← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

enzalutamidă

Cunoscut și ca: enzalutamide, Xtandi, MDV3100

Clasa: inhibitor al receptorului androgenicȚinta: receptorul androgenic

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Enzalutamida (MDV3100) este o moleculă mică administrată oral, o dată pe zi ^1,2. Este un de a doua generație ¹⁴. Inhibă (AR) ^1,2.

Enzalutamida blochează mai multe etape ale semnalului AR ¹. Împiedică legarea androgenilor de AR, trecerea receptorului activat în nucleu și legarea lui de ADN ^1,2. În studiile , nu a avut activitate agonistă pe AR ^1,6.

Enzalutamida este autorizată în SUA și în UE ^1,2:

în cancerul de prostată : metastatic, înainte sau după docetaxel, și nemetastatic (în UE, cu risc crescut) ^1,2;
în cancerul de prostată metastatic , cu ^1,2;
în cancerul de prostată nemetastatic hormonosensibil, cu cu risc crescut. În UE, indicația privește pacienții neeligibili pentru ^1,2,8.

În România, enzalutamida are protocol CNAS (poziția 196, cod L02BB04) pentru patru indicații (detalii în „De reținut”) ¹³.

Clasa terapeutică	inhibitor al receptorului androgenic (antiandrogen de a doua generație; moleculă mică nesteroidiană, administrată oral)
Ținta	receptorul androgenic (AR), activat de testosteron și dihidrotestosteron. Enzalutamida blochează legarea androgenilor de AR, trecerea receptorului în nucleu și legarea lui de ADN
Dezvoltat de	Astellas Pharma: titularul autorizației din UE este Astellas Pharma Europe B.V., iar în SUA Astellas Pharma US, Inc. ^1,2. Studiile pivot au fost finanțate de Medivation și Astellas (AFFIRM, PREVAIL), apoi de Pfizer și Astellas (PROSPER, EMBARK) ^16,17,21,29.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

În România, protocolul CNAS (poziția 196, cod L02BB04, DCI enzalutamidum) cuprinde patru indicații. Fiecare are un formular specific ¹³:
- boala metastatică , asimptomatică sau cu simptome ușoare, când chimioterapia nu este încă indicată: formularul L02BB04.2, 0–1 ¹³;
- boala metastatică rezistentă la castrare, cu evoluție în timpul sau după docetaxel: formularul L02BB04.1 ¹³;
- boala nemetastatică rezistentă la castrare, cu risc crescut: formularul L02BB04.3, ≤ 10 luni, ECOG 0–1 ¹³;
- boala metastatică , cu : formularul L02BB04.4-mHSPC, cu metastaze documentate imagistic (nu numai ganglioni pelvini) și ECOG 0–1 ¹³.
Alte reguli ale protocolului CNAS ¹³:
- doza este 160 mg pe zi în toate indicațiile, iar tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile ¹³;
- castrarea medicamentoasă cu analog LHRH continuă în timpul tratamentului, indiferent de indicație ¹³;
- inițierea se face de un medic oncolog. Continuarea o face medicul oncolog sau medicul de familie desemnat, pe baza scrisorii medicale ¹³;
- înainte de tratament se cer hemoleucogramă, INR, , analize biochimice, PSA, examen de urină, evaluare cardiologică cu EKG și ecocardiografie, și imagistică ¹³;
- tratamentul se oprește la cel puțin 2 din 3 criterii de progresie (radiologică, clinică, PSA), la efecte toxice nerecuperate, la decizia medicului sau a pacientului ¹³;
- indicația din UE pentru boala nemetastatică hormonosensibilă cu cu risc crescut nu apare în protocolul consultat ^13,1.
Enzalutamida este un puternic ¹. -ul UE cere revizuirea medicației concomitente înainte de tratament ¹.
Avertismentele prospectului FDA includ convulsiile, , hipersensibilitatea, boala cardiacă ischemică, căderile, fracturile și disfagia ². În EMBARK, RCP-ul UE consideră preferată asocierea cu deprivarea androgenică ¹. Excepție fac cazurile în care deprivarea androgenică ar duce la toxicitate sau risc inacceptabil ¹.
După abirateronă, într-un studiu cu un singur braț (9785-CL-0410), 214 pacienți cu boală metastatică rezistentă la castrare au primit enzalutamidă ¹. radiografică mediană a fost 8,1 luni, iar răspunsul PSA 22,4% ¹. RCP-ul UE precizează că ordinea optimă de secvențiere nu a putut fi identificată ¹.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: OMAHA-004 (MK-5684-004)

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică sintetică, formula C21H16F4N4O2S, masa moleculară 464,44. Denumire chimică: 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-sulfaniliden-imidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzamidă. Aparține diariltiohidantoinelor, o clasă optimizată dintr-o căutare de nesteroidieni. Substanța este achirală. Se cunoaște o singură formă polimorfă, produsă constant de procesul de fabricație. ^2,6,14
legarea de țintă: Se leagă de AR cu relativă mai mare decât bicalutamida. ¹⁴
proprietăți fizico-chimice: Solid cristalin nehigroscopic, practic insolubil în apă. Are permeabilitate mare și solubilitate mică (clasa II din sistemul de clasificare biofarmaceutică). Dizolvarea limitează , de aceea capsula conține substanța în soluție. ^2,6
formulare: Capsule moi de 40 mg, cu soluție de enzalutamidă în caprilocaproil macrogol-8 gliceride și antioxidanți (butilhidroxianisol și butilhidroxitoluen). Fiecare capsulă conține 57,8 mg de sorbitol. Comprimate filmate de 40 mg și de 80 mg, în SUA și în UE. ^1,2,6

Mecanismul, pas cu pas

enzalutamidă (medicamentul descris) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ blochează etape oprite

Pașii din desen

scade testosteronul circulant ^1,2. Enzalutamida se dă pe acest fond ^1,2. Semnalizarea prin AR poate continua totuși să susțină progresia bolii, chiar când androgenii din sânge sunt scăzuți sau nedetectabili ¹.
Enzalutamida inhibă competitiv legarea androgenilor de AR ^1,2. În testele in vitro, legarea ei a împiedicat schimbarea de conformație a AR necesară asocierii cu ⁶.
Enzalutamida inhibă a AR activat ^1,2. Efectul apare și când AR este supraexprimat ¹.
Enzalutamida inhibă asocierea AR activat cu ADN-ul ^1,2. În testele celulare, AR s-a asociat mai puțin cu cromatina genelor reglate de AR, între care PSA și TMPRSS2 ⁶.
, enzalutamida a redus creșterea celulelor tumorale, a crescut și a indus regresia xenogrefelor ^1,6. Nu a avut activitate agonistă pe AR ^1,6.
La pacienți, enzalutamida a scăzut PSA cu cel puțin 50% la 54% dintre pacienți în AFFIRM și la 78,0% în PREVAIL. Cu , procentele au fost 1,5% și 3,5% ¹.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Enzalutamida blochează AR în celula tumorală: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus ^1,2. Se dă pe fondul deprivării androgenice ^1,2.
Docetaxel se leagă de și stabilizează microtubulii, ceea ce inhibă mitoza ³². În ENZAMET, docetaxel concomitent, până la 6 cicluri, a fost permis la decizia medicului și a pacientului ²⁷. Siguranța și eficacitatea utilizării concomitente cu chimioterapice citotoxice nu au fost stabilite ¹.

Ținta și dovezile preclinice

Cancerul de prostată este sensibil la androgeni și răspunde la inhibarea semnalizării prin AR ¹. Semnalizarea continuă să susțină progresia bolii, chiar când androgenii din sânge sunt scăzuți sau nedetectabili ¹. Stimularea creșterii tumorale cere ca AR să intre în nucleu și să se lege de ADN ¹.

Enzalutamida blochează mai multe etape ale căii AR ^1,2:

inhibă competitiv legarea androgenilor de AR ^1,2;
inhibă a receptorului activat ^1,2;
inhibă asocierea receptorului activat cu ADN-ul ^1,2.

Aceste efecte apar și când AR este supraexprimat, inclusiv în celule tumorale rezistente la alți ¹.

Datele din raportul de evaluare EMA precizează mecanismul ⁶:

enzalutamida a concurat cu ligandul pentru AR, cu de 0,021 µM în celulele LNCaP/AR și de 0,062 µM în celulele LNCaP ⁶;
în testele FRET, legarea ei a împiedicat schimbarea de conformație a AR necesară asocierii cu . Dihidrotestosteronul și bicalutamida au indus această schimbare ⁶;
enzalutamida a redus asocierea AR cu cromatina genelor reglate de AR, între care PSA și TMPRSS2 ⁶;
în celulele LNCaP/AR, VCaP și W741C-LNCaP, a redus creșterea celulelor și a crescut ⁶;
în xenogrefele cu celule LNCaP/AR, a inhibat creșterea tumorii și a indus regresia. În același model, bicalutamida a acționat ca agonist și a crescut volumul tumorii ⁶.

Metabolitul principal, N-desmetil enzalutamida, are in vitro o activitate asemănătoare cu a moleculei-mamă ^2,6.

Preclinic, mutația AR F876L a fost asociată cu rezistența la enzalutamidă și cu trecerea receptorului de la antagonist la agonist ³¹. Mutația a apărut într-un model de rezistență spontană, în celule LNCaP ³¹.

Mecanismul prin care enzalutamida poate scădea pragul convulsiv nu este cunoscut ¹. -ul UE amintește date in vitro: enzalutamida și metabolitul ei activ se leagă de canalul de clor cuplat cu receptorii și îl pot inhiba ¹. Testele din raportul EMA au arătat inhibiție funcțională a subtipului α1β3 al receptorului GABA-A ⁶.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general, rezultate din affirm, rezultate din prevail și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

AFFIRM (după docetaxel), enzalutamidă, 800 de pacienți (prospectul FDA)²

Reacții adverse de grad ≥ 347% · numai grad ≥ 3
Astenie și oboseală51% · grad 3–4: 9% · placebo 44%
Dureri de spate26% · grad 3–4: 5% · placebo 24%
Diaree22% · grad 3–4: 1,1% · placebo 18%
Artralgie21% · grad 3–4: 2,5% · placebo 17%
Bufeuri20% · placebo 10%
Cefalee12% · grad 3–4: 0,9% · placebo 5%
Hipertensiune6% · grad 3–4: 2,1% · placebo 2,8%

PREVAIL (fără chimioterapie), enzalutamidă, 871 de pacienți (prospectul FDA)²

Astenie și oboseală47% · grad 3–4: 3,4% · placebo 33%
Dureri de spate29% · placebo 22%
Constipație23% · placebo 17%
Artralgie21% · placebo 16%
Bufeuri18% · placebo 8%
Hipertensiune14% · grad 3–4: 7% · placebo 4,1%
Căderi13% · placebo 5%
Fracturi nepatologice9% · grad 3–4: 2,1% · placebo 3%

PROSPER (nemetastatic rezistent la castrare), enzalutamidă, 930 de pacienți (prospectul FDA)²

Astenie și oboseală40% · grad 3–4: 4% · placebo 20%
Bufeuri13% · placebo 8%
Hipertensiune12% · grad 3–4: 4,6% · placebo 5%
Amețeală12% · placebo 5%
Căderi11% · placebo 4,1%
Fracturi10% · grad 3–4: 2% · placebo 4,9%
Greață11% · placebo 9%
Scăderea apetitului10% · placebo 3,9%

ARCHES (metastatic hormonosensibil), enzalutamidă plus deprivare androgenică, 572 de pacienți (prospectul FDA)²

Bufeuri27% · placebo 22%
Astenie și oboseală24% · placebo 20%
Hipertensiune8% · grad 3–4: 3,3% · placebo 6%
Fracturi6% · placebo 4,2%
Tulburări cognitive și de memorie4,5% · grad 3–4: 0,7% · placebo 2,1%

EMBARK, enzalutamidă plus leuprorelină, 353 de pacienți (prospectul FDA)²

Bufeuri69% · placebo plus leuprorelină 57%
Oboseală50% · grad 3–4: 4% · placebo plus leuprorelină 38%
Durere musculo-scheletică50% · grad 3–4: 4,8% · placebo plus leuprorelină 43%
Căderi21% · placebo plus leuprorelină 14%
Hemoragie20% · grad 3–4: 3,4% · placebo plus leuprorelină 15%
Fracturi18% · grad 3–4: 4% · placebo plus leuprorelină 13%
Diaree15% · placebo plus leuprorelină 9%
Greață12% · placebo plus leuprorelină 8%
Tulburări cognitive10% · placebo plus leuprorelină 4,8%

EMBARK, enzalutamidă în monoterapie, 354 de pacienți (prospectul FDA)²

Oboseală54% · grad 3–4: 4,8%
Ginecomastie49%
Durere musculo-scheletică48%
Sensibilitate mamară35%
Bufeuri22%
Hemoragie21%

Date cumulate din cinci studii controlate cu placebo (prospectul FDA)²

Boală cardiacă ischemică3,5% · grad 3–4: 1,8% · placebo 2%; deces 0,4% față de 0,1%
Fracturi13% · grad 3–4: 3,4% · placebo 6%
Căderi12% · placebo 6%
Hipertensiune14% · placebo 7%

Convulsii (prospectul FDA)²

Opt studii randomizate0,6%
UPWARD, pacienți cu factori de predispoziție2,2% · 8 din 366 de pacienți

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general (cinci studii controlate cu placebo)

Prospectul FDA a cumulat cinci studii controlate cu : AFFIRM, PREVAIL, PROSPER, ARCHES și EMBARK. Durata mediană a tratamentului cu enzalutamidă a fost 19,4 luni.
Reacțiile cu frecvență ≥ 10% și cu cel puțin 2% mai mari decât cu placebo includ durerea musculo-scheletică, oboseala, bufeurile, constipația și scăderea apetitului.
La fel, cu frecvență ≥ 10% și cu cel puțin 2% mai mari decât cu placebo: diareea, hipertensiunea, hemoragia, căderile, fracturile și cefaleea.
-ul UE încadrează ca foarte frecvente (≥ 1/10): cefaleea, bufeurile, hipertensiunea, fracturile, astenia, fatigabilitatea și căderile. Alte reacții importante sunt boala cardiacă ischemică și convulsiile.
RCP-ul UE încadrează ca frecvente (≥ 1/100 și < 1/10): anxietatea, tulburările de memorie, de atenție și cognitive și .
Alte reacții frecvente: sindromul picioarelor neliniștite, xerodermia, pruritul și ginecomastia.
Din raportările de după punerea pe piață, cu frecvență necunoscută: trombocitopenia, edemul facial, și prelungirea .
Tot cu frecvență necunoscută: disfagia, greața, vărsăturile, diareea, erupția cutanată, mialgia și scăderea apetitului.^1,2

Rezultate din AFFIRM (după docetaxel)

Reacții adverse de grad ≥ 3 au apărut la 47% dintre pacienții cu enzalutamidă. Întreruperile din cauza reacțiilor adverse au fost 16%.
Cea mai frecventă reacție care a dus la oprirea tratamentului a fost convulsia: 0,9% cu enzalutamidă și niciun caz cu placebo.
Astenia și oboseala: 51% cu enzalutamidă, 44% cu placebo. Gradul 3–4 a fost 9% în ambele brațe.
Durerile de spate: 26% față de 24% (grad 3–4: 5% față de 4%). Diareea: 22% față de 18% (grad 3–4: 1,1% față de 0,3%).
Artralgia: 21% față de 17% (grad 3–4: 2,5% față de 1,8%). Bufeurile: 20% față de 10%.
Cefaleea: 12% față de 5% (grad 3–4: 0,9% față de 0%). Hipertensiunea: 6% față de 2,8% (grad 3–4: 2,1% față de 1,3%).²

Rezultate din PREVAIL (fără chimioterapie anterioară)

Reacții adverse de grad 3–4 au apărut la 44% dintre pacienții cu enzalutamidă și la 37% dintre cei cu placebo. Întreruperile din cauza reacțiilor adverse au fost 6%.
Astenia și oboseala: 47% față de 33% (grad 3–4: 3,4% față de 2,8%). Au fost și cea mai frecventă cauză de oprire, la 1% în fiecare braț.
Durerile de spate: 29% față de 22%. Constipația: 23% față de 17%. Artralgia: 21% față de 16%.
Bufeurile: 18% față de 8%. Hipertensiunea: 14% față de 4,1% (grad 3–4: 7% față de 2,3%).
Căderile: 13% față de 5%. Fracturile nepatologice: 9% față de 3% (grad 3–4: 2,1% față de 1,1%).²

Rezultate din PROSPER (nemetastatic rezistent la castrare)

Reacții adverse de grad ≥ 3 au apărut la 31% dintre pacienții cu enzalutamidă și la 23% dintre cei cu placebo. Întreruperile din cauza reacțiilor adverse au fost 9%, față de 6%.
Cea mai frecventă cauză de oprire a fost oboseala: 1,6% cu enzalutamidă și niciun caz cu placebo.
Decese prin reacții adverse: 32 de pacienți (3,4%) cu enzalutamidă și 3 (0,6%) cu placebo.
Cauzele de deces la cel puțin 2 pacienți cu enzalutamidă au inclus boli ale arterelor coronare (7) și neoplasme secundare (5).
Alte cauze, la câte 2 pacienți: moarte subită, aritmii cardiace, deteriorarea stării generale și accident vascular cerebral.
Astenia și oboseala: 40% față de 20% (grad 3–4: 4% față de 0,9%). Bufeurile: 13% față de 8%.
Hipertensiunea: 12% față de 5% (grad 3–4: 4,6% față de 2,2%). Amețeala: 12% față de 5%.
Căderile: 11% față de 4,1%. Fracturile: 10% față de 4,9% (grad 3–4: 2% față de 1,7%).
Greața: 11% față de 9%. Scăderea apetitului: 10% față de 3,9%.²

Rezultate din ARCHES (metastatic hormonosensibil)

Reacții adverse de grad ≥ 3 au apărut la 24% dintre pacienții cu enzalutamidă. Decese prin reacții adverse: 10 pacienți (1,7%) cu enzalutamidă și 8 (1,4%) cu placebo.
Întreruperile definitive din cauza reacțiilor adverse au fost 4,9% cu enzalutamidă și 3,7% cu placebo. Cele mai frecvente cauze cu enzalutamidă, câte 0,3%: creșterea ALT, creșterea AST și convulsia.
Reducerile de doză din cauza reacțiilor adverse au fost 4,4%. Cea mai frecventă cauză a fost astenia sau oboseala: 2,1% față de 0,7% cu placebo.
Bufeurile: 27% față de 22%. Astenia și oboseala: 24% față de 20%.
Hipertensiunea: 8% față de 6% (grad 3–4: 3,3% față de 1,7%). Fracturile: 6% față de 4,2%.
Tulburările cognitive și de memorie: 4,5% față de 2,1% (grad 3–4: 0,7% față de 0%).²

Rezultate din EMBARK (nemetastatic hormonosensibil, cu recidivă biochimică)

Reacții adverse de grad ≥ 3, în perioada totală de tratament: 46% cu enzalutamidă plus leuprorelină, 50% cu enzalutamidă în și 43% cu placebo plus leuprorelină.
Decese prin reacții adverse: 6 pacienți (1,7%), 8 (2,3%) și, respectiv, 3 (0,8%).
Reduceri de doză: 7%, 16% și 4,5%. Cea mai frecventă cauză a fost oboseala: 3,1%, 10% și 1,7%.
Enzalutamidă plus leuprorelină, față de placebo plus leuprorelină: bufeuri 69% față de 57%, oboseală 50% față de 38% (grad 3–4: 4% față de 1,7%), durere musculo-scheletică 50% față de 43% (grad 3–4: 4,8% față de 2,3%).
Aceeași comparație: căderi 21% față de 14%, hemoragie 20% față de 15% (grad 3–4: 3,4% față de 1,7%), fracturi 18% față de 13% (grad 3–4: 4% față de 2,5%).
Aceeași comparație: diaree 15% față de 9%, greață 12% față de 8%, tulburări cognitive 10% față de 4,8%.
Enzalutamidă în monoterapie: oboseală 54% (grad 3–4: 4,8%), ginecomastie 49%, durere musculo-scheletică 48%, sensibilitate mamară 35%, bufeuri 22% și hemoragie 21%.
Hipertensiunea a apărut la 25% cu enzalutamidă plus leuprorelină și la 21% în monoterapie. Angioedemul: 2,5% și 2%. Convulsiile: 1,1% și 0,8%.
RCP-ul UE raportează ginecomastie la 8,8% cu asocierea și la 46% în monoterapie.
Durerea la nivelul mamelonului: 3,7% și 15,3%. Sensibilitatea mamară: 1,1% și 14,4%.^2,1

Convulsii

Convulsii au apărut la 0,6% dintre pacienții cu enzalutamidă, în opt studii randomizate. RCP-ul UE precizează 31 din 5 112 pacienți.
Frecvența a fost 0,1% (4 pacienți) cu placebo și 0,3% (1 pacient) cu bicalutamidă.
Pacienții cu factori de predispoziție au fost în general excluși din aceste studii. Convulsiile au apărut între 13 și 2 250 de zile după începerea tratamentului.
UPWARD este un studiu cu un singur braț, la pacienți cu factori de predispoziție. Prospectul FDA și RCP-ul UE raportează convulsii la 8 din 366 de pacienți (2,2%). Trei dintre ei au avut o a doua convulsie în timpul tratamentului continuat, după rezolvarea primei. Prospectul FDA precizează că nu se știe dacă medicamentele antiepileptice previn convulsiile cu enzalutamidă.
Articolul UPWARD raportează convulsii confirmate la 4 din 366 de pacienți evaluabili (1,1%) în primele 4 luni. Încă 3 pacienți (0,8%) au avut convulsii în următoarele 4 luni.
RCP-ul UE consideră doza un factor de prognostic important pentru riscul de convulsii.
RCP-ul UE: enzalutamida poate influența moderat capacitatea de a conduce și de a folosi utilaje. Cauza sunt evenimentele psihice și neurologice, inclusiv convulsiile.^1,2,6,43

Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile

Cazuri rare au fost raportate după punerea pe piață.
Tulburarea poate începe rapid, cu convulsii, cefalee, letargie, confuzie, orbire și alte tulburări neurologice sau vizuale, cu sau fără hipertensiune.
Diagnosticul cere imagistică cerebrală, de preferat RMN.^1,2

Boală cardiacă ischemică

În cinci studii controlate cu placebo, boala cardiacă ischemică a apărut la 3,5% dintre pacienții cu enzalutamidă și la 2% dintre cei cu placebo. Evenimentele de grad 3–4 au apărut la 1,8%, față de 1,1%.
Evenimentele au dus la deces la 0,4% dintre pacienții cu enzalutamidă și la 0,1% dintre cei cu placebo.
RCP-ul UE raportează în EMBARK boală cardiacă ischemică la 6,2% cu enzalutamidă plus leuprorelină și la 10,7% în monoterapie.
Studiile de fază 3 au exclus pacienții cu infarct miocardic în ultimele 6 luni sau angină instabilă în ultimele 3 luni. Au exclus și pacienții cu insuficiență cardiacă III–IV (cu excepția ≥ 45%), sau hipertensiune necontrolată. RCP-ul UE cere ca aceasta să fie luată în considerare la prescriere.
Prospectul FDA cere monitorizarea semnelor și simptomelor și optimizarea factorilor de risc cardiovascular: hipertensiune, diabet, dislipidemie.^1,2

Căderi și fracturi

În cinci studii controlate cu placebo, căderile au apărut la 12% dintre pacienții cu enzalutamidă și la 6% dintre cei cu placebo. Nu au fost asociate cu pierderea cunoștinței sau cu convulsii.
Fracturile au apărut la 13%, față de 6%. Cele de grad 3–4 au apărut la 3,4%, față de 1,9%.
Timpul median până la apariția unei fracturi a fost 420 de zile (interval 1–2 348 de zile).
Evaluarea densității osoase și tratamentul osteoporozei cu agenți cu țintă osoasă nu s-au făcut de rutină în studii. Prospectul FDA cere evaluarea riscului de cădere și de fractură.²

Hipertensiune arterială

În cinci studii controlate cu placebo, hipertensiunea a apărut la 14% dintre pacienții cu enzalutamidă și la 7% dintre cei cu placebo.
Antecedentele de hipertensiune au fost echilibrate între brațe. Hipertensiunea a dus la oprirea studiului la sub 1% dintre pacienți, în fiecare braț.²

Hipersensibilitate și reacții cutanate severe

În opt studii randomizate, edemul facial a apărut la 0,5% dintre pacienți, edemul limbii la 0,1% și edemul buzei la 0,1%. Edemul faringian a fost raportat după punerea pe piață.
După punerea pe piață s-au raportat și : sindromul Stevens-Johnson, eritemul polimorf, necroliza epidermică toxică, DRESS și AGEP.
Prospectul FDA cere întreruperea temporară la simptome de hipersensibilitate și oprirea definitivă la reacții grave.^1,2

Disfagie și sufocare

Disfagia severă și sufocarea, uneori cu risc vital sau letale, pot apărea din cauza dimensiunii produsului.
RCP-ul UE leagă cele mai multe cazuri de forma de capsule. Comprimatele sunt prevăzute pentru pacienții cu dificultăți de înghițire.^1,2

Al doilea cancer primar

În studiile de fază 3, au apărut mai des cu enzalutamidă decât cu placebo: cancer de vezică urinară (0,3%) și adenocarcinom de colon (0,2%).
Au apărut mai des și carcinomul urotelial (0,2%) și melanomul malign (0,2%).
RCP-ul UE cere ca pacienții să anunțe imediat sângerarea gastro-intestinală, hematuria macroscopică sau simptomele urinare precum disuria și imperiozitatea micțională.¹

Anomalii de laborator (prospectul FDA, studii controlate cu placebo)

Scăderea hemoglobinei: 50% cu enzalutamidă (grad 3–4: 1,8%), față de 47% cu placebo.
Scăderea : 20% (grad 3–4: 1%), față de 17%. Scăderea leucocitelor: 18% (grad 3–4: 0,5%), față de 11%.
Hiponatremia: 14% (grad 3–4: 1,6%), față de 9%.²

Contraindicații, sarcină și fertilitate

RCP-ul UE contraindică enzalutamida la hipersensibilitate și la femeile gravide sau care pot deveni gravide. Prospectul FDA nu listează contraindicații.
Siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la femei. Pe baza studiilor la animale, enzalutamida poate afecta fătul și poate afecta fertilitatea masculină.
Prospectul FDA: bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă folosesc contracepție eficace în timpul tratamentului și 3 luni după ultima doză. RCP-ul UE cere prezervativ în timpul tratamentului și 3 luni după, dacă partenera este gravidă. Dacă partenera poate rămâne gravidă, RCP-ul UE cere prezervativ plus altă metodă de contracepție.^1,2

Supradozaj

Nu există antidot. Tratamentul se oprește și se iau măsuri generale de susținere, ținând cont de de 5,8 zile.
După supradoză, riscul de convulsii poate fi crescut.^1,2

Autorizări de punere pe piață

10 decizii ale agențiilor, 2012–2024.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	31.08.2012	Cancer de prostată metastatic , la pacienți tratați anterior cu docetaxel (textul prospectului din august 2012).^7,9
FDA (SUA)	10.09.2014	Cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (textul prospectului din septembrie 2014, fără cerința unui tratament anterior cu docetaxel).^7,10
FDA (SUA)	13.07.2018	Cancer de prostată rezistent la castrare (textul prospectului din iulie 2018, păstrat în prospectul actual).^2,7,11
FDA (SUA)	16.12.2019	Cancer de prostată metastatic .^2,7,12
FDA (SUA)	16.11.2023	Cancer de prostată nemetastatic sensibil la castrare, cu cu risc crescut de metastazare.^2,7,8
Comisia Europeană (EMA)	21.06.2013	Bărbați adulți cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea terapiei cu docetaxel.^1,3
Comisia Europeană (EMA)	28.11.2014	Bărbați adulți cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul terapiei de , la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.^1,4
Comisia Europeană (EMA)	23.10.2018	Bărbați adulți cu cancer de prostată nemetastatic rezistent la castrare cu risc crescut.^1,4
Comisia Europeană (EMA)	30.04.2021	Bărbați adulți cu cancer de prostată metastatic sensibil la terapie hormonală, în asociere cu terapia de deprivare androgenică.^1,4
Comisia Europeană (EMA)	19.04.2024	Bărbați adulți cu cancer de prostată nemetastatic sensibil la terapie hormonală, cu risc crescut de recidivă biochimică, care nu sunt eligibili pentru . Enzalutamida se poate da în sau în asociere cu terapia de deprivare androgenică.^1,4

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

35 de etape, 2007–2026.

2007
1. 07.2007Începe studiul de fază 1–2 S-3100-1-01 (NCT00510718): MDV3100 la pacienți cu cancer de prostată metastatic , cu escaladarea dozei.^6,15,33
2009
1. 04.2009Sunt publicate în Science caracterizarea a MDV3100 și primele date clinice. PSA a scăzut susținut cu peste 50% la 13 din primii 30 de pacienți (43%).¹⁴
2. 09.2009Începe AFFIRM (NCT00974311), studiu de fază 3, în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare tratat anterior cu docetaxel.³⁴
2010
1. 04.2010Este publicat în The Lancet studiul de fază 1–2, cu 140 de pacienți.¹⁵
2. 09.2010Începe PREVAIL (NCT01212991), studiu de fază 3, la pacienți cu boală metastatică rezistentă la castrare, fără chimioterapie anterioară.³⁵
2012
1. 06.2012Astellas Pharma Europe depune cererea de autorizare la EMA (26.06.2012), pentru cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare după docetaxel.⁶
2. 08.2012Este publicat AFFIRM în N Engl J Med (online 15.08.2012). a fost mai lungă cu enzalutamidă decât cu .¹⁶
3. FDA08.2012FDA aprobă (31.08.2012) enzalutamida în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare, la pacienți tratați anterior cu docetaxel. Prospectul descrie un studiu de fază 3 randomizat, controlat cu placebo, cu 1 199 de pacienți (AFFIRM).^7,9
2013
1. 04.2013 emite aviz pozitiv pentru Xtandi (25.04.2013).⁶
2. UE06.2013Comisia Europeană autorizează Xtandi (21.06.2013) în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare, cu progresie în timpul sau după docetaxel.^1,3,4
3. 10.2013Începe PROSPER (NCT02003924), studiu de fază 3, în cancerul de prostată nemetastatic rezistent la castrare.³⁸
2014
1. 06.2014Este publicat PREVAIL în N Engl J Med (online 01.06.2014). radiografică și supraviețuirea globală au fost mai lungi cu enzalutamidă decât cu placebo.¹⁷
2. FDA09.2014FDA aprobă (10.09.2014) extinderea indicației la cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare, fără cerința unui tratament anterior cu docetaxel. Prospectul din septembrie 2014 descrie și un studiu de fază 3 cu 1 717 pacienți fără chimioterapie anterioară (PREVAIL).^7,10
3. UE11.2014Comisia Europeană extinde indicația (28.11.2014) la cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare, asimptomatic sau cu simptome ușoare, când chimioterapia nu este încă indicată. Avizul CHMP a fost din 23.10.2014.⁴
4. 12.2014Începe EMBARK (NCT02319837), studiu de fază 3, la pacienți cu cancer de prostată nemetastatic și cu risc crescut după tratamentul definitiv.⁴¹
2016
1. 03.2016Începe ARCHES (NCT02677896), studiu de fază 3, în cancerul de prostată metastatic .³⁹
2017
1. 09.2017Decizia Comisiei Europene din 21.09.2017 (extensie de linie X/0029) introduce o concentrație și o formă farmaceutică noi. În prezent, UE are comprimate filmate de 40 mg și de 80 mg.^4,42
2018
1. 06.2018Este publicat PROSPER în N Engl J Med. a fost mai lungă cu enzalutamidă decât cu placebo.²¹
2. FDA07.2018FDA aprobă (13.07.2018) enzalutamida în cancerul de prostată rezistent la castrare. Prospectul din iulie 2018 include PROSPER, în boala nemetastatică.^7,11
3. UE10.2018Comisia Europeană extinde indicația (23.10.2018) la cancerul de prostată nemetastatic rezistent la castrare cu risc crescut. Avizul CHMP a fost din 20.09.2018.⁴
2019
1. 06.2019Este publicat ENZAMET în N Engl J Med (online 02.06.2019). Supraviețuirea globală a fost mai lungă cu enzalutamidă decât cu un nesteroidian standard.²⁶
2. 07.2019Este publicat ARCHES în J Clin Oncol (online 22.07.2019). Supraviețuirea fără progresie radiografică a fost mai lungă cu enzalutamidă decât cu placebo.²³
3. FDA12.2019FDA aprobă (16.12.2019) enzalutamida în cancerul de prostată metastatic sensibil la castrare. Prospectul din decembrie 2019 include ARCHES.^7,12
2020
1. 05.2020Este publicată în N Engl J Med (online 29.05.2020) analiza finală a supraviețuirii globale din PROSPER. Supraviețuirea globală a fost mai lungă cu enzalutamidă decât cu placebo.²²
2. 08.2020Comprimatele filmate de enzalutamidă primesc decizia FDA din 04.08.2020, ca formă farmaceutică nouă (cererea separată 213674).⁷
2021
1. UE04.2021Comisia Europeană extinde indicația (30.04.2021) la cancerul de prostată metastatic hormonosensibil, în asociere cu , pe baza ARCHES. Avizul CHMP a fost din 25.03.2021.⁴
2022
1. 04.2022Este publicată în J Clin Oncol (online 14.04.2022) analiza finală prespecificată a supraviețuirii globale din ARCHES. Supraviețuirea globală a fost mai lungă cu enzalutamidă decât cu placebo.²⁴
2023
1. 04.2023Este publicată în The Lancet Oncology analiza primară a supraviețuirii globale din ENZAMET. Beneficiul de supraviețuire cu enzalutamidă s-a menținut.²⁷
2. 10.2023Este publicat EMBARK în N Engl J Med. Supraviețuirea fără metastaze a fost mai lungă cu enzalutamidă plus leuprorelină și cu enzalutamidă în decât cu leuprorelină singură.²⁹
3. FDA11.2023FDA aprobă (16.11.2023) enzalutamida în cancerul de prostată nemetastatic sensibil la castrare, cu recidivă biochimică cu risc crescut de metastazare, pe baza EMBARK.^7,8
2024
1. UE04.2024Comisia Europeană extinde indicația (19.04.2024) la cancerul de prostată nemetastatic hormonosensibil, cu recidivă biochimică cu risc crescut. Pacienții nu sunt eligibili pentru . Baza este EMBARK. Avizul CHMP a fost din 21.03.2024.⁴
2025
1. 01.2025Procedura EMA II/0068/G (16.01.2025) adaugă în un avertisment privind disfagia și precizează că enzalutamida există și ca comprimate, pentru pacienții cu dificultăți de înghițire.⁴
2. 10.2025Este publicată în N Engl J Med (online 19.10.2025) analiza finală a supraviețuirii globale din EMBARK. Supraviețuirea globală a fost mai lungă cu enzalutamidă plus leuprorelină decât cu leuprorelină singură.³⁰
2026
1. 02.2026Procedura EMA VR/0000313098 (12.02.2026) actualizează secțiunile 4.8 și 5.1 din RCP cu rezultatele finale din EMBARK.⁵
2. 07.2026FDA actualizează prospectul (supliment de eficacitate S-026, 24.07.2026), care include analiza finală prespecificată a supraviețuirii globale din EMBARK.^7,2

Studii publicate

9 studii: 8 randomizate, 1 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu enzalutamidă decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

AFFIRM

Faza 3Scher HI et al. N Engl J Med 2012;367:1187–1197; PMID 22894553Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,63 (IC 95% 0,53–0,75)Supraviețuirea fără progresie radiografică (mediană)HR 0,40 (IC 95% 0,35–0,47)Timpul până la progresia PSA (mediană)HR 0,25 (IC 95% 0,20–0,30)Timpul până la primul eveniment la nivel osos (mediană)HR 0,69 (IC 95% 0,57–0,84)

ClinicalTrials.gov · NCT00974311 ↗Scher HI et al. N Engl J Med 2012;367:1187–1197; PMID 22894553 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă enzalutamida prelungește față de la bărbații cu cancer de prostată metastatic , după chimioterapie cu docetaxel.

Cum au lucrat

1 199 de bărbați cu boală progresivă după chimioterapie cu docetaxel. Vârsta mediană a fost 69 de ani. Metastaze osoase aveau 91% dintre pacienți, iar metastaze pulmonare sau hepatice 23%. Pacienții cu antecedente de convulsii sau cu risc de convulsii au fost excluși.

Studiu randomizat 2:1, , controlat cu placebo: enzalutamidă 160 mg pe zi (800 de pacienți) față de placebo (399). Randomizarea a ținut cont de statusul de performanță și de intensitatea durerii. Studiul s-a oprit după planificată, la 520 de decese.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)18,4 luni (IC 95% 17,3–neatins)față de 13,6 luni (IC 95% 11,3–15,8) 0,63 ( 0,53–0,75); p < 0,001analiza interimară planificată, 520 de decese

Scăderea PSA cu cel puțin 50%54%față de 2%p < 0,001RCP-ul UE: 54,0% față de 1,5%, scădere confirmată

Supraviețuirea fără progresie radiografică (mediană)8,3 lunifață de 2,9 luniHR 0,40 (IC 95% 0,35–0,47); p < 0,001

Timpul până la progresia PSA (mediană)8,3 lunifață de 3,0 luniHR 0,25 (IC 95% 0,20–0,30); p < 0,001

Timpul până la primul eveniment la nivel osos (mediană)16,7 lunifață de 13,3 luniHR 0,69 (IC 95% 0,57–0,84); p < 0,001radioterapie sau intervenție chirurgicală osoasă, fractură patologică, compresie medulară sau schimbarea tratamentului pentru durere osoasă

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că enzalutamida a prelungit semnificativ supraviețuirea față de placebo. Superioritatea s-a văzut la toate criteriile secundare.^16,1,2,34

Siguranța

Oboseala, diareea și bufeurile au fost mai frecvente cu enzalutamidă. Convulsii au apărut la 5 pacienți (0,6%). Reacții adverse de grad ≥ 3 au apărut la 47% dintre pacienții tratați, iar 16% au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse.

PREVAIL

Faza 3Beer TM et al. N Engl J Med 2014;371:424–433; PMID 24881730Supraviețuirea fără progresie radiografică la 12 luniHR 0,19 (IC 95% 0,15–0,23)Supraviețuirea globală (mediană), analiza interimarăHR 0,71 (IC 95% 0,60–0,84)Supraviețuirea globală (mediană), analiza actualizatăHR 0,77 (IC 95% 0,67–0,88)Supraviețuirea globală (mediană), analiza la 5 aniHR 0,835 (IC 95% 0,75–0,93)Timpul până la chimioterapia citostatică (mediană)HR 0,35 (IC 95% 0,30–0,40)

ClinicalTrials.gov · NCT01212991 ↗Beer TM et al. N Engl J Med 2014;371:424–433; PMID 24881730 ↗Beer TM et al. Eur Urol 2017;71:151–154 (analiza extinsă); PMID 27477525 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă enzalutamida prelungește radiografică și față de la bărbații cu cancer de prostată metastatic , fără chimioterapie anterioară.

Cum au lucrat

1 717 pacienți cu simptomatologie absentă sau ușoară, fără chimioterapie anterioară și cu boală progresivă sub . Vârsta mediană a fost 71 de ani. Metastaze viscerale aveau 12% dintre pacienți. Pacienții cu antecedente de convulsii sau cu durere moderată ori severă au fost excluși.

Studiu randomizat 1:1, , controlat cu placebo: enzalutamidă 160 mg pe zi (872 de pacienți) față de placebo (845). Studiul s-a oprit după planificată, la 540 de decese.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie radiografică și supraviețuirea globală, ca criterii principale concomitente.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie radiografică la 12 luni65%față de 14% 0,19 ( 0,15–0,23); p < 0,001mediana: neatinsă cu enzalutamidă, 3,9 luni cu placebo

Supraviețuirea globală (mediană), analiza interimară32,4 luni (IC 95% 30,1–neatins)față de 30,2 luni (IC 95% 28,0–neatins)HR 0,71 (IC 95% 0,60–0,84); p < 0,0001540 de decese

Supraviețuirea globală (mediană), analiza actualizată35,3 luni (IC 95% 32,2–neatins)față de 31,3 luni (IC 95% 28,8–34,2)HR 0,77 (IC 95% 0,67–0,88); p = 0,0002784 de decese; 167 de pacienți din brațul placebo au trecut la enzalutamidă

Supraviețuirea globală (mediană), analiza la 5 ani35,5 luni (IC 95% 33,5–38,0)față de 31,4 luni (IC 95% 28,9–33,8)HR 0,835 (IC 95% 0,75–0,93); p = 0,000828% dintre pacienții din brațul placebo au trecut la enzalutamidă; supraviețuirea la 5 ani: 26% față de 21%

Timpul până la chimioterapia citostatică (mediană)28 de lunifață de 10,8 luniHR 0,35 (IC 95% 0,30–0,40); p < 0,0001

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că enzalutamida a scăzut semnificativ riscul de progresie radiografică și de deces. A întârziat și începerea chimioterapiei. Beneficiul de supraviețuire s-a menținut la analiza finală.^17,18,1,2,35

Siguranța

Reacții adverse de grad 3–4 au apărut la 44% dintre pacienții cu enzalutamidă și la 37% dintre cei cu placebo. Din cauza reacțiilor adverse, 6% dintre pacienții cu enzalutamidă au întrerupt tratamentul. Cele mai frecvente reacții importante clinic au fost oboseala și hipertensiunea.

TERRAIN

Faza 2Shore ND et al. Lancet Oncol 2016;17:153–163; PMID 26774508Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,44 (IC 95% 0,34–0,57)Supraviețuirea fără progresie radiografică, evaluare centrală independentă (mediană)HR 0,60 (IC 95% 0,43–0,83)

ClinicalTrials.gov · NCT01288911 ↗Shore ND et al. Lancet Oncol 2016;17:153–163; PMID 26774508 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă enzalutamida prelungește față de bicalutamidă la pacienții cu cancer de prostată metastatic .

Cum au lucrat

375 de bărbați din America de Nord și Europa, asimptomatici sau cu simptome ușoare, cu progresie sub . Vârsta mediană a fost 71 de ani. Dintre ei, 46% primiseră anterior bicalutamidă.

Studiu randomizat 1:1, , de fază 2. Enzalutamidă 160 mg pe zi (184 de pacienți) față de bicalutamidă 50 mg pe zi (191). Ambele brațe au continuat deprivarea androgenică.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)15,7 luni (IC 95% 11,5–19,4)față de 5,8 luni (IC 95% 4,8–8,1) 0,44 ( 0,34–0,57); p < 0,0001criteriul principal

Supraviețuirea fără progresie radiografică, evaluare centrală independentă (mediană)19,5 luni (IC 95% 11,8–neatins)față de 13,4 luni (IC 95% 8,2–16,4)HR 0,60 (IC 95% 0,43–0,83)datele din prospectul FDA

Scăderea PSA cu cel puțin 50%82,1%față de 20,9%p < 0,0001datele din RCP-ul UE

Ce le-a ieșit

Autorii consideră că datele susțin folosirea enzalutamidei în locul bicalutamidei la pacienții asimptomatici sau cu simptome ușoare.^19,1,2,36

Siguranța

Oboseala a apărut la 28% dintre pacienții cu enzalutamidă și la 20% dintre cei cu bicalutamidă. Hipertensiunea de grad ≥ 3 a apărut la 7%, față de 4%. Reacții grave au apărut la 31% dintre pacienții cu enzalutamidă și la 23% dintre cei cu bicalutamidă.

STRIVE

Faza 2Penson DF et al. J Clin Oncol 2016;34:2098–2106; PMID 26811535Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,24 (IC 95% 0,18–0,32)Timpul până la progresia PSAHR 0,19 (IC 95% 0,14–0,26)Supraviețuirea fără progresie radiografică, pacienți cu boală metastaticăHR 0,32 (IC 95% 0,21–0,50)

ClinicalTrials.gov · NCT01664923 ↗Penson DF et al. J Clin Oncol 2016;34:2098–2106; PMID 26811535 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă enzalutamida reduce riscul de progresie sau de deces față de bicalutamidă la pacienții cu cancer de prostată , nemetastatic sau metastatic.

Cum au lucrat

396 de bărbați cu boală rezistentă la castrare: 139 cu boală nemetastatică și 257 cu boală metastatică.

Studiu randomizat, , de fază 2: enzalutamidă 160 mg pe zi (198 de pacienți) față de bicalutamidă 50 mg pe zi (198). a continuat în ambele brațe.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)19,4 lunifață de 5,7 luni 0,24 ( 0,18–0,32); p < 0,001

Scăderea PSA cu cel puțin 50%81%față de 31%p < 0,001

Timpul până la progresia PSAHR 0,19 (IC 95% 0,14–0,26); p < 0,001

Supraviețuirea fără progresie radiografică, pacienți cu boală metastaticăHR 0,32 (IC 95% 0,21–0,50); p < 0,001

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că enzalutamida a redus semnificativ riscul de progresie sau de deces față de bicalutamidă. Beneficiul a apărut atât în subgrupul nemetastatic, cât și în cel metastatic.^20,1,37

Siguranța

Profilul reacțiilor adverse a fost consecvent cu cel din studiile de fază 3 cu enzalutamidă. Rezumatul articolului nu dă procente.

PROSPER

Faza 3Hussain M et al. N Engl J Med 2018;378:2465–2474; PMID 29949494Supraviețuirea fără metastaze (mediană)HR 0,29 (IC 95% 0,24–0,35)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,73 (IC 95% 0,61–0,89)Timpul până la prima terapie antineoplazică nouă (mediană)HR 0,21 (IC 95% 0,17–0,26)Timpul până la progresia PSA (mediană)HR 0,07 (IC 95% 0,05–0,08)

ClinicalTrials.gov · NCT02003924 ↗Hussain M et al. N Engl J Med 2018;378:2465–2474; PMID 29949494 ↗Sternberg CN et al. N Engl J Med 2020;382:2197–2206 (supraviețuirea globală); PMID 32469184 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă enzalutamida întârzie metastazarea la bărbații cu cancer de prostată nemetastatic și cu PSA în creștere rapidă.

Cum au lucrat

1 401 de bărbați cu boală nemetastatică, confirmată prin revizie centrală independentă. era ≤ 10 luni, iar PSA ≥ 2 ng/ml. Pacienții continuau . Vârsta mediană a fost 74 de ani, iar timpul median de dublare a PSA 3,7 luni.

Studiu randomizat 2:1, , de fază 3: enzalutamidă 160 mg pe zi (933 de pacienți) față de (468). Au fost excluși pacienții cu antecedente de convulsii și cei cu tratamente anterioare precum chimioterapia sau abirateronă.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără metastaze: timpul de la randomizare până la progresia radiografică sau deces.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără metastaze (mediană)36,6 luni (IC 95% 33,1–neatins)față de 14,7 luni (IC 95% 14,2–15,0) 0,29 ( 0,24–0,35); p < 0,001219 evenimente (23,5%) față de 228 (48,7%)

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală67,0 luni (IC 95% 64,0–neatins)față de 56,3 luni (IC 95% 54,4–63,0)HR 0,73 (IC 95% 0,61–0,89); p = 0,001466 de decese; tratament ulterior cu efect posibil asupra supraviețuirii: 33% față de 65%

Timpul până la prima terapie antineoplazică nouă (mediană)39,6 luni (IC 95% 37,7–neatins)față de 17,7 luni (IC 95% 16,2–19,7)HR 0,21 (IC 95% 0,17–0,26); p < 0,0001

Timpul până la progresia PSA (mediană)37,2 luni (IC 95% 33,1–neatins)față de 3,9 luni (IC 95% 3,8–4,0)HR 0,07 (IC 95% 0,05–0,08); p < 0,0001

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o reducere cu 71% a riscului de metastaze sau deces cu enzalutamidă, față de placebo. În analiza finală, riscul de deces a fost mai mic cu 27%.^21,22,1,2,38

Siguranța

Reacții adverse de grad ≥ 3 au apărut la 31% dintre pacienții cu enzalutamidă și la 23% dintre cei cu placebo. Rata ajustată la expunere a fost 17 la 100 de pacienți-ani cu enzalutamidă și 20 cu placebo. Cele mai frecvente evenimente au fost oboseala și evenimentele musculo-scheletice.

ARCHES

Faza 3Armstrong AJ et al. J Clin Oncol 2019;37:2974–2986; PMID 31329516Supraviețuirea fără progresie radiografică (mediană)HR 0,39 (IC 95% 0,30–0,50)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală prespecificatăHR 0,66 (IC 95% 0,53–0,81)Supraviețuirea la 5 ani (analiză post hoc)HR 0,70 (IC 95% 0,58–0,85)

ClinicalTrials.gov · NCT02677896 ↗Armstrong AJ et al. J Clin Oncol 2019;37:2974–2986; PMID 31329516 ↗Armstrong AJ et al. J Clin Oncol 2022;40:1616–1622 (supraviețuirea globală); PMID 35420921 ↗Armstrong AJ et al. Eur Urol 2026;89:396–403 (analiza la 5 ani); PMID 41633900 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă enzalutamida asociată cu prelungește radiografică față de asociat cu deprivare androgenică, în cancerul de prostată metastatic .

Cum au lucrat

1 150 de bărbați cu boală metastatică, documentată prin scintigrafie osoasă pozitivă sau prin leziuni la CT ori RMN. Pacienții cu extindere limitată la ganglionii pelvini nu au fost eligibili. Au fost permise până la 6 cicluri anterioare de docetaxel. Boala era cu volum mare la 63% dintre pacienți.

Studiu randomizat 1:1, , de fază 3: enzalutamidă 160 mg pe zi (574 de pacienți) plus deprivare androgenică, față de placebo (576) plus deprivare androgenică. Randomizarea a ținut cont de volumul bolii și de tratamentul anterior cu docetaxel. Docetaxelul concomitent nu a fost permis.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie radiografică, evaluată central.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie radiografică (mediană)neatinsăfață de 19,0 luni (IC 95% 16,6–22,2) 0,39 ( 0,30–0,50); p < 0,0001analiza primară; 91 de evenimente (15,9%) față de 201 (34,9%)

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală prespecificatăneatinsăfață de neatinsăHR 0,66 (IC 95% 0,53–0,81); p < 0,001154 de decese față de 202; urmărire mediană 44,6 luni; 31,3% dintre pacienții fără progresie din brațul placebo au trecut la enzalutamidă

Supraviețuirea la 5 ani (analiză post hoc)66%față de 53%HR 0,70 (IC 95% 0,58–0,85)valoarea p este nominală; analiza nu a fost protejată pentru eroarea de tip I

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că enzalutamida plus deprivare androgenică a redus semnificativ riscul de progresie radiografică sau deces. Beneficiul a apărut și la pacienții cu boală de volum redus sau cu docetaxel anterior. În analiza finală prespecificată, a fost mai lungă.^{23,24,25,1,2,39}

Siguranța

Reacții adverse de grad ≥ 3 au apărut la 24,3% dintre pacienții cu enzalutamidă și la 25,6% dintre cei cu placebo. Nu au apărut reacții adverse neașteptate.

ENZAMET

Faza 3Davis ID et al. N Engl J Med 2019;381:121–131; PMID 31157964Decese la analiza interimară (urmărire mediană 34 de luni)HR 0,67 (IC 95% 0,52–0,86)Supraviețuirea globală la 5 ani, analiza primară (urmărire mediană 68 de luni)HR 0,70 (IC 95% 0,58–0,84)Supraviețuirea fără progresie clinică, analiza interimarăHR 0,40 (IC nepublicat)Supraviețuirea globală la 8 ani (urmărire mediană 8,1 ani)HR 0,73 (IC 95% 0,63–0,86)

ClinicalTrials.gov · NCT02446405 ↗Davis ID et al. N Engl J Med 2019;381:121–131; PMID 31157964 ↗Sweeney CJ et al. Lancet Oncol 2023;24:323–334 (analiza primară a supraviețuirii globale); PMID 36990608 ↗Zhang AY et al. Ann Oncol 2026 (rezultatele la 8 ani); PMID 42607762 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea enzalutamidei la supresia testosteronului, cu sau fără docetaxel precoce, prelungește față de un nesteroidian standard, în cancerul de prostată metastatic .

Cum au lucrat

1 125 de bărbați cu adenocarcinom de prostată metastatic hormonosensibil, din 83 de centre din Australia, Canada, Irlanda, Noua Zeelandă, Regatul Unit și SUA. Vârsta mediană a fost 69 de ani, iar statusul 0–2.

Studiu randomizat 1:1, deschis, de fază 3. Brațul experimental: supresia testosteronului plus enzalutamidă 160 mg pe zi (563 de pacienți). Brațul de control: supresia testosteronului plus bicalutamidă, nilutamidă sau flutamidă (562). Docetaxelul concomitent, până la 6 cicluri, a fost permis la decizia medicului și a pacientului.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală, în populația cu intenție de tratament.

Rezultatele principale

Decese la analiza interimară (urmărire mediană 34 de luni)102față de 143 0,67 ( 0,52–0,86); p = 0,002supraviețuirea la 3 ani: 80% față de 72%

Supraviețuirea globală la 5 ani, analiza primară (urmărire mediană 68 de luni)67% (IC 95% 63–70)față de 57% (IC 95% 53–61)HR 0,70 (IC 95% 0,58–0,84); p < 0,0001mediana supraviețuirii globale nu a fost atinsă

Supraviețuirea fără progresie clinică, analiza interimară167 de evenimentefață de 320 de evenimenteHR 0,40; p < 0,001

Supraviețuirea globală la 8 ani (urmărire mediană 8,1 ani)50%față de 40%HR 0,73 (IC 95% 0,63–0,86); p = 0,0001mediana: 7,9 ani față de 5,8 ani

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o îmbunătățire susținută a supraviețuirii globale cu enzalutamidă. Beneficiul a fost consecvent în subgrupurile prognostice predefinite și la pacienții cu docetaxel planificat. Beneficiul s-a menținut la 8 ani.^26,27,28,40

Siguranța

La analiza primară, neutropenia febrilă de grad 3–4, asociată cu docetaxel, a apărut la 6% în ambele brațe. Oboseala de grad 3–4 a apărut la 6% cu enzalutamidă, față de 1%. Hipertensiunea de grad 3–4 a apărut la 10%, față de 6%. Tulburările de memorie de grad 1–3 au apărut la 13%, față de 4%. La analiza interimară din 2019, convulsii au apărut la 7 pacienți (1%) cu enzalutamidă și la niciunul cu antiandrogen. Niciun deces nu a fost atribuit tratamentului.

EMBARK

Faza 3Freedland SJ et al. N Engl J Med 2023;389:1453–1465; PMID 37851874Supraviețuirea fără metastaze la 5 ani, enzalutamidă plus leuprorelinăHR 0,42 (IC 95% 0,30–0,61)Supraviețuirea fără metastaze la 5 ani, enzalutamidă în monoterapieHR 0,63 (IC 95% 0,46–0,87)Supraviețuirea globală la 8 ani, enzalutamidă plus leuprorelinăHR 0,60 (IC 95% 0,44–0,80)Supraviețuirea globală la 8 ani, enzalutamidă în monoterapieHR 0,83 (IC 95% 0,63–1,10)Timpul până la progresia PSA, enzalutamidă plus leuprorelinăHR 0,07 (IC 95% 0,03–0,14)

ClinicalTrials.gov · NCT02319837 ↗Freedland SJ et al. N Engl J Med 2023;389:1453–1465; PMID 37851874 ↗Shore ND et al. N Engl J Med 2026;394:563–575 (supraviețuirea globală); PMID 41124201 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă enzalutamida cu leuprorelină, sau în , prelungește față de leuprorelină singură la pacienții cu cancer de prostată nemetastatic și cu risc crescut, după tratament definitiv.

Cum au lucrat

1 068 de pacienți cu recidivă biochimică cu risc crescut, după prostatectomie radicală sau radioterapie cu . era ≤ 9 luni. Lipsa metastazelor a fost confirmată prin revizie centrală independentă. Vârsta mediană a fost 69 de ani. Pacienții eligibili pentru nu au intrat în studiu.

Studiu randomizat 1:1:1, de fază 3. Trei brațe: enzalutamidă 160 mg pe zi plus leuprorelină (355 de pacienți), enzalutamidă în monoterapie, deschis (355), plus leuprorelină (358). Tratamentul a fost suspendat în săptămâna 37 la pacienții cu PSA nedetectabil (< 0,2 ng/ml) în săptămâna 36. A fost reluat la creșterea PSA.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără metastaze, evaluată prin revizie centrală independentă, pentru enzalutamidă plus leuprorelină față de leuprorelină singură.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără metastaze la 5 ani, enzalutamidă plus leuprorelină87,3% (IC 95% 83,0–90,6)față de 71,4% (IC 95% 65,7–76,3) 0,42 ( 0,30–0,61); p < 0,0001analiza primară; 45 de evenimente (12,7%) față de 92 (25,7%)

Supraviețuirea fără metastaze la 5 ani, enzalutamidă în monoterapie80,0% (IC 95% 75,0–84,1)față de 71,4% (IC 95% 65,7–76,3)HR 0,63 (IC 95% 0,46–0,87); p = 0,005

Supraviețuirea globală la 8 ani, enzalutamidă plus leuprorelină78,9% (IC 95% 73,9–83,1)față de 69,5% (IC 95% 64,0–74,3)HR 0,60 (IC 95% 0,44–0,80); p < 0,001analiza finală; RCP-ul UE: mediană neatinsă față de 117,5 luni (IC 95% 109,8–neatins)

Supraviețuirea globală la 8 ani, enzalutamidă în monoterapie73,1% (IC 95% 67,6–77,9)față de 69,5% (IC 95% 64,0–74,3)HR 0,83 (IC 95% 0,63–1,10); p = 0,19diferență nesemnificativă statistic

Timpul până la progresia PSA, enzalutamidă plus leuprorelină8 evenimente (2,3%)față de 93 de evenimente (26,0%)HR 0,07 (IC 95% 0,03–0,14); p < 0,0001datele din RCP-ul UE

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că enzalutamida plus leuprorelină și enzalutamida în monoterapie au fost superioare leuprorelinei singure pentru supraviețuirea fără metastaze. La analiza finală, a fost mai lungă cu asocierea. Monoterapia nu a fost superioară leuprorelinei singure pentru supraviețuirea globală.^29,30,1,2,41

Siguranța

Reacții adverse de grad ≥ 3 au apărut la 46% dintre pacienții cu enzalutamidă plus leuprorelină. Procentele au fost 50% în monoterapie și 43% cu placebo plus leuprorelină. Întreruperea definitivă din cauza reacțiilor adverse a fost 21%, 18% și, respectiv, 10%. În monoterapie, ginecomastia a apărut la 49% dintre pacienți, iar sensibilitatea mamară la 35%.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

Faza 1–2, escaladarea dozei (S-3100-1-01)

Faza 1–2Scher HI et al. Lancet 2010;375:1437–1446; PMID 20398925Scăderea PSA cu cel puțin 50%56% (78 din 140 de pacienți)

ClinicalTrials.gov · NCT00510718 ↗Scher HI et al. Lancet 2010;375:1437–1446; PMID 20398925 ↗Tran C et al. Science 2009;324:787–790 (caracterizarea preclinică și primii 30 de pacienți); PMID 19359544 ↗

Ce au vrut să afle

Cât de sigură este enzalutamida la doze crescânde, care este și ce activitate antitumorală are la pacienții cu cancer de prostată metastatic .

Cum au lucrat

140 de pacienți din cinci centre din SUA, cu boală metastatică rezistentă la castrare și progresivă. Dintre ei, 65 nu primiseră chimioterapie, iar 75 primiseră.

Studiu deschis, fără grup de control, cu escaladarea dozei în cohorte de 3–6 pacienți. Doza zilnică inițială a fost 30 mg. Dozele finale studiate au fost 30, 60, 150, 240, 360, 480 și 600 mg.

Criteriul principal: Siguranța și tolerabilitatea, cu stabilirea dozei maxime tolerate.

Rezultatele principale

Scăderea PSA cu cel puțin 50%56% (78 din 140 de pacienți)efecte antitumorale la toate dozele

Răspuns la nivelul țesuturilor moi22% (13 din 59 de pacienți)

Timpul până la progresia radiologică (mediană)47 de săptămâni (IC 95% 34–neatins)

Doza maximă tolerată pentru tratament susținut (peste 28 de zile)240 mg pe zi

Ce le-a ieșit

Autorii au înregistrat activitate antitumorală la toate dozele. Oboseala de grad 3–4 a fost dependentă de doză. Doza maximă tolerată pentru tratament susținut a fost 240 mg pe zi.^15,6,14,33

Siguranța

Cea mai frecventă reacție adversă de grad 3–4 a fost oboseala, la 16 pacienți (11%). Cinci toxicități limitante de doză au apărut la 4 pacienți. Au fost convulsii la câte un pacient cu 360, 480 și 600 mg, confuzie asociată la 600 mg și erupție cutanată la 600 mg.

Administrare și farmacologie

administrare și doza autorizată, suspendarea tratamentului în boala nemetastatică hormonosensibilă, premedicația și medicația asociată, ajustări la toxicitate, alegerea dozei, absorbție și distribuție, metabolizare, eliminare, timp de înjumătățire și starea de echilibru, insuficiența renală, insuficiența hepatică, interacțiuni, electrofiziologie cardiacă.

administrare și doza autorizată	160 mg pe cale orală, o dată pe zi, cu sau fără alimente. Doza este aceeași în toate indicațiile. Tratamentul continuă până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. -ul UE: tratamentul se inițiază și se supraveghează de un medic specialist cu experiență în tratamentul medical al cancerului de prostată. Doza se ia ca 4 capsule de 40 mg, 4 comprimate de 40 mg sau 2 comprimate de 80 mg. Capsulele se înghit întregi, cu apă. Nu se mestecă, nu se dizolvă și nu se deschid. Comprimatele nu se taie, nu se zdrobesc și nu se mestecă. Comprimatele sunt prevăzute pentru pacienții cu dificultăți de înghițire sau cu disfagie în antecedente. În cancerul de prostată și în boala metastatică , castrarea continuă cu un , dacă nu s-a făcut orhiectomie bilaterală. În boala nemetastatică hormonosensibilă cu cu risc crescut, enzalutamida se poate da cu sau fără analog GnRH.^1,2
suspendarea tratamentului în boala nemetastatică hormonosensibilă	Tratamentul poate fi suspendat dacă PSA este nedetectabil (< 0,2 ng/ml) după 36 de săptămâni de terapie. Se reia când PSA a crescut la ≥ 2,0 ng/ml după prostatectomie radicală sau la ≥ 5,0 ng/ml după radioterapie primară. Dacă PSA rămâne detectabil (≥ 0,2 ng/ml) la 36 de săptămâni, tratamentul continuă.^1,2
premedicația și medicația asociată	Nici prospectul FDA, nici RCP-ul UE nu prevăd . În studiile de fază 3, administrarea de prednison nu a fost obligatorie. În AFFIRM, 48% dintre pacienții cu enzalutamidă și 46% dintre cei cu au primit .^1,2
ajustări la toxicitate	La toxicitate de grad ≥ 3 sau reacție adversă intolerabilă, tratamentul se oprește o săptămână sau până la ameliorarea la grad ≤ 2. Apoi se reia cu aceeași doză sau, dacă este justificat, cu o doză redusă: 120 mg sau 80 mg. Dacă o doză zilnică a fost omisă, tratamentul se reia a doua zi, cu doza obișnuită. O doză întârziată se ia cât mai repede. Prospectul FDA cere oprirea definitivă la apariția convulsiilor. RCP-ul UE lasă decizia de continuare la nivelul fiecărui caz. Tratamentul se oprește la apariția . La , se oprește imediat. Prospectul FDA cere oprirea la boală cardiacă ischemică de grad 3–4 și la pacienții care nu pot înghiți capsulele sau comprimatele.^1,2
alegerea dozei	În studiul de fază 1–2, scăderea PSA a depins de doză între 30 mg și 150 mg pe zi. Peste 150 mg, nu s-a văzut un beneficiu evident suplimentar ⁶. a fost 240 mg pe zi, din cauza toxicităților limitante de doză și a oboselii care a impus reducerea dozei ^6,15. Doza pentru faza 3 a fost stabilită la 160 mg pe zi, după trecerea la capsule de 40 mg ⁶. Prospectul FDA nu a găsit o pentru în AFFIRM. Nu a găsit nici o relație relevantă clinic pentru oboseală, bufeuri, cefalee sau hipertensiune, în intervalul limitat de expunere la 160 mg pe zi ².^2,6,15
absorbție și distribuție	Absorbția după administrare orală este de cel puțin 84,2%. Timpul median până la concentrația maximă este 1 oră pentru capsule și 2 ore pentru comprimate. Alimentele nu au un efect clinic semnificativ asupra expunerii. În prospectul FDA, o masă bogată în grăsimi nu a avut efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii enzalutamidei și a . este 110 l, mai mare decât apa totală din organism. Aceasta arată o distribuție extravasculară importantă. Legarea de proteinele plasmatice, mai ales de albumină, este 97–98% pentru enzalutamidă și 95% pentru metabolitul activ. La rozătoare, enzalutamida și metabolitul activ pot traversa .^1,2
metabolizare	Enzalutamida este metabolizată mult, mai ales prin și, într-o măsură mai mică, prin /5. CYP2C8 formează în principal metabolitul activ, N-desmetil enzalutamida. Acesta circulă în concentrații apropiate de ale enzalutamidei. Carboxilesteraza 1 transformă ambele molecule în metabolitul inactiv cu acid carboxilic.^1,2
eliminare, timp de înjumătățire și starea de echilibru	Timpul mediu de înjumătățire al enzalutamidei după o doză orală unică este 5,8 zile (interval 2,8–10,2 zile). Pentru N-desmetil enzalutamidă este de aproximativ 7,8–8,6 zile. se atinge în aproximativ o lună. Expunerea () se acumulează de aproximativ 8,3 ori față de . La starea de echilibru, concentrația maximă medie este 16,6 µg/ml pentru enzalutamidă și 12,7 µg/ml pentru metabolitul activ. După o doză marcată radioactiv, 84,6% din radioactivitate s-a regăsit în 77 de zile. Urina a conținut 71,0%, mai ales metabolitul inactiv. Materiile fecale au conținut 13,6%. RCP-ul UE: nu există abateri majore de la proporționalitatea cu doza în intervalul 40–160 mg. Prospectul FDA: farmacocinetica este aproximativ proporțională cu doza între 30 și 360 mg pe zi.^1,2
insuficiența renală	Nu se ajustează doza în insuficiența renală ușoară sau moderată ( al creatininei ≥ 30 ml/min). Enzalutamida nu a fost studiată în insuficiența renală severă (clearance < 30 ml/min) sau în boala renală în stadiu terminal. RCP-ul UE recomandă prudență. Este puțin probabil ca enzalutamida să fie eliminată semnificativ prin sau continuă în ambulator.^1,2
insuficiența hepatică	Nu se ajustează doza în insuficiența hepatică ușoară, moderată sau severă ( A, B sau C). În insuficiența hepatică severă, al enzalutamidei s-a dublat: 10,4 zile, față de 4,7 zile la subiecții sănătoși. RCP-ul UE anticipează o stare de echilibru mai lentă, o enzimatică mai tardivă și un declin mai lent al inducției. Relevanța clinică a observației nu este cunoscută.^1,2
interacțiuni	Inhibitorii puternici ai CYP2C8 (de exemplu gemfibrozil) cresc expunerea la enzalutamidă. Se evită. Dacă nu se pot evita, doza scade la 80 mg o dată pe zi. Inductorii puternici ai CYP3A4: prospectul FDA cere evitarea lor. Dacă nu se pot evita, doza crește de la 160 mg la 240 mg pe zi. RCP-ul UE nu cere ajustarea dozei: rifampicina a scăzut ASC a enzalutamidei plus metabolit activ cu 37%. Un (itraconazol) a crescut ASC cu 41% pentru enzalutamidă și cu 27% pentru suma enzalutamidă plus metabolit activ, formele nelegate. RCP-ul UE nu cere ajustarea dozei. Enzalutamida este un puternic. Induce puternic CYP3A4 și moderat CYP2C9 și CYP2C19. Poate induce și CYP2B6 și . ASC a scăzut cu 86% pentru midazolam și cu 56% pentru S-warfarină. Pentru omeprazol, scăderea a fost 70% în RCP-ul UE și 72% în prospectul FDA. Prospectul FDA cere evitarea substraturilor pentru care o scădere mică a concentrației poate duce la eșec terapeutic. Inducția deplină apare după aproximativ o lună de tratament. Efectele pot persista o lună sau mai mult după oprire, din cauza timpului lung de înjumătățire. Warfarina și anticoagulantele cumarinice se evită. Dacă se asociază un anticoagulant metabolizat de CYP2C9, se monitorizează INR. Enzalutamida este un inhibitor slab al : ASC pentru digoxină a crescut cu 33%, iar concentrația maximă cu 17%. Substraturile cu indice terapeutic îngust se folosesc cu prudență. Enzalutamida nu a modificat relevant farmacocinetica docetaxelului: ASC a scăzut cu 12%, iar concentrația maximă cu 4%. Enzalutamida poate crește fals concentrațiile de digoxină la testele imunologice cu chemiluminiscență (CMIA). Rezultatele se confirmă cu alt tip de test. Terapia de poate prelungi . RCP-ul UE cere evaluarea raportului beneficiu–risc la pacienții cu factori de risc sau cu medicamente care prelungesc QT.^1,2
electrofiziologie cardiacă	La doza recomandată, enzalutamida nu produce creșteri medii mari (peste 20 ms) ale intervalului QT.²

Ce nu am putut verifica

5 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Versiunea în vigoare a protocolului CNAS pentru enzalutamidă și includerea indicației din UE pentru boala nemetastatică hormonosensibilă cu recidivă biochimică cu risc crescut. Protocolul din arhiva locală cuprinde patru indicații și nu o menționează ¹³. O căutare pe web nu a dat versiunea în vigoare la 20.10.2026 a protocolului și nici un act care să adauge indicația. Ultima căutare: 20.10.2026.
Textul integral al articolelor pivot: tabele, subgrupuri și rezultate raportate de pacienți. Am citit rezumatele din Europe PMC. Cifrele din tabele provin din prospectul FDA și din RCP-ul UE, nu din articolele integrale. Ultima căutare: 20.10.2026.
Cifrele de siguranță din EMBARK: cauza diferențelor dintre RCP-ul UE actual, raportul de evaluare EMA din 2024 și prospectul FDA. Raportul EMA din 2024 (închiderea datelor la 31.01.2023) dă 5,4% și 9% pentru boala cardiacă ischemică și 8,2% și 44,9% pentru ginecomastie. Prospectul FDA dă 5% și 9%, respectiv 9% și 49%. RCP-ul UE actual dă alte cifre (vezi „Siguranța”). Nu am clarificat dacă diferențele vin din analiza folosită sau din definiții. Ultima căutare: 20.10.2026.
Frecvența convulsiilor în UPWARD. Cifrele pentru convulsii din articol diferă de cele din prospectul FDA și din RCP-ul UE (vezi „Siguranța”) ^1,2,43. Nu am găsit sursa diferenței. Ultima căutare: 20.10.2026.
Mecanismul prin care enzalutamida poate scădea pragul convulsiv. RCP-ul UE spune că mecanismul nu este cunoscut ¹. Singura explicație propusă în sursele citite este inhibiția canalului de clor cuplat cu receptorii GABA, văzută in vitro ^1,6. Două interogări în Europe PMC nu au găsit un studiu mecanistic clinic. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

68 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

afinitate: Puterea cu care un anticorp se leagă de ținta lui. O afinitate mare înseamnă o legătură strânsă și stabilă.
agonist LHRH (analog GnRH): Medicament care oprește producția de hormoni sexuali a ovarelor sau a testiculelor; se asociază hormonoterapiei la femeile în premenopauză și, uneori, la bărbați.
analiză interimară: Analiză a datelor făcută înainte de sfârșitul planificat al studiului, la un moment prevăzut în protocol.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
analiză post hoc: Analiză făcută după încheierea studiului, pe o întrebare care nu era în planul inițial. Orientează interpretarea, dar nu confirmă un rezultat.
antiandrogen: Medicament care blochează receptorul androgenic și oprește astfel semnalul testosteronului în celula tumorală. Cei de generația a doua îl blochează mai complet decât cei vechi.
apoptoză: Moarte celulară programată, declanșată de celula însăși, de exemplu după leziuni ale ADN-ului.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
bariera hemato-encefalică: Bariera dintre sânge și țesutul cerebral, care limitează trecerea multor substanțe în creier.
biodisponibilitate: Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
bradicardie: Frecvență cardiacă mai mică decât normalul, de obicei sub 60 de bătăi pe minut.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clasa NYHA: Clasificare a insuficienței cardiace după cât limitează simptomele activitatea fizică, de la clasa I (fără limitare) la clasa IV (simptome și în repaus).
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
coactivator: Proteină care se leagă de un receptor nuclear activat și îl ajută să pornească transcripția genelor-țintă.
CYP2C8: Enzimă din ficat care metabolizează unele medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
deprivare androgenică: Tratament care scade testosteronul la nivelul de castrare: agonist sau antagonist GnRH ori îndepărtarea chirurgicală a testiculelor (orhiectomie).
dializă peritoneală: Dializă în care filtrul este peritoneul, membrana din interiorul abdomenului. Lichidul de dializă intră în abdomen printr-un cateter.
disgeuzie: Modificarea percepției gustului.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
doze unice crescătoare: Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
FEVS (fracția de ejecție a ventriculului stâng): Procentul din sângele ventriculului stâng pe care inima îl expulzează la fiecare bătaie. Scăderea lui arată o funcție cardiacă mai slabă.
GABA și neuroni GABAergici: GABA este principalul mesager chimic inhibitor al creierului: reduce activitatea neuronului care îl primește. Neuronii GABAergici îl eliberează.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
glucocorticoid: Hormon steroid produs de corticosuprarenală (cortizolul) sau medicament cu efect similar (dexametazona). Reglează metabolismul și răspunsul la stres.
hemodializă: Procedură în care un aparat filtrează sângele, atunci când rinichii nu o mai fac suficient.
hormonosensibil (sensibil la castrare): Cancer de prostată care încă răspunde la scăderea testosteronului prin deprivare androgenică.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50: Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
inductor enzimatic: Medicament care crește activitatea unor enzime din ficat și scade astfel concentrația altor medicamente metabolizate de ele.
inducție și întreținere: Inducția este faza inițială a tratamentului, cu doze mai mari sau mai dese, care urmărește să obțină răspunsul. Întreținerea este faza următoare, care păstrează răspunsul obținut.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
metabolit activ: Substanță formată în organism din medicament, care are la rândul ei efect asupra țintei. Poate prelungi acțiunea medicamentului.
microtubuli: Filamente formate din tubulină, din care se construiește fusul de diviziune. Medicamentele care îi perturbă opresc celula în mitoză.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
neutrofil: Celulă albă din sânge, prima care ajunge la locul unei infecții sau al unei inflamații.
neutropenie febrilă: Febră la un pacient cu un număr foarte scăzut de neutrofile. Este o urgență, din cauza riscului de infecție gravă.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație: Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
radioterapie de salvare: Radioterapie dată după ce boala a revenit local sau PSA a crescut, în urma unui tratament inițial cu intenție curativă.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
reacții cutanate severe: Reacții cutanate grave, uneori letale, cum sunt sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică și reacția DRESS. Semnele sunt febra, leziunile mucoaselor și o erupție care se extinde.
receptor androgenic (AR): Proteina din celulă activată de testosteron și dihidrotestosteron. Activat, trece în nucleu și pornește genele care susțin creșterea celulelor prostatice.
recidivă biochimică: Creșterea PSA după un tratament definitiv al cancerului de prostată (prostatectomie sau radioterapie), fără metastaze vizibile la imagistică.
relația expunere–răspuns: Legătura dintre concentrația medicamentului din sânge și efectul lui, clinic sau biologic.
rezistent la castrare: Cancer de prostată care progresează deși testosteronul este menținut la nivelul de castrare prin deprivare androgenică.
sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (PRES): Afecțiune neurologică rară și reversibilă, cu cefalee, convulsii, tulburări de vedere sau de stare mentală, cu sau fără hipertensiune arterială. Diagnosticul se confirmă prin imagistică cerebrală, de preferat RMN.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
studiu dublu-orb: Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraviețuire fără metastaze: Timpul de la randomizare până la apariția metastazelor sau deces (în engleză, MFS).
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp de dublare a PSA: Timpul în care valoarea PSA din sânge crește de două ori. Un timp scurt indică o boală care evoluează repede.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
toxicitate limitantă de doză: Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
translocare nucleară: Trecerea unei proteine din citoplasmă în nucleul celulei, unde poate acționa asupra genelor.
tratament cu intenție curativă: Tratament al bolii localizate (operație, radioterapie, chimioradioterapie) făcut cu scopul de a o vindeca.
UGT1A1: Enzimă, mai ales hepatică, care inactivează unele medicamente prin glucuronidare. Unele variante ale genei (de exemplu UGT1A1*28) îi reduc activitatea.
volum aparent de distribuție: Volumul teoretic în care s-ar distribui medicamentul la concentrația din plasmă; valorile mari arată distribuție largă în țesuturi.

Surse

43 de surse.

European Medicines Agency / Astellas Pharma Europe B.V. Xtandi (enzalutamidă): EPAR – informații despre produs, Anexa I, rezumatul caracteristicilor produsului în limba română (capsule moi și comprimate filmate; EU/1/13/846/001–003), actualizat la 29.07.2026. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Astellas Pharma US, Inc. XTANDI (enzalutamide) capsules and tablets, for oral use: prescribing information (DailyMed, setid b129fdc9-1d8e-425c-a5a9-8a2ed36dfbdf, versiunea 24 din 03.08.2026). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
European Medicines Agency. Xtandi (enzalutamide): EPAR, EMEA/H/C/002639; pagina EPAR, detalii de autorizare: aviz CHMP 25.04.2013, autorizație emisă 21.06.2013, revizia 29; informațiile despre produs actualizate la 29.07.2026. Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Xtandi: Procedural steps taken and scientific information after authorisation (arhivă): II/0008 (extensie de indicație, CD 28.11.2014), X/0029 (CD 21.09.2017), II/0039/G (CD 23.10.2018), II/0047/G (CD 30.04.2021), II/0063 (CD 19.04.2024), II/0068/G (16.01.2025). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Xtandi: Procedural steps taken and scientific information after authorisation (document curent): VR/0000313098, actualizarea secțiunilor 4.8 și 5.1 din RCP cu rezultatele finale din EMBARK (12.02.2026). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Xtandi: EPAR – Public assessment report (CHMP assessment report), EMA/CHMP/383457/2013: cerere depusă la 26.06.2012, aviz pozitiv CHMP la 25.04.2013; farmacologie preclinică, calitatea substanței active și alegerea dozei. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 203415 (XTANDI, capsule) și NDA 213674 (XTANDI, comprimate), prin openFDA (lista suplimentelor: ORIG 31.08.2012; S-3 10.09.2014; S-14 13.07.2018; S-15 16.12.2019; S-22 16.11.2023; S-26 24.07.2026; NDA 213674 ORIG 04.08.2020). Consultat 20.10.2026. FDA (openFDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. FDA approves enzalutamide for non-metastatic castration-sensitive prostate cancer with biochemical recurrence. Anunț din 16.11.2023. Consultat 20.10.2026. FDA ↗
U.S. Food and Drug Administration / Medivation. XTANDI (enzalutamide) capsules: prescribing information, revizia 08/2012 (NDA 203415). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. XTANDI (enzalutamide) capsules: prescribing information, revizia 09/2014 (NDA 203415, supliment S-003). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. XTANDI (enzalutamide) capsules: prescribing information, revizia 07/2018 (NDA 203415, supliment S-014). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. XTANDI (enzalutamide) capsules: prescribing information, revizia 12/2019 (NDA 203415, supliment S-015). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 196, cod L02BB04: DCI ENZALUTAMIDUM, și formularele specifice L02BB04.1 (după docetaxel), L02BB04.2 (înainte de chimioterapie), L02BB04.3 (nemetastatic rezistent la castrare) și L02BB04.4-mHSPC (metastatic hormonosensibil). Documentele au fost citite din arhiva locală a protocoalelor CNAS, la 20.10.2026; link spre pagina CNAS a protocoalelor terapeutice. CNAS ↗
Tran C, Ouk S, Clegg NJ, Chen Y, Watson PA, Arora V, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science. 2009;324:787-790. PMID 19359544. PubMed ↗ · DOI 10.1126/science.1168175
Scher HI, Beer TM, Higano CS, Anand A, Taplin ME, Efstathiou E, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet. 2010;375:1437-1446. PMID 20398925. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S0140-6736(10)60172-9
Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012;367:1187-1197. PMID 22894553. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1207506
Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, Loriot Y, Sternberg CN, Higano CS, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014;371:424-433. PMID 24881730. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1405095
Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf D, Loriot Y, Sternberg CN, Higano CS, et al. Enzalutamide in Men with Chemotherapy-naïve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Extended Analysis of the Phase 3 PREVAIL Study. Eur Urol. 2017;71:151-154. PMID 27477525. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.eururo.2016.07.032
Shore ND, Chowdhury S, Villers A, Klotz L, Siemens DR, Phung, et al. Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016;17:153-163. PMID 26774508. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(15)00518-5
Penson DF, Armstrong AJ, Concepcion R, Agarwal N, Olsson C, Karsh L, et al. Enzalutamide Versus Bicalutamide in Castration-Resistant Prostate Cancer: The STRIVE Trial. J Clin Oncol. 2016;34:2098-2106. PMID 26811535. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2015.64.9285
Hussain M, Fizazi K, Saad F, Rathenborg P, Shore N, Ferreira U, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018;378:2465-2474. PMID 29949494. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1800536
Sternberg CN, Fizazi K, Saad F, Shore ND, De Giorgi U, Penson DF, et al. Enzalutamide and Survival in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382:2197-2206. PMID 32469184. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa2003892
Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, Holzbeierlein J, Villers A, Azad A, et al. ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2019;37:2974-2986. PMID 31329516. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.19.00799
Armstrong AJ, Azad AA, Iguchi T, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, Holzbeierlein J, et al. Improved Survival With Enzalutamide in Patients With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2022;40:1616-1622. PMID 35420921. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.22.00193
Armstrong AJ, Petrylak DP, Shore ND, Szmulewitz RZ, Holzbeierlein J, Villers A, et al. ARCHES 5-year Survival with Enzalutamide Plus Androgen-deprivation Therapy in Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer Patients. Eur Urol. 2026;89:396-403. PMID 41633900. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.eururo.2025.12.021
Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, Begbie S, Chi KN, Chowdhury S, et al. Enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381:121-131. PMID 31157964. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1903835
Sweeney CJ, Martin AJ, Stockler MR, Begbie S, Cheung L, Chi KN, et al. Testosterone suppression plus enzalutamide versus testosterone suppression plus standard antiandrogen therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer (ENZAMET): an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24:323-334. PMID 36990608. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(23)00063-3
Zhang AY, Thomas H, Begbie S, Cheung L, Chi KN, Chowdhury S, et al. Eight-year outcomes of testosterone suppression plus enzalutamide or a nonsteroidal antiandrogen for metastatic hormone-sensitive prostate cancer (ENZAMET; ANZUP 1304). Ann Oncol. 2026 (publicare online, S0923-7534(26)01410-9). PMID 42607762. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.annonc.2026.07.412
Freedland SJ, de Almeida Luz M, De Giorgi U, Gleave M, Gotto GT, Pieczonka CM, et al. Improved Outcomes with Enzalutamide in Biochemically Recurrent Prostate Cancer. N Engl J Med. 2023;389:1453-1465. PMID 37851874. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa2303974
Shore ND, Luz MA, De Giorgi U, Gleave M, Gotto GT, Pieczonka CM, et al. Improved Survival with Enzalutamide in Biochemically Recurrent Prostate Cancer. N Engl J Med. 2026;394:563-575. PMID 41124201. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa2510310
Korpal M, Korn JM, Gao X, Rakiec DP, Ruddy DA, Doshi S, et al. An F876L mutation in androgen receptor confers genetic and phenotypic resistance to MDV3100 (enzalutamide). Cancer Discov. 2013;3:1030-1043. PMID 23842682. PubMed ↗ · DOI 10.1158/2159-8290.CD-13-0142
Sanofi-Aventis U.S. LLC. Docetaxel injection (TAXOTERE): prescribing information (DailyMed, setid dd0ca36d-1f54-4568-8d19-a7152addcd52, versiunea 30 din 10.12.2024), secțiunea 12.1 Mechanism of Action. Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00510718 (S-3100-1-01): A Phase 1 Study of MDV3100 in Patients With Castration-Resistant (Hormone-Refractory) Prostate Cancer. Pfizer. Fază 1, finalizat, început 07.2007, 140 de pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00974311 (AFFIRM): Safety and Efficacy Study of MDV3100 in Patients With Castration-Resistant Prostate Cancer Who Have Been Previously Treated With Docetaxel-based Chemotherapy. Pfizer. Fază 3, finalizat, început 09.2009, 1 199 de pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01212991 (PREVAIL): A Safety and Efficacy Study of Oral MDV3100 in Chemotherapy-Naive Patients With Progressive Metastatic Prostate Cancer. Pfizer. Fază 3, finalizat, început 09.2010, 1 717 pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01288911 (TERRAIN): A Study of Enzalutamide Versus Bicalutamide in Castrate Men With Metastatic Prostate Cancer. Astellas Pharma Inc. Fază 2, finalizat, început 03.2011, 375 de pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01664923 (STRIVE): Safety and Efficacy Study of Enzalutamide Versus Bicalutamide in Men With Prostate Cancer. Pfizer. Fază 2, finalizat, început 08.2012, 396 de pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02003924 (PROSPER): Safety and Efficacy Study of Enzalutamide in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Pfizer. Fază 3, finalizat, început 10.2013, 1 401 pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02677896 (ARCHES): A Study of Enzalutamide Plus Androgen Deprivation Therapy (ADT) Versus Placebo Plus ADT in Patients With Metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer (mHSPC). Astellas Pharma Global Development. Fază 3, finalizat, început 03.2016, 1 150 de pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02446405 (ENZAMET): Enzalutamide in First Line Androgen Deprivation Therapy for Metastatic Prostate Cancer. University of Sydney. Fază 3, activ, fără înrolare, început 03.2014, 1 125 de pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02319837 (EMBARK): Safety and Efficacy Study of Enzalutamide Plus Leuprolide in Patients With Nonmetastatic Prostate Cancer. Pfizer. Fază 3, activ, fără înrolare, început 12.2014, 1 068 pacienți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
European Medicines Agency. Xtandi: EPAR – All authorised presentations (actualizat 14.03.2018): EU/1/13/846/001 capsule moi de 40 mg; 002 comprimate filmate de 40 mg; 003 comprimate filmate de 80 mg. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Slovin S, Clark W, Carles J, Krivoshik A, Park JW, Wang F, et al. Seizure Rates in Enzalutamide-Treated Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and Risk of Seizure: The UPWARD Study. JAMA Oncol. 2018;4:702-706. PMID 29222530. PubMed ↗ · DOI 10.1001/jamaoncol.2017.3361