Sari la conținut
Cerere de programareProgramare
← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

vandetanib

Cunoscut și ca: Caprelsa, Zactima, ZD6474

Clasa: inhibitor de tirozin-kinază al RETȚinta: domeniile tirozin-kinazice ale RET
Cuprins
  1. Pe scurt
  2. De reținut
  3. Cum acționează
  4. Siguranța
  5. Autorizări
  6. Etapele dezvoltării
  7. Studii publicate
  8. Administrare și farmacologie
  9. Ce nu am putut verifica
  10. Termeni explicați
  11. Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Vandetanib este un , o moleculă mică administrată oral, o dată pe zi 2,12. Poartă numele comercial Caprelsa în UE și în SUA 2,12. Aparține clasei 4-anilinochinazolinelor 26.
Vandetanib inhibă kinazele , și 2,12. În modele , reduce astfel semnalul de creștere al celulei tumorale și formarea de vase noi 2,25. Mecanismul exact în local avansat sau metastatic nu este cunoscut 2.
Vandetanib este autorizat pentru carcinomul medular tiroidian nerezecabil, local avansat sau metastatic 2,12,13:
  • în SUA, pentru boala simptomatică sau progresivă, din 2011 12,13;
  • în UE, pentru boala agresivă și simptomatică, cu mutație RET, la adulți, adolescenți și copii de la 5 ani 2,9.
Prospectul FDA nu limitează indicația după statusul RET. Nici nu are indicație pediatrică 12.
În România, vandetanib are protocol terapeutic CNAS, cu codul L01XE12 (detalii în „De reținut”) 15.
Clasa terapeuticăinhibitor de tirozin-kinază al RET, VEGFR2 și EGFR (moleculă mică, administrată oral)
Țintadomeniile tirozin-kinazice ale RET, VEGFR2 (KDR) și EGFR. Vandetanib inhibă și VEGFR3, la concentrații submicromolare
Dezvoltat deAstraZeneca AB a fost solicitantul autorizării din UE 6. În SUA, aprobarea inițială a vizat AstraZeneca Pharmaceuticals LP 21. În UE, titularul autorizației a fost AstraZeneca AB, apoi Genzyme Europe B.V. din 2016 5,7. Din 21.05.2026, titular este Esteve Pharmaceuticals S.A., după un transfer de la Sanofi B.V. 4. În SUA, titularul este Genzyme Corporation, companie Sanofi 12,13.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

  • În România, vandetanib are protocol terapeutic CNAS, cu formularul specific L01XE12 (poziția nr. 163). Protocolul prevede 15:
    • indicația: agresiv și simptomatic, local avansat inoperabil sau metastazat 15;
    • includere: diagnostic confirmat histopatologic, progresiv, vârstă peste 5 ani, 0–2, tensiune arterială sub 150/90 mmHg și probe biologice care permit tratamentul în siguranță 15;
    • pacientul fără leziuni măsurabile, de exemplu doar cu metastaze osoase sau cu pleurezie cu citologie pozitivă, poate beneficia de tratament 15;
    • excludere: insuficiență hepatică severă ( C), hipertensiune necontrolată, sarcină sau alăptare și hipersensibilitate 15;
    • excludere cardiacă: sindrom QT lung congenital, peste 480 ms și istoric de torsadă a vârfurilor 15;
    • excludere prin medicamente: arsenic, cisapridă, eritromicină intravenoasă, toremifen, mizolastină, moxifloxacină și antiaritmice IA și III 15;
    • doza: 300 mg pe zi, cu ajustare la 200 sau 100 mg la indicația medicului curant. La copii și adolescenți, doza se calculează după suprafața corporală 15;
    • monitorizare: CT sau RMN la 3 luni de la început, apoi la 6 luni. Enzime hepatice la 3 luni. TSH la 6 săptămâni, apoi la 3 luni 15;
    • ECG, potasiu, calciu, magneziu și TSH după aceeași schemă ca în (vezi mai jos). Tensiunea arterială se urmărește la intervale stabilite de medic 15;
    • inițierea o fac medicii de oncologie medicală sau, la copii, pediatrii cu supraspecializare în oncologie pediatrică. Continuarea o face medicul oncolog sau pediatrul oncolog 15.
  • Protocolul CNAS nu cere ajustarea dozei în insuficiența renală ușoară sau moderată. RCP-ul cere doza inițială de 200 mg în insuficiența moderată 2,15.
  • Pentru statusul , protocolul CNAS păstrează formularea anterioară a RCP-ului. La mutație necunoscută sau negativă, decizia se ia individual, după raportul risc–beneficiu 15. RCP-ul actual din UE limitează indicația la boala cu mutație RET 2,9. Codul de formular L01XE12 diferă de codul ATC din RCP, L01EX04 2,15.
  • RCP-ul cere un test validat pentru mutația RET înaintea tratamentului. Probele de țesut se recoltează, dacă se poate, la începerea tratamentului, nu la diagnostic 2.
  • RCP-ul limitează tratamentul la pacienții cu nevoie reală. Simptomele sau progresia singure nu sunt suficiente. Ritmul de variație al calcitoninei și al poate ajuta la alegerea momentului 2.
  • Beneficiul la pacienții cu calcitonină sub 500 pg/mL nu a fost stabilit. Utilizarea la acești pacienți se analizează atent 2.
  • Monitorizarea cardiacă recomandată de RCP 2:
    • ECG, potasiu, calciu, magneziu și TSH la început, la 1, 3, 6 și 12 săptămâni, apoi la 3 luni, cel puțin un an 2;
    • același program după reducerea dozei pentru prelungirea QTc sau după o pauză de peste 2 săptămâni 2;
    • tratamentul nu se începe la QTc peste 480 ms și se oprește la o valoare unică ≥ 500 ms 2;
    • la o creștere marcată a QTc sub 500 ms, se cere sfatul unui cardiolog 2.
  • Prospectul FDA cere ECG și electroliți la început, la 2–4 și 8–12 săptămâni, apoi la 3 luni. Nu începe tratamentul la peste 450 ms 12.
  • de aproximativ 19 zile face ca reacțiile adverse, inclusiv prelungirea QTc, să persiste după oprire 2.

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă
Moleculă mică sintetică, cu formula C22H24BrFN4O2 și masa moleculară 475,36 g/mol. Denumire chimică: N-(4-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]chinazolin-4-amină. 12
clasă chimică și legarea de țintă
Vandetanib este o 4-anilinochinazolină, cu un lanț lateral bazic în poziția C-7 a nucleului chinazolinic. Este un inhibitor competitiv cu ATP al kinazelor , și . 25,26
metaboliți
N-desmetil-vandetanib se formează în principal prin . Vandetanib-N-oxid se formează prin enzimele flavin-monooxigenaze FMO1 și FMO3. Un conjugat glucuronid apare ca metabolit minor, numai în excreții. 2,12
proprietăți fizico-chimice
Solubilitatea depinde de pH și crește la pH scăzut. Vandetanib este practic insolubil în apă, cu 0,008 mg/mL la 25 °C. 12
formulare
Comprimate filmate de 100 mg și de 300 mg. Comprimatul de 100 mg este rotund, alb, marcat „Z100”. Cel de 300 mg este oval, alb, marcat „Z300”. 2,12

Mecanismul, pas cu pas

vandetanibmoleculă mică orală, inhibitor detirozin-kinazăsângenucleuvandetanibRET, VEGFR2și EGFRîn citoplasmăcelulatumorală(carcinommedulartiroidian)Calea pe care acționeazăRET, VEGFR2 și EGFR activikinaza receptorilorsemnal opritsemnal de creștere (Shc, MAPK)proliferare tumorală șiangiogenezăEfectul asupra celulei / țesutuluisemnalul Shc–MAPK redus(preclinic)proliferarea celulelor tumoraleinhibată (preclinic)angiogeneza tumorală redusă(preclinic)creșterea xenogrefelor inhibată(preclinic)123La pacient: Vandetanib încetineșteprogresia carcinomului medulartiroidian nerezecabil local avansatsau metastatic. În studiul pivot, aprelungit supraviețuirea fărăprogresie față de placebo. Nu aprelungit supraviețuirea globală.456

vandetanib (medicamentul descris) ținta celula tumorală✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

  1. Vandetanib se ia pe cale orală. Absorbția este lentă. Concentrația plasmatică maximă apare la o mediană de 6 ore 2,12. este de aproximativ 19 zile 2,12.
  2. RET, și EGFR sunt . RET apar în ereditar și în multe tumori sporadice 22. VEGFR2 și EGFR contribuie la creșterea tumorii 22.
  3. Vandetanib inhibă domeniile tirozin-kinazice din interiorul celulei ale celor trei receptori 2,25. Se leagă competitiv cu ATP 25. În teste enzimatice, 40 nM inhibă 50% din activitatea VEGFR2, iar 500 nM inhibă 50% din activitatea EGFR 23. Pentru oncoproteinele RET, valoarea este de 100 nM 24.
  4. În celulele de carcinom medular tiroidian cu mutație RET, vandetanib a redus RET, Shc și MAPK. Proliferarea celulelor a scăzut 25. Rezultatele sunt , din liniile TT și MZ-CRC-1 25.
  5. Preclinic, vandetanib a inhibat migrarea, proliferarea și supraviețuirea celulelor endoteliale stimulate de 2. La șoareci, a redus tumorală, și densitatea microvaselor 2. A inhibat și creșterea xenogrefelor de carcinom medular tiroidian 2.
  6. La pacienți, vandetanib a prelungit față de în ZETA 2,16. Mecanismul exact în boala local avansată sau metastatică nu este cunoscut 2.

Ținta și dovezile preclinice

provine din celulele C ale tiroidei, care produc calcitonină 22. Apare în două forme 22:
  • ereditară, la aproximativ 25% dintre pacienți, în cadrul sindroamelor MEN2A și MEN2B 22;
  • sporadică, la aproximativ 75% dintre pacienți 22.
Practic toți pacienții cu MEN2A sau MEN2B au ale 22. Un procent mare dintre tumorile sporadice au mutații somatice ale RET 22. Singurele alte mutații cu rol oncogenic găsite sunt cele ale RAS 22.
În ZETA, statusul RET al tumorilor a fost următorul 8:
  • pozitiv la 187 din 331 de pacienți (56,5%) 8;
  • necunoscut la 136 de pacienți (41,1%) 8;
  • negativ la 8 pacienți (2,4%) 8.
O reanaliză a probelor, cu metode noi, a reclasificat 52 din 69 de pacienți fără mutația M918T ca tumori cu mutație RET 2.
Pe lângă cele trei ținte principale, vandetanib inhibă și alte kinaze 2,12:
  • , la concentrații submicromolare 2;
  • în teste in vitro, BRK, și membri ai familiilor EPH și Src 12.
Metabolitul N-desmetil reprezintă 7–17,1% din expunerea la vandetanib. Are activitate inhibitorie similară asupra și 12.
Două observații , în celulele de carcinom medular tiroidian din linia TT, privesc scăparea de sub efectul medicamentului 25:
  • o formă a RET cu mutația V804M a salvat proliferarea celulelor în prezența vandetanib 25;
  • după inhibarea RET, stimularea EGFR a salvat parțial proliferarea. Autorii sugerează că inhibarea simultană a ambelor ținte poate limita scăparea celulelor 25.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general în studiul randomizat din carcinomul medular tiroidian, prelungirea intervalului qtc și torsada vârfurilor, reacții cutanate și fotosensibilitate și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

ZETA, vandetanib 300 mg (231 de pacienți) față de placebo (99): reacții adverse (prospectul FDA, tabelul 1)12

  • Diaree sau colită57% · grad 3–4: 11% · placebo: 27%, grad 3–4: 2%
  • Erupție cutanată53% · grad 3–4: 5% · placebo: 12%, grad 3–4: 0%
  • Dermatită acneiformă35% · grad 3–4: 1% · placebo: 7%, grad 3–4: 0%
  • Hipertensiune33% · grad 3–4: 9% · placebo: 5%, grad 3–4: 1%
  • Greață33% · grad 3–4: 1% · placebo: 16%, grad 3–4: 0%
  • Cefalee26% · grad 3–4: 1% · placebo: 9%, grad 3–4: 0%
  • Scăderea apetitului21% · grad 3–4: 4% · placebo: 12%, grad 3–4: 0%
  • Durere abdominală21% · grad 3–4: 3% · placebo: 11%, grad 3–4: 0%
  • Prelungire QT pe ECG14% · grad 3–4: 8% · placebo: 1%, grad 3–4: 1%
  • Fotosensibilitate13% · grad 3–4: 2% · placebo: 0%, grad 3–4: 0%

ZETA, aceleași brațe: anomalii de laborator (prospectul FDA, tabelul 2)12

  • Hipocalcemie57% · grad 3–4: 6% · placebo: 25%, grad 3–4: 3%
  • Creștere ALT51% · grad 3–4: 2% · placebo: 19%, grad 3–4: 0%
  • Hipoglicemie24% · placebo: 7%
  • Creștere creatinină16% · placebo: 1%

ZETA, vandetanib 300 mg față de placebo: QTc (Bazett) ≥ 500 ms (RCP)2

  • QTc ≥ 500 ms13,4% · placebo: 1,0%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general în studiul randomizat din carcinomul medular tiroidian
  • În ZETA, 231 de pacienți au primit vandetanib 300 mg și 99 au primit (prospectul FDA).
  • Expunerea mediană la vandetanib a fost de 607 zile.
  • Reacțiile cele mai frecvente au depășit 20%, cu o diferență de cel puțin 5% față de placebo. Au fost diareea sau colita (57%), erupția cutanată (53%), (35%), hipertensiunea (33%) și greața (33%).
  • Au urmat cefaleea (26%), infecțiile căilor respiratorii superioare (23%), scăderea apetitului (21%) și durerea abdominală (21%).
  • Doza a fost întreruptă la 109 pacienți (47%) și redusă la 83 (36%).
  • Oprirea definitivă din cauza reacțiilor adverse a apărut la 28 din 231 de pacienți (12%) cu vandetanib. Cu placebo, a apărut la 3 din 99 (3,0%).
  • -ul rezumă cele mai frecvente reacții astfel: diaree, erupție cutanată, greață, hipertensiune și cefalee.2,12
Prelungirea intervalului QTc și torsada vârfurilor (avertisment în chenar)
  • Prospectul FDA are un : vandetanib poate prelungi . Au apărut și moartea subită.
  • Prospectul nu permite folosirea la pacienți cu hipocalcemie, , hipomagnezemie sau sindrom QT lung. Aceste dezechilibre se corectează înaintea tratamentului.
  • Prospectul FDA nu permite folosirea nici la pacienți cu antecedente de torsada vârfurilor, bradiaritmii sau insuficiență cardiacă necompensată. Potasiul seric se menține la cel puțin 4 mEq/L.
  • Prelungirea QTc depinde de concentrație. La 300 mg, creșterea medie a fost de 28 ms, iar mediana de 35 ms (RCP).
  • Prima prelungire a apărut cel mai des în primele 3 luni, dar a putut apărea și mai târziu (RCP).
  • În RCP, 13,4% dintre pacienții cu vandetanib au avut QTc (Bazett) ≥ 500 ms, față de 1,0% cu placebo. 8% au redus doza din cauza prelungirii QTc.
  • RCP-ul notează două decese la pacienți cu QTc peste 550 ms, unul prin sepsis și unul prin insuficiență cardiacă.
  • Torsada vârfurilor și tahicardia ventriculară au fost raportate mai puțin frecvent la 300 mg zilnic (RCP).
  • Prospectul FDA se bazează pe . ΔQTcF mediu a fost de 35 ms (IC 90% 33–36). Creșterea a depășit 60 ms la 36% dintre pacienți. a depășit 500 ms la 4,3%.
  • Tabelul 1 al prospectului FDA notează QT peste 450 ms la 69% și peste 500 ms la 7% dintre pacienții cu vandetanib (corecția Fridericia). Prelungirea QT pe ECG a apărut la 14%, cu grad 3–4 la 8%.2,12
Reacții cutanate și fotosensibilitate
  • Au apărut sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică, uneori letale. La reacții severe, tratamentul se oprește definitiv, iar pacientul este trimis de urgență la evaluare (prospectul FDA).
  • Erupția cutanată a apărut la 53% dintre pacienți, cu grad 3–4 la 5%.
  • Dermatita acneiformă a apărut la 35%, cu grad 3–4 la 1%.
  • Fotosensibilitatea a apărut la 13%, cu grad 3–4 la 2%.
  • Fotosensibilitatea poate apărea și până la 4 luni după oprirea tratamentului (prospectul FDA). RCP-ul recomandă haine protectoare și cremă de protecție solară.
  • Reacțiile cutanate ușoare sau moderate se pot trata simptomatic, prin reducerea dozei sau prin întrerupere (RCP).2,12
Diaree
  • Diareea este și un simptom al bolii, și un efect cunoscut al vandetanib (RCP).
  • Diareea sau colita a apărut la 57% dintre pacienți, cu grad 3–4 la 11%.
  • RCP-ul recomandă medicamente antidiareice uzuale. Electroliții și QTc se monitorizează mai des.
  • Prospectul FDA subliniază monitorizarea electroliților și a ECG, pentru a depista devreme prelungirea QT din deshidratare.2,12
Hipertensiune și evenimente cardiovasculare
  • Hipertensiunea, inclusiv criza hipertensivă, a apărut la 33% dintre pacienți, cu grad 3–4 la 9%.
  • Insuficiența cardiacă a apărut la 0,9% cu vandetanib și la 0% cu placebo. Unele cazuri au fost letale. Insuficiența poate să nu fie reversibilă după oprire.
  • Evenimentele cerebrovasculare ischemice, inclusiv letale, au apărut la 1,3% față de 0% cu placebo.
  • Hemoragiile de grad 1–2 au apărut la 14% față de 7%. Au existat și hemoragii grave, uneori letale.
  • Prospectul FDA nu permite folosirea la pacienți cu recentă de cel puțin o jumătate de linguriță de sânge roșu.
  • RCP-ul cere prudență la pacienții cu metastaze cerebrale, din cauza hemoragiei intracraniene.
  • Inhibitorii căii pot favoriza anevrismele și disecțiile arteriale. Riscul se evaluează înainte de tratament la pacienți cu hipertensiune sau cu antecedente de anevrism (RCP).2,12
Funcția tiroidiană
  • În ZETA, 90% dintre pacienți avuseseră tiroidectomie.
  • Doza de înlocuire tiroidiană a trebuit crescută la 49% dintre pacienții cu vandetanib și la 17% dintre cei cu placebo.
  • Hipotiroidismul a apărut la 6% cu vandetanib și la 0% cu placebo.
  • Prospectul FDA cere TSH la început, la 2–4 săptămâni, la 8–12 săptămâni și apoi la 3 luni.12
Anomalii de laborator
  • Hipocalcemia a apărut la 57% dintre pacienți, cu grad 3–4 la 6%.
  • Creșterea ALT a apărut la 51%, cu grad 3–4 la 2%. Niciun pacient cu ALT de grad 3–4 nu a avut și creștere a bilirubinei.
  • a apărut la 24%, fără grad 3–4. Creșterea creatininei a apărut la 16%, fără grad 3–4.
  • Alte anomalii de laborator din prospectul FDA: hipomagnezemie (7%), (10%) și trombocitopenie (9%). Gradul 3–4 a apărut la mai puțin de 1% sau la niciun pacient.
  • a apărut la 10% dintre pacienți.
  • Insuficiența renală a fost raportată (RCP, prospectul FDA). Doza se poate întrerupe, ajusta sau opri.
  • Creșterile ALT se rezolvă de obicei în timpul tratamentului sau după o întrerupere de 1–2 săptămâni. RCP-ul recomandă monitorizarea periodică.2,12
Boală pulmonară interstițială și sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă
  • a fost observată, uneori letală. La dispnee, tuse și febră, tratamentul se întrerupe și se începe investigarea.
  • Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) este un edem vasogen subcortical, diagnosticat prin RMN cerebral.
  • RCP-ul consideră SEPR o reacție adversă mai puțin frecventă. S-a observat cu vandetanib singur și asociat cu chimioterapie.
  • SEPR se ia în considerare la pacienți cu convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie sau stare mentală modificată.
  • În studiile clinice, 3 din 4 pacienți cu SEPR aveau și hipertensiune (prospectul FDA).2,12
Efecte oculare și osteonecroză
  • Vederea încețoșată a apărut la 9% cu vandetanib și la 1% cu placebo. Anomaliile corneene au apărut la 13%.
  • Examenul cu lampa cu fantă a arătat opacități corneene ( în vârtej). RCP-ul nu cere examen de rutină cu lampa cu fantă.
  • Prospectul FDA cere examen oftalmologic la pacienții care raportează modificări de vedere.
  • Osteonecroza, inclusiv a maxilarului, a fost raportată. Unele cazuri au apărut la pacienți cu tratament antiresorbtiv anterior sau concomitent.
  • Examenul cavității bucale se face înaintea tratamentului și periodic. Pacientul primește sfaturi de igienă orală.2,12
Copii și adolescenți
  • Datele clinice pediatrice din RCP provin de la 16 pacienți de 9–17 ani cu ereditar.
  • Profilul de siguranță a fost în concordanță cu cel de la adulți. Nu există date de siguranță pe termen lung.
  • Toți copiii și adolescenții din studiul pediatric au avut creștere liniară în înălțime.
  • , vandetanib a afectat țesuturile în creștere dependente de vascularizație, cum sunt dinții și .
  • Materialele educaționale din UE cer monitorizarea atentă a anomaliilor dentare și osoase la copii și a erorilor de dozare.2,19
Sarcină, alăptare și fertilitate
  • Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului (RCP). Prospectul FDA o exclude și timp de 4 luni după ultima doză.
  • Femeile fertile și bărbații fertili folosesc contracepție eficace în timpul tratamentului și cel puțin 4 luni după ultima doză.
  • La șobolani, vandetanib a avut efecte embriotoxice, fetotoxice și malformative.
  • Tratamentul continuă la gravide numai dacă beneficiul pentru mamă depășește riscul pentru făt (RCP). Prospectul FDA cere verificarea sarcinii înaintea tratamentului.
  • Studiile pe animale arată că vandetanib poate afecta fertilitatea masculină și feminină. Nu există date la om.2,12
Supradozaj
  • Nu există tratament specific. Reacțiile adverse se tratează simptomatic.
  • După un supradozaj, se întrerupe doza următoare și se face un ECG în 24 de ore, pentru a depista prelungirea QTc.
  • Reacțiile pot persista mult timp, din cauza timpului de înjumătățire lung.2,12

Autorizări de punere pe piață

2 decizii ale agențiilor, 2011–2012.
AgențiaDataIndicația
FDA (SUA)06.04.2011Vandetanib este un inhibitor de kinază indicat în tratamentul carcinomului medular tiroidian simptomatic sau progresiv, la pacienți cu boală nerezecabilă local avansată sau metastatică. Utilizarea la pacienți cu boală indolentă, asimptomatică sau cu progresie lentă se face numai după o analiză atentă a riscurilor tratamentului. Siguranța și eficacitatea la copii nu au fost stabilite.12,13,21
Comisia Europeană (EMA)17.02.2012Caprelsa este indicat în tratamentul carcinomului medular tiroidian agresiv și simptomatic, cu mutație (rearanjat în cursul transfecției), la pacienți cu boală nerezecabilă local avansată sau metastatică. Este indicat la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 5 ani și peste. Autorizația din 2012 era condiționată. Indicația inițială includea și pacienții cu mutație RET necunoscută sau negativă, cu mențiunea unui posibil beneficiu mai mic. Comisia Europeană a extins indicația la copii și adolescenți la 16.12.2016. A restrâns-o la boala cu mutație RET la 28.11.2022, când autorizația a încetat să fie condiționată.2,3,5,6,9

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

21 de etape, 2004–2026.
  1. 2004
    1. 11.2004Începe studiul de fază 2 D4200C00008 (NCT00098345), cu 300 mg pe zi, în ereditar.28
  2. 2006
    1. 08.2006Începe studiul de fază 2 D4200C00068 (NCT00358956), cu 100 mg pe zi, în carcinom medular tiroidian ereditar.29
    2. 11.2006Începe studiul de fază 3 ZETA (NCT00410761), cu , în carcinom medular tiroidian nerezecabil local avansat sau metastatic.27
  3. 2007
    1. 07.2007Începe al Institutului Național al Cancerului din SUA (NCT00514046), la copii și adolescenți cu carcinom medular tiroidian ereditar.30,10
  4. 2010
    1. 02.2010Sunt publicate rezultatele studiului D4200C00008 (30 de pacienți tratați inițial cu 300 mg).17
    2. 06.2010Sunt publicate rezultatele studiului D4200C00068 (19 pacienți, 100 mg pe zi).18
  5. 2011
    1. FDA04.2011FDA aprobă (06.04.2011) vandetanib în carcinomul medular tiroidian simptomatic sau progresiv, nerezecabil local avansat sau metastatic. Este primul medicament aprobat pentru această indicație. Aprobarea se bazează pe ZETA.13,21
    2. 11.2011 adoptă (17.11.2011) un aviz pozitiv pentru o în carcinomul medular tiroidian agresiv și simptomatic.6
  6. 2012
    1. 01.2012Este publicat ZETA în Journal of Clinical Oncology. a fost mai lungă decât cu placebo.16
    2. UE02.2012Comisia Europeană emite autorizația condiționată pentru Caprelsa (17.02.2012) în carcinomul medular tiroidian agresiv și simptomatic, nerezecabil local avansat sau metastatic.1,2,8
    3. 06.2012Începe studiul de fază 4 D4200C00097 (NCT01496313): vandetanib 150 mg față de 300 mg pe zi.31
  7. 2013
    1. 08.2013Sunt publicate rezultatele studiului pediatric al Institutului Național al Cancerului din SUA, la 16 pacienți.19
  8. 2014
    1. 02.2014Începe studiul observațional european D4200C00104 (NCT01945762), la pacienți cu și fără mutație .32
  9. 2016
    1. UE12.2016Comisia Europeană extinde indicația (16.12.2016) la copii și adolescenți de la 5 ani, cu carcinom medular tiroidian nerezecabil local avansat sau metastatic.5,7,10
  10. 2019
    1. 01.2019-ul din UE primește analiza finală a supraviețuirii globale din ZETA (decizia din 15.01.2019). Diferența dintre brațe nu este semnificativă statistic.5
    2. 02.2019Sunt publicate rezultatele studiului D4200C00097, cu două doze inițiale de vandetanib.20
  11. 2020
    1. 08.2020Este publicată din ZETA la pacienții simptomatici și cu progresie.22
  12. 2022
    1. 11.2022Comisia Europeană restrânge indicația la boala cu mutație RET (decizia din 28.11.2022). Totodată, încheie obligațiile specifice ale autorizației condiționate. Decizia urmează evaluării studiului D4200C00104 și a reanalizei probelor din ZETA.5,9,11
  13. 2025
    1. 05.2025Prospectul FDA adaugă osteonecroza, inclusiv a maxilarului, la atenționări.12,13
    2. 09.2025FDA retrage programul REMS pentru Caprelsa (25.09.2025). Programul fusese cerut la aprobare, pentru monitorizarea ritmului cardiac.14
  14. 2026
    1. 05.2026În UE, titularul se schimbă de la Sanofi B.V. la Esteve Pharmaceuticals S.A. (decizia din 21.05.2026). RCP-ul primește și atenționarea pentru osteonecroză, precum și datele despre fertilitate și contracepție.4

Studii publicate

6 studii: 1 randomizate, 5 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu vandetanib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

ZETA (D4200C00058), faza 3

Faza 3Wells SA Jr et al. J Clin Oncol 2012;30:134–141; PMID 22025146Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,46 (IC 95% 0,31–0,69)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,99 (IC 95% 0,72–1,38)Subgrupul simptomatic și cu progresie la început (post hoc, n = 184), supraviețuirea fără progresieHR 0,43 (IC 95% 0,28–0,64)Subgrupul cu mutație RET (n = 239, reanaliză post hoc), supraviețuirea fără progresieHR 0,46 (IC 95% 0,29–0,74)

ClinicalTrials.gov · NCT00410761 ↗Wells SA Jr et al. J Clin Oncol 2012;30:134–141; PMID 22025146 ↗Kreissl MC et al. J Clin Oncol 2020;38:2773–2781 (analiză post hoc); PMID 32584630 ↗Thornton K et al. Clin Cancer Res 2012;18:3722–3730 (rezumatul aprobării FDA); PMID 22665903 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă vandetanib prelungește față de , la pacienți cu nerezecabil local avansat sau metastatic.

Cum au lucrat

331 de pacienți, cu vârsta medie de 52 de ani. 90% aveau boală sporadică, iar 95% aveau boală metastatică. Aveau calcitonină serică ≥ 500 pg/mL și status de performanță OMS 0–2.

Randomizare 2:1, : vandetanib 300 mg pe zi sau placebo. La progresia obiectivă, pacienții puteau primi vandetanib în regim deschis. Randomizarea a durat din decembrie 2006 până în noiembrie 2007. La din iulie 2009, urmărirea mediană a fost de 24 de luni.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, stabilită prin evaluare centrală independentă după RECIST.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)neatinsă (mediană prezisă 30,5 luni, IC 95% 25,5–36,5)față de 19,3 luni 0,46 ( 0,31–0,69); p = 0,0001analiza primară, RCP; mediana prezisă provine din modelare statistică. Prospectul FDA dă o altă analiză, cu HR 0,35 (IC 95% 0,24–0,53)
Răspuns obiectiv45% (104 din 231)față de 13% (13 din 100) 5,48 (IC 95% 2,99–10,79); p < 0,0001RCP; controlul bolii 87% (200 din 231) față de 71% (71 din 100). Prospectul FDA dă 44% față de 1%, toate răspunsurile parțiale
Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală81,6 luni (IC 95% 64,6–98,5)față de 80,4 luni (IC 95% 52,5–neestimabil)HR 0,99 (IC 95% 0,72–1,38); p = 0,975fără diferență semnificativă; 79% (79 din 100) dintre pacienții cu placebo au trecut la vandetanib în regim deschis
Subgrupul simptomatic și cu progresie la început (post hoc, n = 184), supraviețuirea fără progresieHR 0,43 (IC 95% 0,28–0,64); p < 0,0001evaluarea investigatorului; răspuns obiectiv 37% față de 2% cu placebo
Subgrupul cu mutație RET (n = 239, reanaliză post hoc), supraviețuirea fără progresierata la 2 ani: 55,7%față de rata la 2 ani: 40,1%HR 0,46 (IC 95% 0,29–0,74)RCP; răspuns obiectiv 51,7% față de 14,9%

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că vandetanib a prelungit supraviețuirea fără progresie și a crescut . Datele de erau imature la analiza inițială. Analiza finală nu a arătat o diferență între brațe. Studiul a fost dimensionat pentru supraviețuirea fără progresie. Trecerea la tratament deschis complică interpretarea supraviețuirii globale.2,12,16,21,22,27

Siguranța

Articolul din 2012 raportează reacții adverse de orice grad mai frecvente cu vandetanib decât cu placebo. Diareea: 56% față de 26%. Erupția cutanată: 45% față de 11%. Greața: 33% față de 16%. Hipertensiunea: 32% față de 5%. Cefaleea: 26% față de 9%. Prospectul FDA raportează oprirea definitivă din cauza reacțiilor adverse la 12% față de 3,0%.

Alte studii publicate

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Graficul arată numai brațul cu medicamentul; comparația cu celălalt braț este în card.

D4200C00008, faza 2, 300 mg

Faza 2Wells SA Jr et al. J Clin Oncol 2010;28:767–772; PMID 20065189Răspuns obiectiv confirmat20% (6 din 30)

ClinicalTrials.gov · NCT00098345 ↗Wells SA Jr et al. J Clin Oncol 2010;28:767–772; PMID 20065189 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate și ce tolerabilitate are vandetanib 300 mg pe zi la pacienți cu ereditar, local avansat sau metastatic.

Cum au lucrat

30 de pacienți cu boală ereditară nerezecabilă, tratați inițial cu 300 mg pe zi.

Studiu deschis, cu un singur braț. Doza putea fi ajustată după toxicitate, până la progresie sau până la o altă cauză de retragere. Răspunsul s-a evaluat după .

Criteriul principal: Răspunsul tumoral obiectiv, după RECIST.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv confirmat20% (6 din 30)răspunsuri parțiale, după evaluarea investigatorilor; durata mediană a răspunsului la data analizei 10,2 luni
Control al bolii73% (22 din 30)include boală stabilă de cel puțin 24 de săptămâni la 53% (16 din 30)
Răspuns biochimicscădere ≥ 50% a calcitoninei la 24 de pacienți și a CEA la 16menținută cel puțin 4 săptămâni
Supraviețuirea fără progresie (mediană)27,9 lunicifră din raportul EMA

Ce le-a ieșit

Autorii raportează răspunsuri parțiale durabile și , cu un profil de reacții adverse gestionabil. Studiul nu are braț de control.8,17,28

Siguranța

Cele mai frecvente reacții adverse au fost diareea (70%), erupția cutanată (67%), oboseala (63%) și greața (63%).

D4200C00068, faza 2, 100 mg

Faza 2Robinson BG et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2664–2671; PMID 20371662Răspuns obiectiv confirmat16% (IC 95% 3,4–39,6)

ClinicalTrials.gov · NCT00358956 ↗Robinson BG et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2664–2671; PMID 20371662 ↗

Ce au vrut să afle

Ce eficacitate și siguranță are vandetanib 100 mg pe zi la pacienți cu ereditar, local avansat sau metastatic.

Cum au lucrat

19 pacienți (13 bărbați și 6 femei, vârsta medie 45 de ani), cu boală nerezecabilă, măsurabilă.

Studiu deschis, cu un singur braț: vandetanib 100 mg pe zi. La progresie, pacienții eligibili puteau primi 300 mg pe zi.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv, după RECIST.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv confirmat16% (IC 95% 3,4–39,6)3 răspunsuri parțiale
Control al bolii68% (IC 95% 43,4–87,4)include boală stabilă de cel puțin 24 de săptămâni la 53% (10 pacienți)
Răspuns biochimicscădere susținută ≥ 50% a calcitoninei la 3 din 19 pacienți (16%) și a CEA la 1 din 19 (5%)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate antitumorală relevantă clinic și siguranță acceptabilă la 100 mg pe zi. Studiul nu are braț de control și este mic.8,18,29

Siguranța

Reacțiile adverse au fost în principal de grad 1 sau 2. Ele au fost concordante cu studiile anterioare cu vandetanib în monoterapie.

Studiul NCI la copii și adolescenți, faza 1/2

Faza 1/2Fox E et al. Clin Cancer Res 2013;19:4239–4248; PMID 23766359Răspuns obiectiv, toți pacienții44% (IC 95% 20–70)

ClinicalTrials.gov · NCT00514046 ↗Fox E et al. Clin Cancer Res 2013;19:4239–4248; PMID 23766359 ↗

Ce au vrut să afle

Ce doză, ce siguranță și ce activitate are vandetanib la copii și adolescenți cu ereditar, local avansat sau metastatic.

Cum au lucrat

16 pacienți din 2007–2011: 10 adolescenți (13–18 ani) și 6 copii (5–12 ani). 15 aveau o M918T. Unul avea un polimorfism G691S. EMA notează vârste reale de 9–17 ani.

Studiu deschis, cu un singur braț, într-un singur centru. Doza inițială a fost 100 mg/m² pe zi, în cicluri de 28 de zile. După două cicluri, doza putea crește la 150 mg/m² pe zi. Răspunsul s-a evaluat după 1.0.

Criteriul principal: Siguranța, farmacocinetica și activitatea antitumorală (răspunsul obiectiv după RECIST), la două niveluri de doză.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv, toți pacienții44% (IC 95% 20–70)7 din 16, toate răspunsuri parțiale. La cei 15 pacienți cu mutația M918T, răspunsul parțial confirmat a fost 47%
Răspuns biochimicrăspuns parțial confirmat al calcitoninei la 12 pacienți și al CEA la 8
Durata tratamentului (mediană)27 de cicluri (interval 2–52)11 pacienți continuau tratamentul la data raportării

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că 100 mg/m² pe zi a fost bine tolerat și activ la copii și adolescenți cu MEN2B și boală local avansată sau metastatică. Studiul are 16 pacienți și nu are braț de control.10,19,30

Siguranța

Diareea a fost toxicitatea principală care a limitat doza. Nu au apărut toxicități de grad 4 atribuite medicamentului. Creșterea mediană a QTc a fost de 38 ms (interval 11–71), fără prelungire limitantă de doză. Toți pacienții au avut creștere liniară în înălțime.

D4200C00097, faza 4, 150 mg față de 300 mg

Faza 4Hu MI et al. Endocr Relat Cancer 2019;26:241–250; PMID 30557850Rata de răspuns obiectiv (proporție), 300 mg29% (IC 95% 17,6–44,5)Rata de răspuns obiectiv (proporție), 150 mg20% (IC 95% 10,5–34,8)

ClinicalTrials.gov · NCT01496313 ↗Hu MI et al. Endocr Relat Cancer 2019;26:241–250; PMID 30557850 ↗

Ce au vrut să afle

Ce raport beneficiu–risc au două doze inițiale de vandetanib, 150 mg și 300 mg pe zi, la pacienți cu simptomatic sau progresiv.

Cum au lucrat

81 de pacienți au fost randomizați în partea A: 40 cu 150 mg și 41 cu 300 mg. Aveau boală nerezecabilă local avansată sau metastatică, progresivă sau simptomatică.

Randomizare 1:1, , între 150 mg și 300 mg pe zi, cu urmărire de până la 14 luni (partea A). Urma o fază deschisă (partea B), cu doze de 100, 150, 200 și 300 mg pe zi.

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv după RECIST 1.1, evaluat de investigator, în partea A.

Rezultatele principale

Rata de răspuns obiectiv (proporție)300 mg: 29% (IC 95% 17,6–44,5)față de 150 mg: 20% (IC 95% 10,5–34,8)doze diferite ale aceluiași medicament, nu un braț de control. Diferența nu este semnificativă (P unilateral aproximativ 0,43). Răspuns global 25% la 14 luni

Ce le-a ieșit

a apărut cu ambele doze. Doza de 300 mg a avut o tendință mai favorabilă ca doză inițială. Autorii consideră 300 mg doza potrivită pentru majoritatea pacienților. O doză inițială mai mică se poate lua în considerare la pacienți cu anumite comorbidități.20,31

Siguranța

Cele mai frecvente reacții adverse au fost diareea, hipocalcemia, astenia, prelungirea QTc, hipopotasemia și keratopatia. Au avut în general o incidență mai mare la 300 mg decât la 150 mg.

D4200C00104, studiu observațional, și reanaliza ZETA după statusul RET

Faza observaționalRăspuns obiectiv, evaluarea investigatorului, RET pozitiv41,8% (IC 95% 28,7–55,9)

ClinicalTrials.gov · NCT01945762 ↗

Ce au vrut să afle

Ce eficacitate are vandetanib la pacienți cu și fără mutație , în sporadic, simptomatic și agresiv, nerezecabil local avansat sau metastatic.

Cum au lucrat

Analiza reunește pacienți din studiul observațional și pacienți din ZETA, al căror status RET a fost stabilit prin reanaliza probelor tumorale. Răspunsul a fost evaluat de investigator la 55 de pacienți cu mutație RET și la 20 fără mutație.

Studiu observațional european, prospectiv și retrospectiv, cu cohorte RET pozitivă și RET negativă. Pacienții au primit vandetanib 300 mg. Studiul a început în februarie 2014.

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv, controlul bolii, durata răspunsului, supraviețuirea fără progresie și siguranța, conform registrului ClinicalTrials.gov.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv, evaluarea investigatoruluiRET pozitiv: 41,8% (IC 95% 28,7–55,9)față de RET negativ: 5,0% (1 răspuns parțial)raport de evaluare EMA, fără articol evaluat colegial. La evaluarea centrală a pacienților din ZETA: 39,7% la RET pozitiv și 9,5% la RET negativ
Control al boliiRET pozitiv: 85,5%față de RET negativ: 90%raport de evaluare EMA
Supraviețuirea fără progresie (mediană)RET pozitiv: 24,6 luni (IC 95% 15,6–31,8)față de RET negativ: 24,6 luni (IC 95% 9,9–59,5)EMA notează că rezultatele dependente de timp sunt greu de interpretat într-un studiu observațional, fără randomizare

Ce le-a ieșit

a concluzionat că răspunsul de 35% din subgrupul fără mutația M918T din ZETA se baza pe date inexacte. După reanaliză, doar 11 din 46 de pacienți clasificați inițial ca negativi au rămas negativi. Comitetul a considerat că beneficiul nu depășește riscul la pacienții cu RET negativ și a restrâns indicația.9,32

Siguranța

91 de pacienți au primit cel puțin o doză (64 cu RET pozitiv și 27 cu RET negativ). Reacțiile adverse au apărut la 98% dintre cei cu RET pozitiv și la 89% dintre ceilalți. Cele grave au apărut la 31%, respectiv 22%.

Administrare și farmacologie

administrare, doze autorizate, ajustări la toxicitate, insuficiența renală, insuficiența hepatică, interacțiuni, farmacocinetică.
administrare
  • Tratamentul se începe și se supraveghează de un medic cu experiență în , în medicamente antineoplazice și în evaluarea ECG ().
  • Cale orală, comprimate de 100 mg și de 300 mg.
  • Doza se ia o dată pe zi, cu sau fără alimente, la aproximativ aceeași oră.
  • O doză omisă se ia imediat ce pacientul își amintește. Nu se ia dacă mai sunt mai puțin de 12 ore până la doza următoare.
  • Nu se iau două doze deodată.
  • Pacienții care nu pot înghiți pot dispersa comprimatul, fără să-l zdrobească, în jumătate de pahar de apă plată. Se amestecă circa 10 minute, apoi se înghite imediat.
  • Dispersia se poate administra și pe sondă nazogastrică sau de gastrostomă.
  • Tratamentul continuă până la progresie. RCP-ul adaugă: sau până când beneficiul nu mai depășește riscul. Prospectul FDA adaugă: sau până la toxicitate inacceptabilă.
  • Secțiunile de dozare ale RCP și ale prospectului FDA nu descriu o .
  • În UE, pacientul primește la fiecare prescripție un card de alertă (RCP).2,12
doze autorizate
  • Adulți: 300 mg o dată pe zi, în UE și în SUA.
  • Vârstnici: fără ajustarea dozei inițiale. Datele la peste 75 de ani sunt limitate (RCP).
  • Copii și adolescenți de la 5 ani (numai în UE): doza se calculează după suprafața corporală.
  • Suprafață 0,7 până la sub 0,9 m²: 100 mg la două zile. După 8 săptămâni, dacă e bine tolerată, 100 mg zilnic.
  • Suprafață 0,9 până la sub 1,2 m²: 100 mg zilnic. După 8 săptămâni, schema pe 7 zile 100-200-100-200-100-200-100 mg. Reducerea merge la 100 mg la două zile.
  • Suprafață 1,2 până la sub 1,6 m²: schema pe 7 zile 100-200-100-200-100-200-100 mg. După 8 săptămâni, 200 mg zilnic. Reducerea merge la 100 mg zilnic.
  • Suprafață de cel puțin 1,6 m²: 200 mg zilnic. După 8 săptămâni, 300 mg zilnic. Reducerea merge la schema pe 7 zile 100-200-100-200-100-200-100 mg.
  • Doze peste 150 mg/m² nu au fost folosite în studiile clinice la copii și adolescenți.
  • Sub 5 ani, vandetanib nu se administrează. Siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite.
  • Nu există experiență la copii sub 9 ani cu carcinom medular tiroidian ereditar (RCP).
  • În SUA, siguranța și eficacitatea la copii nu au fost stabilite (prospectul FDA).2,12
ajustări la toxicitate
  • Toxicitate de grad ≥ 3 sau prelungire a : tratamentul se oprește cel puțin temporar. Se reia cu doză redusă, după rezolvare sau ameliorare la grad 1 (RCP).
  • Doza de 300 mg se reduce la 200 mg (două comprimate de 100 mg), apoi la 100 mg.
  • La toxicități recurente, prospectul FDA reduce doza la 100 mg, după ameliorare la grad 1, dacă tratamentul continuă.
  • O singură valoare a QTc ≥ 500 ms duce la oprirea tratamentului. Reluarea cu doză redusă are loc după revenirea QTc la valoarea de dinainte de tratament, confirmată, și după corectarea dezechilibrului electrolitic (RCP).
  • Prospectul FDA cere întreruperea la peste 500 ms. Reluarea cu doză redusă are loc când QTcF scade sub 450 ms.
  • Diaree severă (grad 3–4): tratamentul se oprește până la ameliorare. Se reia cu doză redusă.
  • Hipertensiune care nu se controlează medical: tratamentul nu se reia până la controlul tensiunii (RCP).
  • Sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică, suspectate: tratamentul se oprește. La confirmare, oprirea este definitivă (RCP).
  • confirmată: oprire definitivă.
  • Intervenție chirurgicală electivă: RCP-ul are în vedere o întrerupere de cel puțin 4 săptămâni. Prospectul FDA cere suspendarea tratamentului cel puțin 1 lună.
  • După o intervenție majoră, prospectul FDA nu permite reluarea timp de cel puțin 2 săptămâni și până la vindecarea adecvată a plăgii.
  • Proceduri dentare invazive programate: întrerupere cu cel puțin 4 săptămâni înainte, dacă este posibil.
  • Osteonecroză: RCP-ul are în vedere oprirea. Prospectul FDA cere oprirea definitivă.
  • La copii și adolescenți, după o toxicitate de grad ≥ 3 sau o prelungire a QTc, tratamentul se oprește cel puțin o săptămână.
  • Pacientul reia cu doza redusă din tabel sau, dacă primea doza crescută, cu doza inițială. Un nou eveniment repetă oprirea și reluarea cu doza redusă.
  • Un eveniment ulterior duce la oprire definitivă (RCP).2,12
insuficiența renală
  • RCP: expunerea la vandetanib crește după o , la voluntari. Creșterea este de până la 1,5 ori (insuficiență ușoară), 1,6 ori (moderată) și 2 ori (severă).
  • Prospectul FDA raportează o creștere a cu 39% la insuficiența moderată și cu 41% la cea severă.
  • Insuficiență ușoară: doza inițială nu se schimbă.
  • Insuficiență moderată ( al creatininei de la 30 la sub 50 mL/min): doza inițială se reduce la 200 mg, iar intervalul QT se monitorizează atent.
  • La 5 din 6 pacienți cu insuficiență moderată, doza de 300 mg a trebuit redusă la 200 mg din cauza prelungirii QT (RCP).
  • Insuficiență severă (clearance sub 30 mL/min): vandetanib nu se recomandă.
  • Nu există informații la pacienți cu boală renală în stadiu terminal, care necesită dializă.
  • La copii și adolescenți cu insuficiență moderată se folosește doza redusă din tabel (RCP).2,12
insuficiența hepatică
  • RCP: vandetanib nu se recomandă la insuficiența hepatică, definită prin bilirubină peste 1,5 ori .
  • RCP: nu se recomandă nici la ALT, AST sau peste 2,5 ori limita superioară. Pragul este de 5 ori dacă medicul atribuie creșterea metastazelor hepatice.
  • RCP: datele farmacocinetice la voluntari nu cer schimbarea dozei inițiale în insuficiența ușoară, moderată sau severă.
  • Prospectul FDA: vandetanib nu se recomandă în insuficiența hepatică moderată sau severă.
  • Prospectul FDA: ASC și clearance-ul au fost comparabile la insuficiența A, B și C, după o doză unică de 800 mg.2,12
interacțiuni
  • RCP, contraindicate: arsenic, cisapridă, eritromicină intravenoasă, toremifen, mizolastină, moxifloxacin și antiaritmice din clasele IA și III.
  • RCP, nerecomandate: metadonă, haloperidol, amisulpridă, clorpromazină, sulpiridă, zuclopentixol, halofantrină, pentamidină și lumefantrină.
  • Dacă nu există alternativă, asocierile nerecomandate se fac cu monitorizare suplimentară a QTc și a electroliților.
  • Ondansetron nu se recomandă. La voluntari sănătoși, a prelungit QTc cu aproximativ 10 ms, adițional.
  • Prospectul FDA cere evitarea antiaritmicelor și a altor medicamente care prelungesc QT, între care cloroquina, claritromicina, dolasetronul, granisetronul și pimozida.
  • Rifampicina, inductor puternic al , a scăzut expunerea la vandetanib cu 40%. Inductorii puternici ai CYP3A4 se evită.
  • Prospectul FDA cere evitarea sunătoarei, care poate scădea expunerea imprevizibil.
  • Itraconazolul, , nu a modificat semnificativ expunerea. Omeprazolul și ranitidina nu cer schimbarea dozei.
  • Vandetanib inhibă transportorul OCT2. La voluntari, a crescut ASC a metforminului cu 74% și cu 50%. Clearance-ul renal al metforminului a scăzut cu 52%.
  • Vandetanib inhibă . A crescut ASC a digoxinului cu 23% și Cmax cu 29%. digoxinului poate agrava riscul de prelungire a QTc.
  • Pentru alte substraturi ale glicoproteinei P, precum dabigatran, RCP-ul recomandă monitorizare clinică.
  • La pacienții cu antagoniști ai vitaminei K, INR se monitorizează mai des (RCP).
  • Vandetanib nu este substrat al MRP2, al glicoproteinei P sau al (RCP).2,12
farmacocinetică
  • Absorbția este lentă. Concentrația maximă apare la o mediană de 6 ore (interval 4–10 ore).
  • Vandetanib se acumulează de aproximativ 8 ori la doze repetate. se atinge în aproximativ 2 luni (RCP) sau 3 luni (prospectul FDA).
  • Alimentele nu modifică expunerea.
  • Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 90% in vitro. În probe , la starea de echilibru, a fost de 93,7% (RCP) sau 94% (prospectul FDA).
  • Volumul de distribuție este de aproximativ 7450 L, la 300 mg la pacienți cu carcinom medular tiroidian.
  • Metaboliții N-desmetil și N-oxid circulă la aproximativ 11% și 1,4% din concentrația de vandetanib (RCP). Prospectul FDA dă 7–17% și 1,4–2,2%.
  • Clearance-ul este de aproximativ 13,2 L/h. plasmatic este de aproximativ 19 zile.
  • În 21 de zile după o doză marcată radioactiv, s-au regăsit aproximativ 69% din doză: 44% în materii fecale și 25% în urină.
  • La copii și adolescenți de 9–17 ani, parametrii farmacocinetici sunt similari cu cei de la adulți. Doza de 100 mg/m² pe zi dă o expunere similară cu 300 mg la adulți.2,12

Ce nu am putut verifica

9 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

  • Analiza finală a supraviețuirii globale din ZETA, într-un articol evaluat colegial. Cifrele finale (HR 0,99) provin din RCP și din prospectul FDA. PubMed nu a returnat un articol cu această analiză. Europe PMC, interogat din nou la 20.10.2026 (după o eroare 503 inițială), a returnat numai articole de sinteză. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Rezultatele studiului observațional D4200C00104, într-un articol evaluat colegial. Cifrele provin numai din raportul de evaluare EMA din 15.09.2022. Registrul ClinicalTrials.gov nu are rezultate postate pentru NCT01945762. PubMed nu a returnat un articol. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Conținutul erratumului la articolul ZETA (J Clin Oncol 2013;31:3049). PubMed listează un erratum, fără rezumat și fără PMID. Crossref nu l-a găsit. Cifrele din fișă provin din RCP, din prospectul FDA și din rezumatul articolului. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Explicația diferențelor dintre cifrele din ZETA din RCP și din prospectul FDA. RCP-ul dă HR 0,46 pentru supraviețuirea fără progresie, răspuns obiectiv de 45% față de 13% și mediană de 19,3 luni la placebo. Prospectul FDA dă HR 0,35, răspuns de 44% față de 1% și mediană de 16,4 luni. Rezumatul revizuirii FDA din 2011 dă HR 0,35, cu 59 din 231 și 41 din 100 de evenimente. RCP-ul dă 73 din 231 și 51 din 100. Rezumatul nu explică diferența. Revizuirea clinică completă nu figurează între documentele publice listate de Drugs@FDA. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Frecvența prelungirii QTc peste 500 ms: sursele dau cifre diferite. RCP, pct. 4.4: 11%. RCP, pct. 4.8: 13,4% (Bazett). Prospectul FDA: 4,3% (model expunere–răspuns) și 7% (tabelul 1, Fridericia). Metodele diferă, iar sursele nu le reconciliază. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Experiența la copii cu carcinom medular tiroidian cu vârsta de 5–8 ani. RCP-ul precizează că nu există experiență în acest grup. Studiul pediatric al indicației a avut pacienți de 9–17 ani. O căutare în PubMed (vandetanib la copii și adolescenți, MEN2B) a returnat trei articole, niciunul cu date la copii sub 9 ani cu această indicație. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Indicația afișată pe pagina EPAR a EMA, în câmpul „Therapeutic indication”. Pagina EPAR, consultată la 20.10.2026, afișează încă formularea din 2016, fără limitarea la mutația RET. RCP-ul actualizat la 05.08.2026 conține limitarea. Fișa urmează RCP-ul și deciziile din arhiva procedurilor. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Data autorizării inițiale în UE. RCP-ul, la pct. 9, și raportul EMA R/0055 dau 17.02.2012. Pagina EPAR dă 16.02.2012 la „Marketing authorisation issued”. Fișa folosește 17.02.2012. Ultima căutare: 20.10.2026.
  • Numărul pacienților din ZETA cu status RET necunoscut. Raportul de evaluare EMA dă 136 pacienți într-un loc și 138 în altul, cu același procent (41,1%). Fișa folosește 136, singura cifră cu care suma ajunge la 331. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

71 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

analiză post hoc
Analiză făcută după încheierea studiului, pe o întrebare care nu era în planul inițial. Orientează interpretarea, dar nu confirmă un rezultat.
angiogeneză
Formarea de vase de sânge noi din vasele existente; tumorile o folosesc pentru aportul de oxigen și de nutrienți.
ASC
Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autorizație condiționată
Autorizare în UE pe baza unor date mai puțin complete decât de obicei, pentru o nevoie medicală neacoperită, cu obligația de a depune date suplimentare.
avertisment în chenar (boxed warning)
Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
boală pulmonară interstițială
Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
boală stabilă
Răspuns la tratament în care tumora nu crește și nu se micșorează suficient pentru a fi socotită progresie sau răspuns parțial, după criteriile de măsurare.
bradicardie
Frecvență cardiacă mai mică decât normalul, de obicei sub 60 de bătăi pe minut.
carcinom medular tiroidian și MEN2
Tumoră rară a celulelor C ale tiroidei, care produc calcitonină. Poate face parte din sindromul ereditar MEN2 (neoplazie endocrină multiplă de tip 2).
cartilajul de creștere
Zonă de cartilaj de la capetele oaselor lungi ale copilului, în care osul crește în lungime. Se numește și placă de creștere.
CEA (antigen carcinoembrionar)
Proteină măsurată în sânge, folosită ca marker tumoral în unele cancere, între care carcinomul medular tiroidian.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA)
Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Child-Pugh
Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman)
Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance
Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax
Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
control al bolii
Procentul pacienților la care boala s-a redus sau a rămas stabilă la evaluarea imagistică.
controlul bolii
Proporția pacienților cu răspuns complet, răspuns parțial sau boală stabilă la evaluarea tumorii.
CTCAE (gradarea evenimentelor adverse)
Scală standard a Institutului Național de Cancer din SUA pentru gradarea evenimentelor adverse, de la gradul 1 (ușor) la gradul 5 (deces).
CYP3A4
Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
data limită a analizei
Ziua până la care datele unui studiu au fost incluse într-o analiză; evenimentele de după ea nu sunt numărate.
dermatită acneiformă
Erupție cu papule și pustule asemănătoare acneei, tipică tratamentelor care blochează EGFR.
doze unice crescătoare
Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
durata răspunsului
Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG
Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
EGFR
Receptorul factorului de creștere epidermal: receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei, care transmite semnale de proliferare și supraviețuire.
evaluare centrală independentă
Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
ex vivo
Experiment făcut în laborator pe celule sau țesuturi luate de la pacienți, în afara organismului.
fosfatază alcalină
Enzimă din sânge, produsă și în căile biliare. În bolile colestatice crește, iar scăderea ei arată ameliorarea colestazei.
fosforilare
Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
glicoproteina P (P-gp)
Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
hemoptizie
Eliminarea de sânge din căile respiratorii prin tuse.
hipoglicemie
Scădere a glicemiei sub valorile normale. Poate da tremor, transpirații și confuzie. În forma severă poate duce la pierderea conștienței.
hipopotasemie
Concentrație prea mică a potasiului în sânge. Poate perturba ritmul inimii și funcția mușchilor.
IC 95%
Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
inhibitor de tirozin-kinază
Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
inhibitor puternic de CYP3A4
Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
intervalul QTc
Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
keratopatie
Leziune a corneei, stratul transparent din fața ochiului. Poate scădea vederea.
limita superioară a normalului (LSN)
Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
monoterapie
Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mutație germinală
Mutație moștenită, prezentă în toate celulele corpului, inclusiv în cele tumorale. Se depistează într-un test din sânge. Opusul ei este mutația somatică.
mutații activatoare ale EGFR
Mutații ale genei EGFR care țin receptorul activ fără stimul și întrețin creșterea tumorii. Cele mai frecvente sunt deleția din exonul 19 și substituția L858R din exonul 21.
neutropenie
Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
P-gp și BCRP
Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
permeabilitate vasculară
Cât de ușor trec lichidele și proteinele prin peretele vaselor de sânge. VEGF o crește, iar vasele tumorale sunt adesea prea permeabile.
placebo
Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
preclinic
Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație
Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
proteinurie
Prezența proteinelor în urină, în cantitate mai mare decât normal. Poate arăta o suferință a rinichiului.
QTcF
Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
raport de risc (HR)
Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
raportul șanselor (OR)
Compară șansa unui eveniment (de exemplu răspunsul) între două grupuri. Peste 1 înseamnă o șansă mai mare în grupul cu medicamentul studiat.
răspuns confirmat / neconfirmat
Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns obiectiv
Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului)
Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
receptori tirozin-kinazici
Receptori de pe suprafața celulei (de exemplu EGFR) care transmit semnalele de creștere prin fosforilarea unor proteine.
RECIST 1.1
Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
relația expunere–răspuns
Legătura dintre concentrația medicamentului din sânge și efectul lui, clinic sau biologic.
RET
Receptor tirozin-kinazic care transmite semnale de creștere și de dezvoltare celulară. Numele vine din engleză: „rearranged during transfection”.
stare de echilibru
Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
studiu de fază 1/2
Studiu care combină două etape: prima testează siguranța și stabilește doza, a doua urmărește primele semne de activitate la un grup mai mare de pacienți.
studiu dublu-orb
Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraviețuire fără progresie
Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală
Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
TIE2
Receptor tirozin-kinazic al celulelor endoteliale, implicat în biologia vaselor de sânge normale și tumorale.
timp de înjumătățire
Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
torsada vârfurilor
Tahicardie ventriculară cu complexe care își schimbă axa în jurul liniei de bază. Apare de obicei pe un interval QT prelungit și poate trece în fibrilație ventriculară.
VEGF
Factorul de creștere al endoteliului vascular: principala proteină care stimulează formarea vaselor de sânge noi.
VEGFR (VEGFR1–3)
Receptorii factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3): receptori tirozin-kinazici de pe celulele endoteliale, care stimulează formarea de vase noi.
VEGFR2
Principalul receptor al VEGF-A de pe celulele endoteliale; activarea lui stimulează formarea de vase noi.

Surse

32 de surse.
  1. European Medicines Agency. Caprelsa (vandetanib): pagina EPAR, cu rezumatul pentru public și detaliile autorizației. Consultată 20.10.2026. EMA ↗
  2. European Medicines Agency. Caprelsa: EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului (anexa I), versiunea în engleză, actualizată la 05.08.2026. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  3. Agenția Europeană a Medicamentului. Caprelsa: rezumatul caracteristicilor produsului, versiunea în limba română (pct. 4.1). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  4. European Medicines Agency. Caprelsa: EPAR – procedural steps taken and scientific information after the authorisation (versiunea curentă, cu procedurile din 2024–2026). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  5. European Medicines Agency. Caprelsa: EPAR – procedural steps taken and scientific information after the authorisation (archive), procedurile 2013–2023. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  6. European Medicines Agency, CHMP. Caprelsa: summary of opinion (initial authorisation), EMA/CHMP/817228/2011, 17.11.2011. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  7. European Medicines Agency, CHMP. Caprelsa: summary of opinion (post authorisation), EMA/CHMP/200154/2016, 10.11.2016. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  8. European Medicines Agency, CHMP. Caprelsa: EPAR – public assessment report (evaluarea inițială, EMEA/H/C/002315). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  9. European Medicines Agency, CHMP. Caprelsa: assessment report, procedura EMEA/H/C/002315/II/0043, EMA/CHMP/30610/2023, 15.09.2022. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  10. European Medicines Agency, CHMP. Caprelsa: variation assessment report, procedura EMEA/H/C/002315/II/0016 (extinderea la copii și adolescenți), EMA/CHMP/199988/2016. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  11. European Medicines Agency, CHMP. Caprelsa: assessment report, reînnoirea autorizației, procedura EMEA/H/C/002315/R/0055, EMA/CHMP/113263/2023, 15.09.2022. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
  12. Genzyme Corporation. CAPRELSA (vandetanib) tablets: prescribing information și Medication Guide, revizia 1/2026 (DailyMed, setid e5721cb8-4185-47b9-bbb3-1c587e558a03). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
  13. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 022405 (Caprelsa), istoricul depunerilor, prin interfața openFDA. Aprobarea inițială: 06.04.2011. Consultat 20.10.2026. openFDA (Drugs@FDA) ↗
  14. U.S. Food and Drug Administration. FDA Removes Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) for Caprelsa (vandetanib). Comunicat FDA, 25.09.2025. Consultat 20.10.2026. FDA ↗
  15. Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 163, cod L01XE12: DCI VANDETANIBUM, și formularul specific L01XE12 (Anexa nr. 19). Copii locale ale documentelor de pe pagina protocoalelor terapeutice, citite la 20.10.2026. CNAS ↗
  16. Wells SA Jr, Robinson BG, Gagel RF, Dralle H, Fagin JA, Santoro M, et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol. 2012;30:134-141. PMID 22025146. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2011.35.5040
  17. Wells SA Jr, Gosnell JE, Gagel RF, Moley J, Pfister D, Sosa JA, et al. Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2010;28:767-772. PMID 20065189. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2009.23.6604
  18. Robinson BG, Paz-Ares L, Krebs A, Vasselli J, Haddad R. Vandetanib (100 mg) in patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2664-2671. PMID 20371662. PubMed ↗ · DOI 10.1210/jc.2009-2461
  19. Fox E, Widemann BC, Chuk MK, Marcus L, Aikin A, Whitcomb PO, et al. Vandetanib in children and adolescents with multiple endocrine neoplasia type 2B associated medullary thyroid carcinoma. Clin Cancer Res. 2013;19:4239-4248. PMID 23766359. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.CCR-13-0071
  20. Hu MI, Elisei R, Dedecjus M, Popovtzer A, Druce M, Kapiteijn E, et al. Safety and efficacy of two starting doses of vandetanib in advanced medullary thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2019;26:241-250. PMID 30557850. PubMed ↗ · DOI 10.1530/ERC-18-0258
  21. Thornton K, Kim G, Maher VE, Chattopadhyay S, Tang S, Moon YJ, et al. Vandetanib for the treatment of symptomatic or progressive medullary thyroid cancer in patients with unresectable locally advanced or metastatic disease: U.S. Food and Drug Administration drug approval summary. Clin Cancer Res. 2012;18:3722-3730. PMID 22665903. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.CCR-12-0411
  22. Kreissl MC, Bastholt L, Elisei R, Haddad R, Hauch O, Jarząb B, et al. Efficacy and safety of vandetanib in progressive and symptomatic medullary thyroid cancer: post hoc analysis from the ZETA trial. J Clin Oncol. 2020;38:2773-2781. PMID 32584630. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.19.02790
  23. Wedge SR, Ogilvie DJ, Dukes M, Kendrew J, Chester R, Jackson JA, et al. ZD6474 inhibits vascular endothelial growth factor signaling, angiogenesis, and tumor growth following oral administration. Cancer Res. 2002;62:4645-4655. PMID 12183421. PubMed ↗
  24. Carlomagno F, Vitagliano D, Guida T, Ciardiello F, Tortora G, Vecchio G, et al. ZD6474, an orally available inhibitor of KDR tyrosine kinase activity, efficiently blocks oncogenic RET kinases. Cancer Res. 2002;62:7284-7290. PMID 12499271. PubMed ↗
  25. Vitagliano D, De Falco V, Tamburrino A, Coluzzi S, Troncone G, Chiappetta G, et al. The tyrosine kinase inhibitor ZD6474 blocks proliferation of RET mutant medullary thyroid carcinoma cells. Endocr Relat Cancer. 2011;18:1-11. PMID 20943719. PubMed ↗ · DOI 10.1677/ERC-09-0292
  26. Hennequin LF, Stokes ES, Thomas AP, Johnstone C, Plé PA, Ogilvie DJ, et al. Novel 4-anilinoquinazolines with C-7 basic side chains: design and structure activity relationship of a series of potent, orally active, VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors. J Med Chem. 2002;45:1300-1312. PMID 11881999. PubMed ↗ · DOI 10.1021/jm011022e
  27. ClinicalTrials.gov. NCT00410761: An Efficacy Study Comparing ZD6474 to Placebo in Medullary Thyroid Cancer (D4200C00058). Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  28. ClinicalTrials.gov. NCT00098345: Efficacy and Tolerability of ZD6474 in Patients With Thyroid Cancer (D4200C00008). Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  29. ClinicalTrials.gov. NCT00358956: ZD6474 100 mg monotherapy in locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer (D4200C00068). Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  30. ClinicalTrials.gov. NCT00514046: Vandetanib to Treat Children and Adolescents With Medullary Thyroid Cancer (NIH Clinical Center). Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  31. ClinicalTrials.gov. NCT01496313: To Compare The Effects Of Two Doses Of Vandetanib In Patients With Advanced Medullary Thyroid Cancer (D4200C00097). Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  32. ClinicalTrials.gov. NCT01945762: Observational Study to Evaluate Vandetanib in RET -/+ Patients With Metastatic Medullary Thyroid Cancer (D4200C00104). Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Înapoi