← Studii clinice în RomâniaMedicament aflat în studii clinice · fișă științifică

darolutamidă

Cunoscut și ca: darolutamide, Nubeqa, ODM-201, BAY 1841788, BAY-1841788

Clasa: inhibitor nesteroidian al receptorului androgenicȚinta: receptorul androgenic

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Darolutamida (ODM-201) este o moleculă mică administrată oral. Inhibă (AR). Are o structură diferită de a celorlalți de generația a doua ^5,7.

Darolutamida blochează legarea androgenilor de AR, trecerea receptorului în nucleu și transcrierea genelor dependente de androgeni ^5,7. La animale, trece foarte puțin ^5,6. Are puține interacțiuni prin enzimele CYP ^5,6.

Darolutamida este autorizată în SUA și în UE, întotdeauna pe fondul ^7,25:

în cancerul de prostată nemetastatic ⁷. În UE, indicația cere un risc mare de metastazare ^10,25;
în cancerul de prostată metastatic , cu sau fără docetaxel ^7,25.

În România, darolutamida se compară cu la bărbații vulnerabili cu boală metastatică de la diagnostic, în PEACE6-Vulnerable (detalii în „De reținut”) ¹³.

Clasa terapeutică	inhibitor nesteroidian al receptorului androgenic (antiandrogen de generația a doua), moleculă mică administrată oral
Ținta	receptorul androgenic (AR), factor de transcripție activat de testosteron și dihidrotestosteron. Darolutamida blochează legarea androgenilor în domeniul de legare a ligandului, inclusiv la receptorii mutanți AR F876L, AR W741L și AR T877A (testat preclinic)
Dezvoltat de	Orion Corporation (Finlanda) a descoperit molecula ⁵. Din iunie 2014, Orion și Bayer o dezvoltă împreună ²⁷. Bayer o comercializează la nivel mondial, iar Orion o fabrică ²⁷. Titularul autorizației europene este Bayer AG ^10,25. Studiul din România, PEACE6-Vulnerable (GETUG-AFU 40), are ca sponsor grupul academic francez UNICANCER, cu Bayer colaborator ¹³.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Doza este 600 mg de două ori pe zi, cu alimente, împreună cu ^7,25.
Studiul din România, PEACE6-Vulnerable (NCT04916613), este de fază 3, randomizat 1:1, , controlat cu , cu 300 de participanți planificați ¹³. Compară darolutamida 600 mg de două ori pe zi cu placebo, ambele adăugate la deprivarea androgenică ¹³. Criteriul principal este ¹³. Include bărbați cu adenocarcinom de prostată metastatic de la diagnostic ¹³:
- fără tratament sistemic anterior, cu excepția deprivării androgenice și/sau a unui inhibitor AR de generație veche, primite mai puțin de 12 săptămâni ¹³;
- care nu sunt eligibili pentru niciunul dintre: docetaxel, abirateronă, enzalutamidă, apalutamidă ¹³;
- cu cel puțin un criteriu de fragilitate, din lista de mai jos ¹³.
Criteriile de fragilitate din PEACE6-Vulnerable (cel puțin unul) ¹³:
- scorul ADL 3–4/5, fără întrebarea despre incontinență ¹³;
- scorul 4-IADL 2–3/4 ¹³;
- un eveniment de grad 3 pe scala (în registru: CISR-G) ¹³;
- ≤ 21 kg/m² și/sau scădere ponderală > 5% în ultimele 6 luni ¹³;
- testul Timed Up and Go > 14 s ¹³.
Sunt excluși, între alții, pacienții cu ¹³:
- ≥ 3 ¹³;
- trei sau mai multe evenimente de grad 3 ori unul de grad 4 pe CIRS-G. Scorul genitourinar 4 nu se aplică acestei evaluări ¹³;
- în ultimele 6 luni ¹³;
- al creatininei ≤ 30 ml/min ¹³.
Registrul listează patru centre în România: București, Cluj-Napoca (două) și Timișoara ¹³. La ultima actualizare (28 aprilie 2026), două erau în recrutare, iar două nu începuseră recrutarea ¹³.
Interacțiunile de verificat ^7,6:
- statinele și alte substraturi : expunerea la rosuvastatină crește de aproximativ 5 ori ⁷;
- inductorii /P-gp, care scad expunerea la darolutamidă ⁷.
În insuficiența renală severă și în cea hepatică moderată, doza este 300 mg de două ori pe zi ^7,6.
Siguranța de urmărit ^7,25:
- prospectul cere controlul factorilor de risc cardiovascular și monitorizarea semnelor de boală cardiacă ischemică ⁷;
- și bilirubina pot crește. -ul UE cere oprirea definitivă dacă testele sugerează o leziune hepatică medicamentoasă idiosincrazică ²⁵;
- convulsiile au fost rare ⁷.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: PEACE6-Vulnerable (GETUG-AFU 40)

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică sintetică nesteroidiană, formula C19H19ClN6O2, masa moleculară 398,85. Denumire chimică: N-{(2S)-1-[3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il]propan-2-il}-5-(1-hidroxietil)-1H-pirazol-3-carboxamidă. Structura cu două inele pirazolice este diferită de a enzalutamidei și a apalutamidei. ^7,21,5
diastereoizomeri și metabolit activ: Este un amestec 1:1 de doi activi, (S,R)- și (S,S)-darolutamidă, care se interconvertesc prin keto-darolutamidă. La administrare repetată, raportul din plasmă se deplasează spre (S,S)-darolutamidă (aproximativ 1:8–9). keto-darolutamida are o activitate in vitro asemănătoare cu a moleculei-mamă și o expunere plasmatică mai mare. ^6,7
formulare: Comprimate filmate cu 300 mg darolutamidă. Substanța este practic insolubilă în mediu apos. Doza aprobată: 2 comprimate (600 mg) de două ori pe zi, înghițite întregi, cu alimente. ⁷

Mecanismul, pas cu pas

darolutamidă (medicamentul studiat) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ blochează etape oprite

Pașii din desen

scade testosteronul circulant ⁷. Celula tumorală poate menține totuși semnalul AR: prin supraexprimarea receptorului, prin mutații sau prin sinteza locală de androgeni ⁵.
Darolutamida și metabolitul ei activ, keto-darolutamida, ocupă al AR ⁵. Blochează competitiv legarea testosteronului ⁵.
Pe receptorii mutanți AR F876L, AR W741L și AR T877A, darolutamida și keto-darolutamida au rămas , în testele de laborator ⁵.
În testele celulare, darolutamida inhibă translocarea AR în nucleu, inclusiv când receptorul este supraexprimat ^5,7. Receptorul rămâne predominant în citoplasmă ⁵.
Fără AR activ în nucleu, scade transcrierea genelor dependente de androgeni ^5,7. La om, la creșterea dozelor de darolutamidă, scăderea PSA a atins un platou la 600 mg de două ori pe zi ⁷.
, darolutamida a redus proliferarea celulelor VCaP, cu amplificarea genei AR, și creșterea xenogrefelor VCaP la șoareci castrați ⁵. Liniile fără AR (DU-145, H1581) nu au răspuns ⁵.
În modelele animale, darolutamida pătrunde puțin în creier ^5,6. La om, pătrunderea în creier nu a fost măsurată direct ⁶.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Darolutamida blochează AR în celula tumorală: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus ^5,7. Se administrează întotdeauna pe fondul deprivării androgenice ⁷.
Docetaxel se leagă de și stabilizează microtubulii, ceea ce inhibă mitoza ²⁹. În ARASENS, toți pacienții au primit docetaxel și deprivare androgenică, cu darolutamidă sau ³. Farmacocinetica celor două medicamente nu se influențează reciproc în mod relevant ⁷.

Ținta și dovezile preclinice

Semnalizarea prin AR susține creșterea adenocarcinomului de prostată, inclusiv în multe tumori ⁵. În absența hormonului, AR stă în citoplasmă ⁵. Legarea testosteronului îl face să treacă în nucleu. Acolo activează genele care susțin proliferarea celulelor tumorale ⁵.

Autorii au comparat legarea de AR în aceleași condiții de testare ⁵. Constantele de inhibiție () au fost:

11 nM pentru darolutamidă și 8 nM pentru metabolitul ei principal, keto-darolutamida (ORM-15341) ⁵;
86 nM pentru enzalutamidă ⁵;
93 nM pentru apalutamidă (ARN-509) ⁵.

În testele de , darolutamida și keto-darolutamida au fost , cu de 26 nM și 38 nM ⁵. In vitro, molecula are și o activitate antagonistă slabă pe receptorul progesteronic: aproximativ 1% din cea pe AR ⁷.

În celulele care AR, enzalutamida și apalutamida au reținut și ele receptorul în citoplasmă, ca darolutamida ⁵. Sub bicalutamidă, receptorul a ajuns în nucleu ⁵.

Mutația AR F876L transformă enzalutamida și apalutamida în agoniști ⁵. Mutațiile AR W741L și AR T877A sunt asociate cu rezistența la bicalutamidă și hidroxiflutamidă ⁵.

La șoarece, autorii au comparat pătrunderea în creier ⁵. Raportul creier/plasmă a fost:

1,9–3,9% pentru darolutamidă, după administrări repetate ⁵;
27% pentru enzalutamidă, după administrări repetate ⁵;
62% pentru apalutamidă, după o ⁵.

La șobolan, raportul creier/plasmă al darolutamidei a fost 4,5% după o doză unică ⁶. La șoarecii cu , darolutamida nu a crescut testosteronul seric, iar enzalutamida l-a crescut ⁵. Autorii pun diferența pe seama absenței efectului central asupra axei hipotalamo-hipofizo-gonadice ⁵.

La voluntari sănătoși, o doză unică de enzalutamidă a scăzut fluxul sanguin cerebral în regiuni legate de cogniție ¹⁷. După darolutamidă, fluxul nu a diferit semnificativ față de ¹⁷.

Darolutamida se administrează cu : agonist sau antagonist GnRH ori orhiectomie bilaterală ⁷. În boala metastatică , schema poate include și docetaxel, 6 cicluri ⁷.

Profilul de siguranță cunoscut

oboseală, boală cardiacă ischemică și aritmii, convulsii și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

ARAMIS, darolutamidă + deprivare androgenică (cancer nemetastatic rezistent la castrare)⁷

Oboseală sau astenie16% · grad 3–4: 0,6% · placebo 11%
Creșterea AST23% · placebo 14%
Creșterea bilirubinei16% · placebo 7%
Erupții cutanate4% · placebo 1,4%
Insuficiență cardiacă2,1%

ARANOTE, darolutamidă + deprivare androgenică (cancer metastatic hormonosensibil)^7,4

Creșterea AST32% · grad 3–4: 2,8%
Creșterea ALT28% · grad 3–4: 2,1%
Aritmii8,8%
Hipertensiune8,5% · grad 3–4: 4,3% · placebo 8,6%
Oboseală5,6% · placebo 8,1%

ARAMIS + ARANOTE, analiza cumulată din prospectul FDA⁷

Boală cardiacă ischemică3,4% · grad 3–4: 1,4% · placebo 2,2%
Convulsii0,2% · grad 1–3

ARASENS, darolutamidă + docetaxel + deprivare androgenică⁷

Evenimente adverse grave45% · inclusiv neutropenie febrilă 6%
Erupții cutanate20% · placebo + docetaxel 15%
ALT sau AST ≥ 5 ori limita superioară a normalului5,3%
Convulsii0,8%

ARADES, faza 2, monoterapie (cancer metastatic rezistent la castrare)¹⁴

Oboseală sau astenie12%
Bufeuri5%
Scăderea apetitului4%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Oboseală

În ARAMIS: oboseală sau astenie la 16%, față de 11% cu . Grad 3–4: 0,6%, față de 1,1%.
În ARANOTE: oboseala a fost mai rară cu darolutamidă (5,6%) decât cu placebo (8,1%).
Autorii consideră că pătrunderea redusă în creier poate contribui la profilul evenimentelor adverse centrale.^7,4,6,15

Boală cardiacă ischemică și aritmii

Analiza cumulată ARAMIS + ARANOTE: boală cardiacă ischemică la 3,4%, față de 2,2% cu placebo. Grad 3–4: 1,4%, față de 0,3%. Au existat și cazuri letale.
În ARAMIS, insuficiența cardiacă a apărut la 2,1%. În ARANOTE, aritmiile au apărut la 8,8% și infarctul miocardic la 0,7%.
Prospectul cere controlul factorilor de risc cardiovascular. La evenimente ischemice de grad 3–4, tratamentul se oprește.⁷

Convulsii

Analiza cumulată ARAMIS + ARANOTE: convulsii de grad 1–3 la 0,2% dintre pacienți.
În ARASENS (cu docetaxel): 0,8%, inclusiv două evenimente de grad 3 (secțiunea de avertizări a prospectului).
În ARANOTE nu au fost excluși pacienții cu antecedente de convulsii. Nu s-au raportat convulsii.^7,4

Creșterea transaminazelor și a bilirubinei

În ARAMIS: creșterea AST la 23%, față de 14% cu placebo. Creșterea bilirubinei la 16%, față de 7%. Gradul 3–4 a fost rar.
În ARANOTE: creșterea AST la 32% și creșterea ALT la 28% (grad 3–4: 2,8% și 2,1%).
În ARASENS, ALT sau AST au crescut la cel puțin 5 ori la 5,3%. Leziunea hepatică medicamentoasă a apărut la 0,3%.⁷

Erupții cutanate și hipertensiune

Erupții cutanate: 4% în ARAMIS (1,4% cu placebo) și 20% în ARASENS (15% cu placebo și docetaxel).
Hipertensiune în ARANOTE: 8,5% (grad 3–4: 4,3%), față de 8,6% (3,6%) cu placebo. În ARASENS, hipertensiunea a fost mai frecventă decât cu placebo.
După autorizare a fost raportat angioedem.^7,4

Efecte în asocierea cu docetaxel (ARASENS)

la 45% dintre pacienți, inclusiv la 6%.
Întreruperea definitivă a darolutamidei a avut loc la 14%.
Evenimentele de grad 3–4 și sunt în cardul studiului ARASENS, la „Studii publicate”.^3,7

Tolerabilitate pe termen lung și la vârstnici

În urmărirea extinsă din ARAMIS, 98,8% dintre pacienți au primit doza completă planificată. Nu au apărut semnale noi de siguranță.
Evenimentele asociate inhibitorilor AR (căderi, fracturi, tulburări cognitive) au avut incidențe apropiate de placebo, cu excepția oboselii.
În ARASENS, la pacienții de 75 de ani sau peste, evenimentele adverse au fost puțin mai frecvente decât la cei mai tineri. Frecvența a fost asemănătoare între darolutamidă și placebo.^15,16

Autorizări de punere pe piață

6 decizii ale agențiilor, 2019–2025.

Agenția	Data	Indicația
FDA	30.07.2019	Cancer de prostată nemetastatic (pe baza ARAMIS).^8,7
FDA	05.08.2022	Cancer de prostată metastatic , în asociere cu docetaxel (pe baza ARASENS).^8,7
FDA	03.06.2025	Cancer de prostată metastatic sensibil la castrare, la adulți, cu (pe baza ARANOTE, care nu a inclus docetaxel).^9,8
EMA (Comisia Europeană)	27.03.2020	Bărbați adulți cu cancer de prostată nemetastatic rezistent la castrare cu risc mare de a dezvolta boală metastatică.¹⁰
EMA (Comisia Europeană)	27 (decizia Comisiei Europene; anunț Bayer la 1 martie 2023).02.2023	Cancer de prostată metastatic hormonosensibil, în asociere cu deprivarea androgenică și docetaxel (pe baza ARASENS).^26,12,10
EMA (Comisia Europeană)	17 (decizia Comisiei Europene; anunț Bayer la 21 iulie 2025).07.2025	Cancer de prostată metastatic hormonosensibil, la bărbați adulți, în asociere cu deprivarea androgenică (pe baza ARANOTE). Indicația cu docetaxel și deprivare androgenică, bazată pe ARASENS, era deja autorizată.^25,26,11

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

17 etape, 2011–2025.

2011
1. 04.2011Începe ARADES cu ODM-201 la bărbați cu cancer de prostată metastatic (Europa și SUA).¹⁴
2014
1. 06.2014Orion și Bayer încheie acordul global de dezvoltare și comercializare a ODM-201.²⁷
2. 09.2014Începe studiul de fază 3 ARAMIS (NCT02200614) în boala nemetastatică rezistentă la castrare.²²
2015
1. 07.2015Este publicat profilul al ODM-201 (Scientific Reports).⁵
2016
1. 11.2016Începe studiul de fază 3 ARASENS (NCT02799602) în boala metastatică : darolutamidă sau , cu și docetaxel.²³
2019
1. 03.2019Sunt publicate rezultatele principale ARAMIS ().¹
2. FDA07.2019Prima aprobare FDA, în cancerul de prostată nemetastatic rezistent la castrare.⁸
2020
1. 03.2020Autorizația de punere pe piață în Uniunea Europeană (Nubeqa), în boala nemetastatică rezistentă la castrare cu risc mare de metastazare.¹⁰
2. 09.2020Este publicată analiza finală de supraviețuire din ARAMIS.²
2021
1. 02.2021Începe studiul de fază 3 ARANOTE (NCT04736199): darolutamidă sau placebo, cu deprivare androgenică, fără chimioterapie.²⁴
2022
1. 03.2022Sunt publicate rezultatele ARASENS ().³
2. 04.2022Începe studiul academic de fază 3 PEACE6-Vulnerable (GETUG-AFU 40, NCT04916613). Studiul include și centre din România.¹³
3. 08.2022Aprobare FDA în boala metastatică hormonosensibilă, în asociere cu docetaxel.⁸
2023
1. UE02.2023Comisia Europeană extinde autorizația la boala metastatică hormonosensibilă, cu deprivare androgenică și docetaxel (decizia din 27 februarie 2023). Bayer anunță decizia la 1 martie 2023.^26,12
2024
1. Sunt publicate rezultatele ARANOTE ().⁴
2025
1. 06.2025Aprobare FDA în boala metastatică sensibilă la castrare fără docetaxel, pe baza ARANOTE.^9,8
2. 07.2025La 17 iulie 2025, Comisia Europeană adaugă indicația în boala metastatică hormonosensibilă, în asociere cu deprivarea androgenică. Indicația cu docetaxel rămâne distinctă. Bayer publică anunțul la 21 iulie 2025.^25,26,11

Studii publicate

4 studii: 3 randomizate, 1 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu darolutamidă decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

ARAMIS

Faza 3Fizazi K et al. N Engl J Med 2019;380(13):1235–1246; PMID 30763142Supraviețuirea fără metastaze (mediană)HR 0,41 (IC 95% 0,34–0,50)Supraviețuirea globală la 3 aniHR 0,69 (IC 95% 0,53–0,88)Timpul până la progresia dureriiHR 0,65 (IC 95% 0,53–0,79)Timpul până la chimioterapia citotoxicăHR 0,58 (IC 95% 0,44–0,76)

ClinicalTrials.gov · NCT02200614 ↗Fizazi K et al. N Engl J Med 2019;380(13):1235–1246; PMID 30763142 ↗Fizazi K et al. N Engl J Med 2020;383(11):1040–1049 (supraviețuirea globală); PMID 32905676 ↗Bögemann M et al. Eur Urol 2023;83(3):212–221 (subgrupuri după timpul de dublare a PSA); PMID 36089529 ↗Shore ND et al. Oncologist 2024;29(7):581–588 (siguranța pe termen lung); PMID 38394384 ↗Shore N, Zurth C et al. Target Oncol 2019;14(5):527–539 (interacțiuni și farmacocinetică populațională); PMID 31571095 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea darolutamidei la întârzie apariția metastazelor sau decesul la bărbații cu cancer de prostată nemetastatic și cu de cel mult 10 luni.

Cum au lucrat

1.509 bărbați cu cancer de prostată nemetastatic rezistent la castrare și timp de dublare a PSA ≤ 10 luni (median 4,5 luni). Vârsta mediană a fost 74 de ani. În brațul cu darolutamidă, 49% aveau 75 de ani sau peste.

Studiu randomizat 2:1, , controlat cu . Brațele: darolutamidă 600 mg de două ori pe zi (n = 955) sau placebo (n = 554), cu continuarea deprivării androgenice. Imagistica s-a făcut la 16 săptămâni, cu . După rezultatul pozitiv, pacienții cu placebo au putut trece la darolutamidă.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără metastaze (metastaze evaluate central sau deces).

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără metastaze (mediană)40,4 lunifață de 18,4 luni 0,41 ( 0,34–0,50); p < 0,001analiza primară, după 437 de evenimente

Supraviețuirea globală la 3 ani83% (IC 95% 80–86)față de 77% (IC 95% 72–81)HR 0,69 (IC 95% 0,53–0,88); p = 0,003analiza finală, urmărire mediană 29,0 luni; toți cei 170 de pacienți aflați încă pe placebo au trecut la darolutamidă

Timpul până la progresia dureriiHR 0,65 (IC 95% 0,53–0,79); p < 0,0001date din prospectul FDA

Timpul până la chimioterapia citotoxicăHR 0,58 (IC 95% 0,44–0,76); p < 0,0001date din prospectul FDA

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o semnificativ mai lungă cu darolutamidă decât cu placebo. La analiza finală, procentul pacienților în viață la 3 ani a fost semnificativ mai mare. Incidența evenimentelor adverse a fost asemănătoare în cele două brațe.^1,2,7,15

Siguranța

Tratamentul a fost întrerupt din cauza evenimentelor adverse la 8,9% cu darolutamidă, față de 8,7% cu placebo. Incidența convulsiilor, căderilor, fracturilor, tulburărilor cognitive și a hipertensiunii nu a crescut. Oboseala a fost singurul eveniment cu frecvență de peste 10%.

ARASENS

Faza 3Smith MR et al. N Engl J Med 2022;386(12):1132–1142; PMID 35179323Supraviețuirea globalăHR 0,68 (IC 95% 0,57–0,80)Timpul până la progresia dureriiHR 0,79 (IC 95% 0,66–0,95)Supraviețuirea globală la pacienții de 75 de ani sau peste (n = 219)HR 0,61 (IC 95% 0,41–0,91)Timpul până la boala rezistentă la castrareHR 0,36 (IC 95% 0,30–0,42)

ClinicalTrials.gov · NCT02799602 ↗Smith MR et al. N Engl J Med 2022;386(12):1132–1142; PMID 35179323 ↗Hussain M et al. J Clin Oncol 2023;41(20):3595–3607 (subgrupuri după volumul bolii și risc); PMID 36795843 ↗Saad F et al. Eur Urol 2024;86(4):329–339 (răspunsul PSA); PMID 38644146 ↗Carles J et al. Eur Urol Oncol 2026;9(3):555–562 (pacienții de 75 de ani sau peste); PMID 41193271 ↗Grimm MO et al. Eur Urol 2025;88(4):400–407 (supraviețuirea după progresie, analiză post-hoc); PMID 40544121 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea darolutamidei la și docetaxel prelungește supraviețuirea la bărbații cu cancer de prostată metastatic .

Cum au lucrat

1.306 bărbați cu cancer de prostată metastatic hormonosensibil. Dintre ei, 86,1% aveau metastaze de la diagnostic.

Studiu internațional randomizat 1:1, , controlat cu . Brațele: darolutamidă 600 mg de două ori pe zi (n = 651) sau placebo (n = 655). Ambele brațe au primit deprivare androgenică și docetaxel 75 mg/m² la 3 săptămâni, 6 cicluri.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globalămediana neatinsăfață de 48,9 luni 0,68 ( 0,57–0,80); p < 0,001reducerea riscului de deces cu 32,5%; analiza primară la 25 octombrie 2021

Pacienți în viață la 4 ani62,7% (IC 95% 58,7–66,7)față de 50,4% (IC 95% 46,3–54,6)articolul principal; rezumatul EPAR al EMA rotunjește la aproximativ 63% și 50%

Timpul până la progresia dureriiHR 0,79 (IC 95% 0,66–0,95)date din prospectul FDA

Supraviețuirea globală la pacienții de 75 de ani sau peste (n = 219)HR 0,61 (IC 95% 0,41–0,91)analiză post-hoc; sub 75 de ani: HR 0,70 (IC 95% 0,58–0,84)

Timpul până la boala rezistentă la castraremediana neatinsăfață de 19,1 luniHR 0,36 (IC 95% 0,30–0,42); p < 0,001criteriu secundar, testat ierarhic (articolul principal)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că darolutamida cu deprivare androgenică și docetaxel a prelungit , față de placebo cu aceeași schemă. Primele cinci criterii secundare, testate ierarhic, au arătat beneficii semnificative. Timpul până la agravarea simptomelor fizice nu s-a îmbunătățit: HR 1,04 (IC 95% 0,89–1,22). Frecvența evenimentelor adverse a fost asemănătoare între brațe.^3,7,10,16,20

Siguranța

Evenimente adverse de grad 3 sau 4: 66,1% cu darolutamidă, față de 63,5% cu placebo. Au fost cele mai frecvente în perioada de suprapunere cu docetaxel. Neutropenia de grad 3–4 a apărut la 33,7%, față de 34,2%.

ARANOTE

Faza 3Saad F et al. J Clin Oncol 2024;42(36):4271–4281; PMID 39279580Supraviețuirea fără progresie radiologicăHR 0,54 (IC 95% 0,41–0,71)Supraviețuirea globalăHR 0,81 (IC 95% 0,59–1,12)Timpul până la boala metastatică rezistentă la castrareHR 0,40 (IC 95% 0,32–0,51)Timpul până la progresia dureriiHR 0,72 (IC 95% 0,54–0,96)

ClinicalTrials.gov · NCT04736199 ↗Saad F et al. J Clin Oncol 2024;42(36):4271–4281; PMID 39279580 ↗Saad F et al. Eur Urol Oncol 2025;8(5):1321–1332 (răspunsul PSA profund); PMID 40846621 ↗Morgans AK et al. Lancet Oncol 2026;27(5):614–624 (durerea și calitatea vieții); PMID 41969015 ↗Saad F et al. Eur Urol 2026 (subgrupuri după volumul bolii și risc); PMID 42586872 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă darolutamida adăugată la , fără chimioterapie, întârzie progresia radiologică sau decesul la bărbații cu cancer de prostată metastatic .

Cum au lucrat

669 de bărbați cu adenocarcinom de prostată metastatic hormonosensibil, randomizați între martie 2021 și august 2022. Vârsta mediană a fost 70 de ani. Dintre ei, 29% aveau 75 de ani sau peste.

Studiu global randomizat 2:1, , controlat cu . Brațele: darolutamidă 600 mg de două ori pe zi (n = 446) sau placebo (n = 223), ambele cu deprivare androgenică. Evaluarea radiologică a fost centrală, în orb.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie radiologică.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie radiologicămediana neatinsă; 70,3% la 24 de lunifață de 25,0 luni; 52,1% la 24 de luni 0,54 ( 0,41–0,71); p < 0,0001analiza primară, 7 iunie 2024; beneficiu și în boala cu volum mare și cu volum mic

Supraviețuirea globală79,8% la 24 de luni (analiza intermediară)față de 75,5% la 24 de luni (analiza intermediară)HR 0,81 (IC 95% 0,59–1,12) la analiza intermediară; HR 0,78 (IC 95% 0,58–1,05) la analiza finalăanaliza intermediară: 7 iunie 2024. Analiza finală (10 ianuarie 2025): diferență nesemnificativă statistic (FDA, RCP-ul UE)

Timpul până la boala metastatică rezistentă la castrareHR 0,40 (IC 95% 0,32–0,51)

PSA < 0,2 ng/ml în cursul tratamentului62,6%față de 18,5%la pacienții cu PSA inițial ≥ 0,2 ng/ml

Timpul până la progresia dureriiHR 0,72 (IC 95% 0,54–0,96)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii fără progresie radiologică cu darolutamidă plus deprivare androgenică. Celelalte criterii secundare au arătat rezultate favorabile descriptiv, în contextul testării ierarhice. nu a diferit semnificativ statistic la analiza finală.^4,7,9,25

Siguranța

Evenimente adverse de grad 3 sau 4: 30,8% cu darolutamidă, față de 30,3% cu placebo. Întreruperea definitivă din cauza evenimentelor adverse: 6,1%, față de 9,0%.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

ARADES

Faza 1/2Fizazi K et al. Lancet Oncol 2014;15(9):975–985; PMID 24974051Răspuns PSA (scădere ≥ 50%) la 12 săptămâni29% (200 mg), 33% (400 mg), 33% (1.400 mg)

ClinicalTrials.gov · NCT01317641 ↗Fizazi K et al. Lancet Oncol 2014;15(9):975–985; PMID 24974051 ↗Fizazi K et al. Eur Urol Focus 2017;3(6):606–614 (urmărire extinsă); PMID 28753849 ↗

Ce au vrut să afle

Ce siguranță, farmacocinetică și activitate are ODM-201 (darolutamida) la bărbații cu cancer de prostată metastatic în progresie, și ce doze trebuie studiate mai departe.

Cum au lucrat

Bărbați cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare în progresie, cu testosteron la și 0–1. Au participat 23 de spitale din Europa și SUA. Înrolarea: aprilie 2011 – martie 2013.

Faza 1, deschisă: creșterea dozei zilnice de la 200 la 1.800 mg (24 de pacienți). Faza 2, randomizată pe trei doze zilnice: 200, 400 și 1.400 mg. Au fost randomizați 110 pacienți, la care s-au adăugat 14 din faza 1.

Criteriul principal: Faza 1: siguranța și tolerabilitatea. Faza 2: proporția pacienților cu scăderea PSA cu cel puțin 50% la săptămâna 12.

Rezultatele principale

Toxicitate limitativă de dozăniciuna; doza maximă tolerată nu a fost atinsăfaza 1, 200–1.800 mg pe zi

Răspuns PSA (scădere ≥ 50%) la 12 săptămâni29% (200 mg), 33% (400 mg), 33% (1.400 mg)faza 2, 110 pacienți evaluabili

Ce le-a ieșit

Autorii consideră că cu ODM-201 suprimă boala și are un profil de siguranță favorabil. Rezultatele au susținut continuarea studiilor în boala rezistentă la castrare.¹⁴

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente adverse în faza 2 au fost oboseala sau astenia (12%), bufeurile (5%) și scăderea apetitului (4%). A existat un singur eveniment de grad 3 (oboseală) și niciunul de grad 4.

Administrare și farmacologie

administrare și doză, absorbție, distribuție, metabolizare, eliminare și timp de înjumătățire, insuficiență renală și hepatică, interacțiuni, electrofiziologie cardiacă.

administrare și doză	600 mg oral de două ori pe zi (doză zilnică 1.200 mg), cu alimente, împreună cu . Tratamentul continuă până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. În asocierea cu docetaxel, primul din cele 6 cicluri se dă în primele 6 săptămâni de la începerea darolutamidei. La reacții adverse de grad ≥ 3 sau intolerabile, tratamentul se întrerupe sau doza se reduce la 300 mg de două ori pe zi. Nu se recomandă doze mai mici.⁷
absorbție	Concentrația maximă se atinge la aproximativ 4 ore după doză. În condiții de post alimentar, este de aproximativ 30% pentru comprimat și 99% pentru soluția orală de 300 mg. Diferența reflectă solubilitatea redusă și absorbția incompletă a comprimatului. Alimentele, indiferent de conținutul de grăsimi, cresc expunerea de aproximativ 2 ori. Absorbția se saturează la doze peste 1.400 mg pe zi.^6,7
distribuție	este de aproximativ 119 l. Legarea de proteinele plasmatice: 92% pentru și 99,8% pentru keto-darolutamidă (in vitro). La animale, raportul creier/plasmă este sub 0,05.⁶
metabolizare	Oxidare, în principal prin , cu formarea keto-darolutamidei. Reducerea înapoi la diastereoizomeri se face prin aldo-keto reductazele AKR1C. prin UGT1A9, , UGT1A3 (O-glucuronide) și UGT2B10 (N-glucuronide). În plasmă, darolutamida și keto-darolutamida reprezintă 28,6% și 58,8% din radioactivitatea totală după doza marcată.^6,18
eliminare și timp de înjumătățire	este de aproximativ 9 ore pentru (S,R)-darolutamidă și 22 de ore pentru (S,S)-darolutamidă. se atinge în 2–5 zile, cu o acumulare de aproximativ 2 ori. După doza marcată, 63,4% din radioactivitate se recuperează în urină și 32,4% în materiile fecale. Urina conține predominant metaboliți. Materiile fecale conțin predominant darolutamidă nemodificată (30,3% din doză). Recuperarea totală este de 95,9% în 7 zile.^6,7,18
insuficiență renală și hepatică	Insuficiența renală severă ( 15–29 ml/min/1,73 m², fără ) crește expunerea de aproximativ 2,5 ori. Doza recomandată este 300 mg de două ori pe zi. Insuficiența hepatică moderată ( B) crește expunerea de aproximativ 1,9 ori. Doza recomandată este 300 mg de două ori pe zi. Nu există date pentru boala renală în stadiu terminal. Insuficiența hepatică severă (Child-Pugh C) nu a fost studiată. -ul UE recomandă și în acest caz doza de început de 300 mg de două ori pe zi.^7,6,25
interacțiuni	Inductorii puternici sau moderați ai CYP3A4 care induc și scad expunerea: rifampicina a scăzut-o cu 72%. Asocierea se evită. și P-gp (itraconazol) cresc expunerea de 1,7 ori. Se recomandă monitorizare mai atentă. Darolutamida inhibă BCRP și /1B3. Expunerea la rosuvastatină crește de aproximativ 5 ori. Asocierea cu substraturi BCRP se evită când este posibil. Dacă este necesară, se monitorizează reacțiile adverse și se ia în considerare reducerea dozei substratului. Efectul asupra substraturilor CYP3A4 este slab (midazolam: −29%). Efectul asupra P-gp nu este relevant clinic (dabigatran).^7,6,19
electrofiziologie cardiacă	Într-un subgrup de 500 de pacienți din ARAMIS nu s-a observat o creștere medie importantă a intervalului (peste 20 ms).⁷

Ce nu am putut verifica

4 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Rezultatele studiului PEACE6-Vulnerable și o eventuală publicație de protocol. Registrul indică recrutare în curs și 300 de participanți planificați ¹³. Finalizarea colectării pentru criteriul principal este estimată în martie 2028 ¹³. Nu am găsit rezultate publicate sau o publicație de protocol dedicată. Studiul apare numai ca mențiune într-o recenzie ²⁸. Ultima căutare: 18.10.2026.
Articolul cu analiza finală a supraviețuirii globale din ARANOTE. Analiza finală (data-limită 10 ianuarie 2025) apare în prospectul și anunțul FDA și în RCP-ul UE ^7,9,25. Rezultatul: HR 0,78 (IC 95% 0,58–1,05), fără diferență semnificativă statistic ^7,25. Nu am găsit o publicație primară dedicată acestei analize. Am găsit numai meta-analize care o includ. Ultima căutare: 18.10.2026.
O mediană actualizată a supraviețuirii globale din ARASENS, după analiza primară. Mediana de 48,9 luni din grupul cu placebo aparține analizei primare (25 octombrie 2021) ^7,25. Nu am găsit o analiză ulterioară a supraviețuirii globale, publicată. Ultima căutare: 18.10.2026.
Date de eficacitate și siguranță la pacienții fragili (scoruri geriatrice) tratați cu darolutamidă și deprivare androgenică, fără docetaxel. Studiile publicate raportează subgrupuri după vârstă (ex. 75 de ani sau peste în ARASENS) ¹⁶. Nu raportează subgrupuri după criterii de fragilitate ca cele din PEACE6-Vulnerable. O căutare în Europe PMC (darolutamide și frail, frailty, geriatric, vulnerable) nu a găsit rapoarte primare pentru această populație. Ultima căutare: 18.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 18.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

61 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

analiză post-hoc: Analiză decisă după strângerea datelor, neprevăzută în protocol; rezultatele ei generează ipoteze, nu le confirmă.
antagonist complet: Substanță care se leagă de receptor și îl blochează fără să-l activeze deloc. Opusul ei este agonistul, care activează receptorul.
antiandrogen: Medicament care blochează receptorul androgenic și oprește astfel semnalul testosteronului în celula tumorală. Cei de generația a doua îl blochează mai complet decât cei vechi.
bariera hemato-encefalică: Bariera dintre sânge și țesutul cerebral, care limitează trecerea multor substanțe în creier.
biodisponibilitate: Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CIRS-G: Scală geriatrică a bolilor asociate (Cumulative Illness Rating Scale – Geriatric): fiecare aparat sau sistem primește un grad de la 0 la 4.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
constantă de inhibiție (Ki): Măsura tăriei cu care un inhibitor se leagă de țintă; cu cât valoarea e mai mică, cu atât legarea e mai puternică.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
deprivare androgenică: Tratament care scade testosteronul la nivelul de castrare: agonist sau antagonist GnRH ori îndepărtarea chirurgicală a testiculelor (orhiectomie).
diastereoizomer: Fiecare dintre formele unei molecule cu aceeași formulă, dar cu o așezare diferită în spațiu a unor atomi, fără să fie imagini în oglindă.
domeniul de legare a ligandului: Partea unui receptor în care se leagă hormonul sau medicamentul care îl activează ori îl blochează.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
doze unice crescătoare: Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
eGFR (rata estimată de filtrare glomerulară): Valoare calculată din creatinina din sânge. Arată cât de bine filtrează rinichii sângele.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
factor de transcripție: Proteină care se leagă de ADN și pornește sau oprește citirea (transcripția) anumitor gene.
farmacocinetică populațională: Analiză care descrie printr-un model statistic cum variază concentrațiile unui medicament între pacienți și ce factori explică diferențele.
glucuronidare: Atașarea acidului glucuronic la o substanță, mai ales în ficat. Substanța devine inactivă și se elimină mai ușor.
hemodializă: Procedură în care un aparat filtrează sângele, atunci când rinichii nu o mai fac suficient.
hormonosensibil (sensibil la castrare): Cancer de prostată care încă răspunde la scăderea testosteronului prin deprivare androgenică.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50: Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
indicele de masă corporală (IMC): Greutatea în kilograme împărțită la pătratul înălțimii în metri. Valorile de la 25 la 30 înseamnă suprapondere, iar cele de 30 sau peste înseamnă obezitate.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
MACE (evenimente cardiovasculare majore): Criteriu compus de evenimente cardiovasculare. În forma cu trei componente (MACE-3) include decesul cardiovascular, infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral.
meta-analiză: Analiză statistică care combină rezultatele mai multor studii despre aceeași întrebare.
metabolit activ: Substanță formată în organism din medicament, care are la rândul ei efect asupra țintei. Poate prelungi acțiunea medicamentului.
microtubuli: Filamente formate din tubulină, din care se construiește fusul de diviziune. Medicamentele care îi perturbă opresc celula în mitoză.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
neutropenie febrilă: Febră la un pacient cu un număr foarte scăzut de neutrofile. Este o urgență, din cauza riscului de infecție gravă.
nivel de castrare (castrare medicală): Testosteron din sânge atât de scăzut, încât efectul seamănă cu cel al îndepărtării chirurgicale a testiculelor, dar obținut cu medicamente.
OATP1B (OATP1B1 și OATP1B3): Transportori din membrana hepatocitului. Preiau în ficat acizi biliari și unele medicamente, de exemplu statine.
P-gp și BCRP: Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
receptor androgenic (AR): Proteina din celulă activată de testosteron și dihidrotestosteron. Activat, trece în nucleu și pornește genele care susțin creșterea celulelor prostatice.
rezistent la castrare: Cancer de prostată care progresează deși testosteronul este menținut la nivelul de castrare prin deprivare androgenică.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
studiu de fază 1/2: Studiu care combină două etape: prima testează siguranța și stabilește doza, a doua urmărește primele semne de activitate la un grup mai mare de pacienți.
studiu dublu-orb: Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraexpresie: Cantitate mai mare decât normal a unei proteine în celulă, măsurată de obicei prin imunohistochimie.
supraviețuire fără metastaze: Timpul de la randomizare până la apariția metastazelor sau deces (în engleză, MFS).
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire fără progresie radiologică (rPFS): Timpul de la randomizare până la progresia bolii văzută la imagistică (scintigrafie osoasă, CT sau RMN) sau până la deces (în engleză, rPFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp de dublare a PSA: Timpul în care valoarea PSA din sânge crește de două ori. Un timp scurt indică o boală care evoluează repede.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
transactivare și transrepresie: Transactivarea pornește citirea unor gene. Transrepresia o oprește. Receptorul glucocorticoid face ambele lucruri.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
UGT1A1: Enzimă, mai ales hepatică, care inactivează unele medicamente prin glucuronidare. Unele variante ale genei (de exemplu UGT1A1*28) îi reduc activitatea.
volum aparent de distribuție: Volumul teoretic în care s-ar distribui medicamentul la concentrația din plasmă; valorile mari arată distribuție largă în țesuturi.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

29 de surse.

Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-1246. PMID 30763142. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1815671
Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer and Survival with Darolutamide. N Engl J Med. 2020;383(11):1040-1049. PMID 32905676. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa2001342
Smith MR, Hussain M, Saad F, Fizazi K, Sternberg CN, Crawford ED, et al. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1132-1142. PMID 35179323. Text integral: PMC9844551. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa2119115
Saad F, Vjaters E, Shore N, Olmos D, Xing N, Pereira de Santana Gomes AJ, et al. Darolutamide in Combination With Androgen-Deprivation Therapy in Patients With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer From the Phase III ARANOTE Trial. J Clin Oncol. 2024;42(36):4271-4281. PMID 39279580. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO-24-01798
Moilanen AM, Riikonen R, Oksala R, Ravanti L, Aho E, Wohlfahrt G, et al. Discovery of ODM-201, a new-generation androgen receptor inhibitor targeting resistance mechanisms to androgen signaling-directed prostate cancer therapies. Sci Rep. 2015;5:12007. PMID 26137992. PubMed ↗ · DOI 10.1038/srep12007
Podgoršek E, Mehra N, van Oort IM, Somford DM, Boerrigter E, van Erp NP. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of the Next Generation Androgen Receptor Inhibitor-Darolutamide. Clin Pharmacokinet. 2023;62(8):1049-1061. PMID 37458966. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s40262-023-01268-w
U.S. Food and Drug Administration. NUBEQA (darolutamide) tablets, for oral use — Prescribing Information (revizuit 9/2026), NDA 212099. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 212099 NUBEQA — istoricul aprobărilor (aprobare inițială 30.07.2019; indicații noi 05.08.2022 și 03.06.2025). FDA ↗
U.S. Food and Drug Administration. FDA approves darolutamide for metastatic castration-sensitive prostate cancer (3 iunie 2025). FDA ↗
European Medicines Agency. Nubeqa (darolutamide) — EPAR, EMEA/H/C/004790; autorizație UE din 27 martie 2020, titular Bayer AG. EMA ↗
Bayer AG. Bayer's Nubeqa (darolutamide) receives EU approval in third indication for patients with advanced prostate cancer. Comunicat, Berlin, 21 iulie 2025. comunicat Bayer ↗
Bayer AG. Nubeqa (darolutamide) receives EU approval for additional indication in prostate cancer. Comunicat, Berlin, 1 martie 2023. comunicat Bayer ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04916613 — ADT +/- Darolutamide in de Novo Metastatic Prostate Cancer Patients With Vulnerable Functional Ability (PEACE6-Vulnerable, GETUG-AFU 40); sponsor UNICANCER, colaborator Bayer; EU CT 2022-502425-18-00. ClinicalTrials.gov ↗
Fizazi K, Massard C, Bono P, Jones R, Kataja V, James N, et al. Activity and safety of ODM-201 in patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (ARADES): an open-label phase 1 dose-escalation and randomised phase 2 dose expansion trial. Lancet Oncol. 2014;15(9):975-985. PMID 24974051. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(14)70240-2
Shore ND, Gratzke C, Feyerabend S, Werbrouck P, Carles J, Vjaters E, et al. Extended Safety and Tolerability of Darolutamide for Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and Adverse Event Time Course in ARAMIS. Oncologist. 2024;29(7):581-588. PMID 38394384. PubMed ↗ · DOI 10.1093/oncolo/oyae019
Carles J, Tombal B, Hussain M, Saad F, Fizazi K, Montesa Pino Á, et al. Age-related Efficacy and Safety of Darolutamide Plus Androgen-deprivation Therapy and Docetaxel in Patients with Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: A Subgroup Analysis of the Phase 3 ARASENS Trial. Eur Urol Oncol. 2026;9(3):555-562. PMID 41193271. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.euo.2025.10.001
Williams SCR, Mazibuko N, O'Daly O, Zurth C, Patrick F, Kappeler C, et al. Comparison of Cerebral Blood Flow in Regions Relevant to Cognition After Enzalutamide, Darolutamide, and Placebo in Healthy Volunteers: A Randomized Crossover Trial. Target Oncol. 2023;18(3):403-413. PMID 37103658. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s11523-023-00959-5
Taavitsainen P, Prien O, Kähkönen M, Niehues M, Korjamo T, Denner K, et al. Metabolism and Mass Balance of the Novel Nonsteroidal Androgen Receptor Inhibitor Darolutamide in Humans. Drug Metab Dispos. 2021;49(6):420-433. PMID 33785516. PubMed ↗ · DOI 10.1124/dmd.120.000309
Zurth C, Koskinen M, Fricke R, Prien O, Korjamo T, Graudenz K, et al. Drug-Drug Interaction Potential of Darolutamide: In Vitro and Clinical Studies. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2019;44(6):747-759. PMID 31571146. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s13318-019-00577-5
Hussain M, Tombal B, Saad F, Fizazi K, Sternberg CN, Crawford ED, et al. Darolutamide Plus Androgen-Deprivation Therapy and Docetaxel in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer by Disease Volume and Risk Subgroups in the Phase III ARASENS Trial. J Clin Oncol. 2023;41(20):3595-3607. PMID 36795843. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.23.00041
PubChem (NCBI). Darolutamide, CID 67171867 — formula moleculară și denumire IUPAC. PubChem ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02200614 — ARAMIS: Efficacy and Safety Study of Darolutamide (ODM-201) in Men With High-risk Non-metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (început 12.09.2014). ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02799602 — ARASENS: Darolutamide in Addition to Standard Androgen Deprivation Therapy and Docetaxel in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (început 30.11.2016). ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04736199 — ARANOTE: Darolutamide in Addition to ADT Versus ADT in Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer (început 23.02.2021). ClinicalTrials.gov ↗
European Medicines Agency. Nubeqa (darolutamide): EPAR — Product information, Anexa I, Rezumatul caracteristicilor produsului, EMEA/H/C/004790 (actualizat la 21.08.2025; consultat la 18.10.2026), secțiunile 4.1–4.5 și 5.1–5.2. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Nubeqa: EPAR — Procedural steps taken and scientific information after authorisation (arhivă, actualizată la 28.07.2025): II/0009, decizia Comisiei din 27.02.2023; II/0024, decizia Comisiei din 17.07.2025. EMA (PDF) ↗
Orion Corporation. Orion and Bayer enter global agreement for development and commercialization of novel prostate cancer treatment — Orion upgrades full-year outlook for 2014. Comunicat oficial, Espoo, 2 iunie 2014. comunicat Orion ↗
Mulugeta P, Dorff T, Hafron J, Huynh MA, Morgans AK, Ross AE, McKay RR. The emerging role of prostate-specific membrane antigen-targeted radioligand therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Oncologist. 2026;31(7):oyag173. PMID 42112615; PMCID PMC13281942 (menționează PEACE6-Vulnerable ca studiu în curs, fără rezultate). PubMed ↗ · DOI 10.1093/oncolo/oyag173
U.S. Food and Drug Administration / Sanofi-Aventis. TAXOTERE (docetaxel) injection — Prescribing Information, NDA 020449 (versiunea din 06.12.2024), secțiunea 12.1 Mechanism of Action. DailyMed (FDA) ↗