Sari la conținut
Cerere de programareProgramare
← Studii clinice în RomâniaMedicament aflat în studii clinice · fișă științifică

blinatumomab

Cunoscut și ca: Blincyto, MT103, AMG 103, MEDI-538, bscCD19xCD3

Clasa: anticorp bispecific activator de limfocite TȚinta: CD19
Cuprins
  1. Pe scurt
  2. De reținut
  3. Cum acționează
  4. Siguranța
  5. Autorizări
  6. Etapele dezvoltării
  7. Studii publicate
  8. Administrare și farmacologie
  9. Ce nu am putut verifica
  10. Termeni explicați
  11. Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Blinatumomab este un de tip 2,3. Are două (scFv) de origine murină, legate în tandem, fără porțiune Fc 2,3. Un braț leagă de pe celulele B, celălalt leagă de pe limfocitele T 2,3.
Blinatumomab aduce limfocitul T lângă limfoblastul CD19-pozitiv și formează o 3,4. Limfocitul T distruge apoi celula leucemică, independent de specificitatea receptorului său de celulă T 3,4.
În , primele autorizări au fost pentru adulți: în SUA în 2014 și în UE în 2015 9,14. Indicațiile actuale cuprind adulți și copii 3,46. Blinatumomab se administrează în perfuzie intravenoasă continuă 3.
În România, blinatumomab apare în studiul de fază 3 IntReALL BCP 2020, la copii și tineri cu prima recidivă (detalii în „De reținut”) 36.
Clasa terapeuticăanticorp bispecific activator de limfocite T (BiTE), anti-CD19 × anti-CD3
ȚintaCD19, antigen de suprafață al limfocitelor B normale și maligne, și CD3 (subunitatea ε), din complexul receptorului de celulă T
Dezvoltat deAmgen, titularul autorizațiilor FDA (BLA 125557) și EMA (EMEA/H/C/003731) 13,14. Molecula a fost dezvoltată inițial de Micromet AG (Germania). Comisia Europeană i-a acordat în 2009 desemnarea de medicament orfan, transferată ulterior către Amgen 43,2

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

  • În UE, indicațiile pediatrice de la 1 lună privesc , -pozitivă 19,46. Ele cuprind:
    • boala refractară sau recidivată după cel puțin 2 tratamente ori după transplant 46;
    • prima recidivă cu risc înalt, ca parte a consolidării 46.
  • În SUA, indicația de consolidare din 2024 nu este limitată la riscul înalt 3.
  • În România, blinatumomab apare în studiul de fază 3 IntReALL BCP 2020 (NCT07476729) 36. Studiul include copii și tineri cu prima recidivă a leucemiei acute limfoblastice cu precursori B 36. Brațele cu blinatumomab nu sunt randomizate: se compară cu controale istorice 36. Ele sunt:
    • risc standard, cu răspuns bun al : 3 cure de blinatumomab, prima în locul blocului de consolidare SCB2, apoi 36;
    • risc înalt, în a doua remisiune completă: blocul de chimioterapie HC1 și o cură de blinatumomab, apoi transplant alogen 36;
    • : schema ALL-REZ BFM 2002, cu blinatumomab în locul blocului SCA3 36.
  • La riscul standard, inducția se alege prin randomizare între inotuzumab ozogamicin (anti-CD22) și chimioterapie 36. Blinatumomab urmează după inducție, nu împreună cu inotuzumab ozogamicin 36.
  • Consolidarea din prima recidivă cu risc standard depășește indicația UE 19,46. Statutul de autorizare al unei recidive extramedulare izolate depinde de risc, de tratamentele anterioare și de celelalte criterii ale indicației 46.
  • Datele randomizate despre recidiva extramedulară izolată vin numai din AALL1331, cu altă schemă de chimioterapie. Acolo, blinatumomab nu a îmbunătățit la acești pacienți 28.
  • Registrul ClinicalTrials.gov listează un centru la Institutul Clinic Fundeni, București 36. Activarea lui nu este confirmată: România nu apare între statele cu autorizare afișate în CTIS 54. La ultima actualizare a registrului (17.03.2026), recrutarea nu începuse 36.
  • Administrarea presupune perfuzie intravenoasă continuă, 28 de zile pe ciclu 3. Prospectul recomandă:
    • spitalizare la începutul primelor cicluri 3;
    • cu un corticosteroid: dexametazonă sau, la adulții cu boală reziduală minimă, prednison 3;
    • profilaxie intratecală a sistemului nervos central 3.
  • și toxicitatea neurologică apar mai ales la începutul tratamentului și cer monitorizare atentă (detalii la „Siguranță”) 3.
  • limfocitelor B produce și crește riscul de infecții 2,32. După blinatumomab pot apărea recidive CD19-negative, relevante pentru o terapie ulterioară îndreptată tot spre CD19 2,26. Într-o serie de adulți, majoritatea pacienților aveau încă blaști CD19-pozitivi la eșecul tratamentului 52.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: IntReALL BCP 2020

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

Nanti-CD19scFvanti-CD3εscFvCfără porțiune Fc

Structura, pe scurt

format
  • de tip BiTE: două fragmente variabile monocatenare (scFv), legate în tandem. Fiecare fragment are un singur situs de legare.
  • Fragmentele sunt unite printr-un linker flexibil, neglicozilat, de 5 aminoacizi (4 glicine și o serină). 2,1
brațul anti-CD19
Fragment scFv derivat din murin HD37, plasat la capătul N-terminal al moleculei. 2
brațul anti-CD3
Fragment scFv derivat din anticorpul monoclonal murin L2K-07, plasat la capătul . Este îndreptat spre subunitatea ε a . 2
porțiunea Fc
Absentă. Molecula nu este reciclată prin receptorul , ceea ce explică de aproximativ 2 ore. 2,3
dimensiune și producție
504 aminoacizi, aproximativ 54 kDa (circa o treime dintr-un anticorp obișnuit). Proteina este neglicozilată și se produce în celule de ovar de hamster chinezesc. 3,2,1
formulare
  • Pulbere liofilizată, livrată împreună cu un flacon de soluție stabilizatoare pentru perfuzie. Prezentarea din SUA conține 35 µg blinatumomab pe flacon, iar cea din UE declară 38,5 µg pe flacon.
  • După reconstituire, concentrația este 12,5 µg/mL.
  • Pungile de perfuzie se pregătesc pentru 24 sau 48 de ore. Cu ser fiziologic bacteriostatic (cu alcool benzilic) se pregătesc pentru 72 de ore, 96 de ore sau 7 zile.
  • Varianta cu alcool benzilic nu se recomandă sub 5,4 kg. 3,46

Cum acționează, pas cu pas

Mecanismul blinatumomab: numerele corespund pașilor din listălimfoblast B CD19+CD19fără Fcblinatumomabîn trans612CD3ε3limfocit T↑ sinapsă citolitică · perforine șigranzime · citokine (IL-6, IL-10,IFN-γ) · proliferarea limfocitelorT · liză în serieliza limfoblastului B CD19+45

Pașii din desen

  1. Fragmentul anti- al blinatumomab provine din anticorpul murin HD37 2. El leagă CD19 de pe celulele B, inclusiv de pe limfoblaștii din 2,42.
  2. Fragmentul anti-CD3 (din anticorpul murin L2K-07) leagă subunitatea ε a CD3 de pe un limfocit T 2. Legarea nu depinde de antigenul recunoscut de limfocit 2,3. Cele două celule formează o 2,3.
  3. Limfocitul T se activează fără prezentarea antigenului pe MHC și fără 2,6,1.
  4. Limfocitul T activat eliberează și granzime, care omoară limfoblastul 2. In vitro, un limfocit T a distrus succesiv mai multe celule CD19+ („”) 4. Celulele vecine fără CD19 nu au fost afectate detectabil 4.
  5. Limfocitele T activate eliberează citokine. , IL-10 și IFN-γ cresc tranzitoriu, mai ales în primele 2 zile 7,3. Citokinele contribuie la 3. Toxicitatea neurologică poate apărea și fără acest sindrom 3.
  6. Blinatumomab nu are porțiune Fc. Lipsa Fc limitează reciclarea moleculei și contribuie la timpul de înjumătățire de aproximativ 2 ore 2,3. De aceea se administrează în perfuzie intravenoasă continuă, 28 de zile pe ciclu 2,3.

blinatumomab (produsul de studiu) ținta celula-țintă

Ținta și dovezile preclinice

este exprimat de majoritatea celulelor din linia B 2. Se găsește în peste 90% dintre cazurile de 42. Celulele stem hematopoietice nu exprimă CD19 2. pot fi CD19-pozitive sau CD19-negative 51.
Prin legarea simultană a celor două ținte, blinatumomab apropie limfocitul T de celula B 3,2. Limfocitul T activat:
  • exprimă mai multe molecule de adeziune 3,2;
  • produce proteine citolitice 3,2;
  • eliberează citokine inflamatorii 3,2;
  • proliferează și lizează celulele CD19+ spre care a fost redirecționat 3,2.
Dovezile pentru acest mecanism sunt:
  • in vitro, limfocitele T nestimulate în prealabil au lizat celulele de limfom la concentrații de 10–100 pg/mL 1;
  • la șoareci cu de limfom B uman, molecula a fost activă cu limfocite T neactivate în prealabil 6;
  • în același model, un construct cu același braț anti-, dar cu altă țintă, nu a avut efect 6;
  • in vitro, liza a implicat exocitoza granulelor dependentă de , fără participarea FasL, TRAIL sau 5;
  • pentru celulele Raji, autorii au descris și un mecanism de liză independent de perforină 5.
La pacienții cu leucemie acută limfoblastică cu precursori B tratați în perfuzie continuă 7,3:
  • limfocitele B au scăzut sub 1 celulă/µL în aproximativ 2 zile 7;
  • limfocitele T au scăzut tranzitoriu în prima zi, prin redistribuire și aderare la 7;
  • apoi limfocitele T au revenit și s-au expandat, în medie peste dublul valorii inițiale în 2–3 săptămâni, cu exprimarea markerului de activare CD69 7;
  • IL-10, și IFN-γ au crescut tranzitoriu la începutul perfuziei, dar nu și la începutul ciclului al doilea 7,3.
Pacienții cu supraviețuire lungă din studiul de fază 2 au avut o expansiune mai pronunțată a limfocitelor T 41.
Mecanismele de rezistență descrise sunt 2:
  • pierderea CD19 de pe suprafața limfoblaștilor: tulburarea transportului către membrană, deleția parțială a exonului 2 al genei CD19 sau mutații ale proteinei însoțitoare CD81 2;
  • comutarea spre linia mieloidă 2;
  • creșterea pe blaști 2;
  • creșterea receptorilor inhibitori pe limfocitele T și a 2;
  • boala extramedulară 2.

Profilul de siguranță cunoscut

sindromul de eliberare de citokine, toxicitatea neurologică, inclusiv icans, infecții, neutropenie și hipogamaglobulinemie și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

Prospectul FDA, date cumulate din studii3

  • Toxicitate neurologică65% · grad ≥ 3 la aproximativ 13%
  • Semne de ICANS7,5%

Adulți cu recidivă sau boală refractară (TOWER), brațul blinatumomab20

  • Orice eveniment advers de grad ≥ 387% · față de 92% cu chimioterapia
  • Evenimente neurologice de grad ≥ 39,4% · față de 8,3%
  • Sindrom de eliberare de citokine de grad ≥ 34,9% · față de 0%

Adulți cu LAL Ph-pozitivă recidivată sau refractară (ALCANTARA, 45 de pacienți)33

  • Febră58%
  • Neutropenie febrilă40%
  • Cefalee31%

Copii cu recidivă sau boală refractară, la doza recomandată (studiul de fază 1/2), efecte de grad ≥ 323

  • Anemie36%
  • Trombocitopenie21%
  • Hipopotasemie17%

Consolidare în prima recidivă cu risc înalt sau intermediar (AALL1331), evenimente adverse grave27

  • Infecții15% · față de 65% cu chimioterapia
  • Neutropenie febrilă5% · față de 58%
  • Sepsis2% · față de 27%
  • Mucozită1% · față de 28%

Consolidare la adulți în remisiune fără boală reziduală minimă (E1910 și prospectul FDA)29,3

  • Evenimente neurologice sau psihiatrice legate de tratament, grad ≥ 323% · față de 5% cu chimioterapie singură
  • Sindrom de eliberare de citokine16% · grad 3–4: 4% · față de 0%

Administrare subcutanată, adulți cu recidivă sau boală refractară (NCT04521231), grad 3–435

  • Neutropenie22%
  • Sindrom de eliberare de citokine20%
  • ICANS17%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Sindromul de eliberare de citokine
  • Avertizare în chenar în prospectul FDA: poate pune viața în pericol sau poate fi fatal.
  • Frecvența a fost 15% în boala recidivată sau refractară, 7% în și 16% în ciclurile de consolidare.
  • Debutul median este la 2 zile de la începerea perfuziei, iar rezolvarea mediană, în 5 zile.
  • Se suprapune cu , sindromul de scurgere capilară și .
  • Forma severă impune întreruperea perfuziei și corticoterapie. Forma amenințătoare de viață impune oprirea definitivă.
  • -ul UE descrie separat limfohistiocitoza hemofagocitară și sindromul asemănător asociat imune (IEC-HS). Ele se iau în considerare când este atipic sau prelungit.3,46
Toxicitatea neurologică, inclusiv ICANS
  • Avertizare în chenar în prospectul FDA.
  • Incidența în studii a fost de aproximativ 65%, cu grad ≥ 3 la aproximativ 13%.
  • Manifestările de grad ≥ 3 includ encefalopatia, convulsiile, tulburările de vorbire, confuzia și tulburările de coordonare. Semne de au apărut la 7,5%.
  • Primul eveniment apare de regulă în primele 2 săptămâni. Manifestările frecvente sunt cefaleea și tremorul.
  • Pacienții cu sindrom Down pot avea un risc mai mare de convulsii. Prospectul recomandă luarea în considerare a profilaxiei anticonvulsivante.3
Infecții, neutropenie și hipogamaglobulinemie
  • Au fost raportate infecții grave: sepsis, pneumonie, bacteriemie și infecții oportuniste. Au fost raportate și și .
  • limfocitelor B scade imunoglobulinele în timpul tratamentului și după el. Poate fi necesară substituția cu imunoglobuline.
  • La sugarii tratați cu Interfant-06 și blinatumomab, 19 din 30 (63%) au primit imunoglobuline intravenoase. La , aproape toate valorile IgG disponibile erau normale (> 4 g/L).3,2,32,45
Profilul comparativ cu chimioterapia la copii
  • Când blinatumomab a înlocuit blocuri de chimioterapie, (20120215) și infecțiile grave (AALL1331) au fost mai rare.
  • Când blinatumomab s-a adăugat chimioterapiei (AALL1731), sepsisul nefatal și infecțiile de cateter au fost mai frecvente la riscul mediu.
  • Cifrele sunt în cardurile studiilor, la „Studii publicate”.24,27,30
Sindromul de liză tumorală
Poate fi amenințător de viață. Prospectul recomandă citoreducție prealabilă netoxică și hidratare în timpul tratamentului.3
Alte efecte din prospect
  • Prospectul descrie creșterea enzimelor hepatice și pancreatita.
  • Au fost observate și modificări RMN de leucoencefalopatie, mai ales după iradiere craniană și chimioterapie antileucemică. Semnificația lor clinică este necunoscută.
  • Au fost raportate erori de preparare și administrare, cu subdozare sau supradozare. Soluția cu alcool benzilic nu se folosește la nou-născuți.
  • Pacienții nu trebuie să conducă vehicule în timpul administrării. Medicamentul poate afecta fătul.3
Recidiva CD19-negativă
  • În analiza finală a studiului 20120215, recidivele -negative au apărut la 3 din 54 de pacienți cu blinatumomab (6%). Cu chimioterapia, au apărut la 1 din 57 (2%).
  • Într-o serie retrospectivă de adulți cu eșec al tratamentului, 5 din 61 de pacienți cu imunofenotip evaluat (8%) aveau boală CD19-negativă.
  • Într-o altă serie retrospectivă, CD19 era negativ la 35% dintre recidivele evaluabile ale respondenților.
  • Numitorii și selecția diferă între aceste serii, deci procentele nu se compară între ele.26,52,53

Autorizări de punere pe piață

11 decizii ale agențiilor, 2014–2025.
AgențiaDataIndicația
FDA03.12.2014: recidivată sau refractară, la adulți.9
FDA11.07.2017Aprobare standard în LAL cu precursori B recidivată sau refractară, Ph-pozitivă sau Ph-negativă.10
FDA29.03.2018Aprobare accelerată: LAL cu precursori B în prima sau a doua remisiune completă cu ≥ 0,1%, la adulți și copii.11
FDA20.06.2023Aprobare standard în LAL cu precursori B, în prima sau a doua remisiune completă cu boală reziduală minimă. FDA consideră îndeplinite condițiile aprobării accelerate din 2018, pe baza studiului AALL1331.50
FDA14.06.2024LAL cu precursori B -pozitivă, Ph-negativă, în faza de consolidare a chimioterapiei multifazice, la adulți și copii ≥ 1 lună. Prospectul actual cuprinde trei indicații (boală reziduală minimă, recidivă sau boală refractară, consolidare), toate la adulți și copii ≥ 1 lună.12,3
Comisia Europeană23.11.2015 la adulții cu LAL cu precursori B Ph-negativă, CD19-pozitivă, recidivată sau refractară.14,43
Comisia Europeană (după avizul CHMP din 26.07.2018)23.08.2018Copii ≥ 1 an cu LAL cu precursori B Ph-negativă, CD19-pozitivă, refractară sau în recidivă după cel puțin 2 tratamente anterioare ori după .15,47
Comisia Europeană (după avizul CHMP din 11.2018)18.01.2019Adulți cu LAL cu precursori B Ph-negativă, CD19-pozitivă, în prima sau a doua remisiune completă cu boală reziduală minimă ≥ 0,1%.16,17,47
Comisia Europeană (după avizul CHMP din 15.10.2020)22.12.2020Monoterapie la adulții cu LAL cu precursori B CD19-pozitivă, Ph-pozitivă, recidivată sau refractară. Pacienții trebuie să fi eșuat la cel puțin 2 și să nu aibă alte opțiuni de tratament.17,47
Comisia Europeană (după avizul CHMP din 20.05.2021)24.06.2021Copii ≥ 1 an cu prima recidivă cu risc înalt a LAL cu precursori B Ph-negative, CD19-pozitive, ca parte a terapiei de consolidare.18,47
Comisia Europeană (după avizul CHMP din 12.12.2024)23.01.2025Monoterapie în consolidare, la adulții cu LAL cu precursori B Ph-negativă, CD19-pozitivă, nou diagnosticată. Indicațiile pediatrice se extind de la 1 an la 1 lună. Ele cuprind boala refractară, recidiva după cel puțin 2 tratamente sau după transplant și prima recidivă cu risc înalt.19,14,47

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

27 de etape, 2000–2026.
  1. 2000
    1. Prima descriere a monocatenar × (bscCD19xCD3), activ cu limfocite T nestimulate.1
  2. 2003
    1. Primele rezultate la șoareci cu de limfom B uman.6
  3. 2005
    1. Descrierea a celulelor țintă.4
  4. 2008
    1. Primul studiu clinic publicat, în limfoame non-Hodgkin: regresii tumorale la doze foarte mici (de la 0,015 mg/m²/zi).8
  5. 2009
    1. 07.2009Comisia Europeană acordă desemnarea de (EU/3/09/650) pentru leucemia acută limfoblastică, către Micromet AG.43
  6. 2011
    1. Studiul de fază 2 la 21 de adulți cu : 16 au devenit negativi pentru boala reziduală minimă.37
  7. 2014
    1. FDA12.2014FDA acordă în recidivată sau refractară, la adulți.9,39
  8. 2015
    1. UE11.2015Autorizația de punere pe piață în UE, la adulți cu LAL cu precursori B Ph-negativă recidivată sau refractară.14,43
  9. 2016
    1. FDA08.2016FDA aprobă un regim de dozare pentru pacienții sub 45 kg (suplimentul S-005). Prospectul primește și riscul de pancreatită (S-006).48
  10. 2017
    1. 03.2017Publicarea studiului de fază 3 TOWER: mai lungă decât cu chimioterapia standard.20
    2. 07.2017FDA transformă aprobarea accelerată în aprobare standard. Indicația se extinde la LAL Ph-pozitivă recidivată sau refractară (TOWER, ALCANTARA).10
  11. 2018
    1. FDA03.2018FDA acordă aprobarea accelerată în remisiunea completă cu boală reziduală minimă ≥ 0,1%, la adulți și copii (BLAST).11
    2. 07.2018 recomandă extinderea la copii ≥ 1 an cu boală recidivată sau refractară. Tot atunci emite un aviz negativ pentru indicația de boală reziduală minimă.15,40
    3. 11.2018După reexaminare, CHMP recomandă indicația de boală reziduală minimă la adulți.16
  12. 2020
    1. 10.2020CHMP recomandă extinderea la adulții cu LAL Ph-pozitivă recidivată sau refractară, după eșecul a cel puțin 2 .17
    2. 10.2020Publicarea studiului D-ALBA: dasatinib urmat de blinatumomab, în prima linie, în LAL Ph-pozitivă.38
  13. 2021
    1. 03.2021Publicarea studiilor randomizate pediatrice din prima recidivă: 20120215 (risc înalt) și AALL1331 (risc înalt și intermediar).24,27
    2. FDA03.2021FDA aprobă precizarea indicației din recidivă sau boală refractară: LAL cu precursori B CD19-pozitivă (suplimentul S-020).49
    3. 05.2021CHMP recomandă indicația la copii ≥ 1 an cu prima recidivă cu risc înalt, în consolidare.18
  14. 2023
    1. 04.2023Publicarea studiului la sugari cu LAL cu rearanjament KMT2A: blinatumomab adăugat chimioterapiei Interfant-06.31
    2. FDA06.2023FDA aprobă suplimentele S-023 și S-026. Condițiile aprobării accelerate pentru boala reziduală minimă sunt considerate îndeplinite, pe baza studiului AALL1331.50
  15. 2024
    1. FDA06.2024FDA aprobă blinatumomab în faza de consolidare a LAL cu precursori B Ph-negative, la adulți și copii ≥ 1 lună (E1910, 20120215, AALL1331).12
    2. 07.2024Publicarea studiului de fază 3 E1910 la adulții cu boală nou diagnosticată, în remisiune fără boală reziduală minimă.29
    3. 12.2024CHMP recomandă consolidarea la adulții cu boală nou diagnosticată Ph-negativă. Vârsta pediatrică minimă coboară la 1 lună.19
    4. 12.2024Publicarea online a studiului AALL1731 (copii cu boală nou diagnosticată cu risc standard), apărut în volumul din 2025.30
  16. 2025
    1. Publicarea rezultatelor formei subcutanate din NCT04521231.35
  17. 2026
    1. 03.2026Înregistrarea studiului de fază 3 IntReALL BCP 2020 (NCT07476729), condus de Charité Berlin. Sunt estimați 750 de participanți, cu început estimat în aprilie 2026.36

Studii publicate

12 studii: 4 randomizate, 8 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu blinatumomab decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

TOWER

Faza 3Kantarjian H et al. N Engl J Med 2017;376:836–847Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,71 (IC 95% 0,55–0,93)Supraviețuirea fără evenimente la 6 luniHR 0,55 (IC 95% 0,43–0,71)

ClinicalTrials.gov · NCT02013167 ↗Kantarjian H et al. N Engl J Med 2017;376:836–847 ↗Pulte ED et al. Oncologist 2018;23:1366–1371 (rezumatul aprobării FDA) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă blinatumomab prelungește față de chimioterapia standard la adulții intens pretratați cu recidivată sau refractară.

Cum au lucrat

405 adulți randomizați: 271 cu blinatumomab și 134 cu chimioterapie. Cel puțin o doză au primit 376 de pacienți.

Studiu de fază 3, multicentric, deschis, randomizat 2:1. Compară blinatumomab cu chimioterapia standard.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)7,7 lunifață de 4,0 luni 0,71 ( 0,55–0,93); p = 0,01
Remisiune completă cu refacere hematologică completă, în 12 săptămâni34%față de 16%p < 0,001
Remisiune completă cu refacere completă, parțială sau incompletă44%față de 25%p < 0,001
Supraviețuirea fără evenimente la 6 luni31%față de 12%HR 0,55 (IC 95% 0,43–0,71); p < 0,001durata mediană a remisiunii: 7,3 față de 4,6 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire globală semnificativ mai lungă cu blinatumomab decât cu chimioterapia. Câte 24% dintre pacienți din fiecare braț au ajuns la transplant alogen. Rezultatele au stat la baza aprobării standard FDA din 2017.20,10

Siguranța

Evenimente adverse de grad ≥ 3 la 87% cu blinatumomab și la 92% cu chimioterapia. Sindromul de eliberare de citokine și unele evenimente neurologice au fost mai frecvente cu blinatumomab. Neutropenia și infecțiile au fost mai rare. Evenimentele neurologice de grad ≥ 3 au avut frecvențe apropiate: 9,4% față de 8,3%. Sindromul de eliberare de citokine de grad ≥ 3 a apărut la 4,9% față de 0%.

20120215 (prima recidivă cu risc înalt, copii)

Faza 3Locatelli F et al. JAMA 2021;325:843–854Evenimente (analiza primară, urmărire mediană 22,4 luni)HR 0,33 (IC 95% 0,18–0,61)Supraviețuirea fără evenimente la 60 de luni (analiza finală)HR 0,38 (IC 95% 0,22–0,65)

ClinicalTrials.gov · NCT02393859 ↗Locatelli F et al. JAMA 2021;325:843–854 ↗Locatelli F et al. Pediatr Blood Cancer 2022;69:e29715 (analiza bolii reziduale minime) ↗Peters C et al. Haematologica 2025;110:234–238 (evoluția după transplant) ↗Locatelli F et al. Leukemia 2026;40:230–234 (analiza finală la 5 ani) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă un ciclu de blinatumomab, în locul celui de-al treilea bloc de chimioterapie de consolidare înainte de transplantul alogen, îmbunătățește la copiii cu prima recidivă cu risc înalt a .

Cum au lucrat

Copii cu vârsta peste 28 de zile și sub 18 ani, cu prima recidivă cu risc înalt a LAL cu precursori B Ph-negative. La randomizare, măduva era M1 (< 5% blaști) sau M2 (≥ 5% și < 25% blaști), după și două blocuri de consolidare. Au fost 108 randomizați în analiza primară și 111 în analiza finală.

Studiu de fază 3, multicentric (47 de centre, 13 țări), deschis, randomizat 1:1. Un ciclu de blinatumomab (15 µg/m²/zi, 4 săptămâni) se compară cu al treilea bloc de chimioterapie din protocolul IntReALL 2010. Ambele brațe continuă cu transplant alogen.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără evenimente (recidivă, deces, a doua neoplazie, lipsa remisiunii complete).

Rezultatele principale

Evenimente (analiza primară, urmărire mediană 22,4 luni)31%față de 57%HR 0,33 ( 0,18–0,61); p < 0,001înrolare oprită devreme pentru beneficiu, conform regulii prespecificate
Remisiunea bolii reziduale minime90% (44/49)față de 54% (26/48)diferență 35,6% (IC 95% 15,6–52,5)
Supraviețuirea fără evenimente la 60 de luni (analiza finală)57,8% (IC 95% 42,5–70,4)față de 27,6% (IC 95% 16,2–40,3)HR 0,38 (IC 95% 0,22–0,65); p < 0,001urmărire mediană 51,9 luni
Supraviețuirea globală la 60 de luni (analiza finală)78,4% (IC 95% 64,2–87,4)față de 41,4% (IC 95% 26,3–55,9)log-rank stratificat p = 0,001în analiza primară, HR pentru supraviețuirea globală 0,43 (IC 95% 0,18–1,01)
Transplant alogen efectuat (analiza finală, 111 pacienți)94,4% (51/54)față de 68,4% (39/57)diferență 26,0 puncte procentuale (IC 95% 10,6–40,5); p = 0,0005

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără evenimente mai bună cu un ciclu de blinatumomab decât cu al treilea bloc de chimioterapie. Beneficiul s-a menținut la 5 ani. Mai mulți pacienți au ajuns la transplant. Beneficiul s-a observat indiferent de de la includere. Studiul susține indicația europeană pediatrică de consolidare în prima recidivă cu risc înalt.24,25,26,44,18,46

Siguranța

În analiza primară: evenimente adverse grave la 24,1% față de 43,1% și de grad ≥ 3 la 57,4% față de 82,4%. Nu au existat evenimente adverse fatale. În analiza finală, sindromul de eliberare de citokine a fost numai de grad ≤ 2 (3,7%). Recidivele CD19-negative sunt descrise la „Siguranță”.

AALL1331 – prima recidivă cu risc înalt și intermediar

Faza 3Brown PA et al. JAMA 2021;325:833–842Supraviețuirea fără boală la 2 aniHR 0,70 (IC 95% 0,47–1,03)Supraviețuirea globală la 2 aniHR 0,62 (IC 95% 0,39–0,98)

ClinicalTrials.gov · NCT02101853 ↗Brown PA et al. JAMA 2021;325:833–842 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă înlocuirea chimioterapiei intensive de consolidare cu blinatumomab, înainte de transplant, îmbunătățește la copiii, adolescenții și adulții tineri cu prima recidivă cu risc înalt sau intermediar a .

Cum au lucrat

Pacienți între 1 și 30 de ani, cu prima recidivă a LAL B. Nu au fost incluși pacienții cu sindrom Down, cu Ph-pozitivitate sau cu transplant ori blinatumomab anterior. Au fost randomizați 208 pacienți, după reinducție.

Studiu de fază 3 al Children's Oncology Group (155 de spitale), randomizat. Compară 2 cicluri de blinatumomab cu 2 cicluri de chimioterapie multiplă. Ambele brațe continuă cu transplant.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără boală (prag de semnificație: p unilateral < 0,025).

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără boală la 2 ani54,4%față de 39,0% 0,70 ( 0,47–1,03); p unilateral = 0,03nesemnificativ statistic; randomizare oprită la 80 din 131 de evenimente planificate
Supraviețuirea globală la 2 ani71,3%față de 58,4%HR 0,62 (IC 95% 0,39–0,98); p unilateral = 0,02criteriu secundar

Ce le-a ieșit

Diferența de supraviețuire fără boală nu a fost semnificativă statistic. Autorii subliniază că interpretarea este limitată de oprirea timpurie. Puterea statistică a putut fi insuficientă.27

Siguranța

Evenimente adverse grave notabile, cu blinatumomab față de chimioterapie: infecții 15% față de 65% și neutropenie febrilă 5% față de 58%. La sepsis, frecvențele au fost 2% față de 27%, iar la mucozită, 1% față de 28%.

E1910

Faza 3Litzow MR et al. N Engl J Med 2024;391:320–333Supraviețuirea globală la 3 aniHR 0,41 (IC 95% 0,23–0,73)Supraviețuirea fără recidivă la 3 aniHR 0,53 (IC 95% 0,32–0,87)

ClinicalTrials.gov · NCT02003222 ↗Litzow MR et al. N Engl J Med 2024;391:320–333 ↗Rabik CA et al. Clin Cancer Res 2025;31:4230–4238 (rezumatul aprobării FDA) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea a patru cicluri de blinatumomab la chimioterapia de consolidare prelungește la adulții cu BCR::ABL1-negativă aflați în remisiune fără .

Cum au lucrat

Adulți între 30 și 70 de ani, cu boală nou diagnosticată. Din 488 de pacienți înrolați, 224 au avut remisiune fără boală reziduală minimă (< 0,01% în ). Ei au fost randomizați, câte 112 în fiecare braț.

Studiu de fază 3, randomizat după și intensificare. Brațul experimental a primit 4 cicluri de blinatumomab și 4 cicluri de chimioterapie de consolidare. Brațul de control a primit numai cele 4 cicluri de chimioterapie.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală. Supraviețuirea fără recidivă a fost obiectiv secundar.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală la 3 ani85%față de 68% 0,41 ( 0,23–0,73); p = 0,002a treia analiză interimară, urmărire mediană 43 de luni; analiza FDA: HR 0,42 (IC 95% 0,24–0,75)
Supraviețuirea fără recidivă la 3 ani80%față de 64%HR 0,53 (IC 95% 0,32–0,87)

Ce le-a ieșit

Adăugarea blinatumomab la chimioterapia de consolidare a prelungit semnificativ supraviețuirea globală. Evenimentele neuropsihiatrice au fost mai frecvente în brațul cu blinatumomab.29,12,3

Siguranța

În articol, evenimentele neurologice sau psihiatrice de grad ≥ 3 legate de tratament au apărut la 23% dintre cei 111 pacienți care au început blinatumomab. În brațul cu chimioterapie singură, frecvența a fost 5% (112 pacienți). În prospectul FDA, sindromul de eliberare de citokine a apărut la 16% (grad 3–4 la 4%), față de 0%. Reacțiile adverse fatale au apărut la 2% în ciclurile cu blinatumomab (infecție, coagulopatie). Întreruperea definitivă a fost la 2%.

Alte studii publicate

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Graficul arată numai brațul cu medicamentul; comparația cu celălalt braț este în card.

Studiul de fază 2 confirmator în recidivă/boală refractară

Faza 2Topp MS et al. Lancet Oncol 2015;16:57–66CR/CRh în primele 2 cicluri43% (IC 95% 36–50)

ClinicalTrials.gov · NCT01466179 ↗Topp MS et al. Lancet Oncol 2015;16:57–66 ↗Przepiorka D et al. Clin Cancer Res 2015;21:4035–4039 (rezumatul aprobării FDA) ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate antileucemică și ce profil de siguranță are blinatumomab în la adulții cu recidivată sau refractară, cu factori de prognostic nefavorabili.

Cum au lucrat

189 de adulți cu boală refractară primar sau recidivată. Pacienții aveau prima recidivă în 12 luni de la prima remisiune, o recidivă în 12 luni după transplant alogen sau eșecul primului .

Studiu de fază 2, multicentric, deschis, cu un singur braț. Doza a fost 9 µg/zi în primele 7 zile, apoi 28 µg/zi. Perfuzia continuă a durat 4 săptămâni din 6, până la 5 cicluri.

Criteriul principal: Remisiunea completă sau remisiunea completă cu refacere hematologică parțială (CR/CRh) în primele două cicluri.

Rezultatele principale

CR/CRh în primele 2 cicluri43% (IC 95% 36–50)CR 33%, CRh 10%
Transplant alogen după CR/CRh40% dintre respondenți
Remisiune completă (analiza FDA, 185 de pacienți evaluabili)32% (IC 95% 26–40)durata mediană a răspunsului 6,7 luni; răspuns al bolii reziduale minime la 31%

Ce le-a ieșit

Autorii consideră că blinatumomab în monoterapie are activitate antileucemică în această populație cu prognostic nefavorabil. Ei recomandă evaluarea mai devreme în evoluția bolii. Studiul nu are braț de control.21,9

Siguranța

Grad ≥ 3: neutropenie febrilă 25%, neutropenie 16%, anemie 14%. Sindromul de eliberare de citokine de grad 3 a apărut la 2%. Evenimentele neurologice au fost de grad 3 la 11% și de grad 4 la 2%. Trei decese prin infecții au fost considerate legate de tratament.

ALCANTARA

Faza 2Martinelli G et al. J Clin Oncol 2017;35:1795–1802CR/CRh în primele 2 cicluri36% (IC 95% 22–51)

ClinicalTrials.gov · NCT02000427 ↗Martinelli G et al. J Clin Oncol 2017;35:1795–1802 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are blinatumomab la adulții cu recidivată sau refractară după de generația a doua sau ulterioară.

Cum au lucrat

45 de adulți cu LAL Ph-pozitivă recidivată, refractară sau cu intoleranță la inhibitorii de tirozin-kinază. Dintre ei, 10 aveau mutația .

Studiu de fază 2, multicentric, deschis, cu un singur braț. Ciclurile au avut 28 de zile de perfuzie continuă.

Criteriul principal: CR/CRh în primele două cicluri.

Rezultatele principale

CR/CRh în primele 2 cicluri36% (IC 95% 22–51)4 din 10 pacienți cu T315I
Răspuns complet al bolii reziduale minime la respondenți88%
Supraviețuirea fără recidivă / supraviețuirea globală (mediană)6,7 / 7,1 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate antileucemică în la acești pacienți cu risc înalt. Evenimentele adverse au fost similare celor din LAL Ph-negativă. Studiul nu are braț de control.33

Siguranța

Febră 58%, neutropenie febrilă 40%, cefalee 31%. Sindromul de eliberare de citokine a fost de grad 1–2, la 3 pacienți. Au existat 3 evenimente neurologice de grad 3 și niciunul de grad 4 sau 5.

BLAST

Faza 2Gökbuget N et al. Blood 2018;131:1522–1531Răspuns complet al bolii reziduale minime după ciclul 178% (88 din 113 evaluabili)

ClinicalTrials.gov · NCT01207388 ↗Gökbuget N et al. Blood 2018;131:1522–1531 ↗Jen EY et al. Clin Cancer Res 2019;25:473–477 (rezumatul aprobării FDA) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă blinatumomab elimină la adulții cu aflați în remisiune completă hematologică, dar cu boală reziduală minimă ≥ 10⁻³.

Cum au lucrat

116 adulți în remisiune completă hematologică, cu boală reziduală minimă ≥ 10⁻³. Dintre ei, 110 aveau boală .

Studiu de fază 2, deschis, cu un singur braț. Doza a fost 15 µg/m²/zi în perfuzie continuă, până la 4 cicluri. Transplantul alogen era permis după primul ciclu.

Criteriul principal: Răspunsul complet al bolii reziduale minime după primul ciclu.

Rezultatele principale

Răspuns complet al bolii reziduale minime după ciclul 178% (88 din 113 evaluabili)analiza FDA: 85,2% (IC 95% 73,8–93,0) în prima remisiune și 72,0% (IC 95% 50,6–87,9) în a doua
Supraviețuirea fără recidivă la 18 luni (Ph-negativi)54%estimare Kaplan-Meier
Supraviețuirea globală (mediană)36,5 luni
Supraviețuirea fără recidivă, respondenți față de nerespondenți23,6 lunifață de 5,7 lunip = 0,002analiză landmark, nu comparație randomizată

Ce le-a ieșit

Majoritatea pacienților au obținut un răspuns complet al bolii reziduale minime. Acest răspuns s-a asociat cu și mai lungi decât la nerespondenți. FDA a cerut confirmarea beneficiului într-un studiu randomizat.22,11

Siguranța

Evenimentele neurologice au fost de grad 3 la 10% și de grad 4 la 3%. Sindromul de eliberare de citokine a apărut la 3% (grad 1 sau 3), numai în primul ciclu.

Studiul pediatric de fază 1/2 în recidivă/boală refractară

Faza 1/2von Stackelberg A et al. J Clin Oncol 2016;34:4381–4389Doza recomandată5 µg/m²/zi în primele 7 zile, apoi 15 µg/m²/zi

ClinicalTrials.gov · NCT01471782 ↗von Stackelberg A et al. J Clin Oncol 2016;34:4381–4389 ↗

Ce au vrut să afle

Care este doza recomandată, ce farmacocinetică are și ce activitate are blinatumomab la copiii cu recidivată sau refractară.

Cum au lucrat

Copii sub 18 ani: 49 în faza 1 (escaladarea dozei) și 44 în faza 2. Doza recomandată au primit-o 70 de pacienți.

Studiu deschis, cu un singur braț, cu cicluri de 6 săptămâni.

Criteriul principal: Doza maximă tolerată (faza 1) și remisiunea completă în primele două cicluri (faza 2).

Rezultatele principale

Doza recomandată5 µg/m²/zi în primele 7 zile, apoi 15 µg/m²/zidoza maximă tolerată: 15 µg/m²/zi
Remisiune completă în primele 2 cicluri (doza recomandată)39% (27 din 70; IC 95% 27–51)52% dintre aceștia cu răspuns complet al bolii reziduale minime
Farmacocineticaliniară, similară între grupele de vârstă

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate antileucemică în , cu răspunsuri complete ale . Ei recomandă investigarea în indicații cu .23

Siguranța

În faza 1, 4 pacienți au avut toxicități limitante de doză. Trei au avut sindrom de eliberare de citokine de grad 4, unul dintre ei cu insuficiență cardiacă de grad 5. Al patrulea a avut o insuficiență respiratorie fatală. La doza recomandată, efectele de grad ≥ 3 raportate includ anemia (36%), trombocitopenia (21%) și hipopotasemia (17%).

AALL1331 – prima recidivă cu risc scăzut

Faza 3Hogan LE et al. J Clin Oncol 2023;41:4118–4129Supraviețuirea fără boală la 4 ani (toți pacienții)61,2% ± 5,0%

ClinicalTrials.gov · NCT02101853 ↗Hogan LE et al. J Clin Oncol 2023;41:4118–4129 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea a trei blocuri de blinatumomab, intercalate cu chimioterapia de continuare, îmbunătățește la pacienții cu prima recidivă cu risc scăzut a , inclusiv la cei cu .

Cum au lucrat

255 de pacienți între 1 și 30 de ani, cu prima recidivă cu risc scăzut. Dintre ei, 174 aveau recidivă medulară, cu sau fără afectare extramedulară, și 81 aveau recidivă extramedulară izolată.

Studiu de fază 3, randomizat după primul bloc de reinducție. Brațul de control a primit chimioterapie: blocurile 2 și 3, două cicluri de continuare și . Brațul experimental a primit blocul 2 și două cicluri de continuare, intercalate cu trei blocuri de blinatumomab, apoi întreținere. Pacienții cu afectare a sistemului nervos central au primit iradiere craniană de 18 Gy.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără boală. Supraviețuirea globală a fost obiectiv secundar.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără boală la 4 ani (toți pacienții)61,2% ± 5,0%față de 49,5% ± 5,2%p = 0,089supraviețuirea globală 90,4% față de 79,6% (p = 0,11)
Supraviețuirea fără boală la 4 ani, recidivă medulară ± extramedulară72,7% ± 5,8%față de 53,7% ± 6,7%p = 0,015supraviețuirea globală 97,1% față de 84,8% (p = 0,020)
Supraviețuirea fără boală la 4 ani, recidivă extramedulară izolată36,6% ± 8,2%față de 38,8% ± 8,0%p = 0,62supraviețuirea globală 76,5% față de 68,8% (p = 0,53)

Ce le-a ieșit

În ansamblu, diferența nu a fost semnificativă statistic. Blinatumomab a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără boală și la cei cu recidivă medulară. La cei cu recidivă extramedulară izolată nu a avut acest efect. Autorii consideră că aici sunt necesare abordări noi.28

Siguranța

Autorii raportează că tratamentul a fost bine tolerat, cu rate mici de evenimente adverse. Cifrele detaliate sunt în articol.

AALL1731

Faza 3Gupta S et al. N Engl J Med 2025;392:875–891Supraviețuirea fără boală la 3 ani96,0% ± 1,2%

ClinicalTrials.gov · NCT03914625 ↗Gupta S et al. N Engl J Med 2025;392:875–891 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea a două cicluri de blinatumomab la chimioterapie îmbunătățește la copiii cu nou diagnosticată, cu risc standard (după criteriile NCI) și risc de recidivă mediu sau mai mare.

Cum au lucrat

1440 de copii randomizați la prima : 718 cu blinatumomab plus chimioterapie și 722 cu chimioterapie singură.

Studiu de fază 3 al Children's Oncology Group, randomizat. Compară chimioterapia singură cu chimioterapia plus două cicluri nesecvențiale de 28 de zile de blinatumomab.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără boală.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără boală la 3 ani96,0% ± 1,2%față de 87,9% ± 2,1%diferența timpului mediu de supraviețuire restricționat 72 de zile ( 36–108); p < 0,001± = eroare standard; urmărire mediană 2,5 ani; randomizare oprită devreme la recomandarea comitetului de monitorizare
Supraviețuirea fără boală la 3 ani, risc de recidivă mediu97,5% ± 1,3%față de 90,2% ± 2,3%
Supraviețuirea fără boală la 3 ani, risc de recidivă mai mare94,1% ± 2,5%față de 84,8% ± 3,8%

Ce le-a ieșit

Adăugarea blinatumomab la chimioterapie a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără boală la acești copii.30

Siguranța

Sindromul de eliberare de citokine, convulsiile și sepsisul de grad ≥ 3 au fost rare în ciclurile cu blinatumomab. La riscul mediu, sepsisul nefatal și infecțiile de cateter au fost mai frecvente cu blinatumomab. În tabelul toxicităților de grad ≥ 3 de după consolidare, convulsiile au apărut la 1,1% cu blinatumomab față de 1,9% fără (risc mediu). La riscul mai mare, frecvențele au fost 3,7% față de 2,5%.

Interfant-06 cu blinatumomab (sugari cu LAL cu rearanjament KMT2A)

Faza studiu cu un singur braț (EudraCT 2016-004674-17)van der Sluis IM et al. N Engl J Med 2023;388:1572–1581Supraviețuirea fără boală la 2 ani81,6% (IC 95% 60,8–92,0)

van der Sluis IM et al. N Engl J Med 2023;388:1572–1581 ↗Vieira Martins M et al. J Clin Oncol 2026;44:370–374 (rezultate pe termen lung) ↗Vieira Martins M et al. Pediatr Blood Cancer 2026;73:e70547 (imunoglobulinele după blinatumomab) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea unui ciclu de blinatumomab după , la chimioterapia Interfant-06, este sigură și eficace la sugarii cu LAL nou diagnosticată cu rearanjament KMT2A.

Cum au lucrat

30 de sugari sub 1 an, comparați cu un grup istoric din studiul Interfant-06.

Studiu cu un singur braț. Sugarii au primit chimioterapia Interfant-06 și, după inducție, un ciclu de blinatumomab 15 µg/m²/zi timp de 28 de zile. Rezultatele se compară cu controale istorice.

Criteriul principal: Efecte toxice relevante clinic atribuibile blinatumomab (care duc la oprire definitivă sau deces).

Rezultatele principale

Toxicitate care să întrunească criteriul principalniciun caztoți cei 30 au primit ciclul complet
Supraviețuirea fără boală la 2 ani81,6% (IC 95% 60,8–92,0)față de 49,4% (IC 95% 42,5–56,0), grup istoriccomparație cu controale istorice, nerandomizată
Urmărire pe termen lung (mediană 4,2 ani)supraviețuire fără boală la 4 ani 83,3%; supraviețuire globală 93,3%față de 44,0%, respectiv 60,2% (grup istoric)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că adăugarea blinatumomab a fost sigură. Rezultatele au fost mai bune decât în grupul istoric, iar beneficiul s-a menținut la urmărirea pe termen lung. Confirmarea se așteaptă din studiile în curs.31,32,45

Siguranța

Au fost zece evenimente adverse grave: febră (4), infecții (4), hipertensiune (1) și vărsături (1). Substituția cu imunoglobuline este descrisă la „Siguranță”.

Blinatumomab subcutanat în recidivă/boală refractară

Faza 1/2Jabbour E et al. Am J Hematol 2024;99:586–595 (expansiunea fazei 1b)CR/CRh, 250 µg/500 µg75% (27/36)

ClinicalTrials.gov · NCT04521231 ↗Jabbour E et al. Am J Hematol 2024;99:586–595 (expansiunea fazei 1b) ↗Jabbour E et al. Lancet Haematol 2025;12:e529–e541 ↗

Ce au vrut să afle

Ce siguranță, activitate și farmacocinetică are blinatumomab administrat subcutanat la adulții cu recidivată sau refractară și care este doza pentru faza 2.

Cum au lucrat

88 de adulți cu ≥ 5% blaști în măduvă, din 44 de spitale în 11 țări. Analiza a cuprins escaladarea, expansiunea și cohorta farmacocinetică.

, cu un singur braț. Primul regim a fost 250 µg o dată pe zi în prima săptămână, apoi 500 µg de 3 ori pe săptămână. Al doilea regim a fost 500 µg, apoi 1000 µg. Ciclurile au avut 4 săptămâni de tratament și o săptămână de pauză. Analiza este și descriptivă.

Criteriul principal: CR/CRh în primele două cicluri.

Rezultatele principale

CR/CRh, 250 µg/500 µg75% (27/36)urmărire mediană 5 luni
CR/CRh, 500 µg/1000 µg79% (41/52)
Doza recomandată pentru faza 2250 µg/500 µg

Ce le-a ieșit

Autorii descriu o activitate preliminară și un profil de siguranță gestionabil, cu expunere proporțională cu doza. Faza 2 este în desfășurare. Datele sunt preliminare, fără braț de control.34,35

Siguranța

Grad 3–4: neutropenie 22%, sindrom de eliberare de citokine 20%, ICANS 17%. Evenimente adverse grave au apărut la 80%. Nu a existat niciun deces legat de tratament.

Administrare și farmacologie

administrare, doza în recidivă sau boală refractară, doza în boala reziduală minimă și în consolidare, precauții la administrare, farmacocinetică, metabolizare și eliminare, farmacodinamie, interacțiuni, imunogenitate, forma subcutanată.
administrare
  • Perfuzie intravenoasă continuă, cu debit constant, pe pompă.
  • Un ciclu are 28 de zile de perfuzie și 14 zile fără tratament (42 de zile).
  • În terapia continuată din recidivă, pauza este de 56 de zile.3
doza în recidivă sau boală refractară
  • Pacienți ≥ 45 kg: 9 µg/zi în zilele 1–7 ale primului ciclu, apoi 28 µg/zi.
  • Pacienți < 45 kg: 5 µg/m²/zi în zilele 1–7, apoi 15 µg/m²/zi (fără a depăși 9, respectiv 28 µg/zi).
  • Până la 2 cicluri de , 3 de consolidare și 4 de terapie continuată.3
doza în boala reziduală minimă și în consolidare
  • 28 µg/zi (≥ 45 kg) sau 15 µg/m²/zi (< 45 kg, cel mult 28 µg/zi), fără creștere treptată.
  • În studiile pediatrice de consolidare din prima recidivă, doza a fost 15 µg/m²/zi timp de 4 săptămâni.3,24
precauții la administrare
  • În recidivă, spitalizarea este recomandată în primele 9 zile ale primului ciclu și în primele 2 zile ale ciclului al doilea.
  • În și în consolidare, spitalizarea recomandată acoperă primele 3 zile ale primului ciclu și primele 2 zile ale ciclului al doilea.
  • cu dexametazonă (la copii 5 mg/m², cel mult 20 mg).
  • La adulții cu boală reziduală minimă: prednison 100 mg i.v. sau o doză echivalentă de dexametazonă.
  • Profilaxie cu chimioterapie intratecală înainte și în timpul tratamentului, pentru prevenirea recidivei în sistemul nervos central.3
farmacocinetică
  • Liniară între 5 și 90 µg/m²/zi la adulți. Concentrația de echilibru se atinge într-o zi.
  • Concentrația medie de echilibru: 616 pg/mL la 28 µg/zi. La copii: 533 pg/mL la 15 µg/m²/zi.
  • Volum de distribuție 5,27 L, 3,10 L/oră. : 2,20 ore la adulți și 2,14 ore la copii.
  • Suprafața corporală influențează expunerea, de aceea doza se calculează pe m² sub 45 kg.3
metabolizare și eliminare
  • Calea metabolică nu a fost caracterizată. Ca orice proteină, se presupune degradarea la peptide și aminoacizi.
  • Eliminarea urinară este neglijabilă.
  • Clearance-ul mediu a diferit de aproximativ două ori între insuficiența renală moderată și funcția renală normală. Variabilitatea a fost mare, iar valorile s-au suprapus.3
farmacodinamie
  • La majoritatea pacienților, limfocitele B periferice scad la ≤ 10 celule/µL în primul ciclu, la doze ≥ 9 µg/zi. Nu s-a observat refacerea lor în pauza de 2 săptămâni.
  • La majoritatea pacienților, limfocitele T scad în 1–2 zile (redistribuire) și revin la valoarea inițială în 7–14 zile.
  • , IL-10 și IFN-γ cresc mai ales în primele 2 zile și revin la valorile inițiale în 24–48 de ore.3,7
interacțiuni
  • Nu există studii formale de interacțiune. Citokinele eliberate la începutul tratamentului pot inhiba enzimele CYP450.
  • Riscul este mai mare în primele 9 zile ale primului ciclu și în primele 2 zile ale ciclului al doilea. Privește medicamentele cu indice terapeutic îngust (warfarină, ciclosporină).3
imunogenitateSub 2% dintre pacienți au avut (anti-blinatumomab). La 7 din 9, anticorpii au avut activitate neutralizantă in vitro. În ansamblul datelor, impactul clinic nu a fost evident.3
forma subcutanată (în studiu)
  • În NCT04521231, autorii au ales un regim pentru faza 2. Regimul este 250 µg o dată pe zi în prima săptămână, apoi 500 µg de 3 ori pe săptămână.
  • Expunerea a crescut proporțional cu doza.35

Ce nu am putut verifica

5 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

  • Conținutul suplimentului FDA S-018 (BLA 125557), aprobat în martie 2021. Scrisorile FDA pentru suplimentele S-005/S-006 (2016), S-020 (2021) și S-023/S-026 (2023) au fost găsite și sunt folosite în fișă 48,49,50. Pentru S-018 nu am găsit scrisoarea de aprobare. Adresa presupusă a întors eroarea 404. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Dozele de blinatumomab pe brațe, controalele istorice detaliate și rezultatele IntReALL BCP 2020. Registrul descrie numărul și poziția curelor, fără doze 36. La ultima actualizare (17.03.2026), recrutarea nu începuse, iar startul din aprilie 2026 era estimat 36. Nu există publicații despre studiu (căutare Europe PMC din 18.10.2026). Protocolul redactat din CTIS nu a fost parcurs 54. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Date publicate despre blinatumomab în locul unui bloc de chimioterapie din schema ALL-REZ BFM 2002, la copiii cu recidivă extramedulară izolată. Căutarea din 18.10.2026 în Europe PMC nu a găsit rezultate publicate pentru înlocuirea blocului SCA3. Datele randomizate disponibile provin numai din AALL1331, cu altă schemă de chimioterapie (vezi „De reținut”) 28. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Frecvența recidivelor CD19-negative după blinatumomab în studiile prospective la adulți. Analiza post-hoc dedicată (Horst HA et al., Am J Hematol 2023, PMID 37345570) nu are rezumat în PubMed/Europe PMC și nici text liber în PMC. Fișa citează numai două serii retrospective la adulți și studiul pediatric 20120215 52,53,26. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Tabelele suplimentare de siguranță din TOWER, E1910 și AALL1731 (toate gradele, pe cicluri și pe faze de tratament). Textele integrale din PMC au fost citite, iar fișa folosește tabelele lor principale 20,29,30. Tabelele suplimentare nu au fost descărcate: TOWER S6, E1910 S11, AALL1731 S5. Ultima căutare: 18.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 18.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

72 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

activator de limfocite T (T-cell engager)
Anticorp bispecific care leagă în același timp o țintă de pe celula tumorală și CD3 de pe limfocitul T, ca limfocitul să distrugă celula tumorală.
analiză interimară
Analiză a datelor făcută înainte de sfârșitul planificat al studiului, la un moment prevăzut în protocol.
analiză post-hoc
Analiză decisă după strângerea datelor, neprevăzută în protocol; rezultatele ei generează ipoteze, nu le confirmă.
anticorp bispecific
Anticorp construit să recunoască două ținte diferite, cu brațe de legare diferite.
anticorp monoclonal
Anticorp produs în laborator, din copii identice ale unei singure celule. Recunoaște o singură țintă.
anticorpi antimedicament
Anticorpi pe care organismul pacientului îi produce împotriva unui medicament biologic; pot scădea expunerea la medicament.
aprobare accelerată
Aprobare FDA pe baza unui criteriu intermediar, de exemplu răspunsul tumoral, cu obligația de a confirma beneficiul clinic în studii ulterioare.
BiTE (activator bispecific de limfocite T)
Format de anticorp bispecific fără porțiune Fc, din două fragmente scFv legate în tandem: unul leagă o țintă de pe celula tumorală, celălalt CD3 de pe limfocitul T.
boală reziduală minimă
Celulele leucemice rămase după tratament în număr prea mic pentru a fi văzute la microscop, detectate prin citometrie în flux sau prin teste moleculare (în engleză, MRD).
capătul C-terminal
Capătul unui lanț de aminoacizi care se termină cu gruparea carboxil; la un anticorp, un domeniu fuzionat aici se adaugă la capătul lanțului greu.
CD19
Proteină de pe suprafața limfocitelor B. Este ținta folosită de multe terapii care distrug aceste celule.
CD3
Complex de proteine asociat receptorului de celulă T, prin care se transmite semnalul de activare al limfocitului T.
celule efectoare (imune)
Celule imune, ca celulele NK, macrofagele și neutrofilele, care distrug sau înghit celulele marcate de anticorpi.
cerere de autorizare a unui produs biologic (BLA)
Cererea de autorizare a unui medicament biologic depusă la FDA (Biologics License Application).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman)
Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
citometrie în flux
Analiză de laborator care numără și caracterizează celulele dintr-o probă, pe măsură ce trec una câte una printr-un fascicul laser.
clearance
Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
CR/CRh (remisiune completă cu refacere hematologică parțială)
CRh = remisiune cu cel mult 5% blaști în măduvă și refacere parțială a sângelui (trombocite > 50 000/µL, neutrofile > 500/µL); CR/CRh grupează remisiunea completă și această formă.
cromozom Philadelphia (Ph+)
Cromozom anormal, produs prin translocația dintre cromozomii 9 și 22, care formează gena de fuziune BCR::ABL1; boala cu acest cromozom se notează Ph+.
depleția limfocitelor B
Dispariția limfocitelor B din sânge sau din țesuturi, produsă de un medicament. Celulele se refac apoi în timp.
domeniu de costimulare (4-1BB)
Partea receptorului care adaugă un al doilea semnal, pe lângă cel principal, și susține multiplicarea și supraviețuirea limfocitului T în timp.
doza recomandată pentru faza 2 sau 3
Doza aleasă la sfârșitul unei etape de studiu pentru etapa următoare, pe baza siguranței și a activității observate.
doză maximă tolerată
Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
durata răspunsului
Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
endoteliu
Stratul de celule care căptușește interiorul vaselor de sânge.
eveniment advers grav
Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
farmacodinamie
Efectele medicamentului asupra organismului, de exemplu asupra țintei sau asupra celulelor imune.
FcRn (receptorul Fc neonatal)
Receptor care leagă porțiunea Fc a anticorpilor IgG și îi protejează de degradare. Așa le prelungește timpul în circulație.
fragment variabil monocatenar (scFv)
Partea de legare a unui anticorp redusă la regiunile variabile ale lanțului greu și ușor, unite printr-un linker peptidic într-un singur lanț.
hipogamaglobulinemie
Scăderea anticorpilor (imunoglobulinelor) din sânge, cu risc crescut de infecții.
hipopotasemie
Concentrație prea mică a potasiului în sânge. Poate perturba ritmul inimii și funcția mușchilor.
IC 95%
Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
ICANS
Sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune: confuzie, tulburări de vorbire, convulsii sau encefalopatie după tratamente care activează limfocitele T.
IL-6 (interleukina 6)
Citokină produsă de macrofage, celule endoteliale și alte celule, care stimulează inflamația și reacția de fază acută din ficat.
inducție și întreținere
Inducția este faza inițială a tratamentului, cu doze mai mari sau mai dese, care urmărește să obțină răspunsul. Întreținerea este faza următoare, care păstrează răspunsul obținut.
inhibitor de tirozin-kinază
Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
leucemie acută limfoblastică cu precursori B (LAL B)
Leucemie acută pornită din celulele tinere ale liniei limfocitelor B (blaști B), care înlocuiesc măduva normală.
limfocite T reglatoare (Treg)
Limfocite T care frânează răspunsul imun și mențin toleranța față de propriile țesuturi; în tumori pot proteja celulele maligne.
limfohistiocitoză hemofagocitară
Activare imună excesivă, cu febră, feritină foarte mare, citopenii și afectarea ficatului; poate pune viața în pericol.
linker
Legătura chimică dintre anticorp și încărcătură. Un linker clivabil se rupe în celulă, de exemplu sub acțiunea enzimelor din lizozom, și eliberează încărcătura.
liză în serie
Distrugerea succesivă a mai multor celule țintă de către același limfocit T.
medicament orfan
Statut acordat unui medicament pentru o boală rară, care îi aduce sprijin de reglementare și o perioadă de exclusivitate pe piață.
monoterapie
Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mucozită
Inflamație a mucoasei, de obicei a gurii și a tubului digestiv, cu durere și răni. Apare frecvent la radioterapie și la unele chimioterapii.
mutația T315I („gatekeeper”)
Mutație în domeniul kinazic al BCR::ABL1 care împiedică legarea majorității inhibitorilor de tirozin-kinază de generația întâi și a doua.
neutropenie
Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
neutropenie febrilă
Febră la un pacient cu un număr foarte scăzut de neutrofile. Este o urgență, din cauza riscului de infecție gravă.
PD-L1
Proteină de pe celulele tumorale sau imune care se leagă de PD-1 și frânează limfocitele T.
perforine și granzime
Proteine din granulele limfocitelor T citotoxice: perforina face pori în membrana celulei țintă, iar granzimele intră prin ei și declanșează moartea celulei.
plasmocit
Celulă provenită din limfocitul B, care produce anticorpi; în mielomul multiplu, o clonă de plasmocite devine malignă.
preclinic
Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație
Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
raport de risc (HR)
Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului)
Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
reacție legată de perfuzie
Reacție (febră, frisoane, înroșire, scăderea tensiunii) care apare în timpul unei perfuzii sau la scurt timp după ea.
rearanjament KMT2A
Ruperea genei KMT2A (fosta MLL) și unirea ei cu o altă genă. Rezultă o proteină de fuziune care menține activ programul HOXA/MEIS1 și produce leucemie acută.
recidivă extramedulară izolată
Reapariția leucemiei numai în afara măduvei osoase, de exemplu în sistemul nervos central sau în testicul, cu măduva în remisiune.
sinapsă citolitică
Zona de contact strâns dintre un limfocit T și celula țintă, prin care limfocitul eliberează direct granulele citotoxice.
sindrom de eliberare de citokine
Reacție inflamatorie generală produsă de citokinele eliberate de limfocitele T activate; se manifestă prin febră, hipotensiune și hipoxie.
sindrom de liză tumorală
Eliberarea bruscă în sânge a conținutului celulelor tumorale distruse (potasiu, fosfor, acid uric), care poate produce insuficiență renală și aritmii.
studiu de fază 1/2
Studiu care combină două etape: prima testează siguranța și stabilește doza, a doua urmărește primele semne de activitate la un grup mai mare de pacienți.
supraviețuire fără boală
Timpul de la randomizare sau de la remisiune până la reapariția bolii sau deces (în engleză, DFS).
supraviețuire fără evenimente
Timpul până la primul eveniment definit de studiu, de exemplu lipsa răspunsului, recăderea, o a doua tumoră sau decesul (în engleză, EFS).
supraviețuire fără recidivă
Timpul de la randomizare până la reapariția bolii sau deces, după un tratament cu intenție curativă (în engleză, RFS).
supraviețuire globală
Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp de înjumătățire
Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
TNF-α (factorul de necroză tumorală alfa)
Citokină produsă mai ales de macrofage. Ea întreține inflamația, de exemplu în artrita reumatoidă.
toxicitate limitantă de doză
Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.
transplant alogen de celule stem hematopoietice
Înlocuirea măduvei bolnavului cu celule stem hematopoietice de la un donator, după un tratament de condiționare.
tratament cu intenție curativă
Tratament al bolii localizate (operație, radioterapie, chimioradioterapie) făcut cu scopul de a o vindeca.
tratament de salvare
Tratament suplimentar dat în timpul unui studiu când tratamentul studiat nu ajunge, de exemplu o transfuzie de trombocite.
xenogrefă
Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

54 de surse.
  1. Löffler A, Kufer P, Lutterbüse R, Zettl F, Daniel PT, Schwenkenbecher JM, Riethmüller G, Dörken B, Bargou RC. A recombinant bispecific single-chain antibody, CD19 x CD3, induces rapid and high lymphoma-directed cytotoxicity by unstimulated T lymphocytes. Blood. 2000;95:2098-2103. PMID 10706880. PubMed ↗ · DOI 10.1182/blood.v95.6.2098
  2. Mocquot P, Mossazadeh Y, Lapierre L, Pineau F, Despas F. The pharmacology of blinatumomab: state of the art on pharmacodynamics, pharmacokinetics, adverse drug reactions and evaluation in clinical trials. J Clin Pharm Ther. 2022;47:1337-1351. PMID 35906791 (text integral PMC9796714). PubMed ↗ · DOI 10.1111/jcpt.13741
  3. Amgen Inc. BLINCYTO (blinatumomab) for injection, for intravenous use. Prospectul aprobat de FDA (Full Prescribing Information), versiunea din 14.04.2026, DailyMed setid 38b482a8-960b-4591-9857-5031ecb830aa. FDA (DailyMed) ↗
  4. Hoffmann P, Hofmeister R, Brischwein K, Brandl C, Crommer S, Bargou R, Itin C, Prang N, Baeuerle PA. Serial killing of tumor cells by cytotoxic T cells redirected with a CD19-/CD3-bispecific single-chain antibody construct. Int J Cancer. 2005;115:98-104. PMID 15688411. PubMed ↗ · DOI 10.1002/ijc.20908
  5. Gruen M, Bommert K, Bargou RC. T-cell-mediated lysis of B cells induced by a CD19xCD3 bispecific single-chain antibody is perforin dependent and death receptor independent. Cancer Immunol Immunother. 2004;53:625-632. PMID 15175907. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s00262-003-0496-2
  6. Dreier T, Baeuerle PA, Fichtner I, et al., Bargou RC. T cell costimulus-independent and very efficacious inhibition of tumor growth in mice bearing subcutaneous or leukemic human B cell lymphoma xenografts by a CD19-/CD3- bispecific single-chain antibody construct. J Immunol. 2003;170:4397-4402. PMID 12682277. PubMed ↗ · DOI 10.4049/jimmunol.170.8.4397
  7. Klinger M, Brandl C, Zugmaier G, et al. Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood. 2012;119:6226-6233. PMID 22592608. PubMed ↗ · DOI 10.1182/blood-2012-01-400515
  8. Bargou R, Leo E, Zugmaier G, et al. Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody. Science. 2008;321:974-977. PMID 18703743. PubMed ↗ · DOI 10.1126/science.1158545
  9. Przepiorka D, Ko CW, Deisseroth A, et al. FDA Approval: Blinatumomab. Clin Cancer Res. 2015;21:4035-4039. PMID 26374073. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.ccr-15-0612
  10. Pulte ED, Vallejo J, Przepiorka D, et al., Pazdur R. FDA Supplemental Approval: Blinatumomab for Treatment of Relapsed and Refractory Precursor B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Oncologist. 2018;23:1366-1371. PMID 30018129. PubMed ↗ · DOI 10.1634/theoncologist.2018-0179
  11. Jen EY, Xu Q, Schetter A, et al., Pazdur R. FDA Approval: Blinatumomab for Patients with B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia in Morphologic Remission with Minimal Residual Disease. Clin Cancer Res. 2019;25:473-477. PMID 30254079. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.ccr-18-2337
  12. Rabik CA, Wang S, Chadda R, Przepiorka D, Vallejo J, Jiang X, Theoret MR, de Claro RA. FDA Approval Summary: Blinatumomab for the Treatment of B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia in the Consolidation Phase of Multiphase Chemotherapy. Clin Cancer Res. 2025;31:4230-4238. PMID 40828516. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.ccr-25-1034
  13. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: BLINCYTO (blinatumomab), BLA 125557, Amgen; istoricul aprobărilor și al suplimentelor. Consultat la 14.10.2026. FDA ↗
  14. European Medicines Agency. Blincyto (blinatumomab), EMEA/H/C/003731: pagina EPAR (rezumat, detalii de autorizare: aviz CHMP 24.09.2015, autorizație 23.11.2015, revizia 26). Consultat la 14.10.2026. EMA ↗
  15. European Medicines Agency, CHMP. Summary of opinion (post authorisation), Blincyto, EMA/CHMP/518362/2018, 26.07.2018 (variația II-18: copii ≥ 1 an cu boală recidivată sau refractară). EMA (PDF) ↗
  16. European Medicines Agency. Meeting highlights from the CHMP, 12-15 November 2018: extinderea indicației Blincyto la pacienții cu boală reziduală, după reexaminarea avizului negativ din iulie 2018 (variația II-0011). EMA ↗
  17. European Medicines Agency, CHMP. Summary of opinion (post authorisation), Blincyto, EMA/CHMP/509424/2020, 15.10.2020 (variația II-30: LAL Ph-pozitivă recidivată sau refractară la adulți). EMA (PDF) ↗
  18. European Medicines Agency, CHMP. Summary of opinion (post authorisation), Blincyto, EMA/CHMP/241760/2021, 20.05.2021 (variația II-38: copii ≥ 1 an cu prima recidivă cu risc înalt, în consolidare). EMA (PDF) ↗
  19. European Medicines Agency, CHMP. Summary of opinion (post authorisation), Blincyto, EMA/570665/2024, 12.12.2024 (variația II-56: consolidare la adulții cu boală nou diagnosticată; indicațiile pediatrice de la 1 lună). EMA (PDF) ↗
  20. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2017;376:836-847. PMID 28249141. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1609783
  21. Topp MS, Gökbuget N, Stein AS, et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16:57-66. PMID 25524800. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(14)71170-2
  22. Gökbuget N, Dombret H, Bonifacio M, et al. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2018;131:1522-1531. PMID 29358182. PubMed ↗ · DOI 10.1182/blood-2017-08-798322
  23. von Stackelberg A, Locatelli F, Zugmaier G, et al. Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2016;34:4381-4389. PMID 27998223. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2016.67.3301
  24. Locatelli F, Zugmaier G, Rizzari C, et al. Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children With High-risk First-Relapse B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325:843-854. PMID 33651091. PubMed ↗ · DOI 10.1001/jama.2021.0987
  25. Locatelli F, Eckert C, Hrusak O, et al., von Stackelberg A. Blinatumomab overcomes poor prognostic impact of measurable residual disease in pediatric high-risk first relapse B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2022;69:e29715. PMID 35482538. PubMed ↗ · DOI 10.1002/pbc.29715
  26. Locatelli F, Rizzari C, Gruhn B, et al., von Stackelberg A. Blinatumomab consolidation in children with high-risk first-relapse B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: final 5-year follow-up analysis of a randomized multicenter phase 3 study. Leukemia. 2026;40:230-234. PMID 41233549 (text integral PMC12789001). PubMed ↗ · DOI 10.1038/s41375-025-02800-6
  27. Brown PA, Ji L, Xu X, et al. Effect of Postreinduction Therapy Consolidation With Blinatumomab vs Chemotherapy on Disease-Free Survival in Children, Adolescents, and Young Adults With First Relapse of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325:833-842. PMID 33651090. PubMed ↗ · DOI 10.1001/jama.2021.0669
  28. Hogan LE, Brown PA, Ji L, et al. Children's Oncology Group AALL1331: Phase III Trial of Blinatumomab in Children, Adolescents, and Young Adults With Low-Risk B-Cell ALL in First Relapse. J Clin Oncol. 2023;41:4118-4129. PMID 37257143. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.22.02200
  29. Litzow MR, Sun Z, Mattison RJ, et al. Blinatumomab for MRD-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. N Engl J Med. 2024;391:320-333. PMID 39047240. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa2312948
  30. Gupta S, Rau RE, Kairalla JA, et al. Blinatumomab in Standard-Risk B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. N Engl J Med. 2025;392:875-891. PMID 39651791. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa2411680
  31. van der Sluis IM, de Lorenzo P, Kotecha RS, et al. Blinatumomab Added to Chemotherapy in Infant Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2023;388:1572-1581. PMID 37099340. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa2214171
  32. Vieira Martins M, de Lorenzo P, Kotecha RS, et al. Sustained Benefit of Blinatumomab in Infants With KMT2A-Rearranged ALL: Long-Term Outcomes, Toxicity, and Pharmacokinetics. J Clin Oncol. 2026;44:370-374. PMID 41505662. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco-25-01806
  33. Martinelli G, Boissel N, Chevallier P, et al. Complete Hematologic and Molecular Response in Adult Patients With Relapsed/Refractory Philadelphia Chromosome-Positive B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia Following Treatment With Blinatumomab: Results From a Phase II, Single-Arm, Multicenter Study. J Clin Oncol. 2017;35:1795-1802. PMID 28355115. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2016.69.3531
  34. Jabbour E, Zugmaier G, Agrawal V, et al. Single agent subcutaneous blinatumomab for advanced acute lymphoblastic leukemia. Am J Hematol. 2024;99:586-595. PMID 38317420. PubMed ↗ · DOI 10.1002/ajh.27227
  35. Jabbour E, Lussana F, Martínez-Sánchez P, et al. Subcutaneous blinatumomab in adults with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia: post-hoc safety and activity analysis from a multicentre, single-arm, phase 1/2 trial. Lancet Haematol. 2025;12:e529-e541. PMID 40532723. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s2352-3026(25)00144-9
  36. ClinicalTrials.gov, NCT07476729 (IntReALL BCP 2020; CTIS 2023-509392-17-00): International Study for Treatment of Childhood Relapsed Precursor B-Cell ALL 2020 – a randomized phase III study conducted by the Resistant Disease Committee of the International BFM Study Group; sponsor Charité Berlin. Înregistrare consultată la 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  37. Topp MS, Kufer P, Gökbuget N, et al. Targeted therapy with the T-cell-engaging antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival. J Clin Oncol. 2011;29:2493-2498. PMID 21576633. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2010.32.7270
  38. Foà R, Bassan R, Vitale A, et al. Dasatinib-Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. N Engl J Med. 2020;383:1613-1623. PMID 33085860. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa2016272
  39. Sanford M. Blinatumomab: first global approval. Drugs. 2015;75:321-327. PMID 25637301. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s40265-015-0356-3
  40. European Medicines Agency. Meeting highlights from the CHMP, 23-26 July 2018: aviz pozitiv pentru o extindere de indicație Blincyto (II-18) și aviz negativ pentru indicația la pacienții cu boală reziduală minimă. EMA ↗
  41. Zugmaier G, Gökbuget N, Klinger M, et al. Long-term survival and T-cell kinetics in relapsed/refractory ALL patients who achieved MRD response after blinatumomab treatment. Blood. 2015;126:2578-2584. PMID 26480933. PubMed ↗ · DOI 10.1182/blood-2015-06-649111
  42. Bumma N, Papadantonakis N, Advani AS. Structure, development, preclinical and clinical efficacy of blinatumomab in acute lymphoblastic leukemia. Future Oncol. 2015;11:1729-1739. PMID 26075441. PubMed ↗ · DOI 10.2217/fon.15.84
  43. European Medicines Agency. EU/3/09/650 – orphan designation for treatment of acute lymphoblastic leukaemia (blinatumomab): desemnare acordată la 24.07.2009 către Micromet AG, sponsorizare transferată către Amgen Europe BV în 2014; autorizație în UE din 23.11.2015. EMA ↗
  44. Peters C, Bruno A, Rizzari C, et al., Locatelli F. Blinatumomab is associated with better post-transplant outcome than chemotherapy in children with high-risk, first-relapse B-cell acute lymphoblastic leukemia irrespective of the conditioning regimen. Haematologica. 2025;110:234-238. PMID 39234873. PubMed ↗ · DOI 10.3324/haematol.2024.285837
  45. Vieira Martins M, de Lorenzo P, Kotecha RS, et al. Immunoglobulin Depletion and Recovery Following Blinatumomab in Infants With KMT2A-Rearranged ALL. Pediatr Blood Cancer. 2026;73:e70547. PMID 42496646. PubMed ↗ · DOI 10.1002/1545-5017.70547
  46. European Medicines Agency. Blincyto: EPAR – Product information, Anexa I (Rezumatul caracteristicilor produsului), actualizat 22.09.2026; §2, §4.1–4.4, §4.8, §5.1–5.2 consultate la 18.10.2026. EMA (PDF) ↗
  47. European Medicines Agency. Blincyto: Procedural steps taken and scientific information after authorisation (archive), actualizat 23.07.2025: datele deciziilor Comisiei Europene pentru variațiile II/0018, II/0011, II/0030, II/0038 și II/0056. EMA (PDF) ↗
  48. U.S. Food and Drug Administration. BLINCYTO, BLA 125557/S-005 și S-006: Supplement Approval (regim de dozare sub 45 kg; riscul de pancreatită), 30.08.2016, Reference ID 3979194. FDA (PDF) ↗
  49. U.S. Food and Drug Administration. BLINCYTO, BLA 125557/S-020: Supplement Approval (indicația din recidivă sau boală refractară precizată ca LAL cu precursori B CD19-pozitivă), 11.03.2021, Reference ID 4760657. FDA (PDF) ↗
  50. U.S. Food and Drug Administration. BLINCYTO, BLA 125557/S-023 și S-026: Supplement Approval; Fulfillment of Postmarketing Requirement (PMR 3366-2, AALL1331); Release from Postmarketing Requirement; Subpart E fulfilled, 20.06.2023, Reference ID 5193300. FDA (PDF) ↗
  51. Brynjolfsson SF, Mohaddes M, Kärrholm J, Wick MJ. Long-lived plasma cells in human bone marrow can be either CD19+ or CD19−. Blood Adv. 2017;1:835-838. PMID 29296727 (text integral PMC5727810). PubMed ↗ · DOI 10.1182/bloodadvances.2017004481
  52. Jabbour E, Düll J, Yilmaz M, et al. Outcome of patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia after blinatumomab failure: No change in the level of CD19 expression. Am J Hematol. 2018;93:371-374. PMID 29178361. PubMed ↗ · DOI 10.1002/ajh.24987
  53. Aldoss I, Song J, Stiller T, et al. Correlates of resistance and relapse during blinatumomab therapy for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Am J Hematol. 2017;92:858-865. PMID 28494518. PubMed ↗ · DOI 10.1002/ajh.24783
  54. European Medicines Agency, Clinical Trials Information System (CTIS). EU CT 2023-509392-17-00: IntReALL BCP 2020 – International Study for Treatment of Childhood Relapsed Precursor B-cell ALL 2020 (sponsor Charité – Universitätsmedizin Berlin). Statele membre cu decizie de autorizare (12, fără România), consultate la 18.10.2026. CTIS ↗
Înapoi