

Structura, pe scurt

anticorp: anti-HER2 (trastuzumab), produs în celule de ovar de hamster chinezesc. ²
linker: MCC este stabil și formează o legătură tioeter cu DM1. Se leagă de resturi de lizină ale anticorpului. Se obține din reactivul SMCC. ^2,5
încărcătură: DM1, derivat de , inhibitor al . Emtansina este complexul MCC–DM1. ²
raport medicament–anticorp: În medie, 3,5 molecule de DM1 pe moleculă de anticorp. Distribuția merge de la 0 la 8 molecule pe anticorp. ^2,27
formulare: Pulbere liofilizată albă sau aproape albă, în flacoane unidoză de 100 mg sau 160 mg. După reconstituire, concentrația este 20 mg/mL. Flaconul se păstrează la 2–8 °C. ²

Mecanismul, pas cu pas

Pașii din desen

Linkerul MCC limitează eliberarea sistemică a DM1 ². În plasmă, DM1 liber apare la niveluri foarte mici ². al T-DM1 este de circa 4 zile ².
Anticorpul se leagă de domeniul IV al HER2 de pe membrana celulei tumorale ². In vitro, T-DM1 inhibă semnalizarea prin calea și eliberarea al HER2 ^2,7. Se leagă și de ². In vitro, mediază în celulele de cancer mamar cu HER2 ^2,7.
Celula tumorală complexul T-DM1–HER2 ². Internalizarea este mediată de receptor ².
În , proteoliza degradează anticorpul ². Se eliberează cataboliți cu DM1, în principal lizină–MCC–DM1 ².
DM1 se leagă de tubulină și inhibă polimerizarea ei ². Celulele se opresc în faza G2/M a ciclului celular ².
Oprirea în faza G2/M duce, în final, la moartea celulei prin ².

Ținta și dovezile preclinice

Ținta este HER2, un receptor de membrană ². Amplificarea HER2 se asociază cu o supraviețuire mai scurtă în cancerul mamar ⁵. Conjugarea cu DM1 dă selectivitate pentru celulele cu HER2 ². , celulele normale și liniile tumorale cu expresie normală a HER2 nu au fost afectate ²³.

Dezvoltatorii au comparat conjugate cu disulfidic și cu linker tioeter nereductibil (SMCC) ²³. Conjugatul cu linker tioeter a avut activitate superioară față de trastuzumab neconjugat și față de conjugatele cu linker disulfidic ²³. Toxicitatea lui la șobolan a fost neglijabilă, comparativ cu DM1 liber și cu conjugatul cu linker reductibil ²³. Autorii au ales conjugatul trastuzumab–MCC–DM1 pentru dezvoltarea clinică ²³.

Catabolitul citotoxic principal este lizină–MCC–DM1, care păstrează linkerul MCC ². Într-un conjugat cu același linker și aceeași , singurul metabolit a fost aductul cu lizină ²⁵. Lizină–MCC–DM1 traversează puțin membranele ²⁶.

Într-o de celule HER2-pozitive și HER2-negative, T-DM1 nu a distrus celulele HER2-negative ²⁶. Nici într-un model in vivo cu celule mixte nu a redus populația HER2-negativă ²⁶. În aceste modele, T-DM1 nu a avut ²⁶.

Preclinic, T-DM1 a fost activ în tumori refractare la trastuzumab ²³. A fost activ și în linii celulare și tumori rezistente la lapatinib ²⁴. În teste in vitro, DM1 este de 20–200 de ori mai potent decât taxanii și alcaloizii din vinca ².

Profilul de siguranță cunoscut

hepatotoxicitate, hiperplazie regenerativă nodulară, trombocitopenie și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

EMILIA (cancer mamar metastatic), brațul T-DM1, 490 de pacienți (prospectul FDA)⁷

Trombocitopenie31% · grad 3–4: 15%
Hemoragie32% · grad 3–4: 1,8%
Creșterea transaminazelor29% · grad 3–4: 8,0%
Neuropatie periferică21% · grad 3–4: 2,2%
Greață40% · grad 3–4: 0,8%
Oboseală36% · grad 3–4: 2,5%
Cefalee28% · grad 3–4: 0,8%

KATHERINE (adjuvant), brațul T-DM1, 740 de pacienți (prospectul FDA)⁷

Oboseală50% · grad 3–4: 1,1%
Greață42% · grad 3–4: 0,5%
Trombocitopenie29% · grad 3–4: 6%
Creșterea transaminazelor32% · grad 3–4: 1,5%
Neuropatie periferică28% · grad 3–4: 1,6%
Hemoragie29% · grad 3–4: 0,4% · include un caz fatal

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Hepatotoxicitate

Este în prospectul FDA. Au fost raportate insuficiență hepatică și deces.
Forma obișnuită este creșterea asimptomatică și tranzitorie a , cu vârf în ziua 8 după administrare. Efectul este cumulativ: proporția pacienților cu anomalii de grad 1–2 crește cu ciclurile.
Creșterea transaminazelor a apărut la 24,2% dintre pacienții din studiile în cancerul mamar metastatic și la 32,6% în cancerul mamar incipient ().
În boala metastatică, creșterea AST de grad 3–4 a apărut la 4,2% și creșterea ALT de grad 3–4 la 2,7%, de obicei în ciclurile 1–6. În boala incipientă, creșterea transaminazelor de grad 3–4 a apărut la 1,6%.
Prospectul FDA raportează 3 cazuri fatale la 1624 de pacienți tratați în . Toate au apărut în studii în boala metastatică, cu leziune hepatică severă indusă de medicament și encefalopatie hepatică.
La majoritatea pacienților, transaminazele au revenit la grad 1 sau la normal în 30 de zile de la ultima doză.
Pacienții cu ALT crescută la început, de exemplu din cauza metastazelor hepatice, pot fi predispuși la leziuni hepatice.
Medicamentul nu a fost studiat la pacienți cu transaminaze peste 2,5 × sau bilirubină totală peste 1,5 × LSN la început.^2,7

Hiperplazie regenerativă nodulară

Este o boală hepatică rară: parenchimul se transformă benign, pe scară largă, în noduli regenerativi. Poate duce la hipertensiune portală necirotică.
Diagnosticul se confirmă numai histopatologic. Se ia în considerare la pacienții cu simptome de hipertensiune portală sau cu aspect de tip ciroză la CT. Transaminazele sunt atunci normale și lipsesc alte semne de ciroză.
Prospectul FDA raportează 5 cazuri la 1624 de pacienți tratați în monoterapie, dintre care unul fatal. RCP o încadrează ca mai puțin frecventă.
La diagnostic, tratamentul se oprește definitiv.^2,7

Trombocitopenie

Este cea mai frecventă reacție adversă care duce la oprirea tratamentului, la reducerea dozei și la amânarea ei.
A apărut la 24,9% dintre pacienții din studiile în cancerul mamar metastatic și la 28,6% în cancerul mamar incipient (RCP).
Gradul 3–4 (sub 50 000/mm³) a apărut la 8,7% dintre pacienții cu boală metastatică și la 5,7% dintre cei cu boală incipientă.
Numărul minim de trombocite apare până în ziua 8. De obicei, numărul revine la grad 0–1 până la doza următoare.
Incidența și severitatea au fost mai mari la pacienții asiatici. În EMILIA, trombocitopenia de grad ≥ 3 a apărut la 45% dintre pacienții asiatici tratați cu T-DM1 (prospectul FDA).
Medicamentul nu a fost studiat la pacienți cu sub 100 000 trombocite/mm³ la început.^2,7

Hemoragie

Au fost raportate hemoragii ale sistemului nervos central, respiratorii și digestive. Unele au avut evoluție fatală.
Frecvența a fost 34,8% în boala metastatică (grad ≥ 3: 2,2%) și 29,2% în boala incipientă (grad ≥ 3: 0,4%, inclusiv un eveniment de grad 5) (RCP).
La unii pacienți existau trombocitopenie sau tratament cu anticoagulante ori antiagregante. La alții nu exista niciun factor de risc cunoscut.^2,7

Disfuncție ventriculară stângă

Prospectul FDA are un avertisment în chenar pentru toxicitatea cardiacă. S-a observat o scădere a sub 40%.
Frecvența a fost 2,2% în boala metastatică (grad 3–4: 0,4%) și 3,0% în boala incipientă (grad 3: 0,5%) (RCP).
Un studiu observațional (BO39807) a inclus pacienți cu cancer mamar metastatic și FEVS inițială de 40–49%. Dintre ei, 22% (7 din 32) au avut o scădere a FEVS de peste 10% față de valoarea inițială sau insuficiență cardiacă congestivă.
Funcția cardiacă se evaluează înainte de tratament și la intervale regulate, de exemplu la 3 luni.
În studiile clinice, FEVS inițială a fost de cel puțin 50%. Prospectul FDA precizează că medicamentul nu a fost studiat în studii controlate adecvate la pacienți cu FEVS sub 50%.^2,7

Pneumopatie interstițială / pneumonită

Au apărut cazuri, unele cu sau cu evoluție fatală. Semnele sunt dispneea, tusea, oboseala și infiltratele pulmonare.
Prospectul FDA raportează la 0,8% (7 din 884) dintre pacienții cu cancer mamar metastatic tratați în monoterapie, cu un caz de grad 3. În KATHERINE, frecvența a fost 1,1% (8 din 740), tot cu un caz de grad 3.
Pneumonita postradioterapie a apărut la 1,8% (11 din 623) dintre pacienții tratați cu radioterapie și T-DM1, cu 2 cazuri de grad 3.
RCP încadrează pneumonita ca mai puțin frecventă.
Tratamentul se oprește definitiv la diagnosticul de sau pneumonită.^2,7

Neuropatie periferică

a fost mai ales de grad 1 și predominant senzitivă.
Frecvența a fost 29,0% în boala metastatică (grad ≥ 2: 8,6%) și 32,0% în boala incipientă (grad ≥ 2: 10,1%) (RCP).
În KATHERINE, 30% dintre cazurile de neuropatie nu se rezolvaseră la analiza primară (prospectul FDA).
Tratamentul se amână la neuropatia de grad 3–4, până la revenirea la grad ≤ 2.^2,7

Reacții la perfuzie și hipersensibilitate

includ bufeuri, frisoane, febră, dispnee, hipotensiune, wheezing, bronhospasm și tahicardie. În general nu au fost severe și s-au rezolvat în ore sau în cel mult o zi.
Au apărut la 4,0% dintre pacienții cu boală metastatică: șase evenimente de grad 3 și niciunul de grad 4. În boala incipientă, au apărut la 1,6% (RCP).
Hipersensibilitatea a apărut la 2,6% în boala metastatică, cu un eveniment de grad 3 și unul de grad 4. În boala incipientă, a apărut la 2,7%, cu grad 3 la 0,4%.
Au fost observate reacții anafilactice grave. Medicamentele pentru tratarea lor și echipamentul de urgență trebuie să fie disponibile imediat.
Medicamentul nu a fost studiat la pacienții la care trastuzumab a fost oprit definitiv din cauza reacțiilor la perfuzie sau a hipersensibilității. Nu se recomandă la ei.^2,7

Scurgerea medicamentului în țesutul din jurul venei

Reacțiile au fost de obicei ușoare sau moderate: eritem, sensibilitate, iritație a pielii, durere sau umflare. Au apărut mai ales în primele 24 de ore.
După punerea pe piață, au apărut excepțional leziuni epidermice sau necroză, la zile sau săptămâni după perfuzie.
Nu se cunoaște un tratament specific.^2,7

Toxicitate embrio-fetală

Este avertisment în chenar în prospectul FDA. Trastuzumab poate produce , uneori cu hipoplazie pulmonară fatală.
Pe baza mecanismului, DM1 poate produce toxicitate embrio-fetală. Studiile la animale cu , din aceeași clasă chimică, sugerează că DM1 este teratogen și potențial embriotoxic (RCP).
Prospectul FDA cere verificarea statusului de sarcină înainte de începerea tratamentului.
Prospectul prevede contracepție eficace pentru femeile apte de reproducere, în timpul tratamentului și cel puțin 7 luni după ultima doză. Pentru bărbații cu partenere apte de reproducere, ea durează cel puțin 4 luni după ultima doză.
Alăptarea se oprește înainte de tratament. Ea poate începe la 7 luni după terminarea tratamentului.^2,7

Alte reacții adverse frecvente

RCP raportează reacții adverse de orice grad la cel puțin 25% dintre cei 2611 pacienți cu cancer mamar din studiile clinice. Ele sunt greața, oboseala, durerile musculo-scheletice, hemoragia, cefaleea, creșterea transaminazelor, trombocitopenia și neuropatia periferică.
Cele mai frecvente reacții de grad ≥ 3, la peste 2% dintre pacienți, au fost trombocitopenia, creșterea transaminazelor, anemia, , oboseala și .
Cele mai frecvente reacții adverse grave, la peste 0,5% dintre pacienți, au fost hemoragia, febra, trombocitopenia, dispneea, durerea abdominală, durerile musculo-scheletice și vărsăturile.²

Frecvențe din tabelele prospectului FDA

În EMILIA, 43% dintre pacienții din brațul T-DM1 au avut reacții adverse de grad ≥ 3, față de 59% cu lapatinib plus capecitabină. Tratamentul a fost oprit din cauza unei reacții adverse la 7% dintre pacienți.
EMILIA, brațul T-DM1 (490 de pacienți): trombocitopenie 31% (grad 3–4: 15%), hemoragie 32% (1,8%), creșterea transaminazelor 29% (8,0%), neuropatie periferică 21% (2,2%), greață 40% (0,8%), oboseală 36% (2,5%), cefalee 28% (0,8%).
În KATHERINE, 26% dintre pacienții din brațul T-DM1 au avut reacții adverse de grad ≥ 3, față de 15% cu trastuzumab. Tratamentul a fost oprit din cauza unei reacții adverse la 18%, față de 2,1%.
KATHERINE, brațul T-DM1 (740 de pacienți): oboseală 50% (grad 3–4: 1,1%), greață 42% (0,5%), trombocitopenie 29% (6%), creșterea transaminazelor 32% (1,5%), neuropatie periferică 28% (1,6%), hemoragie 29% (0,4%).⁷

Supradozaj

Nu există un antidot cunoscut.
În studiile clinice, un supradozaj de circa două ori doza recomandată a dus la trombocitopenie de grad 2 și la un deces. Pacientul a primit din greșeală 6 mg/kg și a murit după circa 3 săptămâni.
Cauza decesului și relația lui cu medicamentul nu au fost stabilite.^2,7

Autorizări de punere pe piață

4 decizii ale agențiilor, 2013–2019.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	22.02.2013	Prima aprobare. Textul actual al indicației: în tratamentul pacienților cu cancer mamar metastatic care au urmat anterior trastuzumab și un , separat sau în asociere. Pacienții trebuie fie să fi urmat anterior tratament pentru boala metastatică, fie să fi dezvoltat o recurență a bolii în timpul tratamentului sau în intervalul de șase luni de la terminarea lui. Selecția pacienților se face cu un test autorizat de FDA.^8,10,7
FDA (SUA)	03.05.2019	Textul actual al indicației: monoterapie în tratamentul adjuvant al pacienților cu cancer mamar HER2-pozitiv incipient care au boală invazivă reziduală după tratamentul bazat pe taxan și trastuzumab. Selecția pacienților se face cu un test autorizat de FDA.^8,9,7
Comisia Europeană (EMA)	15.11.2013	Monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar HER2-pozitiv metastatic sau local avansat inoperabil, care au urmat anterior tratament cu trastuzumab și un taxan, separat sau în asociere. Pacienții trebuie fie să fi urmat anterior tratament pentru boală metastatică sau local avansată, fie să fi dezvoltat o recurență a bolii în timpul tratamentului adjuvant sau în intervalul de șase luni de la terminarea lui.^1,3,6
Comisia Europeană (EMA)	16.12.2019	Monoterapie în tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu cancer mamar HER2-pozitiv incipient, care au boală invazivă reziduală la nivel mamar sau al ganglionilor limfatici, după tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani și terapie țintită anti-HER2.^1,3,4

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

19 etape, 2008–2026.

2008
1. 11.2008Se publică datele ale conjugatului trastuzumab–MCC–DM1. Conjugatul cu tioeter nereductibil este ales pentru dezvoltarea clinică.²³
2009
1. 02.2009Începe EMILIA, studiul de fază 3 la pacienții cu cancer mamar avansat, tratați anterior cu trastuzumab și .^14,30
2010
1. 04.2010Se publică studiul de fază 1 cu administrare la 3 săptămâni. este 3,6 mg/kg, iar trombocitopenia tranzitorie limitează doza la 4,8 mg/kg.²²
2012
1. 10.2012Se publică rezultatele EMILIA. T-DM1 prelungește și față de lapatinib plus capecitabină.¹³
2013
1. FDA02.2013FDA acordă prima aprobare (22.02.2013): în cancerul mamar HER2-pozitiv metastatic, după trastuzumab și taxan. Aprobarea se bazează pe EMILIA.^8,10,14
2. 04.2013Începe KATHERINE (faza 3), cu T-DM1 în cancerul mamar HER2-pozitiv incipient cu boală invazivă reziduală.³⁰
3. UE11.2013Comisia Europeană autorizează medicamentul în UE (15.11.2013), după avizul din 19.09.2013. Autorizația inițială acoperă cancerul mamar HER2-pozitiv metastatic sau local avansat inoperabil, tratat anterior.^1,5,6
2014
1. 05.2014Se publică TH3RESA. T-DM1 prelungește supraviețuirea fără progresie față de tratamentul la alegerea medicului, la pacienții tratați anterior cu cel puțin două regimuri anti-HER2.¹⁷
2016
1. 11.2016Se publică MARIANNE. T-DM1, singur sau cu pertuzumab, este noninferior combinației trastuzumab plus taxan în prima linie, dar nu superior.¹⁹
2017
1. 05.2017Se publică analizele finale de supraviețuire globală din EMILIA și TH3RESA. În EMILIA, analiza descriptivă finală păstrează beneficiul de supraviețuire. În TH3RESA, supraviețuirea globală devine semnificativ mai lungă abia în analiza finală, confirmatorie.^14,17,18
2018
1. 12.2018Se publică KATHERINE. T-DM1 adjuvant reduce cu 50% riscul de boală invazivă sau deces, față de trastuzumab.¹⁵
2019
1. FDA05.2019FDA aprobă indicația adjuvantă în cancerul mamar HER2-pozitiv incipient cu boală invazivă reziduală (03.05.2019).^8,9
2. UE12.2019Comisia Europeană extinde indicația la tratamentul adjuvant (16.12.2019), după avizul CHMP din 14.11.2019. Studiul pivot este KATHERINE.^4,32
2022
1. 03.2022Se publică DESTINY-Breast03, un studiu de fază 3 cu T-DM1 ca comparator pentru trastuzumab deruxtecan. Pacienții aveau cancer mamar HER2-pozitiv metastatic, tratat anterior cu trastuzumab și taxan. Autorii descriu T-DM1 ca tratamentul standard de la acea dată.²⁸
2025
1. 01.2025Se publică analiza finală a supraviețuirii fără boală invazivă din KATHERINE, cu o urmărire mediană de 8,4 ani. În a doua a supraviețuirii globale, T-DM1 reduce semnificativ riscul de deces față de trastuzumab.¹⁶
2. 05.2025FDA actualizează prospectul (14.05.2025) cu datele de supraviețuire globală din KATHERINE.^8,11
3. 12.2025Se publică DESTINY-Breast05, în care T-DM1 este comparatorul pentru trastuzumab deruxtecan în tratamentul postneoadjuvant al cancerului mamar HER2-pozitiv incipient. Autorii descriu T-DM1 ca tratamentul standard actual.²⁹
2026
1. 06.2026EMA actualizează informațiile de produs (16.06.2026). Secțiunea 4.6 din clarifică recomandările de contracepție pentru pacienții de sex masculin.^2,31
2. 10.2026În lista EMA (19.10.2026) și în baza DailyMed (16.10.2026), Kadcyla este singurul medicament cu această substanță activă.^6,7

Studii publicate

7 studii: 5 randomizate, 2 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu T-DM1 decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

KATHERINE

Faza 3von Minckwitz G et al. N Engl J Med 2019;380:617–628 (analiza primară)Supraviețuirea fără boală invazivă la 3 aniHR 0,50 (IC 95% 0,39–0,64)Supraviețuirea fără boală invazivă la 7 aniHR 0,54 (IC 95% 0,44–0,66)Supraviețuirea globală la 7 aniHR 0,66 (IC 95% 0,51–0,87)

ClinicalTrials.gov · NCT01772472 ↗von Minckwitz G et al. N Engl J Med 2019;380:617–628 (analiza primară) ↗Geyer CE et al. N Engl J Med 2025;392:249–257 (analiza finală și supraviețuirea globală) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă T-DM1 reduce riscul de recidivă invazivă sau deces față de trastuzumab, la pacienții cu cancer mamar incipient și boală invazivă reziduală după tratamentul .

Cum au lucrat

1486 de pacienți cu cancer mamar HER2-pozitiv incipient și tumoră invazivă reziduală la nivel mamar sau axilar. Primiseră tratament neoadjuvant cu (cu sau fără ) și trastuzumab. Un alt tratament anti-HER2 neoadjuvant a fost dat la 19,5% dintre pacienți, în 93,8% din cazuri pertuzumab.

Studiu randomizat 1:1, deschis, multicentric: T-DM1 3,6 mg/kg (n = 743) față de trastuzumab 6 mg/kg (n = 743), la 3 săptămâni, timp de 14 cicluri.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără boală invazivă (IDFS). Ea înseamnă lipsa recidivei invazive mamare sau locoregionale ipsilaterale, a recidivei la distanță, a cancerului mamar invaziv contralateral și a decesului din orice cauză.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără boală invazivă la 3 ani88,3% (IC 95% 85,8–90,7)față de 77,0% (IC 95% 73,8–80,3) 0,50 ( 0,39–0,64); P < 0,001analiza primară: boală invazivă sau deces la 91 de pacienți (12,2%), față de 165 (22,2%)

Recidivă la distanță ca prim eveniment de boală invazivă10,5%față de 15,9%analiza primară

Supraviețuirea fără boală invazivă la 7 ani80,8%față de 67,1%HR 0,54 (IC 95% 0,44–0,66)analiza finală prespecificată, cu urmărire mediană de 8,4 ani

Supraviețuirea globală la 7 ani89,1% (IC 95% 86,7–91,4)față de 84,4% (IC 95% 81,6–87,2)HR 0,66 (IC 95% 0,51–0,87); P = 0,0027a doua analiză interimară a supraviețuirii globale

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că T-DM1 a redus cu 50% riscul de recidivă invazivă sau deces față de trastuzumab, în analiza primară. La o urmărire mediană de 8,4 ani, beneficiul s-a menținut. a fost semnificativ mai bună cu T-DM1.^15,16,2,7

Siguranța

Evenimente adverse de grad ≥ 3 în analiza finală: 26,1% cu T-DM1, față de 15,7% cu trastuzumab. Prospectul FDA raportează, în analiza primară, oprirea T-DM1 din cauza unei reacții adverse la 18% dintre pacienți, față de 2,1% cu trastuzumab.

EMILIA

Faza 3Verma S et al. N Engl J Med 2012;367:1783–1791Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,65 (IC 95% 0,55–0,77)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,68 (IC 95% 0,55–0,85)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,75 (IC 95% 0,64–0,88)

ClinicalTrials.gov · NCT00829166 ↗Verma S et al. N Engl J Med 2012;367:1783–1791 ↗Diéras V et al. Lancet Oncol 2017;18:732–742 (analiza finală descriptivă a supraviețuirii globale) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă T-DM1 prelungește și față de lapatinib plus capecitabină, la pacienții cu cancer mamar local avansat inoperabil sau metastatic, tratați anterior cu trastuzumab și .

Cum au lucrat

991 de pacienți cu cancer mamar HER2-pozitiv local avansat inoperabil sau metastatic, tratați anterior cu trastuzumab și taxan. HER2 a fost confirmat central, prin 3+ sau amplificare . Au fost eligibili pacienții cu 0 sau 1.

Studiu randomizat 1:1, deschis, internațional. T-DM1 3,6 mg/kg la 3 săptămâni (n = 495) a fost comparat cu lapatinib plus capecitabină (n = 496). Doza de lapatinib a fost 1250 mg pe zi. Doza de capecitabină a fost 1000 mg/m² de două ori pe zi, în zilele 1–14.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată de un comitet independent și supraviețuirea globală, criterii coprimare.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)9,6 lunifață de 6,4 luni 0,65 ( 0,55–0,77); P < 0,001comitet independent, analiza primară

Supraviețuirea globală (mediană)30,9 lunifață de 25,1 luniHR 0,68 (IC 95% 0,55–0,85); P < 0,001a doua analiză interimară, care a depășit limita de eficacitate

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală29,9 luni (IC 95% 26,3–34,1)față de 25,9 luni (IC 95% 22,7–28,3)HR 0,75 (IC 95% 0,64–0,88)analiză descriptivă. Din brațul de control, 136 de pacienți (27%) au trecut la T-DM1

Răspuns obiectiv43,6%față de 30,8%pacienți cu boală măsurabilă

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că T-DM1 a prelungit semnificativ supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală, cu mai puțină toxicitate decât lapatinib plus capecitabină. Analiza finală descriptivă a păstrat beneficiul de supraviețuire, în ciuda trecerii pacienților din brațul de control la T-DM1.^13,14

Siguranța

Evenimente adverse de grad ≥ 3: 41% cu T-DM1, față de 57% în analiza primară, și 48% față de 60% în analiza finală. Trombocitopenia și creșterea transaminazelor au fost mai frecvente cu T-DM1. Diareea, greața, vărsăturile și eritrodisestezia palmo-plantară au fost mai frecvente cu lapatinib plus capecitabină.

TH3RESA

Faza 3Krop IE et al. Lancet Oncol 2014;15:689–699 (supraviețuirea fără progresie)Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,528 (IC 95% 0,422–0,661)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,68 (IC 95% 0,54–0,85)

ClinicalTrials.gov · NCT01419197 ↗Krop IE et al. Lancet Oncol 2014;15:689–699 (supraviețuirea fără progresie) ↗Krop IE et al. Lancet Oncol 2017;18:743–754 (analiza finală a supraviețuirii globale) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă T-DM1 prelungește supraviețuirea față de tratamentul la alegerea medicului, la pacienții cu cancer mamar avansat care au progresat după cel puțin două regimuri anti-HER2 în boala avansată, inclusiv trastuzumab și lapatinib.

Cum au lucrat

602 pacienți din 22 de țări, cu cancer mamar HER2-pozitiv avansat, confirmat central. Toți primiseră trastuzumab și lapatinib în boala avansată și un în orice context. Ei progresaseră după cel puțin două regimuri anti-HER2.

Studiu randomizat 2:1, deschis: T-DM1 3,6 mg/kg la 21 de zile (n = 404) față de tratamentul la alegerea medicului (n = 198). Până la analiza finală, 93 de pacienți (47%) din brațul de control au trecut la T-DM1.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată de investigator și supraviețuirea globală, criterii coprimare.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)6,2 luni (IC 95% 5,59–6,87)față de 3,3 luni (IC 95% 2,89–4,14) 0,528 ( 0,422–0,661); P < 0,0001analiza finală a supraviețuirii fără progresie, evaluată de investigator

Supraviețuirea globală (mediană)22,7 luni (IC 95% 19,4–27,5)față de 15,8 luni (IC 95% 13,5–18,7)HR 0,68 (IC 95% 0,54–0,85); P = 0,0007analiza finală și confirmatorie, după depășirea limitei de eficacitate

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o și o semnificativ mai lungi cu T-DM1 decât cu tratamentul la alegerea medicului. Studiul s-a oprit după ce limita de eficacitate pentru supraviețuirea globală a fost depășită.^17,18

Siguranța

Evenimente adverse de grad ≥ 3 în analiza finală: 40% cu T-DM1, față de 47%. Trombocitopenia de grad ≥ 3: 6%, față de 3%. Hemoragia de orice tip, de grad ≥ 3: 4%, față de sub 1%. Neutropenia de grad ≥ 3: 3%, față de 16%.

MARIANNE

Faza 3Perez EA et al. J Clin Oncol 2017;35:141–148Supraviețuirea fără progresie (mediană), T-DM1 față de trastuzumab plus taxanHR 0,91 (IC 97,5% 0,73–1,13)Supraviețuirea fără progresie (mediană), T-DM1 plus pertuzumab față de trastuzumab plus taxanHR 0,87 (IC 97,5% 0,69–1,08)

ClinicalTrials.gov · NCT01120184 ↗Perez EA et al. J Clin Oncol 2017;35:141–148 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă T-DM1, cu sau fără pertuzumab, este noninferior sau superior combinației trastuzumab plus , ca primă linie în cancerul mamar avansat.

Cum au lucrat

1095 de pacienți cu cancer mamar HER2-pozitiv avansat, confirmat central, fără tratament anterior pentru boala avansată.

Studiu randomizat 1:1:1: trastuzumab plus taxan (control), T-DM1 plus sau T-DM1 plus pertuzumab, la doze standard.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată prin revizie independentă.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), T-DM1 față de trastuzumab plus taxan14,1 lunifață de 13,7 luni 0,91 (IC 97,5% 0,73–1,13); P = 0,31noninferior, fără superioritate. Limita superioară a IC 97,5% a fost sub marginea de noninferioritate de 1,18

Supraviețuirea fără progresie (mediană), T-DM1 plus pertuzumab față de trastuzumab plus taxan15,2 lunifață de 13,7 luniHR 0,87 (IC 97,5% 0,69–1,08); P = 0,14noninferior, fără superioritate

Răspuns obiectiv59,7%față de 67,9%T-DM1 plus pertuzumab: 64,2%

Durata răspunsului (mediană)20,7 lunifață de 12,5 luniT-DM1 plus pertuzumab: 21,2 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că T-DM1 și T-DM1 plus pertuzumab au fost noninferioare, dar nu superioare combinației trastuzumab plus taxan. T-DM1 a fost mai bine tolerat. Adăugarea pertuzumab la T-DM1 nu a îmbunătățit .¹⁹

Siguranța

Evenimente adverse de grad ≥ 3: 54,1% în brațul de control, 45,4% cu T-DM1 și 46,2% cu T-DM1 plus pertuzumab. Numeric, mai puțini pacienți au oprit tratamentul din cauza evenimentelor adverse în brațele cu T-DM1.

TDM4450g

Faza 2Hurvitz SA et al. J Clin Oncol 2013;31:1157–1163Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,59 (IC 95% 0,36–0,97)

ClinicalTrials.gov · NCT00679341 ↗Hurvitz SA et al. J Clin Oncol 2013;31:1157–1163 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă T-DM1 prelungește față de trastuzumab plus docetaxel, ca primă linie în cancerul mamar metastatic.

Cum au lucrat

137 de pacienți cu cancer mamar HER2-pozitiv metastatic sau local avansat recidivat, tratați în prima linie.

Studiu randomizat de fază 2, deschis: T-DM1 3,6 mg/kg la 3 săptămâni (n = 67) față de trastuzumab plus docetaxel (n = 70), până la progresie sau toxicitate inacceptabilă.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată de investigator și siguranța.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)14,2 lunifață de 9,2 luni 0,59 ( 0,36–0,97)evaluare a investigatorului, urmărire mediană de circa 14 luni în ambele brațe

Răspuns obiectiv64,2% (IC 95% 51,8–74,8)față de 58,0% (IC 95% 45,5–69,2)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie semnificativ mai lungă și un profil de siguranță favorabil cu T-DM1. Datele preliminare de au fost similare între brațe.^20,2

Siguranța

Evenimente adverse de grad ≥ 3: 46,4% cu T-DM1, față de 90,9% cu trastuzumab plus docetaxel. Oprirea tratamentului din cauza evenimentelor adverse: 7,2%, față de 34,8%. Evenimente adverse grave: 20,3%, față de 25,8%.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

TDM4374g

Faza 2Krop IE et al. J Clin Oncol 2012;30:3234–3241Răspuns obiectiv34,5% (IC 95% 26,1–43,9)Răspuns obiectiv la pacienții cu HER2 confirmat central41,3% (IC 95% 30,4–52,8)

ClinicalTrials.gov · NCT00679211 ↗Krop IE et al. J Clin Oncol 2012;30:3234–3241 ↗

Ce au vrut să afle

Ce rată de are T-DM1 la pacienții cu cancer mamar metastatic tratați anterior cu trastuzumab, lapatinib, , și capecitabină.

Cum au lucrat

110 pacienți, cu o mediană de șapte medicamente anterioare pentru boala metastatică. HER2 a fost confirmat central, retrospectiv, la 80 dintre ei.

Studiu deschis, de fază 2, cu un singur braț: T-DM1 3,6 mg/kg la 3 săptămâni, până la progresie sau toxicitate inacceptabilă.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv prin revizie independentă și siguranța.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv34,5% (IC 95% 26,1–43,9)urmărire mediană de 17,4 luni. RCP și raportul EMA de evaluare dau 32,7% (IC 95% 24,1–42,1), la o urmărire de 6 și de 9 luni

Răspuns obiectiv la pacienții cu HER2 confirmat central41,3% (IC 95% 30,4–52,8)80 de pacienți

Rata beneficiului clinic48,2% (IC 95% 38,8–57,9)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)6,9 luni (IC 95% 4,2–8,4)7,3 luni la pacienții cu HER2 confirmat central

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că T-DM1 este bine tolerat și are activitate ca la pacienții intens pretratați. Studiul nu a avut grup de control.^21,2,5

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente de grad ≥ 3: trombocitopenie 9,1%, oboseală 4,5% și celulită 3,6%.

Faza 1, escaladare de doză, la 3 săptămâni

Faza 1Krop IE et al. J Clin Oncol 2010;28:2698–2704Doza maximă tolerată3,6 mg/kg la 3 săptămâni

Krop IE et al. J Clin Oncol 2010;28:2698–2704 ↗

Ce au vrut să afle

Ce are T-DM1, la administrare la 3 săptămâni, la pacienții cu cancer mamar metastatic care au progresat sub tratament cu trastuzumab.

Cum au lucrat

24 de pacienți cu o mediană de patru medicamente chimioterapice anterioare pentru boala metastatică.

Studiu deschis de escaladare a dozei: 0,3–4,8 mg/kg la 3 săptămâni.

Criteriul principal: Siguranța, farmacocinetica și activitatea preliminară. Doza maximă tolerată.

Rezultatele principale

Doza maximă tolerată3,6 mg/kg la 3 săptămânitrombocitopenia tranzitorie a limitat doza la 4,8 mg/kg

Timpul de înjumătățire la doza maximă tolerată3,5 zilenivelurile maxime de DM1 au fost sub 10 ng/mL

Rata beneficiului clinic la doza maximă tolerată73%15 pacienți, inclusiv 5 răspunsuri obiective

Răspuns confirmat la pacienții cu boală măsurabilă, la doza maximă tolerată44%9 pacienți

Ce le-a ieșit

Autorii raportează toxicitate ușoară și reversibilă și activitate clinică substanțială la 3,6 mg/kg la 3 săptămâni, într-o populație intens pretratată.²²

Siguranța

Evenimentele legate de medicament au inclus trombocitopenie de grad ≤ 2, creșterea transaminazelor, oboseală, greață și anemie. Nu au apărut greață, vărsături, alopecie sau neuropatie de grad peste 1. Nu au apărut efecte cardiace care să ceară modificarea dozei.

Administrare și farmacologie

administrare, preparare și diluare, doze autorizate, reducerea dozei, ajustări la toxicitate: trombocite și ficat, ajustări la toxicitate: inimă și plămân, ajustări la toxicitate: alte reacții, insuficiența renală, insuficiența hepatică, interacțiuni, farmacocinetică, expunere și siguranță, imunogenitate.

administrare	Se administrează numai în perfuzie intravenoasă, nu ca bolus sau injecție intravenoasă rapidă. Prima perfuzie durează 90 de minute. Perfuziile următoare pot dura 30 de minute, dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată. Pacientul se observă în timpul perfuziei și cel puțin 90 de minute după prima doză. După dozele următoare, observarea durează cel puțin 30 de minute. Locul perfuziei se urmărește pentru o posibilă infiltrare subcutanată. Prospectul FDA interzice înlocuirea cu trastuzumab și invers. cere verificarea etichetei flaconului la preparare și la administrare. Scopul este evitarea confuziei cu alt medicament care conține trastuzumab, de exemplu trastuzumab deruxtecan. Nici RCP, nici prospectul FDA nu descriu o sau o profilaxie antiemetică obligatorie. RCP prevede prescrierea de către un medic și administrarea sub supravegherea unui profesionist cu experiență în tratamentul cancerului. Echipamentul complet de resuscitare trebuie să fie disponibil imediat. Statusul înseamnă scor 3+ sau raport ori ≥ 2,0, la un test cu -IVD (RCP). Prospectul FDA cere un test autorizat de FDA.^2,7
preparare și diluare	Pentru flaconul de 100 mg se injectează lent 5 mL de apă pentru preparate injectabile sau de ser fiziologic 0,45%. Pentru flaconul de 160 mg se folosesc 8 mL. Rezultă 20 mg/mL. Flaconul se rotește ușor, fără agitare. Soluția reconstituită este limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la brun-pal. Doza se diluează într-o pungă cu 250 mL de ser fiziologic 0,9% sau 0,45% (RCP). Prospectul FDA indică numai ser fiziologic 0,9%. Glucoza 5% nu se folosește pentru reconstituire sau diluare, pentru că produce agregarea proteinei. Cu ser fiziologic 0,9% se folosește un filtru in-line din polietersulfonă de 0,20 sau 0,22 µm. Prospectul FDA cere acest filtru la orice perfuzie. Soluția reconstituită este stabilă până la 120 de ore la 2–8 °C. Perfuzia diluată se administrează imediat, iar RCP admite păstrarea ei până la 24 de ore la 2–8 °C, în condiții aseptice validate.^2,7
doze autorizate	3,6 mg/kg greutate corporală, în perfuzie intravenoasă la 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), în ambele indicații. În cancerul mamar incipient: 14 cicluri în total, dacă boala nu recidivează și toxicitatea poate fi gestionată. În cancerul mamar metastatic: până la progresia bolii sau până la toxicitate care nu poate fi gestionată. Prospectul FDA precizează că doza nu depășește 3,6 mg/kg. Doza omisă se administrează cât mai curând, fără a aștepta ciclul următor. Schema se ajustează ca să păstreze un interval de 3 săptămâni între doze. Nu se ajustează doza la pacienții de 65 de ani sau mai în vârstă. Datele sunt insuficiente la pacienții de 75 de ani sau mai în vârstă. Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți sub 18 ani nu au fost stabilite.^2,7
reducerea dozei	Reducerile de doză sunt: 3,6 mg/kg, apoi 3 mg/kg, apoi 2,4 mg/kg. O nouă reducere cere oprirea tratamentului. Doza nu se mărește din nou după o reducere.^2,12
ajustări la toxicitate: trombocite și ficat	Trombocitopenie în cancerul mamar metastatic. Doza se amână la gradul 3 (25 000 până la 50 000/mm³) sau la gradul 4 (sub 25 000/mm³). Dozele se reiau după revenirea la grad 1 (≥ 75 000/mm³). La gradul 3 se păstrează aceeași doză, iar la gradul 4 doza se reduce cu un nivel. Trombocitopenie în cancerul mamar incipient. La gradul 2–3 (25 000 până la sub 75 000/mm³), doza se amână până la grad 1. Apoi se păstrează doza, iar după două amânări se ia în considerare reducerea cu un nivel. La gradul 4, doza se amână, apoi se reduce cu un nivel. Creșterea în cancerul mamar metastatic. Gradul 2 (2,5 până la 5 × ) nu schimbă doza. Gradul 3 (peste 5 până la 20 × LSN) cere amânare până la grad ≤ 2 și reducere cu un nivel. Gradul 4 (peste 20 × LSN) cere oprirea definitivă. Creșterea transaminazelor în cancerul mamar incipient. ALT de grad 2–3 (peste 3,0 până la 20 × LSN) cere amânare până la grad ≤ 1, apoi reducere cu un nivel. AST de grad 2 (peste 3,0 până la 5 × LSN) cere amânare până la grad ≤ 1, apoi aceeași doză. AST de grad 3 (peste 5 până la 20 × LSN) cere amânare și reducere cu un nivel. Gradul 4 (peste 20 × LSN) cere oprirea definitivă. Hiperbilirubinemie în cancerul mamar metastatic. La gradul 2 (1,5 până la 3 × LSN), doza se amână până la grad ≤ 1 și se păstrează. La gradul 3 (peste 3 până la 10 × LSN), doza se amână până la grad ≤ 1 și se reduce cu un nivel. La gradul 4 (peste 10 × LSN), tratamentul se oprește definitiv. Hiperbilirubinemie în cancerul mamar incipient. O bilirubină totală de peste 1,0 până la 2,0 × LSN cere amânare până la ≤ 1,0 × LSN, apoi reducere cu un nivel. Peste 2 × LSN, tratamentul se oprește definitiv. Leziunea hepatică indusă de medicament cere oprirea definitivă, în lipsa altei cauze probabile. Criteriul este creșterea transaminazelor peste 3 × LSN, cu bilirubină totală peste 2 × LSN. Alte cauze posibile sunt metastazele hepatice sau un alt medicament. , de orice grad, cere oprirea definitivă.²
ajustări la toxicitate: inimă și plămân	În cancerul mamar metastatic, doza se amână la sub 40%. Doza se amână și la FEVS de 40–45%, dacă scăderea față de valoarea inițială este de cel puțin 10 puncte. FEVS se reevaluează în 3 săptămâni. Tratamentul se oprește definitiv dacă FEVS sub 40% se confirmă. Se oprește definitiv și dacă FEVS nu revine la mai puțin de 10 puncte sub valoarea inițială. În cancerul mamar incipient, doza se amână la FEVS sub 45%. Doza se amână și la FEVS de 45% până la sub 50%, dacă scăderea față de valoarea inițială este de cel puțin 10 puncte. FEVS se reevaluează în 3 săptămâni. Tratamentul se oprește definitiv dacă FEVS sub 45% se confirmă. Se oprește definitiv și dacă FEVS rămâne sub 50% și nu revine la mai puțin de 10 puncte sub valoarea inițială. Insuficiența cardiacă simptomatică cere oprirea definitivă. În cancerul mamar incipient, tratamentul se oprește definitiv și la de grad 3–4. Se oprește definitiv și la insuficiență cardiacă de grad 3–4, ori de grad 2 cu FEVS sub 45%. și cer oprirea definitivă. În cancerul mamar incipient, pneumonita postradioterapie de grad 3–4 cere oprirea definitivă. Ea cere oprirea și la gradul 2 care nu se rezolvă sub tratamentul standard.²
ajustări la toxicitate: alte reacții	de grad 3–4: doza se amână până la revenirea la grad ≤ 2. La reluare se poate lua în considerare reducerea dozei. : viteza se reduce sau perfuzia se întrerupe. O reacție care pune viața în pericol cere oprirea definitivă. Hipersensibilitatea reală, cu severitate crescândă la perfuziile următoare, cere oprirea definitivă. Dacă medicamentul se scurge în țesutul din jurul venei, perfuzia se oprește imediat. Pacientul se examinează regulat, pentru că necroza poate apărea la zile sau la săptămâni după perfuzie.²
insuficiența renală	Nu se ajustează doza inițială în insuficiența renală ușoară (-ul creatininei 60–89 mL/min) sau moderată (30–59 mL/min). În insuficiența renală severă, datele sunt insuficiente: analiza farmacocinetică are un singur pacient cu clearance-ul creatininei 15–29 mL/min. RCP cere monitorizarea atentă a acestor pacienți. Prospectul FDA nu face nicio recomandare de doză la un clearance al creatininei sub 30 mL/min.^2,7
insuficiența hepatică	Nu se ajustează doza inițială în insuficiența hepatică ușoară sau moderată. Medicamentul nu a fost studiat în insuficiența hepatică severă ( C). RCP cere prudență, din cauza hepatotoxicității cunoscute. În insuficiența hepatică ușoară, a conjugatului în ciclul 1 a fost cu circa 38% mai mică decât la funcția hepatică normală. În insuficiența moderată, ea a fost cu circa 67% mai mică. În ciclul 3, ASC s-a încadrat în intervalul pacienților cu funcție normală. Concentrațiile plasmatice ale DM1 și ale cataboliților lui au fost mici și comparabile la pacienții cu și fără insuficiență hepatică.^2,7
interacțiuni	Nu s-au făcut studii formale de interacțiune. DM1 este metabolizat mai ales de și, în mai mică măsură, de CYP3A5. In vitro, nu inhibă enzimele CYP majore și este substrat al . se evită, pentru că pot crește expunerea la DM1 și toxicitatea. Exemple: ketoconazol, itraconazol, claritromicină, atazanavir, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină și voriconazol. Dacă asocierea nu se poate evita, RCP propune amânarea tratamentului până la eliminarea inhibitorului, adică circa 3 timpi de înjumătățire ai lui. Dacă tratamentul nu poate fi amânat, pacientul se monitorizează atent pentru reacții adverse. Anticoagulantele și antiagregantele cer prudență și monitorizare suplimentară, din cauza riscului de hemoragie.^2,7
farmacocinetică	La 3,6 mg/kg la 3 săptămâni, medie a conjugatului în ciclul 1 a fost 83,4 µg/mL în EMILIA. În KATHERINE, ea a fost 72,6 µg/mL (prospectul FDA). Cmax medie a DM1 a fost 4,61 ng/mL și, respectiv, 4,71 ng/mL. Volumul central de distribuție al conjugatului este 3,13 L, aproape de volumul plasmatic. In vitro, DM1 se leagă de proteinele plasmatice umane în proporție medie de 93%. Se așteaptă deconjugare și catabolism prin proteoliză în lizozomi. În plasmă apar la niveluri mici cataboliții MCC–DM1, lizină–MCC–DM1 și DM1. Clearance-ul conjugatului este 0,68 L/zi, iar este de circa 4 zile. Conjugatul nu se acumulează la administrarea la 3 săptămâni. Farmacocinetica este liniară între 2,4 și 4,8 mg/kg. La doze de cel mult 1,2 mg/kg, clearance-ul a fost mai rapid. Cataboliții se elimină în studiile mai ales prin bilă, cu eliminare urinară minimă. Analiza farmacocinetică a identificat șase covariate semnificative statistic. Ele sunt greutatea corporală, albumina, suma diametrelor leziunilor-țintă, HER2 eliberat, concentrația inițială de trastuzumab și AST. Efectul lor este puțin probabil relevant clinic, cu excepția greutății corporale (prospectul FDA).^2,7
expunere și siguranță	Nu s-a observat o relație între expunerea la T-DM1 (ASC, Cmax), expunerea totală la trastuzumab sau Cmax al DM1 și creșterea transaminazelor. Într-un studiu cu 51 de pacienți, doza de 3,6 mg/kg la 3 săptămâni nu a produs modificări mari ale (peste 20 ms).^2,7
imunogenitate	După administrare, 5,1% (64 din 1243) dintre pacienți au avut la cel puțin un moment. Analiza a cuprins șapte studii clinice. Din cauza frecvenței mici, efectul acestor anticorpi asupra farmacocineticii, siguranței sau eficacității nu este cunoscut.^2,7

Ce nu am putut verifica

2 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Frecvențele pe tipuri de reacții adverse din analiza finală a studiului KATHERINE, cu urmărire mediană de 8,4 ani. Nu am găsit text integral liber al articolului din 2025 în Europe PMC. Rezumatul dă numai evenimentele adverse de grad ≥ 3: 26,1% cu T-DM1, față de 15,7%. Tabelele detaliate din prospectul FDA provin din analiza primară. Ultima căutare: 19.10.2026.
Studiul din care provine Cmax de 72,6 µg/mL a conjugatului, în ciclul 1. RCP-ul UE atribuie valoarea studiului BO29738. Prospectul FDA o atribuie studiului KATHERINE (BO27938). Raportul EMA al variației II/0045 scrie BO29738 la datele de farmacocinetică și BO27938 în discuția lor, cu 428 de pacienți în brațul T-DM1. Fișa urmează prospectul FDA. Ultima căutare: 19.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 19.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

76 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

ADCC: Citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi: celulele imune, mai ales celulele NK, recunosc anticorpul legat de celula tumorală și o distrug.
adjuvant: Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
alopecie: Căderea părului.
analiză interimară: Analiză a datelor făcută înainte de sfârșitul planificat al studiului, la un moment prevăzut în protocol.
anticorp monoclonal: Anticorp produs în laborator, din copii identice ale unei singure celule. Recunoaște o singură țintă.
anticorp umanizat: Anticorp obținut de la animal (de obicei șoarece) la care se înlocuiește cea mai mare parte a structurii cu secvențe umane, ca să fie mai bine tolerat.
anticorpi antimedicament: Anticorpi pe care organismul pacientului îi produce împotriva unui medicament biologic; pot scădea expunerea la medicament.
antraciclină: Clasă de citostatice (de exemplu doxorubicina, daunorubicina, idarubicina) care se intercalează în ADN și inhibă topoizomeraza II; toxicitatea lor cardiacă crește cu doza cumulată.
apoptoză: Moarte celulară programată, declanșată de celula însăși, de exemplu după leziuni ale ADN-ului.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
boală pulmonară interstițială: Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
cocultură: Cultură de laborator în care cresc împreună două tipuri de celule, de exemplu celule cu țintă și celule fără țintă.
conjugat anticorp–medicament (ADC): Medicament format dintr-un anticorp care recunoaște o țintă de pe celula tumorală, legat chimic de un medicament citotoxic (încărcătura), pe care îl duce direct la celulă.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
disfuncție ventriculară stângă: Scădere a capacității ventriculului stâng de a pompa sângele, măsurată prin fracția de ejecție. Poate fi asimptomatică sau poate duce la insuficiență cardiacă.
domeniu extracelular (ECD): Partea unui receptor de membrană aflată în afara celulei; la receptorii familiei HER e formată din patru domenii, numerotate de la 1 la 4.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
efect de vecinătate: Distrugerea celulelor tumorale din jur de către încărcătura care iese din celula-țintă și trece prin membrane, inclusiv a celulelor fără țintă (în engleză, bystander effect).
endozom: Veziculă formată din membrana celulei, prin care substanțele preluate de la suprafață intră în celulă.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
FEVS (fracția de ejecție a ventriculului stâng): Procentul din sângele ventriculului stâng pe care inima îl expulzează la fiecare bătaie. Scăderea lui arată o funcție cardiacă mai slabă.
FISH și SISH: Variante ale hibridizării in situ: FISH folosește fluorescența, SISH folosește amplificarea semnalului cu argint. Ambele numără copiile unei gene în celulele tumorale, de exemplu ale genei HER2.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
HER2-pozitiv: Tumoră cu proteina HER2 în exces (scor 3+ la IHC) sau cu gena ERBB2 amplificată (ISH pozitiv).
hiperplazie regenerativă nodulară (HRN): Boală rară a ficatului în care parenchimul se transformă, pe scară largă, în noduli regenerativi benigni. Poate duce la hipertensiune portală fără ciroză.
hipopotasemie: Concentrație prea mică a potasiului în sânge. Poate perturba ritmul inimii și funcția mușchilor.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IDFS (supraviețuire fără boală invazivă): Timpul de la randomizare până la prima recidivă invazivă (locală, regională sau la distanță), un cancer mamar invaziv contralateral, un al doilea cancer invaziv non-mamar sau deces (în engleză, IDFS).
IgG1: Subclasă de imunoglobulină G care leagă bine receptorii Fcγ activatori și complementul; este izotipul multor anticorpi terapeutici.
IHC: Imunohistochimie: colorarea unei proteine pe secțiuni de țesut tumoral. Pentru HER2, scorul 0, 1+, 2+ sau 3+ arată intensitatea colorării membranare.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
internalizare: Preluarea în interiorul celulei a complexului format de anticorp și receptorul lui, într-o veziculă numită endozom.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
ISH: Hibridizare in situ: test care numără copiile genei în celulele tumorale. La HER2 IHC 2+, ISH pozitiv confirmă amplificarea genei ERBB2.
încărcătură: Medicamentul citotoxic transportat de anticorp într-un conjugat anticorp–medicament (în engleză, payload).
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
linker: Legătura chimică dintre anticorp și încărcătură. Un linker clivabil se rupe în celulă, de exemplu sub acțiunea enzimelor din lizozom, și eliberează încărcătura.
lizozom: Compartiment al celulei care conține enzime digestive. În lizozom se rupe linkerul clivabil al multor conjugate.
maitansinoid: Substanță derivată din maitansină, un produs natural care inhibă microtubulii. DM1 este un maitansinoid folosit ca încărcătură în unele conjugate anticorp–medicament.
marcaj CE (dispozitiv medical): Certificare prin care un organism notificat confirmă că un dispozitiv medical respectă cerințele UE; nu este o autorizație de medicament.
microtubuli: Filamente formate din tubulină, din care se construiește fusul de diviziune. Medicamentele care îi perturbă opresc celula în mitoză.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
neoadjuvant: Tratament dat înainte de operație, ca să micșoreze tumora.
neuropatie periferică: Leziune a nervilor periferici, cu amorțeli, furnicături, durere sau slăbiciune, mai ales la mâini și picioare.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
non-inferioritate: Obiectiv de studiu care arată că un tratament nou nu este mai slab decât cel de referință dincolo de o marjă stabilită dinainte.
oligohidramnios: Cantitate prea mică de lichid amniotic în jurul fătului. Poate afecta dezvoltarea plămânilor, a oaselor și a rinichilor fătului.
PI3K (fosfatidilinozitol 3-kinază): Enzimă care transformă PIP2 în PIP3 la membrana celulei și pornește calea AKT/mTOR; izoforma α (PI3Kα) are subunitatea catalitică p110α.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
pneumonită: Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
pneumopatie interstițială: Inflamație și cicatrizare a țesutului pulmonar dintre alveole. Se mai numește boală pulmonară interstițială sau pneumonită.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație: Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
raport medicament–anticorp (DAR): Numărul mediu de molecule de încărcătură legate de un anticorp (în engleză, drug-to-antibody ratio).
răspuns confirmat / neconfirmat: Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
reacție legată de perfuzie: Reacție (febră, frisoane, înroșire, scăderea tensiunii) care apare în timpul unei perfuzii sau la scurt timp după ea.
receptori Fcγ (FcγR): Receptori de pe celulele imune care leagă regiunea Fc a IgG; cei mai mulți activează celula, iar FcγRIIB o inhibă.
sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS): Insuficiență respiratorie gravă, cu inflamație întinsă în plămâni și oxigen foarte scăzut în sânge. Pacientul are nevoie de ventilație mecanică.
sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară): Reacție cutanată la unele citostatice (de exemplu capecitabina) și la unele inhibitoare de kinază: roșeață, durere și descuamare pe palme și pe tălpi.
supraexpresie: Cantitate mai mare decât normal a unei proteine în celulă, măsurată de obicei prin imunohistochimie.
supraviețuire fără boală: Timpul de la randomizare sau de la remisiune până la reapariția bolii sau deces (în engleză, DFS).
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
taxan: Chimioterapic care blochează funcționarea microtubulilor și oprește diviziunea celulei. Exemple: docetaxel, cabazitaxel.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.

Surse

32 de surse.

European Medicines Agency. Kadcyla (trastuzumab emtansine): EPAR – pagina medicamentului (rezumat pentru public, detalii despre produs, deținător Roche Registration GmbH, autorizat la 15.11.2013, revizia 18), consultată la 19.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Kadcyla: EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului (anexa I), în engleză, actualizat la 16.06.2026, consultat la 19.10.2026. EMA (RCP) (PDF) ↗
European Medicines Agency. Kadcyla: EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, versiunea în limba română (textul indicațiilor și termenii românești), consultat la 19.10.2026. EMA (RCP, română) (PDF) ↗
European Medicines Agency. Kadcyla: EPAR – Procedural steps taken and scientific information after authorisation (arhivă, actualizată la 24.03.2026): variația II/0045 (extinderea indicației la tratamentul adjuvant, avizul CHMP din 14.11.2019, decizia Comisiei din 16.12.2019). EMA (pași procedurali) (PDF) ↗
European Medicines Agency. Kadcyla: EPAR – Public assessment report (EMA/CHMP/641539/2013): structura chimică (cuplarea la resturi de lizină prin linkerul SMCC) și evaluarea inițială, consultat la 19.10.2026. EMA (raport de evaluare) (PDF) ↗
European Medicines Agency. Medicines output – lista medicamentelor evaluate de EMA (date din 19.10.2026): înregistrarea Kadcyla (data autorizării 15.11.2013, avizul CHMP 19.09.2013, fără autorizare condiționată, fără statut de biosimilar) și absența altui medicament cu substanța activă trastuzumab emtansine. EMA (date despre medicamente) ↗
Genentech. KADCYLA (ado-trastuzumab emtansine) for injection – prospectul aprobat de FDA (Prescribing Information), versiunea 35 din 01.04.2026 (BLA 125427), consultat prin DailyMed la 19.10.2026. FDA (prospect, DailyMed) ↗
FDA. Drugs@FDA: BLA 125427 (Kadcyla) – istoricul aprobărilor: aprobarea inițială din 22.02.2013, suplimentul S-105 din 03.05.2019, suplimentele din 2025 și 2026, consultat la 19.10.2026. Drugs@FDA ↗
FDA. KADCYLA – prospectul revizuit în 05/2019 (BLA 125427, supliment S-105), cu indicația adjuvantă. FDA (prospect 2019) (PDF) ↗
FDA. KADCYLA – prospectul aprobat la 22.02.2013 (BLA 125427), cu indicația inițială în boala metastatică. FDA (prospect 2013) (PDF) ↗
FDA. KADCYLA – prospectul revizuit în 05/2025 (BLA 125427, supliment S-121), cu supraviețuirea globală din KATHERINE. FDA (prospect 2025) (PDF) ↗
CNAS. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 144, cod L01XC14: DCI trastuzumab emtansinum, și formularul specific cu codul L01XC14 (anexa nr. 6), citite din documentele PDF originale, consultate la 19.10.2026. CNAS ↗
Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA). N Engl J Med. 2012;367(19):1783-1791. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1209124
Diéras V, Miles D, Verma S, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):732-742. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(17)30312-1
von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer (KATHERINE). N Engl J Med. 2019;380(7):617-628. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1814017
Geyer CE, Untch M, Huang CS, et al. Survival with Trastuzumab Emtansine in Residual HER2-Positive Breast Cancer (KATHERINE). N Engl J Med. 2025;392(3):249-257. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa2406070
Krop IE, Kim SB, González-Martín A, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(7):689-699. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(14)70178-0
Krop IE, Kim SB, Martin AG, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):743-754. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(17)30313-3
Perez EA, Barrios C, Eiermann W, et al. Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study. J Clin Oncol. 2017;35(2):141-148. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2016.67.4887
Hurvitz SA, Dirix L, Kocsis J, et al. Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2013;31(9):1157-1163. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2012.44.9694
Krop IE, LoRusso P, Miller KD, et al. A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab, lapatinib, an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol. 2012;30(26):3234-3241. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2011.40.5902
Krop IE, Beeram M, Modi S, et al. Phase I study of trastuzumab-DM1, an HER2 antibody-drug conjugate, given every 3 weeks to patients with HER2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(16):2698-2704. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2009.26.2071
Lewis Phillips GD, Li G, Dugger DL, et al. Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res. 2008;68(22):9280-9290. PubMed ↗ · DOI 10.1158/0008-5472.CAN-08-1776
Junttila TT, Li G, Parsons K, Phillips GL, Sliwkowski MX. Trastuzumab-DM1 (T-DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011;128(2):347-356. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s10549-010-1090-x
Erickson HK, Park PU, Widdison WC, et al. Antibody-maytansinoid conjugates are activated in targeted cancer cells by lysosomal degradation and linker-dependent intracellular processing. Cancer Res. 2006;66(8):4426-4433. PubMed ↗ · DOI 10.1158/0008-5472.CAN-05-4489
Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, Naito H, Agatsuma T. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016;107(7):1039-1046. PubMed ↗ · DOI 10.1111/cas.12966
Kim MT, Chen Y, Marhoul J, Jacobson F. Statistical modeling of the drug load distribution on trastuzumab emtansine (Kadcyla), a lysine-linked antibody drug conjugate. Bioconjug Chem. 2014;25(7):1223-1232. PubMed ↗ · DOI 10.1021/bc5000109
Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer (DESTINY-Breast03). N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa2115022
Loibl S, Park YH, Shao Z, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Residual HER2-Positive Early Breast Cancer (DESTINY-Breast05). N Engl J Med. 2026;394(9):845-857. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa2514661
ClinicalTrials.gov, înregistrările NCT00829166 (EMILIA), NCT01772472 (KATHERINE), NCT01419197 (TH3RESA), NCT01120184 (MARIANNE), NCT00679341 (TDM4450g) și NCT00679211 (TDM4374g), interogate prin API v2 la 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
European Medicines Agency. Kadcyla: EPAR – Procedural steps taken and scientific information after authorisation (actualizat la 16.06.2026): variația EMA/VR/0000348702 (contracepția pacienților de sex masculin, secțiunea 4.6). EMA (pași procedurali) (PDF) ↗
European Medicines Agency. Kadcyla: EPAR – Assessment report – Variation EMA/652550/2019, procedura EMEA/H/C/002389/II/0045 (extinderea indicației, studiul pivot KATHERINE), consultat la 19.10.2026. EMA (raport de evaluare) (PDF) ↗