← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

trifluridină + tipiracil (combinație fixă)

Cunoscut și ca: trifluridine tipiracil, trifluridine/tipiracil, trifluridină/tipiracil, Lonsurf, TAS-102, FTD/TPI

Clasa: antimetabolit citostatic oral: analog nucleozidic de timidinăȚinta: ADN-ul celulei tumorale

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Trifluridină/tipiracil (denumire comercială Lonsurf, cod TAS-102) este un medicament oral cu două substanțe active ^1,6,11. Trifluridina este un de timidină, cu acțiune antineoplazică ¹. Tipiracil este un inhibitor al ¹. Substanțele se află în raport molar de 1:0,5 ^1,6.

Trifluridina se încorporează în ADN-ul celulei tumorale și îi perturbă funcția ¹. Astfel oprește proliferarea celulei ¹. Tipiracil blochează degradarea trifluridinei și îi crește expunerea ^1,4.

Trifluridină/tipiracil este autorizat la adulții tratați anterior ^1,2,6:

în UE, în cancerul colorectal metastatic, în sau asociat cu bevacizumab, și în cancerul gastric metastatic, în monoterapie ¹;
în SUA, în cancerul colorectal metastatic, în monoterapie sau asociat cu bevacizumab, și în adenocarcinomul gastric sau de joncțiune esogastrică metastatic ⁶.

În România, protocolul CNAS cu codul L01BC59 acoperă cancerul colorectal și cancerul gastric. Detaliile sunt la „De reținut” ^24,25.

Clasa terapeutică	antimetabolit citostatic oral: analog nucleozidic de timidină (trifluridină) combinat cu un inhibitor de timidin-fosforilază (tipiracil)
Ținta	ADN-ul celulei tumorale, în care se încorporează trifluridina. Tipiracil inhibă timidin-fosforilaza, enzima care degradează trifluridina
Dezvoltat de	Taiho Oncology, Inc. deține în SUA cererea NDA 207981 ⁷. Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. (Japonia) fabrică medicamentul pentru SUA și deține marca Lonsurf ⁶. În UE, deținătorul autorizației este Les Laboratoires Servier ^1,2. Cererea europeană a fost depusă de Taiho Pharma Europe Ltd. și transferată la Servier la 19.10.2015 ⁴. Lonsurf este medicamentul original. Lista EMA a medicamentelor autorizate centralizat conține un singur medicament cu tipiracil ca substanță activă ²⁹. Nomenclatorul ANMDMR conține, la 20.10.2026, numai Lonsurf pentru această combinație ³². În SUA, Drugs@FDA listează și trei cereri de medicament generic cu trifluridină și tipiracil ³¹. Două sunt aprobate (Natco, 13.06.2023, și MSN, 08.01.2025), iar una are aprobare provizorie (Intas, 13.10.2022) ³¹.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Situația în România: protocolul terapeutic CNAS corespunde poziției nr. 134, cod L01BC59 (DCI combinații trifluridină + tipiracil). Formularul specific L01BC59 se aplică în cancerul colorectal metastatic, iar formularul L01BC59.1 în cancerul gastric metastatic ^24,25. Indicațiile din protocol sunt ²⁴:
- cancerul colorectal metastatic, în asociere cu bevacizumab, după cel puțin două scheme anterioare (, oxaliplatină, irinotecan, anti- și/sau anti-) ²⁴;
- cancerul colorectal metastatic, în , după tratamentele disponibile sau la pacienți care nu sunt candidați pentru ele ²⁴;
- cancerul gastric metastatic, inclusiv adenocarcinom de joncțiune esogastrică, în monoterapie, după cel puțin două regimuri sistemice pentru boala avansată ²⁴.
Criteriile din protocol ^24,25:
- includere: vârstă peste 18 ani și declarație de consimțământ pentru tratament, semnată de pacient ^24,25;
- includere în cancerul colorectal: 0, 1 sau 2, cu tratament anterior sau contraindicație pentru chimioterapie cu fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan și pentru terapii anti-EGFR și ²⁴;
- includere în cancerul gastric: ECOG 0 sau 1 ²⁴;
- includere în cancerul gastric: progresie după cel puțin două linii de tratament sau intoleranță la ele ²⁴;
- includere în cancerul gastric: progresie în cel mult 3 luni de la ultima doză a terapiei anterioare ²⁴;
- includere în cancerul gastric: tratament anterior cu fluoropirimidină, săruri de platină, sau irinotecan ²⁴;
- includere în cancerul gastric: terapie anti-HER2 la pacienții , iar anti-VEGF sau imunoterapie anti- ori anti- dacă sunt disponibile ²⁴;
- includere în cancerul colorectal: terapiile din adjuvanță se iau în calcul dacă progresia a apărut în mai puțin de 12 luni de la finalizarea lor ²⁴;
- includere în cancerul gastric: terapiile din adjuvanță se iau în calcul dacă progresia a apărut în mai puțin de 6 luni de la finalizarea lor ²⁴;
- excludere: insuficiență renală severă, insuficiență hepatică moderată sau severă și hipersensibilitate la substanțele active sau la excipienți ^24,25.
Doza, monitorizarea și prescrierea în protocol ²⁴:
- doza este 35 mg/m² de două ori pe zi, ca în -ul UE ^1,24;
- schema este zilele 1–5 și 8–12 ale ciclului de 28 de zile, iar doza maximă este 80 mg pe doză ²⁴;
- statusul hematologic complet se obține înaintea inițierii și înaintea fiecărui ciclu ²⁴;
- : se recomandă monitorizarea cu bandelete reactive, înaintea și în timpul tratamentului ²⁴;
- prescriptorii sunt medicii din specialitatea oncologie medicală ²⁴;
- lista CNAS din noiembrie 2025 nu permite continuarea prescrierii de medicii de familie pentru codul L01BC59 ³³.
Protocolul CNAS listează insuficiența renală severă la criteriile de excludere. RCP-ul UE și prospectul FDA prevăd pentru ea o de 20 mg/m² de două ori pe zi ^1,6,24.
este riscul principal ^1,6. Hemoleucograma se face înaintea fiecărui ciclu, iar prospectul FDA o cere și în ziua 15 ^1,6. Infecțiile grave au apărut mai ales în contextul mielosupresiei ¹.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: a două substanțe active, în raport molar de 1:0,5 (raport în greutate 1:0,471). Trifluridina este 2′-dezoxi-5-(trifluorometil)uridina, un analog de timidină. Formula moleculară este C10H11F3N2O5, cu masa moleculară 296,20. Tipiracil intră în comprimat sub formă de clorhidrat, cu formula C9H11ClN4O2·HCl și masa moleculară 279,12. ^1,6
relația cu 5-fluorouracil: Trifluridina este un analog pe bază de timidină. 5-fluorouracil este un analog pe bază de uracil. Cele două molecule diferă prin metabolizare și prin modul în care se încorporează în ADN. ¹⁹
alegerea raportului dintre componente: Dozele de tipiracil s-au ales într-un studiu la maimuță, cu raporturi molare trifluridină–tipiracil de 1:0,2, 1:0,5 și 1:1. Toate trei au crescut mult orală a trifluridinei. Diferența de dintre 1:0,5 și 1:1 nu a fost semnificativă statistic. Raportul 1:0,5 a fost cel optimizat pentru medicament. ⁴
formulare: Comprimate filmate de 15 mg/6,14 mg și de 20 mg/8,19 mg (trifluridină/tipiracil). Cantitatea de tipiracil echivalează cu 7,065 mg clorhidrat la comprimatul de 15 mg și cu 9,420 mg la cel de 20 mg. Comprimatul de 15 mg este alb, iar cel de 20 mg este roșu deschis. Ambele sunt rotunde, biconvexe și poartă marcajul „102”. Comprimatele conțin lactoză monohidrat: 90,735 mg la cel de 15 mg și 120,980 mg la cel de 20 mg. ^1,6

Mecanismul, pas cu pas

trifluridină (medicamentul descris) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

Trifluridina se ia oral, de două ori pe zi. În tubul digestiv și în ficat, o degradează rapid, prin efectul de prim pasaj ^1,4,19.
Tipiracil inhibă timidin-fosforilaza. Astfel crește expunerea la trifluridină. După o , ASC a crescut de 37 de ori și de 22 de ori, față de trifluridina singură ^1,4.
Celula tumorală captează trifluridina ¹. În studii in vitro, trifluridina este substrat pentru transportorii nucleozidici CNT1, ENT1 și ENT2 ¹.
trifluridina ¹. Celula o metabolizează apoi într-un substrat pentru ADN ¹.
Trifluridina se încorporează direct în ADN ¹. , cantitatea încorporată a corelat cu activitatea antitumorală în de tumori umane ^1,17. Preclinic, încorporarea în ADN a fost mai mare în țesutul tumoral decât în cel normal ¹⁹.
Trifluridina interferă cu funcția ADN ¹. Această disfuncție oprește proliferarea celulei ¹. Preclinic, apar și rupturi ale catenelor ADN ¹⁹. Preclinic, trifluridină/tipiracil a fost activ și în linii celulare de cancer colorectal rezistente la 5-fluorouracil ¹.
Trifluridină/tipiracil a prelungit mediană în RECOURSE la 7,1 luni, față de 5,3 luni cu ¹¹. În TAGS, a fost 5,7 față de 3,6 luni ¹⁵.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Trifluridina acționează în nucleul celulei tumorale, unde se încorporează în ADN: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus ¹.
Bevacizumab se leagă de și împiedică legarea lui de receptorii de pe celulele endoteliale ²⁶. În SUNLIGHT, se dă la 5 mg/kg, la două săptămâni, împreună cu trifluridină/tipiracil ^1,14.

Ținta și dovezile preclinice

Trifluridina are două efecte celulare, descrise în studii ^17,19:

inhibă . In vitro, inhibiția scade rapid după ce trifluridina dispare din mediu ¹⁷;
se încorporează în ADN. In vitro, cantitatea încorporată în ADN a fost mai mare decât a altor nucleozide antitumorale testate ¹⁷.

Cu schema orală de două ori pe zi, mecanismul principal este încorporarea în ADN ^1,19. O inhibiție suficientă a timidilat sintazei cere perfuzie continuă, deci nu are relevanță clinică la doza orală ¹⁹. EPAR-ul numește încorporarea în ADN mecanismul principal de acțiune ⁴.

5-fluorouracil se poate încorpora și el în ADN. Enzimele de reparare a ADN (uracil-ADN glicozilazele) îl îndepărtează rapid, ceea ce îi scade capacitatea de a leza ADN-ul ¹⁹.

Datele preclinice descriu activitatea trifluridinei și a combinației trifluridină/tipiracil astfel ^1,17,18:

combinația a fost activă în linii celulare de cancer colorectal sensibile și rezistente la 5-fluorouracil ¹;
trifluridina administrată oral a fost activă la o rezistentă la 5-fluorouracil (linia NUGC-3). Inhibiția creșterii tumorale a fost de aproximativ 70% la 200 mg/kg/zi, comparabilă cu cea a liniei parentale ¹⁸;
la șoarece, trifluridina administrată oral a avut efect antitumoral mai mare și s-a încorporat mai mult în ADN decât în perfuzia continuă ¹⁷.

Studiile preclinice au arătat o reducere tumorală mai mare cu administrarea de două ori pe zi decât cu cea o dată pe zi ⁴. Studiile de fază 1 au arătat că schema de 5 zile consecutive a fost mai bine tolerată decât cea de 14 zile consecutive ⁴.

Datele despre factorii legați de răspuns vin din studii preclinice și dintr-un studiu de fază 2 ⁴:

în linii celulare, rezistența la trifluridină a implicat scăderea activității 1 și a unui transportor nucleozidic ⁴;
într-o a studiului japonez de fază 2, cu prag la mediană, expresia timidin-kinazei și a nu s-a asociat cu efectul clinic ⁴.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general în monoterapie, mielosupresie și infecții, toxicitate gastro-intestinală și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

Monoterapie, date cumulate din studii de fază 3 (1 114 pacienți, RCP UE)¹

Neutropenie53% · grad 3–4: 34% · partea închisă: grad ≥ 3
Greață31% · grad 3–4: 1%
Fatigabilitate31% · grad 3–4: 4%
Anemie30% · grad 3–4: 11%

Asociere cu bevacizumab, SUNLIGHT (246 de pacienți, RCP UE)¹

Neutropenie69% · grad 3–4: 48% · partea închisă: grad ≥ 3
Fatigabilitate35% · grad 3–4: 3%
Greață33% · grad 3–4: 1%

RECOURSE, trifluridină/tipiracil (533 de pacienți, prospectul FDA)⁶

Astenie sau fatigabilitate52% · grad 3–4: 7% · partea închisă: grad 3–4
Greață48% · grad 3–4: 1,9%
Scăderea apetitului39% · grad 3–4: 3,6%
Diaree32% · grad 3–4: 3%
Vărsături28% · grad 3–4: 2,1%
Anemie (valori de laborator)77% · grad 3–4: 18%
Neutropenie (valori de laborator)67% · grad 3–4: 38%
Trombocitopenie (valori de laborator)42% · grad 3–4: 5%

TAGS, trifluridină/tipiracil (335 de pacienți, prospectul FDA)⁶

Greață37% · grad 3–4: 3% · partea închisă: grad 3–4
Scăderea apetitului34% · grad 3–4: 9%
Vărsături25% · grad 3–4: 4%
Diaree23% · grad 3–4: 3%
Neutropenie (valori de laborator)66% · grad 3–4: 38%
Anemie (valori de laborator)63% · grad 3–4: 19%
Trombocitopenie (valori de laborator)34% · grad 3–4: 6%

SUNLIGHT, trifluridină/tipiracil cu bevacizumab (246 de pacienți, prospectul FDA)⁶

Fatigabilitate45% · grad 3–4: 5% · partea închisă: grad 3–4
Greață37% · grad 3–4: 1,6%
Diaree21% · grad 3–4: 1,2%
Dureri abdominale20% · grad 3–4: 2,8%
Stomatită13%
Hipertensiune arterială11% · grad 3–4: 6%
Hemoragie10% · grad 3–4: 1,2%
Proteinurie6% · grad 3–4: 0,8%

SUNLIGHT, trifluridină/tipiracil singur (246 de pacienți, prospectul FDA)⁶

Fatigabilitate37% · grad 3–4: 8% · partea închisă: grad 3–4
Greață27% · grad 3–4: 1,6%
Diaree19% · grad 3–4: 2,4%
Dureri abdominale18% · grad 3–4: 3,7%
Stomatită4,1% · grad 3–4: 0%
Hipertensiune arterială2% · grad 3–4: 1,2%
Hemoragie3,7% · grad 3–4: 0,8%
Proteinurie1,2% · grad 3–4: 0%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general în monoterapie (RCP UE, 1 114 pacienți)

Profilul se bazează pe datele cumulate de la 1 114 pacienți cu cancer colorectal sau cancer gastric metastatic, din studiile controlate de fază 3.
Cele mai grave reacții sunt și toxicitatea gastro-intestinală.
Reacțiile cele mai frecvente au o frecvență de cel puțin 30%.
a apărut la 53%, din care 34% de grad ≥ 3.
Greața a apărut la 31%, din care 1% de grad ≥ 3.
Fatigabilitatea a apărut la 31%, din care 4% de grad ≥ 3.
Anemia a apărut la 30%, din care 11% de grad ≥ 3.
Cauzele cele mai frecvente (2% sau mai mult) de oprire, reducere sau amânare a dozei sunt neutropenia, anemia, fatigabilitatea, , trombocitopenia, diareea și greața.¹

Mielosupresie și infecții

La 1 114 pacienți în , prospectul FDA raportează de grad 3–4: neutropenie 38%, anemie 17%, trombocitopenie 4% și 3%.
Trei pacienți (0,3%) au murit din cauza unei infecții neutropenice sau a unui sepsis. Alți patru (0,5%) au murit prin șoc septic.
Dintre cei 1 114 pacienți, 14% au primit .
La 246 de pacienți în asociere cu bevacizumab, prospectul FDA raportează de grad 3–4: neutropenie 52%, anemie 5%, trombocitopenie 4% și neutropenie febrilă 0,4%.
Un pacient (0,4%) a murit din cauza unui sepsis abdominal. Alți doi (0,8%) au murit prin șoc septic.
-ul UE raportează G-CSF, în principal terapeutic, la 9,4% dintre pacienți în RECOURSE, 17,3% în TAGS și 19,5% în SUNLIGHT, în brațele cu monoterapie.
În studiile de fază 3 controlate cu , infecțiile legate de tratament au apărut la 5,8% cu trifluridină/tipiracil și la 1,8% cu placebo.
Majoritatea infecțiilor grave au apărut în contextul mielosupresiei.^1,6,27

Toxicitate gastro-intestinală

Trifluridină/tipiracil a crescut incidența greței, a vărsăturilor și a diareei.
În RECOURSE, greața a apărut la 48% cu trifluridină/tipiracil, față de 24% cu placebo. Diareea a apărut la 32%, față de 12%. Vărsăturile au apărut la 28%, față de 14%.
În TAGS, greața a apărut la 37%, față de 32% cu placebo. Diareea a apărut la 23%, față de 14%.^1,6

Reacții adverse în RECOURSE (prospectul FDA, 533 de pacienți)

Astenia sau fatigabilitatea a apărut la 52%, din care 7% de grad 3–4.
Greața a apărut la 48% (1,9% de grad 3–4).
Scăderea apetitului a apărut la 39% (3,6% de grad 3–4).
Diareea a apărut la 32% (3% de grad 3–4).
Vărsăturile au apărut la 28% (2,1% de grad 3–4).
Valorile de laborator au arătat anemie la 77% (18% de grad 3–4), neutropenie la 67% (38%) și trombocitopenie la 42% (5%).
Embolia pulmonară a apărut la 2% cu trifluridină/tipiracil și la niciun pacient cu placebo.
Un procent de 3,6% au oprit tratamentul din cauza reacțiilor adverse, iar 14% au avut nevoie de reducerea dozei.⁶

Reacții adverse în TAGS (prospectul FDA, 335 de pacienți)

Greața a apărut la 37% (3% de grad 3–4).
Scăderea apetitului a apărut la 34% (9% de grad 3–4).
Vărsăturile au apărut la 25% (4% de grad 3–4).
Diareea a apărut la 23% (3% de grad 3–4).
Valorile de laborator au arătat neutropenie la 66% (38% de grad 3–4), anemie la 63% (19%) și trombocitopenie la 34% (6%).
Embolia pulmonară a apărut la 3,1% cu trifluridină/tipiracil și la 1,8% cu placebo.
Un procent de 13% au oprit tratamentul din cauza reacțiilor adverse, iar 11% au avut nevoie de reducerea dozei.⁶

Siguranța în asociere cu bevacizumab (RCP UE și EPAR)

Profilul se bazează pe 246 de pacienți din SUNLIGHT.
Reacțiile cele mai frecvente au o frecvență de cel puțin 30%.
Neutropenia a apărut la 69%, din care 48% de grad ≥ 3.
Fatigabilitatea a apărut la 35%, din care 3% de grad ≥ 3.
Greața a apărut la 33%, din care 1% de grad ≥ 3.
Asocierea a crescut frecvența mai multor reacții, față de monoterapia din datele cumulate (1 114 pacienți).
Neutropenia: 69% față de 53%. Neutropenia severă: 48% față de 34%.
Trombocitopenia: 24% față de 16%. : 11% față de 6%.
G-CSF s-a dat la 29,3% dintre pacienții cu asociere, dintre care la 16,3% în scop terapeutic.
au apărut la 24,8% cu asocierea și la 31,3% cu trifluridină/tipiracil singur. Niciun deces nu a fost legat de tratament.
Hipertensiunea arterială a apărut la 10,2% cu asocierea și la 2% în monoterapie.
Evenimentele adverse au dus la amânarea tratamentului cu trifluridină/tipiracil la 67,9% cu asocierea și la 59,8% în monoterapie. Reducerea dozei a fost 7,3% față de 8,1%.^1,5,14

Reacții adverse în SUNLIGHT (prospectul FDA, 246 de pacienți în fiecare braț)

Cu asocierea, fatigabilitatea a apărut la 45% (5% de grad 3–4) și greața la 37% (1,6%).
Tot cu asocierea, diareea a apărut la 21% (1,2%) și durerile abdominale la 20% (2,8%).
Cu asocierea, stomatita a apărut la 13% și hipertensiunea arterială la 11% (6% de grad 3–4).
Cu asocierea, hemoragia a apărut la 10% (1,2%) și la 6% (0,8%).
Cu trifluridină/tipiracil singur, fatigabilitatea a apărut la 37% (8% de grad 3–4) și greața la 27% (1,6%).
Tot în monoterapie, diareea a apărut la 19% (2,4%) și durerile abdominale la 18% (3,7%).
În monoterapie, stomatita a apărut la 4,1%, fără cazuri de grad 3–4, iar hipertensiunea arterială la 2% (1,2%).
În monoterapie, hemoragia a apărut la 3,7% (0,8%) și proteinuria la 1,2%, fără cazuri de grad 3–4.
Reacțiile grave au apărut la 25% dintre pacienții cu asociere. Cele mai frecvente (2% sau mai mult) au fost ocluzia intestinală (2,8%) și COVID-19 (2%).
Reacțiile fatale au apărut la 1,2%. Ele au inclus fistula rectală, perforația intestinală și , câte 0,4%.
Un procent de 13% au oprit definitiv tratamentul din cauza reacțiilor adverse. Singura reacție cu oprire la 2% sau mai mult a fost fatigabilitatea.⁶

Boală pulmonară interstițială

RCP-ul UE raportează cazuri de după punerea pe piață, la pacienți cu cancer colorectal avansat inoperabil sau recurent.
Prospectul FDA raportează boală pulmonară interstițială la 15 pacienți (0,2%) dintre aproximativ 7 000 expuși în Asia. Trei cazuri au fost letale.^1,6

Vârstnici (65 de ani sau peste)

În monoterapie, pacienții de 65 de ani sau peste au avut mai des (cu cel puțin 5 puncte procentuale) mai multe reacții adverse.
Neutropenia: 58,9% față de 48,2%. Neutropenia severă: 41,3% față de 27,9%.
Anemia: 36,5% față de 25,2%. Anemia severă: 14,1% față de 8,9%.
Trombocitopenia: 21,4% față de 12,1%. Scăderea apetitului: 22,6% față de 17,4%.
Cu bevacizumab, pacienții de 65 de ani sau peste au avut mai des neutropenie (75,0% față de 65,1%) și neutropenie severă (57,0% față de 41,8%).
Cu bevacizumab, au avut mai des și fatigabilitate (39,0% față de 32,2%), trombocitopenie (28,0% față de 20,5%) și stomatită (14,0% față de 8,9%).¹

Avertismente, contraindicații și toxicitate embrio-fetală

Prospectul FDA nu conține .
Avertismentele principale ale prospectului FDA sunt mielosupresia severă și toxicitatea embrio-fetală. Prospectul FDA nu are contraindicații.
RCP-ul UE contraindică hipersensibilitatea la substanțele active sau la excipienți.
Trifluridina s-a dovedit genotoxică în trei teste. RCP-ul spune că trifluridină/tipiracil trebuie tratat ca având potențial carcinogen.
La șobolan, trifluridină/tipiracil a produs letalitate embrio-fetală și toxicitate embrio-fetală, la doze care dau expuneri sub cele clinice.^1,6

Autorizări de punere pe piață

4 decizii ale agențiilor, 2015–2019.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	22.09.2015	LONSURF, în sau asociat cu bevacizumab, la pacienți adulți cu cancer colorectal metastatic, tratați anterior cu chimioterapie pe bază de , oxaliplatină și irinotecan, cu terapie biologică anti- și, dacă RAS este nemutat, cu terapie anti-. Prima aprobare, din 22.09.2015, privea numai monoterapia. Asocierea cu bevacizumab a fost aprobată la 02.08.2023.^6,7,9,10
FDA (SUA)	22.02.2019	LONSURF la pacienți adulți cu adenocarcinom gastric sau de joncțiune esogastrică metastatic, tratați anterior cu cel puțin două linii de chimioterapie care au inclus o fluoropirimidină, un compus de platină, un sau irinotecan și, dacă este cazul, terapie țintită asupra HER2/neu.^6,7,8
Comisia Europeană (EMA)	25.04.2016	Lonsurf este indicat ca monoterapie la pacienți adulți cu cancer colorectal metastatic, cărora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt considerați candidați pentru acestea. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan, tratamentele anti-VEGF și anti-EGFR. Din 26.07.2023, Lonsurf este indicat și în asociere cu bevacizumab, la pacienți adulți cu cancer colorectal metastatic, cărora li s-au administrat anterior cel puțin două scheme de tratament antineoplazic. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan, tratamentele anti-VEGF și/sau anti-EGFR. Autorizare centralizată (EMEA/H/C/003897).^1,2,3
Comisia Europeană (EMA)	03.09.2019	Lonsurf este indicat ca monoterapie la pacienți adulți cu cancer gastric metastatic, inclusiv adenocarcinom de joncțiune esogastrică, cărora li s-au administrat anterior cel puțin două regimuri de tratament sistemic pentru boală avansată.^1,3

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

22 de etape, 2009–2023.

2009
1. 08.2009Începe studiul japonez de fază 2 J003 (JapicCTI-090880): trifluridină/tipiracil față de , în cancerul colorectal metastatic refractar sau intolerant la chimioterapiile standard.¹³
2012
1. 06.2012Începe RECOURSE (NCT01607957), studiul de fază 3 care compară trifluridină/tipiracil cu placebo, ambele cu tratament de susținere, în cancerul colorectal metastatic refractar.²⁰
2. 08.2012Se publică J003 în The Lancet Oncology (online, 28.08.2012). mediană a fost 9,0 luni, față de 6,6 luni cu placebo.¹³
2013
1. 09.2013Începe TERRA (NCT01955837), studiul de fază 3 la pacienți asiatici, în China, Coreea de Sud și Thailanda.^21,12
2014
1. 03.2014Lonsurf primește o autorizație de punere pe piață în Japonia (24.03.2014).⁴
2015
1. 05.2015Se publică RECOURSE în The New England Journal of Medicine. Supraviețuirea globală mediană a fost 7,1 luni, față de 5,3 luni cu placebo.¹¹
2. FDA09.2015FDA acordă prima aprobare (22.09.2015) pentru Lonsurf, în cancerul colorectal metastatic tratat anterior.^7,10
2016
1. 02.2016Începe TAGS (NCT02500043), studiul de fază 3 care compară trifluridină/tipiracil cu placebo în cancerul gastric metastatic, inclusiv în adenocarcinom de joncțiune esogastrică, tratat anterior.²²
2. 02.2016Comitetul adoptă avizul favorabil pentru Lonsurf (25.02.2016).²
3. UE04.2016Comisia Europeană autorizează Lonsurf (25.04.2016) în , în cancerul colorectal metastatic tratat anterior sau la pacienți care nu sunt candidați pentru tratamentele disponibile.^2,4
2017
1. 07.2017Se publică studiul japonez C-TASK FORCE, cu trifluridină/tipiracil și bevacizumab la 25 de pacienți refractari. În primii 21 de pacienți evaluabili, la 16 săptămâni a fost 42,9% (IC 80% 27,8–59,0).²⁸
2. 12.2017Se publică TERRA în Journal of Clinical Oncology (online, 07.12.2017). Supraviețuirea globală mediană a fost 7,8 luni, față de 7,1 luni cu placebo.¹²
2018
1. 10.2018Se publică TAGS în The Lancet Oncology (online, 21.10.2018). Supraviețuirea globală mediană a fost 5,7 luni, față de 3,6 luni cu placebo.¹⁵
2019
1. FDA02.2019FDA aprobă (22.02.2019) o indicație nouă, în adenocarcinomul gastric sau de joncțiune esogastrică metastatic, tratat anterior cu cel puțin două linii de chimioterapie.^7,8
2. 07.2019Comitetul CHMP adoptă avizul favorabil (25.07.2019) pentru extinderea indicației la cancerul gastric metastatic.³
3. UE09.2019Comisia Europeană extinde indicația (03.09.2019) la cancerul gastric metastatic, inclusiv adenocarcinom de joncțiune esogastrică, după cel puțin două regimuri sistemice. În aceeași procedură, termenul „monoterapie” se adaugă la indicația din cancerul colorectal.³
2020
1. 01.2020Se publică studiul danez de fază 2 cu trifluridină/tipiracil cu sau fără bevacizumab (online, 27.01.2020). Supraviețuirea fără progresie mediană a fost 4,6 luni cu asocierea, față de 2,6 luni cu monoterapia.¹⁶
2. 11.2020Începe SUNLIGHT (NCT04737187), studiul de fază 3 care compară trifluridină/tipiracil cu bevacizumab cu trifluridină/tipiracil singur, în cancerul colorectal metastatic refractar.²³
2023
1. 05.2023Se publică SUNLIGHT în The New England Journal of Medicine. Supraviețuirea globală mediană a fost 10,8 luni cu asocierea, față de 7,5 luni cu trifluridină/tipiracil singur.¹⁴
2. 06.2023Comitetul CHMP adoptă avizul favorabil (22.06.2023) pentru asocierea cu bevacizumab, pe baza SUNLIGHT.^3,5
3. UE07.2023Comisia Europeană extinde indicația (26.07.2023) la asocierea cu bevacizumab, în cancerul colorectal metastatic, după cel puțin două scheme anterioare de tratament.³
4. FDA08.2023FDA aprobă (02.08.2023) trifluridină/tipiracil în monoterapie sau asociat cu bevacizumab, în cancerul colorectal metastatic tratat anterior.^7,9

Studii publicate

6 studii: 6 randomizate, 0 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu trifluridină + tipiracil (combinație fixă) decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

RECOURSE, faza 3

Faza 3Mayer RJ et al. N Engl J Med 2015;372:1909–1919; PMID 25970050Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,68 (IC 95% 0,58–0,81)Supraviețuirea globală (mediană), analiza actualizatăHR 0,69 (IC 95% 0,59–0,81)Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,48 (IC 95% 0,41–0,57)Timp până la scăderea statusului ECOG la 2 sau mai mult (mediană)HR 0,66 (IC 95% 0,56–0,78)

ClinicalTrials.gov · NCT01607957 ↗Mayer RJ et al. N Engl J Med 2015;372:1909–1919; PMID 25970050 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă trifluridină/tipiracil prelungește față de , la pacienții cu cancer colorectal metastatic refractar la chimioterapiile standard.

Cum au lucrat

800 de pacienți cu cancer colorectal metastatic tratat anterior. Vârsta mediană a fost 63 de ani, iar toți aveau 0 sau 1. Toți primiseră chimioterapie cu , oxaliplatină și irinotecan. Aproape toți primiseră bevacizumab. Tumora era de tip KRAS nemutat la 49% și mutat la 51%.

Studiu internațional, , controlat cu placebo. Randomizare 2:1 la trifluridină/tipiracil 35 mg/m² sau la placebo, ambele cu . Medicamentul se lua oral, de două ori pe zi, în zilele 1–5 și 8–12 ale unui ciclu de 28 de zile. Stratificarea s-a făcut după statusul KRAS, timpul de la diagnosticul primei metastaze și regiune.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)7,1 luni (IC 95% 6,5–7,8)față de 5,3 luni (IC 95% 4,6–6,0) 0,68 ( 0,58–0,81); p < 0,001analiza principală; 364 de decese (68,2%) față de 210 (78,9%)

Supraviețuirea globală (mediană), analiza actualizată7,2 lunifață de 5,2 luniHR 0,69 (IC 95% 0,59–0,81); p < 0,0001la 89% dintre evenimente; supraviețuire la 1 an 27,1% față de 16,6%

Supraviețuirea fără progresie (mediană)2,0 luni (IC 95% 1,9–2,1)față de 1,7 luni (IC 95% 1,7–1,8)HR 0,48 (IC 95% 0,41–0,57); p < 0,0001prospectul FDA și rezumatul FDA al aprobării: HR 0,47 (IC 95% 0,40–0,55)

Răspuns obiectiv1,5% (8 pacienți)față de 0,4% (1 pacient)analiza FDA, în populația cu intenție de tratament; durata mediană a răspunsului 7,4 luni (IC 95% 1,9–7,5)

Control al bolii44%față de 16%p < 0,0001răspuns complet, răspuns parțial sau boală stabilă

Timp până la scăderea statusului ECOG la 2 sau mai mult (mediană)5,7 lunifață de 4,0 luniHR 0,66 (IC 95% 0,56–0,78); p < 0,001

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că trifluridină/tipiracil a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale, față de placebo. -ul arată că beneficiul a apărut în toate grupurile prestabilite relevante, inclusiv după vârstă, sex, ECOG și status KRAS.^11,1,6,20,30

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente adverse semnificative clinic au fost neutropenia (38%) și leucopenia (21%). Neutropenia febrilă a apărut la 4%. S-a raportat un deces legat de trifluridină/tipiracil.

TERRA, faza 3

Faza 3Xu J et al. J Clin Oncol 2018;36:350–358; PMID 29215955Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,79 (IC 95% 0,62–0,99)

ClinicalTrials.gov · NCT01955837 ↗Xu J et al. J Clin Oncol 2018;36:350–358; PMID 29215955 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă trifluridină/tipiracil prelungește față de , la pacienții asiatici cu cancer colorectal metastatic tratat anterior.

Cum au lucrat

406 pacienți din 30 de centre din China, Coreea de Sud și Thailanda. Aveau adenocarcinom de colon sau de rect, cu status KRAS cunoscut. Boala era refractară sau intolerantă la cel puțin două regimuri anterioare de chimioterapie. Includerea a avut loc între 16.10.2013 și 15.06.2015.

Studiu de fază 3, , controlat cu placebo. Randomizare 2:1, prin metoda minimizării: 271 de pacienți la trifluridină/tipiracil și 135 la placebo. Medicamentul se lua oral, de două ori pe zi, 5 zile pe săptămână, 2 săptămâni, urmate de 14 zile fără tratament.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală, în populația cu intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)7,8 luni (IC 95% 7,1–8,8)față de 7,1 luni (IC 95% 5,9–8,2) 0,79 ( 0,62–0,99); p = 0,035urmărire mediană 13,8 luni față de 13,4 luni; test log-rank

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că trifluridină/tipiracil a adus un beneficiu de supraviețuire semnificativ statistic, față de placebo. Beneficiul a apărut indiferent de expunerea anterioară la terapii biologice. Profilul de siguranță a fost similar cu cel din rapoartele anterioare.^12,21

Siguranța

Evenimentele adverse grave au apărut la 23,2% cu trifluridină/tipiracil și la 23,7% cu placebo. Nu s-au raportat decese legate de tratament.

J003 (JapicCTI-090880), faza 2

Faza 2Yoshino T et al. Lancet Oncol 2012;13:993–1001; PMID 22951287Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,56 (IC 95% 0,39–0,81)

Yoshino T et al. Lancet Oncol 2012;13:993–1001; PMID 22951287 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă trifluridină/tipiracil prelungește față de , la pacienții japonezi cu cancer colorectal metastatic refractar sau intolerant la chimioterapiile standard.

Cum au lucrat

169 de pacienți din Japonia în populația cu : 112 la trifluridină/tipiracil și 57 la placebo. Aveau adenocarcinom colorectal confirmat, vârstă de cel puțin 20 de ani și 0–2. Primiseră cel puțin două regimuri de chimioterapie standard și boala era refractară sau intolerantă la , irinotecan și oxaliplatină.

Studiu de fază 2, multicentric, , randomizat 2:1. Trifluridină/tipiracil s-a dat oral, 35 mg/m² de două ori pe zi, într-un ciclu de 28 de zile. Ciclul avea 5 zile de tratament și 2 zile de pauză, în 2 săptămâni, urmate de 14 zile de pauză. Toți pacienții au primit . Randomizarea a folosit minimizarea, cu statusul de performanță ca factor de alocare.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală, în populația cu intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)9,0 luni (IC 95% 7,3–11,3)față de 6,6 luni (IC 95% 4,9–8,0) 0,56 ( 0,39–0,81); p = 0,0011urmărire mediană 11,3 luni; cu IC 80% HR a fost 0,56 (0,44–0,71)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate antitumorală și un profil de siguranță gestionabil la pacienții refractari sau intoleranți la chimioterapiile standard. EPAR-ul arată că regimul de 35 mg/m² de două ori pe zi a fost ales pentru studiul global RECOURSE. La alegere au contat studiile de fază 1 din Japonia și din SUA și studiul J003.^13,4

Siguranța

Neutropenia de grad 3 sau 4 a apărut la 50% (57 din 113 pacienți), leucopenia la 28% și anemia la 17%. La placebo nu a apărut neutropenie sau leucopenie de grad 3 sau mai mare. Evenimentele adverse grave au apărut la 19% cu trifluridină/tipiracil și la 9% cu placebo. Nu au existat decese legate de tratament.

SUNLIGHT, faza 3

Faza 3Prager GW et al. N Engl J Med 2023;388:1657–1667; PMID 37133585Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,61 (IC 95% 0,49–0,77)Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,44 (IC 95% 0,36–0,54)Timp până la scăderea statusului ECOG la 2 sau mai mult (mediană)HR 0,54 (IC 95% 0,43–0,67)

ClinicalTrials.gov · NCT04737187 ↗Prager GW et al. N Engl J Med 2023;388:1657–1667; PMID 37133585 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea bevacizumab la trifluridină/tipiracil prelungește față de trifluridină/tipiracil singur, la pacienții cu cancer colorectal metastatic refractar.

Cum au lucrat

492 de pacienți, cu cel mult două regimuri anterioare pentru boala avansată. Toți primiseră . Un procent de 99,8% primiseră irinotecan și 98% oxaliplatină. 72% primiseră un anticorp anti-. Vârsta mediană a fost 63 de ani. Statusul era 0 la 46% și 1 la 54%. Tumora era de tip RAS mutat la 71%.

Studiu internațional, deschis, randomizat 1:1. Ambele brațe au primit trifluridină/tipiracil 35 mg/m² oral, de două ori pe zi, în zilele 1–5 și 8–12 ale unui ciclu de 28 de zile. Un braț a primit în plus bevacizumab 5 mg/kg intravenos, în zilele 1 și 15. Bevacizumab singur nu era permis. Stratificarea s-a făcut după regiune, timpul de la diagnosticul bolii metastatice și statusul RAS.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală. Supraviețuirea fără progresie a fost criteriu secundar.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)10,8 luni (IC 95% 9,4–11,8)față de 7,5 luni (IC 95% 6,3–8,6) 0,61 ( 0,49–0,77); p < 0,001148 de decese (60,2%) față de 183 (74,4%); control: trifluridină/tipiracil singur

Supraviețuirea fără progresie (mediană)5,6 luni (IC 95% 4,5–5,9)față de 2,4 luni (IC 95% 2,1–3,2)HR 0,44 (IC 95% 0,36–0,54); p < 0,001evaluare de investigator

Răspuns obiectiv6,10% (IC 95% 3,45–9,86)față de 1,22% (IC 95% 0,25–3,52)evaluare de investigator; control al bolii 69,51% față de 41,87%

Timp până la scăderea statusului ECOG la 2 sau mai mult (mediană)9,3 luni (IC 95% 8,34–10,61)față de 6,3 luni (IC 95% 5,55–7,23)HR 0,54 (IC 95% 0,43–0,67)

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că trifluridină/tipiracil cu bevacizumab a prelungit supraviețuirea globală, față de trifluridină/tipiracil singur. -ul arată că beneficiul a apărut în toate straturile de randomizare și în subgrupurile prestabilite. Autorii nu raportează decese legate de tratament.^{14,1,5,6,23,27}

Siguranța

Evenimentele adverse de grad ≥ 3 au apărut la 72,4% cu asocierea și la 69,5% cu trifluridină/tipiracil singur (EPAR). Neutropenia a apărut la 69% cu asocierea (48% de grad ≥ 3). Monoterapia din datele cumulate (1 114 pacienți) a avut 53% (34%) (RCP). Oprirea trifluridină/tipiracil din cauza evenimentelor adverse a fost 12,6% în ambele brațe.

Studiul danez, faza 2 (EudraCT 2016-005241-23)

Faza 2Pfeiffer P et al. Lancet Oncol 2020;21:412–420; PMID 31999946Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,45 (IC 95% 0,29–0,72)

Pfeiffer P et al. Lancet Oncol 2020;21:412–420; PMID 31999946 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea bevacizumab la trifluridină/tipiracil prelungește , la pacienții cu cancer colorectal metastatic chimiorefractar.

Cum au lucrat

93 de pacienți din patru centre oncologice din Danemarca. Boala era refractară sau intolerantă la , irinotecan, oxaliplatină și, la RAS nemutat, la cetuximab sau panitumumab. Statusul de performanță OMS era 0 sau 1.

Studiu inițiat de investigatori, deschis, randomizat 1:1. Un braț a primit trifluridină/tipiracil 35 mg/m² de două ori pe zi, în zilele 1–5 și 8–12 la 28 de zile. Celălalt braț a primit aceeași schemă și bevacizumab 5 mg/kg intravenos, în zilele 1 și 15. Randomizarea s-a stratificat după centru și statusul RAS.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de investigator.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)4,6 luni (IC 95% 3,5–6,5)față de 2,6 luni (IC 95% 1,6–3,5) 0,45 ( 0,29–0,72); p = 0,0015Trifluridină/tipiracil cu bevacizumab față de trifluridină/tipiracil singur; urmărire mediană 10,0 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o îmbunătățire semnificativă și relevantă clinic a supraviețuirii fără progresie cu asocierea, față de , cu toxicitate tolerabilă. Criteriul principal a fost supraviețuirea fără progresie, nu .¹⁶

Siguranța

Neutropenia de grad ≥ 3 a apărut la 38% (18 din 47) cu monoterapia și la 67% (31 din 46) cu asocierea. Evenimentele adverse grave au apărut la 45% și, respectiv, la 41%. Niciun deces nu a fost legat de tratament.

TAGS, faza 3

Faza 3Shitara K et al. Lancet Oncol 2018;19:1437–1448; PMID 30355453Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,69 (IC 95% 0,56–0,85)Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,57 (IC 95% 0,47–0,70)Timp până la scăderea statusului ECOG la 2 sau mai mult (mediană)HR 0,69 (IC 95% 0,562–0,854)

ClinicalTrials.gov · NCT02500043 ↗Shitara K et al. Lancet Oncol 2018;19:1437–1448; PMID 30355453 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă trifluridină/tipiracil prelungește față de , la pacienții cu cancer gastric metastatic puternic tratat anterior, inclusiv cu adenocarcinom de joncțiune esogastrică.

Cum au lucrat

507 pacienți din 110 spitale universitare din 17 țări, cu adenocarcinom gastric metastatic, inclusiv de joncțiune esogastrică, nerezecabil. Primiseră cel puțin două regimuri anterioare și aveau progresie radiologică. Toți aveau 0 sau 1. Vârsta mediană a fost 63 de ani. Tumora era gastrică la 71,0%, de joncțiune esogastrică la 28,6% și de ambele tipuri la 0,4%. Aproape toți (99,8%) primiseră , toți primiseră compuși de platină, 90,5% un și 55,4% irinotecan. Un procent de 33,3% primiseră ramucirumab și 16,6% terapie țintită asupra HER2.

Studiu internațional, , controlat cu placebo. Randomizare 2:1 la trifluridină/tipiracil 35 mg/m² sau la placebo, ambele cu . Medicamentul se lua oral, de două ori pe zi, în zilele 1–5 și 8–12 ale unui ciclu de 28 de zile. Stratificarea s-a făcut după regiune, statusul ECOG și tratamentul anterior cu ramucirumab.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală, în populația cu intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)5,7 luni (IC 95% 4,8–6,2)față de 3,6 luni (IC 95% 3,1–4,1) 0,69 ( 0,56–0,85); p = 0,00058p bilateral; 244 de decese (72,4%) față de 140 (82,4%); supraviețuire la 1 an 21,2% față de 13,0%

Supraviețuirea fără progresie (mediană)2,0 luni (IC 95% 1,9–2,3)față de 1,8 luni (IC 95% 1,7–1,9)HR 0,57 (IC 95% 0,47–0,70); p < 0,0001

Control al bolii44,1%față de 14,5%p < 0,0001răspunsul obiectiv a fost 4,5% față de 2,1%, fără diferență semnificativă (p = 0,2833)

Timp până la scăderea statusului ECOG la 2 sau mai mult (mediană)4,3 lunifață de 2,3 luniHR 0,69 (IC 95% 0,562–0,854); p = 0,0005

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că trifluridină/tipiracil a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea globală, față de placebo, la pacienți cu cancer gastric avansat, puternic tratați anterior. -ul arată că beneficiul a apărut în toate grupurile prestabilite relevante, inclusiv după statusul HER2.^15,1,6,22

Siguranța

Evenimentele adverse de orice cauză, de grad ≥ 3, au apărut la 80% cu trifluridină/tipiracil și la 58% cu placebo. Cele mai frecvente au fost neutropenia (34%) și anemia (19%). Evenimentele adverse grave au apărut la 43% și, respectiv, la 42%. S-a raportat câte un deces legat de tratament în fiecare braț.

Administrare și farmacologie

administrare și doza autorizată, tratament de susținere, ajustări la toxicitate, insuficiență renală, insuficiență hepatică, alte grupe de pacienți, sarcină, alăptare și fertilitate, interacțiuni, farmacocinetică, metabolizare și eliminare.

administrare și doza autorizată	Trifluridină/tipiracil se ia pe cale orală. Doza este 35 mg/m² pe doză, de două ori pe zi, în zilele 1–5 și 8–12 ale fiecărui ciclu de 28 de zile. Tratamentul continuă până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Doza se calculează după suprafața corporală (SC). Ea merge de la 35 mg pe doză (SC sub 1,07 m²) la 80 mg pe doză (SC de 2,30 m² sau peste). Doza nu depășește 80 mg pe doză, adică 160 mg pe zi. Doza este aceeași în și în asociere cu bevacizumab. În asociere, bevacizumab se dă intravenos, 5 mg/kg la două săptămâni, în zilele 1 și 15 ale ciclului. -ul UE cere înghițirea comprimatelor cu un pahar cu apă, în decurs de 1 oră de la încheierea mesei de dimineață și de seară. Prospectul FDA cere administrarea cu alimente și înghițirea comprimatelor întregi. Pacientul nu compensează o doză omisă. Prospectul FDA adaugă că nu se repetă nici dozele vărsate. Trifluridină/tipiracil este un medicament citotoxic. Prospectul FDA cere proceduri speciale de manipulare și mănuși pentru persoanele care îl manipulează, iar RCP-ul cere spălarea mâinilor după manipulare.^1,6,5
tratament de susținere	Pentru greață, vărsături sau diaree, RCP-ul prevede tratament antiemetic, tratament antidiareic și rehidratare cu electroliți, după nevoie. Pentru infecțiile grave, RCP-ul menționează antibioticele și , după indicația clinică. RCP-ul cere hemoleucograma completă înaintea inițierii, apoi la nevoie și cel puțin înaintea fiecărui ciclu. Prospectul FDA cere hemoleucograma înaintea fiecărui ciclu și în ziua 15 a ciclului. Pentru , RCP-ul recomandă monitorizarea cu bandelete reactive, înaintea tratamentului și în timpul lui.^1,6
ajustări la toxicitate	Ciclul nu începe dacă sunt sub 1,5 × 10⁹/l sau trombocitele sunt sub 75 × 10⁹/l. Tratamentul nu începe la toxicitate non-hematologică de grad 3 sau 4, netratată și relevantă clinic, dobândită din terapii anterioare. Prospectul FDA cere revenirea la gradul 0 sau 1 înaintea fiecărui ciclu. În cursul ciclului, dozele se întrerup dacă neutrofilele scad sub 0,5 × 10⁹/l sau trombocitele sub 50 × 10⁹/l. Reluarea se face la începutul ciclului următor, când neutrofilele revin la 1,5 × 10⁹/l sau peste și trombocitele la 75 × 10⁹/l sau peste. Dozele se întrerup la și la reacții adverse non-hematologice de grad 3 sau 4. Reluarea cere revenirea la gradul 1 sau la valoarea inițială. Excepțiile sunt greața sau vărsăturile de grad 3 controlate cu antiemetice și diareea sensibilă la antidiareice. La reluare, doza scade cu 5 mg/m² pe doză. Aceeași scădere se aplică după de grad 4 sau trombocitopenie sub 25 × 10⁹/l care amână ciclul următor cu peste o săptămână. Sunt permise cel mult 3 scăderi ale dozei, până la 20 mg/m² de două ori pe zi. După scădere, doza nu mai crește. Prospectul FDA oprește definitiv tratamentul la pacienții care nu tolerează 20 mg/m² de două ori pe zi. Pentru reacțiile legate de bevacizumab, se aplică informațiile de produs ale bevacizumab.^1,6
insuficiență renală	Insuficiența renală ușoară (ClCr 60–89 ml/min) sau moderată (ClCr 30–59 ml/min) nu cere ajustarea . La insuficiența moderată, reacțiile adverse severe și grave și modificările de doză tind să fie mai frecvente. RCP-ul recomandă monitorizare frecventă a toxicității hematologice. Insuficiența severă (ClCr 15–29 ml/min) cere o doză de inițiere de 20 mg/m² de două ori pe zi. Reducerea merge până la 15 mg/m² de două ori pe zi. Tratamentul nu se recomandă în boala renală în stadiu terminal (ClCr sub 15 ml/min sau dializă), din lipsa datelor. Expunerea () la trifluridina crește de 1,6 ori în insuficiența moderată și de 1,4 ori în cea severă, față de funcția renală normală. Expunerea la tipiracil crește de 2,3 ori și, respectiv, de 4,1 ori.^1,6
insuficiență hepatică	Insuficiența hepatică ușoară nu cere ajustarea dozei de inițiere. Tratamentul nu se recomandă în insuficiența hepatică inițială moderată sau severă (bilirubină totală peste 1,5 × ). Motivul este incidența mai mare a hiperbilirubinemiei de grad 3 sau 4 în insuficiența moderată. RCP-ul precizează că datele sunt foarte limitate. Prospectul FDA raportează bilirubină crescută de grad 3 sau 4 la 5 din 6 pacienți cu insuficiență moderată. Farmacocinetica nu a diferit semnificativ statistic între insuficiența ușoară sau moderată și funcția hepatică normală.^1,6
alte grupe de pacienți	La vârsta de 65 de ani sau peste, doza nu se ajustează. Datele la peste 75 de ani sunt limitate. Doza de inițiere nu se ajustează după etnie. Conform RCP-ului, medicamentul nu are utilizare relevantă la copii și adolescenți în cancerul colorectal și gastric metastatic. Prospectul FDA scrie că siguranța și eficacitatea nu sunt stabilite la copii. Vârsta, sexul și rasa nu au efecte clinic relevante asupra farmacocineticii.^1,6
sarcină, alăptare și fertilitate	Trifluridina poate dăuna fătului. Medicamentul nu se folosește în sarcină, cu excepția cazului în care starea clinică o cere. RCP-ul cere femeilor fertile contracepție extrem de eficace în timpul tratamentului și până la 6 luni după el. Bărbații cu partenere fertile folosesc contracepție eficace în timpul tratamentului și până la 6 luni după el. Prospectul FDA cere verificarea sarcinii înainte de tratament și prezervativ la bărbați până la 3 luni după ultima doză. Alăptarea se întrerupe în timpul tratamentului. Prospectul FDA cere întreruperea ei și timp de o zi după ultima doză. Pacienții care doresc un copil primesc consiliere privind reproducerea și crioconservarea ovulelor sau a spermei, înainte de tratament.^1,6
interacțiuni	Studiile in vitro nu arată inhibiție sau a citocromului P450 de către trifluridina, tipiracil sau metabolitul FTY. Trifluridina este substrat pentru transportorii nucleozidici CNT1, ENT1 și ENT2. RCP-ul recomandă prudență cu medicamentele care interacționează cu acești transportori. Tipiracil este substrat pentru OCT2 și MATE1. Inhibitorii lor pot crește concentrația de tipiracil. Substraturile umane, de exemplu zidovudina, pot concura cu trifluridina pentru activare. RCP-ul recomandă la acestea monitorizarea scăderii eficacității antiviralului. El recomandă și luarea în considerare a unui antiviral care nu e substrat al timidin-kinazei, ca lamivudina, didanozina sau abacavirul. Nu se știe dacă trifluridină/tipiracil scade eficacitatea contraceptivelor hormonale. Femeile care le folosesc adaugă o metodă contraceptivă de barieră.^1,6
farmacocinetică	Se absoarbe cel puțin 57% din doza de trifluridină și cel puțin 27% din doza de tipiracil. Timpul până la concentrația maximă () este de aproximativ 2 ore pentru trifluridină și de aproximativ 3 ore pentru tipiracil. În ziua 12 a ciclului 1, ASC a trifluridinei este de aproximativ 3 ori mai mare decât în ziua 1. este de aproximativ 2 ori mai mare. Tipiracil nu se acumulează. După o de 35 mg/m², tipiracil crește ASC a trifluridinei de 37 de ori. Cmax crește de 22 de ori, față de trifluridina singură. O masă bogată în lipide și calorii nu schimbă ASC a trifluridinei. Ea scade cu aproximativ 40% Cmax a trifluridinei, precum și Cmax și ASC ale tipiracilului. Legarea de proteinele plasmatice este peste 96% pentru trifluridină, în principal de albumină, și sub 8% pentru tipiracil. este 21 l pentru trifluridină și 333 l pentru tipiracil. În cancerul colorectal, a părut mai favorabilă în grupul cu ASC a trifluridinei peste mediană: 9,3 luni, față de 8,1 luni în grupul cu ASC sub mediană. Neutropenia de grad ≥ 3 a fost mai frecventă în grupul cu ASC mare: 47,8% față de 30,4%.^1,6
metabolizare și eliminare	metabolizează trifluridina în principal, în metabolitul inactiv FTY (5-trifluorometiluracil). Enzimele citocromului P450 nu o metabolizează. Trifluridina absorbită se elimină prin urină sub formă de FTY și de izomeri ai glucuronatului de trifluridină. In vitro, tipiracil nu s-a metabolizat în fracțiunea S9 de ficat uman și nici în umane crioconservate. Metabolitul principal este 6-hidroximetiluracilul (6-HMU). al trifluridinei este 1,4 ore în ziua 1 și 2,1 ore în ziua 12 a ciclului 1. Pentru tipiracil, este 2,1 și 2,4 ore. -ul oral este 10,5 l/oră pentru trifluridină și 109 l/oră pentru tipiracil. După trifluridină marcată radioactiv, s-a eliminat 60% din doză. Urina a eliminat 55% din doză în 24 de ore, iar materiile fecale și aerul expirat sub 3%. După tipiracil marcat radioactiv, s-a regăsit 77% din doză: 27% în urină și 50% în materiile fecale.^1,6

Ce nu am putut verifica

6 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Numărul și data actului prin care CNAS a aprobat protocolul poziției 134 (L01BC59), precum și data ultimei revizuiri. Copiile citite ale protocolului și ale formularelor nu poartă numărul ordinului. Pagina CNAS a protocoalelor terapeutice, descărcată la 20.10.2026, nu conține textul „trifluridină” sau codul L01BC59. Ultima căutare: 20.10.2026.
Medicamentele generice cu trifluridină/tipiracil autorizate prin proceduri naționale în alte state ale UE. Lista EMA a medicamentelor autorizate centralizat conține numai Lonsurf ²⁹. Nomenclatorul ANMDMR conține, la 20.10.2026, numai Lonsurf ³². Indexul HMA al procedurilor descentralizate și de recunoaștere mutuală nu a fost consultat. Ultima căutare: 20.10.2026.
Un biomarker predictiv validat pentru răspunsul la trifluridină/tipiracil. EPAR-ul din 2016 notează că în RECOURSE nu s-a planificat o analiză de biomarkeri ⁴. El notează și că solicitantul nu a furnizat o analiză de biomarkeri pentru J003 ⁴. Potrivit EPAR-ului din 2016, nu părea să existe un marker predictiv care să definească subpopulații cu beneficiu mai mare sau nul ⁴. Căutarea în Europe PMC a găsit titluri ale unor analize exploratorii, de exemplu pentru polimorfismul FGFR4 p.G388R, albumina serică și statusul RAS. Textele lor nu au fost citite. Ultima căutare: 20.10.2026.
Textul integral al articolelor RECOURSE, TERRA, J003, TAGS, SUNLIGHT și al studiului danez de fază 2. Revistele (New England Journal of Medicine, Lancet Oncology, Journal of Clinical Oncology) sunt cu acces protejat și nu s-au consultat. Europe PMC nu listează text integral liber pentru aceste articole. Fișa folosește rezumatele din Europe PMC, rezumatele caracteristicilor produsului, rapoartele EPAR și documentele FDA. Răspunsul obiectiv din TERRA și din TAGS, din articole, nu a putut fi verificat. Ultima căutare: 20.10.2026.
Concordanța dintre RCP-ul în limba română și cel în limba engleză pentru statusul RAS din SUNLIGHT. RCP-ul în limba română scrie că 71% dintre pacienți aveau tumoră de tip KRAS sălbatic. RCP-ul în limba engleză și prospectul FDA scriu că 71% aveau tumoră RAS mutată. Prospectul FDA numără 142 de pacienți cu RAS nemutat din 492, ceea ce susține varianta engleză. Fișa urmează varianta engleză ^6,27. Ultima căutare: 20.10.2026.
Formularea exactă a indicației în asociere cu bevacizumab în toate versiunile lingvistice ale RCP-ului. RCP-ul în română și în italiană spune „cel puțin două” scheme anterioare. RCP-ul în engleză și în spaniolă spune „două” scheme. Fișa urmează textul în română. Studiul SUNLIGHT a inclus pacienți cu cel mult două regimuri anterioare pentru boala avansată ^6,27. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

63 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

analiză exploratorie: Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
analog nucleozidic: Moleculă asemănătoare unui nucleozid, unitatea din care se construiește ADN-ul. Celula o folosește greșit și o încorporează în ADN, ceea ce îi afectează funcția.
angiogeneză: Formarea de vase de sânge noi din vasele existente; tumorile o folosesc pentru aportul de oxigen și de nutrienți.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
biodisponibilitate: Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
boală pulmonară interstițială: Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
boală stabilă: Răspuns la tratament în care tumora nu crește și nu se micșorează suficient pentru a fi socotită progresie sau răspuns parțial, după criteriile de măsurare.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
combinație în doză fixă: Două sau mai multe substanțe active în același comprimat sau în aceeași capsulă, în proporție stabilită. Pacientul le ia împreună, într-o singură administrare.
control al bolii: Procentul pacienților la care boala s-a redus sau a rămas stabilă la evaluarea imagistică.
doză de inițiere: Doză mai mică, dată la începutul tratamentului înaintea dozei-țintă, ca să scadă riscul unor reacții precoce, de exemplu sindromul de eliberare de citokine.
doze unice crescătoare: Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
EGFR: Receptorul factorului de creștere epidermal: receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei, care transmite semnale de proliferare și supraviețuire.
endoteliu: Stratul de celule care căptușește interiorul vaselor de sânge.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
fibrilație atrială: Tulburare a ritmului inimii, cu bătăi neregulate ale atriilor. Crește riscul de cheaguri și de accident vascular cerebral.
fluoropirimidină: Clasă de chimioterapice care opresc sinteza ADN: 5-fluorouracil (5-FU) și capecitabina, care se transformă în 5-FU în organism.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
G-CSF: Factor de creștere care stimulează producția de neutrofile în măduva osoasă. Se dă pentru a preveni sau a trata neutropenia.
hepatocit: Celula principală a ficatului. Virusurile hepatitice B și D infectează această celulă.
HER2-pozitiv: Tumoră cu proteina HER2 în exces (scor 3+ la IHC) sau cu gena ERBB2 amplificată (ISH pozitiv).
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
inducție și întreținere: Inducția este faza inițială a tratamentului, cu doze mai mari sau mai dese, care urmărește să obțină răspunsul. Întreținerea este faza următoare, care păstrează răspunsul obținut.
izoformă: Variantă a aceleiași proteine, produsă de aceeași genă, de obicei prin matisare alternativă.
leucopenie: Scădere a numărului de globule albe din sânge, cu risc crescut de infecții.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
mielosupresie: Scăderea producției de celule sanguine în măduva osoasă, cu anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
neutrofil: Celulă albă din sânge, prima care ajunge la locul unei infecții sau al unei inflamații.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
neutropenie febrilă: Febră la un pacient cu un număr foarte scăzut de neutrofile. Este o urgență, din cauza riscului de infecție gravă.
PD-1: Receptor de pe limfocitele T care le frânează activitatea când se leagă de PD-L1 sau PD-L2.
PD-L1: Proteină de pe celulele tumorale sau imune care se leagă de PD-1 și frânează limfocitele T.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
proteinurie: Prezența proteinelor în urină, în cantitate mai mare decât normal. Poate arăta o suferință a rinichiului.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
RAS nemutat (RAS wild-type): Tumoră fără mutații în genele KRAS și NRAS (exonii 2, 3 și 4), testate înainte de tratament.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
stomatită: Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
studiu de fază 1/2: Studiu care combină două etape: prima testează siguranța și stabilește doza, a doua urmărește primele semne de activitate la un grup mai mare de pacienți.
studiu dublu-orb: Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
taxan: Chimioterapic care blochează funcționarea microtubulilor și oprește diviziunea celulei. Exemple: docetaxel, cabazitaxel.
timidilat sintază: Enzimă care produce timidilatul, o componentă necesară sintezei ADN. Blocarea ei oprește sinteza ADN.
timidin-fosforilază: Enzimă care degradează timidina și unii analogi ai ei, mai ales în intestin și în ficat. Un inhibitor al ei crește expunerea la acești analogi.
timidin-kinază: Enzimă care fosforilează timidina și unii analogi ai ei. Fosforilarea îi activează pentru încorporarea în ADN.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
tmax (timpul până la concentrația maximă): Timpul scurs de la administrarea dozei până la cea mai mare concentrație a medicamentului în sânge.
tratament de susținere optim (BSC): Îngrijire care ameliorează simptomele și susține pacientul, fără tratament antitumoral specific. În studii, brațul BSC este comparatorul fără medicamentul testat.
VEGF: Factorul de creștere al endoteliului vascular: principala proteină care stimulează formarea vaselor de sânge noi.
VEGFR (VEGFR1–3): Receptorii factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3): receptori tirozin-kinazici de pe celulele endoteliale, care stimulează formarea de vase noi.
volum aparent de distribuție: Volumul teoretic în care s-ar distribui medicamentul la concentrația din plasmă; valorile mari arată distribuție largă în țesuturi.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

33 de surse.

European Medicines Agency. Lonsurf (trifluridină/tipiracil): anexa I, rezumatul caracteristicilor produsului, limba română (EMEA/H/C/003897). Informațiile despre produs actualizate la 11.09.2023. Consultat 20.10.2026. EMA (RCP) (PDF) ↗
European Medicines Agency. Lonsurf (trifluridine / tipiracil): EPAR, prezentare generală și detaliile produsului (EMEA/H/C/003897; aviz CHMP 25.02.2016, autorizație 25.04.2016; pagina actualizată la 05.04.2024). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Lonsurf: EPAR, pașii procedurali și informațiile științifice după autorizare (II/0012: aviz 25.07.2019, decizie 03.09.2019; II/0026: aviz 22.06.2023, decizie 26.07.2023; actualizat 05.04.2024). Consultat 20.10.2026. EMA (pași procedurali) (PDF) ↗
European Medicines Agency. Lonsurf: EPAR, raportul public de evaluare (EMA/CHMP/287846/2016): istoricul cererii, studiile de dezvoltare, farmacologia, programul clinic și raportul beneficiu–risc. Consultat 20.10.2026. EMA (raport de evaluare) (PDF) ↗
European Medicines Agency. Lonsurf: EPAR, raportul de evaluare a variației II/0026 (EMA/CHMP/221594/2023): extinderea indicației la asocierea cu bevacizumab, pe baza studiului SUNLIGHT. Consultat 20.10.2026. EMA (raport de evaluare II/0026) (PDF) ↗
Taiho Oncology, Inc. LONSURF (trifluridine and tipiracil) tablets, for oral use. Prescribing information (prospectul FDA, revizia 8/2023, DailyMed, setid f5beed22-d71d-4c0d-8dca-2c7317d65d85, versiunea publicată la 18.11.2025). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 207981 – LONSURF (trifluridine and tipiracil), prin openFDA (lista cererilor și a suplimentelor: aprobarea inițială 22.09.2015, S-008 din 22.02.2019, S-012 din 02.08.2023). Consultat 20.10.2026. FDA (openFDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. NDA 207981/S-008: scrisoare de aprobare a suplimentului (indicația nouă în cancerul gastric sau de joncțiune esogastrică), 22.02.2019. Consultat 20.10.2026. FDA (scrisoare de aprobare) (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. NDA 207981/S-012: scrisoare de aprobare a suplimentului (monoterapie sau asociere cu bevacizumab în cancerul colorectal, pe baza studiului SUNLIGHT), 02.08.2023. Consultat 20.10.2026. FDA (scrisoare de aprobare) (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. LONSURF (trifluridine and tipiracil) tablets: prospectul inițial (revizia 09/2015), indicația din cancerul colorectal metastatic. Consultat 20.10.2026. FDA (prospectul din 2015) (PDF) ↗
Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372:1909-1919. PMID 25970050 (consultat rezumatul din Europe PMC). PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1414325
Xu J, Kim TW, Shen L, Sriuranpong V, Pan H, Xu R, et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018;36:350-358. PMID 29215955 (consultat rezumatul din Europe PMC). PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2017.74.3245
Yoshino T, Mizunuma N, Yamazaki K, Nishina T, Komatsu Y, Baba H, et al. TAS-102 monotherapy for pretreated metastatic colorectal cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13:993-1001. PMID 22951287 (consultat rezumatul din Europe PMC). PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(12)70345-5
Prager GW, Taieb J, Fakih M, Ciardiello F, Van Cutsem E, Elez E, et al. Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023;388:1657-1667. PMID 37133585 (consultat rezumatul din Europe PMC). PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa2214963
Shitara K, Doi T, Dvorkin M, Mansoor W, Arkenau HT, Prokharau A, et al. Trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with heavily pretreated metastatic gastric cancer (TAGS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:1437-1448. PMID 30355453 (consultat rezumatul din Europe PMC). PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(18)30739-3
Pfeiffer P, Yilmaz M, Möller S, Zitnjak D, Krogh M, Petersen LN, et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21:412-420. PMID 31999946 (consultat rezumatul din Europe PMC). PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(19)30827-7
Tanaka N, Sakamoto K, Okabe H, Fujioka A, Yamamura K, Nakagawa F, et al. Repeated oral dosing of TAS-102 confers high trifluridine incorporation into DNA and sustained antitumor activity in mouse models. Oncol Rep. 2014;32:2319-2326. PMID 25230742. PubMed ↗ · DOI 10.3892/or.2014.3487
Emura T, Suzuki N, Yamaguchi M, Ohshimo H, Fukushima M. A novel combination antimetabolite, TAS-102, exhibits antitumor activity in FU-resistant human cancer cells through a mechanism involving FTD incorporation in DNA. Int J Oncol. 2004;25:571-578. PMID 15289858 (consultat rezumatul din Europe PMC). PubMed ↗ · DOI 10.3892/ijo.25.3.571
Lenz HJ, Stintzing S, Loupakis F. TAS-102, a novel antitumor agent: a review of the mechanism of action. Cancer Treat Rev. 2015;41:777-783. PMID 26428513 (consultat rezumatul din Europe PMC). PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.ctrv.2015.06.001
ClinicalTrials.gov. NCT01607957 (RECOURSE): TAS-102 plus best supportive care față de placebo plus best supportive care, cancer colorectal metastatic refractar. Taiho Oncology, Inc. Fază 3, început 06.2012, înrolare 800, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01955837 (TERRA): trifluridină/tipiracil (TAS-102) față de placebo la pacienți asiatici cu cancer colorectal metastatic. Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Fază 3, început 09.2013, înrolare 406, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02500043 (TAGS): TAS-102 sau placebo plus best supportive care, cancer gastric metastatic. Taiho Oncology, Inc. Fază 3, început 02.2016, înrolare 507, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04737187 (SUNLIGHT): trifluridină/tipiracil cu și fără bevacizumab, cancer colorectal metastatic refractar. Taiho Oncology, Inc. Fază 3, început 11.2020, înrolare 492, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate (CNAS). Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 134, cod L01BC59: DCI combinații (trifluridinum + tipiracilum), indicațiile din cancerul colorectal metastatic și din cancerul gastric metastatic. Text citit dintr-o copie PDF din arhiva locală (fișier preluat de pe site-ul SNOMR, septembrie 2026). Pagina protocoalelor terapeutice CNAS nu conține textul acestui protocol. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate (CNAS). Formularele specifice L01BC59 (cancer colorectal metastatic, două indicații) și L01BC59.1 (cancer gastric metastatic) pentru verificarea criteriilor de eligibilitate, DCI combinații (trifluridinum + tipiracilum). Texte citite din copii PDF din arhiva locală (fișiere preluate de pe site-ul SNOMR, septembrie 2026); formularul colorectal este scanat și a fost citit pe imaginea paginilor. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
European Medicines Agency. Avastin (bevacizumab): anexa I, rezumatul caracteristicilor produsului, limba română, secțiunea 5.1 (mecanism de acțiune). Consultat 20.10.2026. EMA (RCP) (PDF) ↗
European Medicines Agency. Lonsurf (trifluridine/tipiracil): Annex I, summary of product characteristics, versiunea în limba engleză, secțiunea 5.1 (caracteristicile populației din SUNLIGHT). Consultat 20.10.2026. EMA (RCP, engleză) (PDF) ↗
Kuboki Y, Nishina T, Shinozaki E, Yamazaki K, Shitara K, Okamoto W, et al. TAS-102 plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies (C-TASK FORCE): an investigator-initiated, open-label, single-arm, multicentre, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2017;18:1172-1181. PMID 28760399 (consultat rezumatul din Europe PMC). PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(17)30425-4
European Medicines Agency. Medicines data: lista medicamentelor autorizate centralizat (fișier JSON), căutare după substanța activă tipiracil: o singură intrare, Lonsurf (Les Laboratoires Servier, autorizat la 25.04.2016, câmpul „generic”: nu). Consultat 20.10.2026. EMA (lista medicamentelor) ↗
U.S. Food and Drug Administration. NDA 207981, LONSURF: Division Director Summary Review (Reference ID 3822886), 2015: rezultatele studiului 102-301 (RECOURSE), inclusiv răspunsul obiectiv în populația cu intenție de tratament. Consultat 20.10.2026. FDA (rezumatul aprobării din 2015) (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, prin openFDA: cererile cu substanța activă tipiracil (NDA 207981 Lonsurf; ANDA 214008 Natco, aprobată la 13.06.2023; ANDA 214024 MSN, aprobată la 08.01.2025; ANDA 214036 Intas, aprobare provizorie la 13.10.2022). Consultat 20.10.2026. FDA (openFDA) ↗
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale (ANMDMR). Nomenclatorul medicamentelor pentru uz uman, căutare după DCI TRIFLURIDINUM: 4 rezultate, toate Lonsurf (15 mg/6,14 mg și 20 mg/8,19 mg, câte două coduri CIM), deținător Les Laboratoires Servier. Consultat 20.10.2026. ANMDMR ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate (CNAS). Lista protocoalelor terapeutice (tabelul „TOATE”, noiembrie 2025, pagina 3): rândul L01BC59, DCI combinații (trifluridinum + tipiracilum), sublista C2-P3, continuarea prescrierii de medicii de familie: NU. Consultat 20.10.2026. CNAS (lista protocoalelor) (PDF) ↗