Sari la conținut
Cerere de programareProgramare
← Studii clinice în RomâniaMedicament aflat în studii clinice · fișă științifică

elenestinib

Cunoscut și ca: BLU-263, BLU263

Clasa: inhibitor selectiv de tirozin-kinază al formei mutante KIT D816VȚinta: Receptorul tirozin-kinazic KIT cu mutația KIT D816V. Mutația înlocuiește aspartatul 816 cu valină
Cuprins
  1. Pe scurt
  2. De reținut
  3. Cum acționează
  4. Siguranța
  5. Autorizări
  6. Etapele dezvoltării
  7. Studii publicate
  8. Administrare și farmacologie
  9. Ce nu am putut verifica
  10. Termeni explicați
  11. Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Elenestinib (BLU-263) este o moleculă mică, administrată oral o dată pe zi. Inhibă KIT D816V. Acest receptor stimulează proliferarea clonale în mastocitoza sistemică 2,3,13.
Blueprint Medicines a proiectat elenestinib cu potență in vitro comparabilă cu a avapritinibului asupra KIT D816V 3. Datele arată pătrundere cerebrală redusă 3.
Elenestinib este un medicament experimental, fără autorizație identificată (detalii în „De reținut”) 23,24.
HARBOR testează elenestinib în cu simptome necontrolate de tratamentul simptomatic 7. Este un studiu de fază 2/3, , controlat cu 7. Are centre și în România (detalii în „De reținut”) 7. AZURE a fost un în formele avansate. A fost oprit pentru alinierea priorităților strategice 8.
Clasa terapeuticăinhibitor selectiv de tirozin-kinază al formei mutante KIT D816V (moleculă mică, administrată oral)
ȚintaReceptorul tirozin-kinazic KIT cu mutația KIT D816V. Mutația înlocuiește aspartatul 816 cu valină, în bucla de activare, în exonul 17. Receptorul mutant se activează independent de SCF 13. Metodele foarte sensibile detectează mutația la peste 95% dintre pacienții cu mastocitoză sistemică 13. În teste celulare, elenestinib inhibă fosforilarea receptorului mutant la concentrații mai mici decât pe cea a KIT normal 2.
Dezvoltat deBlueprint Medicines Corporation l-a dezvoltat. Din iulie 2025, Blueprint este filială deținută integral de Sanofi 7,12.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

  • La 18.10.2026, elenestinib nu are autorizație identificată în SUA sau prin procedura centralizată a UE 23,24. Registrul HARBOR nu declară un program de 7. Avapritinibul este autorizat la adulți cu în SUA 21. În UE, indicația cere simptome moderate sau severe, insuficient controlate de tratamentul simptomatic 22.
  • În România, HARBOR are centre la Spitalul Clinic Colentina și Spitalul Universitar de Urgență București 7. Pentru partea 2, prezentările protocolului cer 5,6:
    • adulți cu mastocitoză sistemică indolentă confirmată central;
    • scor ≥ 28, media pe 14 zile;
    • simptome insuficient controlate după cel puțin două terapii simptomatice, stabile de cel puțin 14 zile.
  • Se aplică și celelalte criterii ale protocolului 7.
  • Protocolul exclude 6,7:
    • formele avansate: mastocitoza sistemică agresivă, leucemia cu și mastocitoza sistemică cu neoplazie hematologică asociată 7;
    • leziunile de organ atribuite bolii 7;
    • prelungit 7;
    • alt cancer diagnosticat sau tratat în ultimii 3 ani, cu excepțiile definite în protocol 7;
    • tratamentul anterior cu un inhibitor KIT selectiv, cu excepția cohortei K 6.
  • Excepțiile pentru alt cancer sunt cancerele cutanate bazocelulare sau scuamocelulare complet rezecate, cancerul de prostată localizat tratat curativ și carcinomul in situ complet rezecat 7.
  • Partea 2 compară elenestinib cu , alături de terapia simptomatică 5,6. Ea evaluează:
    • simptomele;
    • normalizarea ;
    • KIT D816V;
    • densitatea minerală osoasă;
    • .
  • După partea 2, pacienții pot primi tratament activ în partea 3. Durata este de aproximativ 5 ani în total între cele două părți 5,6.
  • Ghidul francez din 2025 pentru formele neavansate de mastocitoză menționează includerea într-un protocol terapeutic, inclusiv cu BLU-263. Ghidul o prezintă ca opțiune după eșecul primei linii de tratament simptomatic 17.
  • Datele detaliate de eficacitate provin din cohorta randomizată de alegere a dozei, cu 9–10 pacienți pe braț 1,2. Sunt publicate numai ca rezumat de congres și diapozitive 1,2. Nu este raportat un test statistic de superioritate pentru simptome 2.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: HARBOR

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă
Moleculă mică sintetică. Formula este C27H29FN10O, iar masa moleculară 528,6 g/mol. Denumire chimică (IUPAC): 2-[4-[4-[4-[5-[(1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2-il]piperazin-1-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]pirazol-1-il]etanol. 19,20
relația cu avapritinibul
Cele două molecule au același schelet: o pirolotriazină legată prin piperazină de o pirimidină. Pirimidina poartă gruparea (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)etil. Se deosebesc prin substituentul inelului pirazolic: 2-hidroxietil la elenestinib, metil la avapritinib. Avapritinibul are formula C26H27FN10 și masa moleculară 498,6 g/mol. 19,21
potență și selectivitate
biochimic pentru KIT D816V: 0,20 nM pentru elenestinib și 0,22 nM pentru avapritinib. Imatinibul nu inhibă această formă mutantă (IC50 peste 10.000 nM). În celule, IC50 pentru KIT D816V este 3,1 nM. Pentru fosforilarea KIT normal este 82,6 nM. Pentru proliferarea dependentă de KIT normal este 95,9 nM. Scorul de selectivitate în kinomul uman (fracția de kinaze legate) este 0,035. Valorile mai mici înseamnă selectivitate mai mare. 2,3,6
profil asupra sistemului nervos central
Raportul libere creier/plasmă (Kpu,u) la șobolan: 0,024 pentru elenestinib și 0,40 pentru avapritinib. IC50 pentru canalul de sodiu Nav1.2: peste 10 µM pentru elenestinib și 280 nM pentru avapritinib. 3
formulare
Comprimate orale. 7,8

Mecanismul, pas cu pas

elenestinibmoleculă mică, inhibitor selectiv detirozin-kinază, administrată oral(comprimate), o dată pe zinucleuelenestinibKIT D816V(receptortirozin-kina-zic mutant,activ fărăligand)în membranaceluleimastocitulclonal cumutația KITD816V(măduvăosoasă, piele,tub digestiv)Calea pe care acționeazăKIT D816V activ fără SCFautofosforilarea KITsemnal opritJAK/STAT, MAPK/ERK,PI3K/AKT, PLCγproliferarea și supraviețuireamastociteloreliberarea de mediatori(histamină, triptază)Efectul asupra celulei / țesutuluiîn celule: scade fosforilarea KITD816V (IC50 3,1 nM)în celule: inhibă KIT normal laconcentrații mai mariscad triptaza serică și fracțiaalelică KIT D816Vscad mastocitele din măduvaosoasăpătrundere cerebrală redusă(preclinic)123456La pacient: Partea 1 din HARBOR:scad markerii încărcăturii mastocitareși scorul simptomelor. Partea 2evaluează simptomele, anafilaxia șidensitatea minerală osoasă.În asociere: În HARBOR, elenestinibse adaugă terapiei simptomaticeindividuale a pacientului(antihistaminice H1/H2, inhibitori aipompei de protoni, antileucotriene,cromoglicat, corticosteroizi,omalizumab). Asocierea cu azacitidinăîn formele avansate (AZURE) a fostoprită.

elenestinib (medicamentul studiat) ținta medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

  1. Mutația KIT D816V activează receptorul KIT independent de 13. Metodele foarte sensibile detectează mutația la peste 95% dintre pacienții cu mastocitoză sistemică 13.
  2. Receptorul mutant se autofosforilează. Apoi activează permanent căile JAK/STAT, MAPK/ERK, / și PLCγ 13. Căile susțin proliferarea, supraviețuirea și clonale 13.
  3. elenestinib se administrează oral, o dată pe zi. În teste celulare, inhibă fosforilarea KIT D816V 2. KIT normal este inhibat la concentrații de aproximativ 27 de ori mai mari 2.
  4. Mastocitele clonale se reduc. După 12 săptămâni, serică, KIT D816V și mastocitele din măduva osoasă au scăzut în funcție de doză 1,2.
  5. După 12 săptămâni, scorul simptomelor a scăzut la toate cele trei doze, fără relație clară cu doza 2. Diferența față de este descriptivă 2. Datele nu demonstrează că elenestinib inhibă direct eliberarea mediatorilor 15.
  6. La șobolan, pătrunderea cerebrală a elenestinibului este mai redusă decât a avapritinibului 3. Compararea folosește raportul ASC libere creier/plasmă 3.

Ținta și dovezile preclinice

KIT este un de pe membrana 13. În mod normal, factorul de creștere al celulelor stem () se leagă de KIT și activează receptorul 13. Receptorul activ pornește căi de semnalizare. Căile reglează proliferarea, supraviețuirea, migrarea și mastocitelor 13.
Mutația KIT D816V destabilizează conformația inactivă a kinazei 13. Semnalul permanent al receptorului mutant are două consecințe 13:
  • mastocitele clonale se acumulează în măduva osoasă, piele, tubul digestiv și alte organe;
  • mastocitele eliberează excesiv mediatori (histamină, , prostaglandina D2, leucotriene, citokine).
Mediatorii sunt responsabili de simptomele cutanate, digestive, neurocognitive și sistemice, de și de afectarea osoasă 13,5.
În , triptaza serică și scorul simptomelor nu s-au corelat la includere 2. Analiza a inclus 373 de pacienți din studiile PIONEER și HARBOR (r = −0,02) 2.
Elenestinib inhibă activitatea kinazică a KIT D816V. În teste biochimice, potența lui este comparabilă cu a avapritinibului. Imatinibul nu inhibă această formă mutantă 3.
Analiza țintelor moleculare arată că elenestinib acționează asupra KIT normal și asupra KIT D816V 15. Nu se știe încă dacă suprimă și activarea mastocitelor și a dependentă de , așa cum o face avapritinibul 15.
Autorii unei sinteze recente propun o explicație posibilă pentru tolerabilitatea bună din primele studii. Explicația: selectivitate mai mare și pătrundere mai redusă în sistemul nervos central 14,16. Ipoteza nu este demonstrată prin comparații directe 14,16.

Profilul de siguranță cunoscut

evenimente adverse în general, harbor partea 1, evenimente de grad 3 și evenimente grave, evenimente frecvente și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

HARBOR partea 1, elenestinib 25 mg (10 pacienți), data-limită octombrie 20222

  • Orice eveniment advers90% · grad 3–4: 0%
  • Eveniment legat de tratament60%

HARBOR partea 1, elenestinib 50 mg (10 pacienți), data-limită octombrie 20222

  • Orice eveniment advers80% · grad 3–4: 30%
  • Eveniment legat de tratament30%
  • Eveniment grav10% · niciunul legat de tratament

HARBOR partea 1, elenestinib 100 mg (9 pacienți), data-limită octombrie 20222

  • Orice eveniment advers100% · grad 3–4: 22,2%
  • Eveniment legat de tratament55,6%
  • Eveniment grav22,2% · niciunul legat de tratament

HARBOR partea 1, placebo (10 pacienți), data-limită octombrie 20222

  • Orice eveniment advers90% · grad 3–4: 0%
  • Eveniment legat de tratament30%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Evenimente adverse în general, HARBOR partea 1 (39 de pacienți randomizați)
  • Orice eveniment advers: 90% (25 mg), 80% (50 mg), 100% (100 mg), față de 90% cu .
  • Evenimente considerate legate de tratament: 60%, 30% și 55,6%, față de 30% cu placebo.
  • Grad ≥ 3: 0%, 30% și 22,2%, față de 0% cu placebo. Nu au fost evenimente de grad 4 sau 5.
  • Nicio întrerupere a tratamentului nu a fost cauzată de evenimente adverse. La data-limită (octombrie 2022, tratament median 22 de săptămâni), toți pacienții erau încă în tratament.2
Evenimente de grad 3 și evenimente grave
  • La 50 mg: câte un caz de , hipertensiune arterială și candidoză esofagiană. Toate au fost considerate fără legătură cu tratamentul.
  • La 100 mg: și insuficiență renală. Leucopenia este singurul eveniment de grad 3 legat de tratament. Insuficiența renală nu a avut legătură cu tratamentul.
  • : 10% la 50 mg și 22,2% la 100 mg. Niciunul nu a fost legat de tratament.
  • La analiza actualizată (iulie 2023, 122 de pacienți, tratament median 35,3 săptămâni), nu au existat evenimente grave legate de tratament. Nu au existat nici întreruperi din cauza evenimentelor legate de tratament.2,1
Evenimente frecvente (la mai mult de un pacient într-o cohortă)
  • Cefalee: 2, 3 și 2 pacienți cu 25, 50 și 100 mg (2 cu placebo).
  • Artralgii: 3, 2 și 1 pacienți (1 cu placebo). Diaree: 0, 1 și 4 (2 cu placebo).
  • La 100 mg (9 pacienți): edeme periferice la 3, durere lombară la 3, creșterea AST la 2, edem palpebral la 2. Leucopenia a apărut tot la 2 pacienți, ambele cazuri legate de tratament.
  • Cohortele au inclus 9–10 pacienți. Comparațiile dintre doze sunt descriptive și trebuie interpretate cu prudență.2
Voluntari sănătoși
  • Cele 21 de evenimente adverse au fost de grad 1 și s-au remis.
  • Nu s-au raportat evenimente adverse de laborator. Valorile medii ale analizelor au fost normale.
  • Nu s-au observat anomalii ale semnelor vitale sau valori aberante ale .3
Întrebări încă deschise pentru tratamentul de lungă durată
  • Autorii unei sinteze recente atrag atenția asupra a două riscuri. Inhibitorii KIT D816V (avapritinib, bezuclastinib, elenestinib) se folosesc tot mai mult în forme mai puțin severe ale bolii. Riscul teratogen și consecințele mastocitare prelungite trebuie urmărite pe termen lung.
  • Partea 3 a HARBOR urmărește siguranța până la aproximativ 5 ani de tratament.14,7

Autorizări de punere pe piață

Fără autorizare de punere pe piață.

La data verificării (18.10.2026) nu am găsit nicio autorizare de punere pe piață pentru acest medicament. Accesul are loc de regulă prin studii clinice. În anumite situații pot exista programe de acces compasional sau alte mecanisme autorizate; disponibilitatea și condițiile se verifică individual cu medicul și autoritățile competente.

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

16 etape, 2020–2026.
  1. 2020
    1. Prima administrare la om, la voluntari sănătoși. Studiul a fost randomizat, , controlat cu , cu doze unice și repetate crescânde.2,3
  2. 2021
    1. 04.2021Rezultatele la voluntari sănătoși sunt prezentate la AACR 2021. Farmacocinetica a fost liniară, a fost de 20–28 de ore și s-au raportat numai evenimente adverse de grad 1.3
    2. 11.2021Începe studiul de fază 2/3 HARBOR (NCT04910685) în . Partea 1 alege doza.7
  3. 2022
    1. 06.2022Designul HARBOR este prezentat la EHA 2022. Erau prevăzute o cohortă exploratorie cu sindrom de activare mastocitară monoclonal (partea M). Criteriul principal al părții 2 era definit ca reducere ≥ 30% a scorului simptomelor.4
    2. 07.2022Desemnare orfană FDA pentru tratamentul mastocitozei, din 1 iulie 2022. Desemnarea nu este o autorizație de punere pe piață.18,19
    3. 12.2022Decizia P/0479/2022 a EMA (2 decembrie 2022) acordă o pentru toate grupele de vârstă sub 18 ani, în mastocitoză. Decizia nu cere studii la copii.25
    4. 12.2022Blueprint Medicines anunță rezultatele preliminare la 12 săptămâni din partea 1 a HARBOR (29 de pacienți cu elenestinib, 10 cu placebo).10
  4. 2023
    1. 04.2023Desemnare orfană UE pentru tratamentul mastocitozei (EU/3/23/2775), din 21 aprilie 2023. Desemnarea nu este o autorizație de punere pe piață.20
    2. 09.2023Începe AZURE (NCT05609942) în mastocitoza sistemică avansată. Pacienții primesc elenestinib singur. Pacienții cu mastocitoză sistemică cu neoplazie hematologică asociată îl pot primi și asociat cu azacitidină.8
    3. 12.2023Rezultatele părții 1 a HARBOR (122 de pacienți tratați) sunt prezentate oral la congresul ASH 2023.1,2,11
  5. 2025
    1. 01.2025Se finalizează criteriul principal al studiului AZURE (14 ianuarie 2025). Studiul a fost oprit pentru alinierea priorităților strategice, după 9 pacienți înrolați. Registrul indică încheierea lui la 10 martie 2025.8
    2. 02.2025La congresul AAAAI/WAO se anunță că partea 2 a HARBOR a început. Studiul urmează să includă aproximativ 350 de pacienți, plus cohortele deschise K și S.5
    3. 07.2025Sanofi finalizează achiziția Blueprint Medicines. Achiziția include programul elenestinib.12
  6. 2026
    1. 04.2026Se încheie studiul de interacțiuni cu midazolamul și contraceptivul oral (NCT07388511).9
    2. 06.2026La EAACI 2026, autorii descriu HARBOR drept cel mai mare studiu randomizat în mastocitoza sistemică indolentă. Extinderea în 24 de țări era planificată.6
    3. 10.2026În registru, HARBOR înrolează pacienți. Estimarea este de 534 de participanți, cu finalizare în septembrie 2032.7

Studii publicate

2 studii.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

HARBOR, partea 1 (alegerea dozei)

Faza 2 (partea 1 a unui studiu de fază 2/3)Tashi T, Hermine O, Castells M et al. Blood 2023;142(Suppl 1):76 (rezumat ASH 2023, neindexat în PubMed)Triptaza serică, modificare medie procentuală la 12 săptămâni−15,4% (25 mg); −50,9% (50 mg); −68,4% (100 mg)

ClinicalTrials.gov · NCT04910685 ↗Tashi T, Hermine O, Castells M et al. Blood 2023;142(Suppl 1):76 (rezumat ASH 2023, neindexat în PubMed) ↗Castells M, Scherber R, Bhavsar V, He K, Akin C. HemaSphere 2022;6(Suppl):P1017 (designul studiului, EHA 2022) ↗

Ce au vrut să afle

Ce doză de elenestinib este sigură și activă la pacienții cu ale căror simptome nu sunt controlate de tratamentul simptomatic și cum modifică aceste doze simptomele și markerii mastocitare, față de .

Cum au lucrat

Adulți cu mastocitoză sistemică indolentă, confirmată central după criteriile OMS. Aveau simptome moderate sau severe (scor total ≥ 28), în ciuda a cel puțin două tratamente simptomatice. Partea randomizată a inclus 39 de pacienți: vârsta mediană 54 de ani în brațele cu elenestinib, 76% femei, mediană 34,1 ng/mL. Grupurile deschise de farmacocinetică au inclus 83 de pacienți tratați, la data-limită de 3 iulie 2023.

Randomizare , controlată cu placebo. Pacienții au primit elenestinib 25, 50 sau 100 mg o dată pe zi sau placebo (10/10/9/10 pacienți), toți pe fondul terapiei simptomatice. Stratificarea s-a făcut după triptază (< 20 sau ≥ 20 ng/mL). În paralel, grupuri deschise au primit 50, 75 și 100 mg.

Criteriul principal: În raportarea ASH 2023, obiectivul principal al părții 1 a fost alegerea dozei, pe baza siguranței, farmacocineticii și farmacodinamicii. Obiectivele secundare, la 12 săptămâni, au fost modificarea triptazei serice, a fracției alelice KIT D816V, a mastocitelor din măduva osoasă și a scorului ISM-SAF. Registrul actual listează și modificarea scorului simptomelor ca obiectiv principal al părții 1 7.

Rezultatele principale

Triptaza serică, modificare medie procentuală la 12 săptămâni−15,4% (25 mg); −50,9% (50 mg); −68,4% (100 mg)față de +3,3% (placebo)fără test statistic raportat
Fracția alelică KIT D816V în sânge, modificare medie procentuală la 12 săptămâni−37,5% (25 mg); −70,3% (50 mg); −77,0% (100 mg)față de −2,5% (placebo)pacienți evaluabili: 7 (25 mg), 6 (50 mg), 5 (100 mg) și 6 (placebo); în diapozitivele ASH 2023, valoarea la 50 mg este −70,4%
Mastocitele din măduva osoasă, modificare medie procentuală−22,6% (25 mg); −28,1% (50 mg); −57,9% (100 mg)față de −20,0% (placebo)date numai din prezentarea de la ASH 2023
Scorul simptomelor (ISM-SAF), modificare medie procentuală la 12 săptămâni−28,5% (25 mg); −31,8% (50 mg); −33,6% (100 mg)față de −22,2% (placebo)fără relație clară cu doza; prezentarea nu raportează un test statistic al diferenței față de placebo

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că elenestinib a fost bine tolerat la toate dozele. Markerii încărcăturii mastocitare au scăzut în funcție de doză. Scorul simptomelor a scăzut numeric mai mult decât cu placebo. Diferența este descriptivă: sursele nu raportează un test de superioritate. Autorii consideră că datele susțin continuarea studiului. Partea 2 compară elenestinib 75 mg cu placebo 5,6.1,2,4

Siguranța

Data-limită este octombrie 2022, cu tratament median de 22 de săptămâni. Evenimentele de grad ≥ 3 au apărut la 0%, 30% și 22,2% dintre pacienții cu 25, 50 și 100 mg. Cu placebo, procentul a fost 0%. Un singur eveniment a fost legat de tratament: leucopenie la 100 mg. Nicio întrerupere nu a fost cauzată de evenimente adverse. La data-limită din iulie 2023 (122 de pacienți, tratament median 35,3 săptămâni), niciun eveniment grav nu a fost legat de tratament.

Studiul de fază 1 la voluntari sănătoși (doze unice și repetate crescânde)

Faza 1Dave N, Devlin M, Rodstrom J, Yu B, Foley M, He K, Rassmussen S, Boral A, Si TD. Safety and pharmacokinetics of BLU-263, a next-generation KIT inhibitor, in healthy volunteers. AACR 2021, poster CT122, 9–14.04.2021 (rezumat neindexat în PubMed)Timpul de înjumătățire după doză unică19,8 ± 2,9 ore (15 mg) până la 28,4 ± 4,9 ore (200 mg)

Dave N, Devlin M, Rodstrom J, Yu B, Foley M, He K, Rassmussen S, Boral A, Si TD. Safety and pharmacokinetics of BLU-263, a next-generation KIT inhibitor, in healthy volunteers. AACR 2021, poster CT122, 9–14.04.2021 (rezumat neindexat în PubMed) ↗Dave N et al. Safety and pharmacokinetics of BLU-263, a next generation KIT inhibitor, in healthy volunteers. EHA 2021, rezumat PB1709 (publicare fără prezentare orală), EHA Library, 9.06.2021 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă BLU-263 este sigur la oameni sănătoși, ce farmacocinetică are după doze unice și repetate și dacă influențează , pentru a stabili dozele pentru pacienții cu mastocitoză sistemică.

Cum au lucrat

Adulți sănătoși, câte 8 per cohortă (6 cu elenestinib, 2 cu ). Au fost 5 cohorte cu doze unice (15–200 mg) și 3 cohorte cu doze repetate (25, 50, 100 mg o dată pe zi, 10 zile). Datele sunt analizate la data prezentării.

Studiu randomizat, , controlat cu placebo, cu doze unice și repetate crescânde. S-au făcut electrocardiograme seriate și modelare concentrație–.

Criteriul principal: Siguranța și tolerabilitatea. Criterii secundare: farmacocinetica plasmatică și efectul asupra intervalelor electrocardiografice.

Rezultatele principale

Timpul de înjumătățire după doză unică19,8 ± 2,9 ore (15 mg) până la 28,4 ± 4,9 ore (200 mg)susține administrarea o dată pe zi
Acumularea după 10 zile (raport ASC0–24)1,76 (25 mg); 1,60 (50 mg); 1,66 (100 mg)expunere liniară cu doza
Efectul asupra QTcF (modificare maximă estimată, corectată pentru placebo)−2,69 ms (25 mg); −2,37 ms (50 mg); −1,38 ms (100 mg)niciun participant cu valori aberante ale QTcF
Evenimente adverse21 de evenimente la 11 participanți tratați, toate de grad 1fără evenimente grave sau întreruperi

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că BLU-263 a fost sigur la toate dozele testate. Farmacocinetica a fost liniară, iar permite administrarea o dată pe zi. Aceste date au susținut trecerea la studiul HARBOR cu doze între 25 și 100 mg.3

Siguranța

Numai evenimente de grad 1. Evenimente legate de tratament: durere abdominală superioară și scăderea apetitului la un participant cu 200 mg. La un participant cu 25 mg pe 10 zile: durere abdominală superioară, oboseală, buze crăpate, greață și cefalee.

Administrare și farmacologie

administrare, doze evaluate, doza aleasă pentru faza 3, farmacocinetică, efect asupra intervalului QT, interacțiuni, metabolizare.
administrare
  • Oral, comprimate, o dată pe zi, continuu.
  • În HARBOR, elenestinib se adaugă terapiei simptomatice stabile a pacientului. Pacientul continuă terapia simptomatică.7,3
doze evaluate
  • Voluntari sănătoși: doze unice de 15–200 mg și doze repetate de 25, 50 și 100 mg o dată pe zi, 10 zile.
  • În aprilie 2021, erau în desfășurare cohorte cu doze mai mari.
  • HARBOR partea 1: 25, 50 și 100 mg o dată pe zi, față de .
  • Grupurile deschise de farmacocinetică din HARBOR au primit 50, 75 și 100 mg.3,1
doza aleasă pentru faza 3
  • Partea 2 a HARBOR: 75 mg o dată pe zi, cu randomizare 2:1 față de placebo, timp de 48 de săptămâni.
  • (partea 3): 75 mg, cu posibilitatea creșterii la 100 mg.
  • Pacienții tratați anterior cu un inhibitor KIT selectiv (partea K): 75 mg, cu posibilitatea creșterii la 100 mg.
  • Pacienții cu mastocitoză sistemică smoldering (partea S): 100 mg o dată pe zi.5,6
farmacocinetică (voluntari sănătoși)
  • Absorbție rapidă: concentrația maximă la 1,5–6 ore după doză.
  • este 20–28 de ore. Valoarea este compatibilă cu administrarea o dată pe zi.
  • este 794–1117 L. Valoarea indică o distribuție largă în țesuturi.
  • După 10 zile de administrare, acumularea (raportul ) a fost 1,6–1,8. Expunerea a crescut liniar cu doza.3
efect asupra intervalului QT
  • La 25, 50 și 100 mg o dată pe zi, timp de 10 zile, modelarea concentrație–efect nu a arătat prelungirea . Modificarea maximă estimată a fost între −2,7 și −1,4 ms.
  • HARBOR exclude pacienții cu QTcF > 470 ms (femei) sau > 450 ms (bărbați).3,7
interacțiuni, metabolizare
  • Un studiu de fază 1 la 20 de femei sănătoase testează efectul elenestinibului asupra midazolamului și a contraceptivului oral levonorgestrel/etinilestradiol. Studiul s-a încheiat la 2 aprilie 2026. La 18.10.2026, registrul nu afișează rezultate.
  • Enzimele implicate în metabolizare și calea de eliminare nu au fost identificate în sursele consultate.9

Ce nu am putut verifica

8 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

  • Un articol complet, evaluat de colegi, cu rezultatele părții 1 a HARBOR și cu analiza statistică a scorului simptomelor față de placebo. Rezultatele părții 1 există ca rezumat ASH 2023 și ca diapozitive ale prezentării. Rezumatul este accesibil liber pe site-ul congresului. Căutările din 18.10.2026 nu au găsit un articol integral. Sursele consultate nu raportează un test statistic de superioritate pentru simptome. Volumele PDF EHA 2025 și 2026 nu au fost citite integral. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Rezultatele numerice ale celor 83 de pacienți din grupurile deschise de farmacocinetică (50, 75 și 100 mg). Motivul alegerii dozei de 75 mg pentru partea 2. Rezumatul ASH 2023 dă repartizarea celor 83 de pacienți tratați: 21 la 50 mg, 34 la 75 mg și 28 la 100 mg. Același rezumat spune numai că reducerile simptomelor și ale markerilor au fost similare. Nu sunt publicate rezultatele numerice pe cohorte. Posterele ulterioare anunță doza de 75 mg, fără analiza care a stat la baza alegerii. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Metabolizarea (enzimele implicate), eliminarea, efectul alimentelor și rezultatele studiului de interacțiuni cu midazolamul și contraceptivele orale. Nu sunt publicate date despre enzimele metabolizante, eliminare sau efectul alimentelor. Posterul la voluntari sănătoși descrie doze unice date în repaus alimentar, fără comparație cu administrarea după masă. Studiul NCT07388511 cu midazolam și contraceptive orale s-a încheiat în aprilie 2026. La 18.10.2026, registrul nu are rezultate. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Modul de legare de KIT D816V (conformația activă sau inactivă a kinazei, tipul de inhibitor) și o caracterizare preclinică completă publicată. O sinteză din 2026 încadrează elenestinib între inhibitorii KIT de tip I. Căutările nu au găsit o structură cristalografică sau o caracterizare primară completă a conformației de legare. Datele preclinice (IC50, selectivitate, pătrundere în creier) provin din postere ale companiei. Un poster AACR/AAAAI 2022, citat într-o căutare web, raportează alte valori (Kd 0,24 nM, IC50 celular 4,3 nM). Aceste valori nu au fost confirmate. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Rezultatele studiului AZURE la cei 9 pacienți cu mastocitoză sistemică avansată. ClinicalTrials.gov nu afișează rezultate pentru cei 9 pacienți înrolați. EU CTR nu are rezultate publice pentru EudraCT 2022-001535-87. Căutările Europe PMC nu au găsit rezultate AZURE. Dosarul CTIS nu a putut fi verificat integral. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Rezultatele părții 2 a HARBOR (75 mg față de placebo, 48 de săptămâni) și ale cohortelor K și S. Studiul înrolează pacienți. Registrul estimează finalizarea pentru septembrie 2032. Posterele AAAAI 2025 și EAACI 2026 descriu designul studiului, nu rezultate. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Date preclinice de toxicologie (reproducere, genotoxicitate) și de siguranță pe termen lung la om. Căutările nu au găsit date complete publicate despre aceste teme pentru elenestinib. O sinteză din 2026 descrie riscul teratogen și depleția mastocitară prelungită ca întrebări deschise pentru întreaga clasă. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Analiza dintre modificarea triptazei și modificarea scorului simptomelor sub tratament. Un comunicat al companiei din 2022 afirmă că cele două modificări nu s-au corelat. Comunicatul nu publică un coeficient sau o analiză. Prezentarea ASH 2023 analizează numai valorile inițiale. Ultima căutare: 18.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 18.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

38 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

acces extins
Cale prin care un pacient care nu poate intra într-un studiu primește un medicament neautorizat, cu acordul companiei și al autorității competente.
AKT
Kinază activată de PIP3, care transmite semnalele de creștere și supraviețuire ale căii PI3K; pAKT este forma fosforilată, activă.
antihistaminice H1
Medicamente care blochează receptorul H1 al histaminei. Se folosesc în alergii și în urticarie.
ASC
Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autofosforilare
Proces prin care o kinază își atașează singură grupări fosfat. Așa se activează receptorul și pornește semnalul în celulă.
bazofil
Tip de globulă albă din sânge care eliberează histamină și alți mediatori ai alergiei și ai inflamației.
bucla de activare
Segment mobil al domeniului kinazic a cărui poziție controlează dacă enzima este activă sau inactivă.
CTR (receptorul calcitoninei)
Receptor de membrană pentru calcitonină, un hormon care scade calciul din sânge. Împreună cu proteinele RAMP formează receptorii amilinei.
degranulare
Eliberarea de către o celulă a conținutului granulelor ei. La mastocite și bazofile, granulele conțin histamină și alți mediatori ai alergiei.
depleția limfocitelor B
Dispariția limfocitelor B din sânge sau din țesuturi, produsă de un medicament. Celulele se refac apoi în timp.
derogare pediatrică
Decizie EMA care scutește compania de obligația unui plan de investigație pediatrică pentru o anumită boală; nu este o autorizație.
doze unice crescătoare
Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
eveniment advers grav
Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
extensie deschisă
Etapă a unui studiu în care participanții primesc medicamentul fără mascare și fără grup placebo, de obicei după faza controlată.
fosforilare
Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
fracție alelică
Procentul copiilor unei gene care poartă o anumită mutație într-o probă; o valoare foarte mică poate fi greu de interpretat.
IC50
Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
IgE (imunoglobulina E)
Anticorp implicat în reacțiile alergice. Valoarea lui în ser crește adesea în bolile cu inflamație de tip 2.
intervalul QTc
Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
ISM-SAF
Chestionar în care pacientul își notează simptomele mastocitozei sistemice indolente. Din răspunsuri rezultă un scor total al simptomelor.
încărcătură
Medicamentul citotoxic transportat de anticorp într-un conjugat anticorp–medicament (în engleză, payload).
Kd
Regim folosit în mielomul recidivat: carfilzomib și dexametazonă.
leucopenie
Scădere a numărului de globule albe din sânge, cu risc crescut de infecții.
mastocit
Celulă a sistemului imun din țesuturi (piele, tub digestiv, măduvă osoasă) care eliberează histamină și alți mediatori ai alergiei și ai inflamației.
mastocitoză sistemică indolentă
Formă a mastocitozei sistemice cu evoluție lentă, fără leziuni de organ produse de boală. Simptomele vin din eliberarea mediatorilor mastocitari.
PI3K (fosfatidilinozitol 3-kinază)
Enzimă care transformă PIP2 în PIP3 la membrana celulei și pornește calea AKT/mTOR; izoforma α (PI3Kα) are subunitatea catalitică p110α.
placebo
Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
preclinic
Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
QTcF
Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
reacție anafilactică
Reacție alergică gravă, cu debut rapid. Poate produce dificultăți de respirație, scăderea tensiunii și umflarea feței sau a gâtului.
receptori tirozin-kinazici
Receptori de pe suprafața celulei (de exemplu EGFR) care transmit semnalele de creștere prin fosforilarea unor proteine.
SCF (factorul de creștere al celulelor stem)
Factor de creștere care se leagă de receptorul KIT și îl activează. Reglează creșterea și supraviețuirea mastocitelor.
structură cristalografică
Imaginea tridimensională a unei proteine, eventual cu molecula legată de ea, obținută prin difracția razelor X pe cristalele proteinei.
studiu de fază 1/2
Studiu care combină două etape: prima testează siguranța și stabilește doza, a doua urmărește primele semne de activitate la un grup mai mare de pacienți.
studiu dublu-orb
Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
timp de înjumătățire
Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
triptază
Enzimă eliberată de mastocite. Nivelul ei în sânge arată câte mastocite are organismul și cât de active sunt.
volum aparent de distribuție
Volumul teoretic în care s-ar distribui medicamentul la concentrația din plasmă; valorile mari arată distribuție largă în țesuturi.

Surse

26 de surse.
  1. Tashi T, Hermine O, Castells M, Guilarte M, Sabato V, Maurer M, Panse J, Alvarez-Twose I, Cabral R, Bird R, et al. Elenestinib, an Investigational, Next Generation KIT D816V Inhibitor, Reduces Mast Cell Burden, Improves Symptoms, and Has a Favorable Safety Profile in Patients with Indolent Systemic Mastocytosis: Analysis of the HARBOR Trial. Blood. 2023;142(Suppl 1):76 (rezumat oral, ASH 2023). ASH 2023 ↗ · DOI 10.1182/blood-2023-188904
  2. Tashi T et al. Prezentarea orală #76 de la ASH 2023 (diapozitive), HARBOR partea 1: caracteristici inițiale, evenimente adverse, triptază, fracție alelică KIT D816V, mastocite medulare, scor ISM-SAF; data-limită pentru siguranță 17.10.2022. Blueprint Medicines, 9.12.2023. prezentare ASH 2023 (PDF) ↗
  3. Dave N, Devlin M, Rodstrom J, Yu B, Foley M, He K, Rassmussen S, Boral A, Si TD. Safety and pharmacokinetics of BLU-263, a next-generation KIT inhibitor, in healthy volunteers. Poster CT122, AACR 2021 (9–14.04.2021). Blueprint Medicines. poster AACR 2021 (PDF) ↗
  4. Castells M, Scherber R, Bhavsar V, He K, Akin C. P1017: HARBOR: a phase 2/3 study of BLU-263 in patients with indolent systemic mastocytosis and monoclonal mast cell activation syndrome. HemaSphere. 2022;6(Suppl) (rezumat EHA 2022). PMC9430067. PMC ↗
  5. Castells M, Bulai Livideanu C, Hermine O, Sabato V, et al. HARBOR: an ongoing phase 2/3 study of elenestinib in patients with indolent systemic mastocytosis. Poster 533, Congresul AAAAI/WAO, 28.02–3.03.2025 (rezumat: J Allergy Clin Immunol. 2025;155(2):AB170). poster AAAAI 2025 (PDF) ↗ · DOI 10.1016/j.jaci.2024.12.538
  6. Siebenhaar F, Bulai Livideanu C, Álvarez-Twose I, Castells M, Tashi T, et al., Akin C. Evaluating the disease-modifying potential of elenestinib, a highly potent and selective tyrosine kinase inhibitor, in patients with indolent systemic mastocytosis: an update on the pivotal HARBOR study. Poster D1.529, EAACI 2026, Istanbul, 12–15.06.2026. poster EAACI 2026 (PDF) ↗
  7. ClinicalTrials.gov. NCT04910685 (HARBOR; BLU-263-1201): A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2/3 Study of BLU-263 in Indolent Systemic Mastocytosis. Blueprint Medicines Corporation. Înrolare estimată 534; finalizare estimată 30.09.2032; centre și în România (Spitalul Clinic Colentina, Spitalul Universitar de Urgență București). Actualizat 7.10.2026, consultat 18.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  8. ClinicalTrials.gov. NCT05609942 (AZURE; BLU-263-2101; EudraCT 2022-001535-87): A Phase 1/2, Open-label, 2-arm Study Evaluating BLU-263 as Monotherapy and in Combination With Azacitidine, in Patients With KIT Altered Hematologic Malignancies. Blueprint Medicines Corporation. Oprit („alignment of strategic priorities”), 9 pacienți înrolați. Consultat 18.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  9. ClinicalTrials.gov. NCT07388511 (BLU-263-0104): A Phase 1, Open-Label Study to Evaluate the Effect of Elenestinib on the Pharmacokinetics of Midazolam and Combined Oral Contraceptives, Levonorgestrel/Ethinyl Estradiol, in Healthy Adult Female Participants. Finalizat 2.04.2026, fără rezultate publicate. Consultat 18.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  10. Blueprint Medicines. Blueprint Medicines Reports Clinical Data Highlighting Leadership in Developing Targeted Treatment Options for Patients with Systemic Mastocytosis. Comunicat de presă (PR Newswire), 11.12.2022. Versiunea oficială PR Newswire; copie arhivată: BioPharmaWatch (bpmc-20221211). comunicat Blueprint ↗
  11. Blueprint Medicines. Blueprint Medicines Leadership in Driving Continued Innovation in Systemic Mastocytosis Highlighted at 2023 ASH Annual Meeting. Comunicat de presă (PR Newswire), 9.12.2023 (copie publicată de BioSpace). comunicat Blueprint ↗
  12. Sanofi. Press Release: Sanofi completes acquisition of Blueprint Medicines. Paris, 18.07.2025. comunicat Sanofi ↗
  13. Alati C, Greve MB, Porto G, Policastro G, Bilardi E, Utano G, Giordano L, Pitea M, Martino M. Systemic Mastocytosis: Molecular Pathophysiology, WHO Diagnostic Framework, and KIT-Directed Targeted Therapies. Cancers (Basel). 2026;18(14):2205. PMID 42512272. PubMed ↗ · DOI 10.3390/cancers18142205
  14. Gülen T, Sabato V. Advances in the Management of Mediator-Related Symptoms in Non-Advanced Systemic Mastocytosis. Immunotargets Ther. 2026;15:609692. PMID 42221506. PubMed ↗ · DOI 10.2147/ITT.S609692
  15. Valent P, Hartmann K, Stefanzl G, et al., Akin C. Systemic Mastocytosis, KIT and the Effects of KIT Tyrosine Kinase Inhibitors on Mast Cell and Basophil Activation. Curr Allergy Asthma Rep. 2026;26(1):10. PMID 41701410. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s11882-026-01257-6
  16. Syal A, Toh J, McInerney A, Tremblay D. The evaluation, management, and future of indolent systemic mastocytosis. Ann Hematol. 2025;104(8):3917-3927. PMID 40751757. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s00277-025-06475-y
  17. Bulai Livideanu C, Barete S, Damaj G, Arock M, Rossignol J, Hermine O. French guidelines for the management of nonadvanced mastocytosis in adults. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):499. PMID 41039576. PubMed ↗ · DOI 10.1186/s13023-025-03764-7
  18. U.S. Food and Drug Administration, Office of Orphan Products Development. Search Orphan Drug Designations and Approvals: Selective KIT Inhibitor, record 890922; Treatment of Mastocytosis. Desemnare 01.07.2022; statut consultat 18.10.2026: Designated; Not FDA Approved for Orphan Indication. FDA (medicamente orfane) ↗
  19. U.S. Food and Drug Administration. Global Substance Registration System (GSRS): Elenestinib, UNII 6FBM4CP6RK; UUID 6058274b-e323-4ffa-865c-baf4d81c5743, versiunea 21, actualizată 11.08.2026. Structură, formulă, masă moleculară, denumiri și legătura cu desemnarea orfană 890922. Consultat 18.10.2026. FDA (GSRS) ↗
  20. European Medicines Agency. EU/3/23/2775 — orphan designation for treatment of mastocytosis. Substanța: 2-{4-[4-(4-{5-[(1S)-1-amino-1-(4-fluorophenyl)ethyl]pyrimidin-2-yl}piperazin-1-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl}ethan-1-ol. Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.; desemnare 21.04.2023; statut Positive. Consultat 18.10.2026. EMA (desemnare orfană) ↗
  21. U.S. Food and Drug Administration / Blueprint Medicines. AYVAKIT (avapritinib), Full Prescribing Information. NDA 212608, supliment s020, 08.11.2024, Reference ID 5475618; secțiunile 1.3 și 11. Ultimul prospect identificat în Drugs@FDA la verificarea din 18.10.2026. FDA (prospect Ayvakit) (PDF) ↗
  22. European Medicines Agency. AYVAKYT — EPAR Product Information, Annex I: Summary of Product Characteristics, secțiunea 4.1, p.3. EPAR revizia 11; pagina actualizată 09.01.2026, ultima decizie a Comisiei listată 27.11.2025. Consultat 18.10.2026. EMA (EPAR Ayvakyt) (PDF) ↗
  23. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA prin openFDA, căutare active ingredient ELENESTINIB / BLU-263 / BLU263, fără rezultate; control pozitiv AVAPRITINIB, NDA212608, meta.last_updated 16.10.2026. Interogări din 18.10.2026. openFDA ↗
  24. European Medicines Agency. Medicine pages JSON data file, 2754 înregistrări; timestamp 18.10.2026 18:08:49Z. Căutare după elenestinib/BLU-263/BLU263 și identitate chimică; fără intrare de autorizare centralizată pentru elenestinib. EMA (registru medicamente) ↗
  25. European Medicines Agency / Paediatric Committee. Decision P/0479/2022, EMA/899042/2022, 2 December 2022, granting a product-specific waiver; EMEA-003269-PIP01-22. Include opinia PDCO EMA/PDCO/656440/2022 din 14.10.2022, Annex I: toate grupele pediatrice de la naștere la <18 ani, mastocitoză, comprimat filmat oral. Consultat 18.10.2026. EMA (decizie PIP) (PDF) ↗
  26. European Medicines Agency. EU Clinical Trials Register, EudraCT 2022-001535-87 (AZURE), pagina Results. Mesaj la 18.10.2026: nu sunt rezultate publice pentru numărul specificat. EU CTR ↗
Înapoi