← Studii clinice în RomâniaMedicament aflat în studii clinice · fișă științifică

inotuzumab ozogamicin

Cunoscut și ca: InO, Besponsa, CMC-544

Clasa: conjugat anticorp–medicamentȚinta: CD22

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Inotuzumab ozogamicin (InO) este un anti-CD22 ². Are trei părți: un anticorp IgG4 , un clivabil în mediu acid și N-acetil-gama-, un derivat de calicheamicină ².

Datele descriu mecanismul ². InO se leagă de CD22, iar celula complexul ². Încărcătura eliberată în celulă produce ale ADN-ului ^2,7. Aceste leziuni pot duce la moartea celulei prin ^2,7.

InO este autorizat în SUA și în Uniunea Europeană în CD22-pozitivă recidivată sau refractară ^3,4. Indicația cuprinde adulții și copiii de la 1 an, în situațiile precizate de fiecare agenție ^3,4.

În România, InO apare în studiul IntReALL BCP 2020, la copii și tineri cu prima recidivă ²⁶. Situația testată nu face parte din indicația autorizată în UE (detalii în „De reținut”) ^4,26.

Clasa terapeutică	conjugat anticorp–medicament (ADC) anti-CD22, cu încărcătură derivat de calicheamicină (agent care rupe ADN-ul)
Ținta	CD22, glicoproteină de membrană a limfocitelor B, prezentă pe blaștii din leucemia acută limfoblastică cu precursori B ^2,5
Dezvoltat de	Pfizer. În SUA, titularul autorizației FDA este Wyeth Pharmaceuticals LLC, filială a Pfizer Inc. ². În Uniunea Europeană, titularul autorizației de punere pe piață este Pfizer Europe MA EEIG ⁴. În studiile preclinice, InO avea codul CMC-544 ¹.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Riscul principal este hepatică / sindromul de obstrucție sinusoidală, mai ales după un transplant ulterior ^2,10. Prospectul recomandă:
- 2 cicluri înaintea transplantului ^2,10;
- evitarea cu doi agenți alchilanți, când este posibil ^2,10;
- controlul bilirubinei ^2,10;
- teste hepatice săptămânale în prima lună după transplant ^2,10.
La copii, riscul de sindrom de obstrucție sinusoidală a fost mai mare la un transplant sub 35 de zile după ultima doză ¹⁹. Analiza a fost exploratorie ¹⁹. Creșterile de grad 3–4 ale au fost mai frecvente decât la adulți ².
Răspunsul depinde de CD22:
- indicația cere blaști CD22-pozitivi, iar -ul EMA cere, înainte de tratament, o pozitivitate > 0% printr-un test validat și sensibil ³⁴;
- expresia parțială sau densitatea mică a receptorului s-au asociat cu mai puține răspunsuri ^12,16;
- la recădere, expresia CD22 poate scădea ^12,16.
În România, InO apare în studiul de fază 3 IntReALL BCP 2020 (NCT07476729), la copii și tineri cu prima recidivă ²⁶:
- la riscul standard cu recidivă medulară, se alege prin randomizare între InO și chimioterapia ALLR3 cu mitoxantronă ²⁶;
- randomizarea cere blaști CD22-pozitivi peste 80% și nicio boală veno-ocluzivă în antecedente ²⁶;
- după inducție, cei cu sub 10⁻⁴ și LAL -pozitivă primesc apoi blinatumomab ( /CD19) în consolidare, nu împreună cu InO ²⁶;
- populațiile descriptive cu afectare medulară primesc InO la inducție fără randomizare: sindromul Down și, cu un , LAL sau Ph-like ²⁶.
Registrul ClinicalTrials.gov listează un centru la Institutul Clinic Fundeni, București ²⁶. Activarea lui nu este confirmată: România nu apare între statele cu autorizare afișate în CTIS ³⁶. La ultima actualizare a registrului (17.03.2026), recrutarea nu începuse ²⁶.
Situația testată nu face parte din indicația pediatrică autorizată în UE ^4,34. Indicația acoperă recidiva după transplant, prima recidivă de risc foarte înalt, recidivele multiple și boala refractară ^4,34.
Prospectul FDA cere:
- și hemogramă înaintea fiecărei doze ²;
- teste hepatice înainte și după fiecare doză ²;
- ECG și electroliți înaintea tratamentului, după introducerea unui medicament care prelungește și periodic, după situația clinică ²;
- supravegherea pacientului cel puțin o oră după perfuzie ².

Paginile acestor studii pe ionco.ro: IntReALL BCP 2020

Cum acționează

Structura moleculei, mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

N-acetil-gama-calicheamicină DMH (încărcătura) lizină (situsuri variabile, produs heterogen)

Structura, pe scurt

anticorp: Inotuzumab este un recombinant IgG4 cu lanț ușor kappa, specific pentru CD22 uman. Este produs în celule ovariene de hamster chinezesc. Nu cu CD22 de șobolan sau de maimuță. ^2,5
epitop: Situsul de legare se află pe primul domeniu de tip imunoglobulină al CD22 ( A). ⁵
linker: clivabil în mediu acid. Este produsul de condensare dintre acidul 4-(4'-acetilfenoxi)butanoic (AcBut) și 3-metil-3-mercaptobutan hidrazidă (dimetilhidrazidă). Formează o legătură amidă cu anticorpul și o legătură disulfurică cu . ^2,5
încărcătură: N-acetil-gama-calicheamicina, derivat semisintetic obținut prin fermentație microbiană urmată de modificare chimică. Produce ale ADN-ului. ²
raport medicament–anticorp: În medie, aproximativ 6 molecule de derivat de calicheamicină pe anticorp, cu o distribuție între 2 și 8. ²
greutate moleculară: Aproximativ 160 kDa. ²
formulare: Pulbere liofilizată albă, fără conservanți, în flacon unidoză de 0,9 mg. După reconstituirea cu 4 mL apă pentru preparate injectabile, concentrația este 0,25 mg/mL. ²

Mecanismul, pas cu pas

Pașii din desen

În sânge, InO are și o ^2,32. La , terminal este de aproximativ 12,3 zile ².
Anticorpul din InO se leagă de CD22 de pe membrana blaștilor B ^1,5. este subnanomolară ^1,5.
Celula complexul InO–CD22 (date ) ².
Mediul acid din celulă clivează hidrolitic linkerul ^1,2. Se eliberează N-acetil-gama-calicheamicina dimetilhidrazida ^1,2.
Calicheamicina activată se leagă în șanțul mic al ADN-ului ^2,7. Ea rupe ambele catene ale ADN-ului (rupturi dublu-catenare) ^2,7.
În modelele preclinice, rupturile ADN pot opri ciclul celular în G2/M ^2,7. Apoi pot duce la moartea celulei prin ^2,7.

Ținta și dovezile preclinice

Ținta este CD22, o glicoproteină de membrană a limfocitelor B ⁵. În studiile , anticorpul s-a legat de limfocitele B umane normale ⁵. În speciile nonclinice examinate, nu a colorat granulocitele, monocitele sau limfocitele T ⁵.

InO și anticorpul neconjugat se leagă de CD22 cu afinități similare, subnanomolare ^1,5. Pe liniile celulare de limfom B CD22-pozitive, numai InO a fost citotoxic ^1,5. Anticorpul singur nu a avut acest efect ^1,5.

Spre deosebire de încărcăturile care țintesc , lezează ADN-ul fără să aibă nevoie de progresia ciclului celular ⁷. Autorii consideră că acest lucru poate conta în celulele care nu se divid rapid ⁷.

Pe celulele primare de de la copii, InO a fost testat in vitro ²¹. Eficacitatea a depins mai ales de sensibilitatea celulelor la calicheamicină și de capacitatea lor de ²¹. Nivelul de expresie al CD22 a contat mai puțin ²¹. În INO-VATE, cel puțin 90% dintre pacienții evaluabili aveau cel puțin 70% blaști CD22-pozitivi la ^2,5.

normale nu exprimă CD22 ^11,19. Autorii propun mai multe mecanisme pentru :

celulele endoteliale sinusoidale preiau nespecific InO, inclusiv prin receptori Fcγ ^11,19;
blaștii infiltrați în sinusoide eliberează local calicheamicină ^11,19;
pot fi și ele implicate ^11,19.

Aceste ipoteze ar explica de ce sindromul apare mai ales după ^11,19.

Profilul de siguranță cunoscut

hepatotoxicitate, inclusiv boala veno-ocluzivă hepatică, sindromul de obstrucție sinusoidală la copii, mortalitate fără recădere după transplant și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

INO-VATE, adulți, brațul InO (prospectul FDA)²

Hepatotoxicitate (orice grad)51% · față de 34% cu chimioterapia
Trombocitopenie51% · grad 4 la 28%
Neutropenie49% · grad 4 la 27%
Infecții48% · fatale la 5%
Hemoragii33% · grad 3–4: 5%
Neutropenie febrilă26%
Boală veno-ocluzivă14% · 23% după transplant
Reacții legate de perfuzie2%

Copii, ITCC-059, monoterapie (prospectul FDA)²

Infecții43%
Hemoragii42%
Sindrom de obstrucție sinusoidală15% · 19% la cei transplantați
Creșterea QTcF cu peste 60 ms14%
Reacții legate de perfuzie8%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Hepatotoxicitate, inclusiv boala veno-ocluzivă hepatică / sindromul de obstrucție sinusoidală

Este avertismentul principal (în chenar) din informațiile de produs FDA.
În INO-VATE, a apărut la 23 din 164 de adulți (14%), în timpul tratamentului sau după transplantul ulterior.
După transplant, 18 din 79 de pacienți (23%) tratați anterior cu InO au avut boală veno-ocluzivă. Alte 5 cazuri au apărut fără transplant intermediar, adică 3% din toți cei 164 de pacienți tratați.
Timpul median de la transplant la debut a fost 15 zile (3–57).
Factorii de risc includ cu doi agenți alchilanți și bilirubina totală ≥ înainte de transplant. Alți factori sunt boala hepatică anterioară sau activă, un transplant anterior, vârsta mai mare, liniile de salvare tardive și un număr mai mare de cicluri.^2,10

Sindromul de obstrucție sinusoidală la copii

În ITCC-059, sindromul a apărut la 8 din 53 de copii tratați cu InO în (15%). Dintre copiii transplantați, l-au avut 5 din 26 (19%).
În analiza tuturor celor 120 de copii din ITCC-059, 18 (15%) au avut sindromul. 14 cazuri au apărut după transplant, toate la pacienți transplantați în primele 6 luni de la ultima doză.
13 din 18 pacienți s-au vindecat complet. 5 au decedat cu sindromul nerezolvat.
Transplantul în primele 35 de zile de la ultima doză s-a asociat cu un risc mai mare ( 3,6, 1,02–13,08, P = 0,046). Analiza a fost exploratorie.^2,19

Mortalitate fără recădere după transplant

În INO-VATE, după transplant a fost 39% (31/79) cu InO, față de 23% (8/35) cu chimioterapia. Mortalitatea la ziua 100 după transplant a fost și ea mai mare.
Cauzele principale au fost boala veno-ocluzivă și infecțiile. Dintre cele 18 cazuri de boală veno-ocluzivă după transplant, 5 au fost fatale.
La copiii din ITCC-059, mortalitatea fără recădere după transplant a fost 27% (7/26).²

Leziune hepatică indusă medicamentos și creșterea testelor hepatice

În INO-VATE, hepatotoxicitățile de orice grad au apărut la 51% cu InO, față de 34% cu chimioterapia.
O analiză independentă, în orb, a cuprins 638 de pacienți randomizați (LAL și limfom). Leziunea hepatică indusă medicamentos a apărut la 7,9% cu InO, față de 1% în grupurile de control.
La adulți, creșterile de grad 3–4 ale AST, ALT și bilirubinei au apărut la 4%, 4% și, respectiv, 5%. La copii, la 21%, 21% și 9%.^2,10,11

Mielosupresie

În INO-VATE, trombocitopenia a apărut la 51% și la 49%. Gradul 4 a apărut la 28% și, respectiv, 27%.
a apărut la 26% dintre adulți.
Unii pacienți erau în la sfârșitul tratamentului. La ei, recuperarea trombocitelor peste 50.000/mm³ a durat peste 45 de zile de la ultima doză. Aceasta s-a întâmplat în 15 cazuri cu InO și în 3 cazuri cu chimioterapia. Raportat la brațele întregi, proporțiile au fost 15/164 (9%) și 3/162 (2%).
La copii, trombocitopenia de grad 3–4 a apărut la 45%, iar neutropenia de grad 3–4 la 40%. În AALL1621, 25% dintre pacienții în remisiune au avut recuperarea hemogramei după ziua 42.^2,16

Infecții

Au apărut la 48% dintre adulții tratați în INO-VATE (bacteriene, virale și fungice).
Infecțiile fatale (pneumonie, sepsis neutropenic, șoc septic) au apărut la 5%.
La copii, infecțiile au apărut la 43%.²

Hemoragii

La adulți, hemoragiile au apărut la 33%, de grad 3–4 la 5%. Un pacient a decedat prin hemoragie intraabdominală.
Forma cea mai frecventă a fost epistaxisul (15%).
La copii, hemoragiile au apărut la 42%, mai ales ca hematoame, sângerări bucale și epistaxis.²

Reacții legate de perfuzie

Au apărut la 2% dintre adulți (toate de grad 2) și la 8% dintre copii.
Au apărut mai ales în ciclul 1, la scurt timp după perfuzie.²

Prelungirea intervalului QT

La adulți, a crescut cu cel puțin 60 ms față de valoarea inițială la 3% dintre pacienți.
La copii, creșteri de peste 60 ms au apărut la 14%, iar valori ale QTcF peste 500 ms la 6%.
ECG-ul și electroliții se verifică la început și în timpul tratamentului.²

Toxicitate embrio-fetală și asupra fertilității

Medicamentul poate afecta fătul. Prospectul cere o contracepție eficace la femeile aflate la vârsta fertilă.
Pe baza datelor , poate afecta funcția de reproducere și fertilitatea, la bărbați și la femei.^2,5

Autorizări de punere pe piață

4 decizii ale agențiilor, 2017–2026.

Agenția	Data	Indicația
EMA (UE)	06.2017	la adulții cu CD22-pozitivă recidivată sau refractară; adulții cu boală trebuie să fi avut eșec la cel puțin un .⁴
FDA (SUA)	08.2017	Adulți cu LAL cu precursori B CD22-pozitivă recidivată sau refractară.³
FDA (SUA)	03.2024	Extindere la copiii de la 1 an cu LAL cu precursori B CD22-pozitivă recidivată sau refractară.^2,3
EMA (UE)	05.2026	Monoterapie la copiii de la 1 an cu LAL cu precursori B CD22-pozitivă: în prima recidivă după , în orice primă recidivă cu boală de risc foarte înalt, după a doua sau o recidivă ulterioară și în boala refractară; la boala Ph+, tratamentele țintite pe BCR-ABL trebuie să fi fost epuizate (decizia Comisiei Europene din 6 mai 2026, după avizul din 26 martie 2026).^4,6,34,35

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

14 etape, 2004–2026.

2004
1. Este publicat profilul al conjugatului CMC-544: legare subnanomolară de CD22, citotoxicitate pe liniile de limfom B și regresia xenogrefelor de limfom.¹
2011
1. Începe un studiu de fază 3 cu InO plus rituximab în limfomul non-Hodgkin agresiv cu celule B recidivat sau refractar (NCT01232556). La , studiul a fost oprit pentru lipsă de eficacitate. La 338 de pacienți randomizați, mediană a fost 9,5 luni în ambele brațe ( 1,1, 0,8–1,4, P = 0,708). Apoi dezvoltarea s-a concentrat pe LAL CD22-pozitivă.^22,27,31
2012
1. 08.2012Începe studiul randomizat de fază 3 INO-VATE (NCT01564784), la adulți cu recidivată sau refractară.⁹
2013
1. 06.2013InO primește în UE desemnarea de pentru leucemia acută limfoblastică cu celule B (EU/3/13/1127, decizia Comisiei Europene din 7 iunie 2013).^4,5
2016
1. 06.2016Rezultatele primare ale INO-VATE sunt publicate.⁸
2017
1. UE06.2017 emite avizul pozitiv la 20 aprilie 2017. Comisia Europeană acordă autorizația de punere pe piață la 28 iunie 2017, pentru adulții cu LAL cu precursori B CD22-pozitivă recidivată sau refractară.⁴
2. FDA08.2017FDA aprobă BESPONSA ( 761040, 17 august 2017), ca moleculă nouă, cu .³
2018
1. 01.2018În Japonia, InO este aprobat la 19 ianuarie 2018, la adulții cu LAL CD22-pozitivă recidivată sau refractară (comunicatul Pfizer Japan).³⁷
2021
1. Este publicată faza 1 a studiului pediatric european ITCC-059, care stabilește la copii aceeași doză ca la adulți.¹⁴
2024
1. FDA03.2024FDA aprobă extinderea indicației la copiii de la 1 an cu LAL cu precursori B CD22-pozitivă recidivată sau refractară (6 martie 2024), pe baza ITCC-059.^2,3
2. 03.2024În Japonia, doza pediatrică este aprobată la 26 martie 2024 (comunicatul Pfizer Japan).³⁷
2026
1. 03.2026Este înregistrat studiul de fază 3 IntReALL BCP 2020 (NCT07476729), condus de Charité Berlin, cu centre în 20 de țări. La ultima actualizare, recrutarea nu începuse (început estimat: aprilie 2026).²⁶
2. UE05.2026Comisia Europeană aprobă extinderea indicației la copiii de la 1 an, în situațiile precizate (6 mai 2026). Avizul favorabil al CHMP este din 26 martie 2026 (reuniunea din 23–26 martie 2026).^4,6,35
3. 10.2026ClinicalTrials.gov listează 78 de studii cu acest medicament, dintre care 9 de fază 3 (interogare din 14.10.2026). Între ele sunt ALLTogether1 (NCT04307576) și AALL1732 (NCT03959085), în prima linie la copii și tineri.^27,29,30

Studii publicate

9 studii: 1 randomizate, 8 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu InO decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

INO-VATE

Faza 3Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2016;375:740–753Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,45 (IC 97,5% 0,34–0,61)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,75 (IC 97,5% 0,57–0,99)

ClinicalTrials.gov · NCT01564784 ↗Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2016;375:740–753 ↗Kantarjian HM et al. Cancer 2019;125:2474–2487 (raportul final) ↗Kantarjian HM et al. Lancet Haematol 2017;4:e387–e398 (profilul hepatic) ↗Kantarjian HM et al. Clin Cancer Res 2021;27:2742–2754 (expresia CD22) ↗Jabbour E et al. Leuk Res 2020;88:106283 (boala reziduală minimă) ↗Jabbour EJ et al. Cancer 2018;124:1722–1732 (analiza pe grupe de vârstă) ↗Kantarjian HM et al. Cancer 2018;124:2151–2160 (rezultate raportate de pacienți) ↗Jabbour E et al. Leuk Lymphoma 2020;61:2012–2015 (linia de salvare) ↗Stelljes M et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2022;22:e836–e843 (timpul până la următorul tratament) ↗Fujishima N et al. Int J Hematol 2019;110:709–722 (pacienții asiatici) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă InO produce mai multe remisiuni complete și prelungește față de chimioterapia intensivă standard, la adulții cu recidivată sau refractară care urmau prima sau a doua linie de salvare.

Cum au lucrat

326 de adulți (vârsta mediană 47 de ani) cu LAL cu precursori B CD22-pozitivă, după una sau două inducții anterioare. Boala putea fi sau Ph-pozitivă (după eșecul a cel puțin un ). Toți aveau cel puțin 5% blaști medulari.

Studiu internațional, randomizat 1:1, deschis: InO (n = 164) față de chimioterapia la alegerea investigatorului (n = 162). Chimioterapia a fost FLAG, mitoxantronă plus citarabină sau citarabină în doză mare. Stratificarea s-a făcut după durata primei remisiuni, linia de salvare și vârstă. Un comitet independent a răspunsul.

Criteriul principal: Două criterii principale. Primul: rata de remisiune completă, inclusiv cu recuperare hematologică incompletă (CR/CRi), la primii 218 pacienți randomizați. Al doilea: supraviețuirea globală, la toți cei 326.

Rezultatele principale

Remisiune completă (CR/CRi)80,7% (IC 95% 72,1–87,7)față de 29,4% (IC 95% 21,0–38,8)P < 0,001primii 218 pacienți randomizați

Boală reziduală minimă negativă (< 0,01%) la pacienții în remisiune78,4%față de 28,1%P < 0,001analiza primară, primii 218 pacienți randomizați: 69/88 față de 9/32

Supraviețuirea fără progresie (mediană)5,0 luni (IC 95% 3,7–5,6)față de 1,8 luni (IC 95% 1,5–2,2) 0,45 (IC 97,5% 0,34–0,61); P < 0,001analiza raportată în 2016 (n = 326)

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală7,7 luni; 22,8% la 2 anifață de 6,2 luni; 10,0% la 2 aniHR 0,75 (IC 97,5% 0,57–0,99); P unilateral = 0,0105urmărire ≥ 2 ani; FDA notează că analiza supraviețuirii nu a atins pragul de semnificație prestabilit

Transplant de celule stem direct după remisiune39,6% (IC 95% 32,1–47,6)față de 10,5% (IC 95% 6,2–16,3)P unilateral < 0,0001analiza finală

Ce le-a ieșit

Autorii raportează mai multe remisiuni complete cu InO, cu rezultate concordante în subgrupurile principale. Între pacienții cu răspuns, negativă a fost mai frecventă. Mai mulți pacienți au ajuns la transplant, iar autorii consideră că medicamentul a servit ca punte spre transplant. Diferența de supraviețuire globală a fost modestă. hepatică a fost principalul eveniment advers asociat.^8,9,2

Siguranța

Evenimentele adverse de grad ≥ 3 au fost mai ales hematologice, în ambele brațe. Boala veno-ocluzivă / sindromul de obstrucție sinusoidală a apărut la 14,0% cu InO, față de 2,1% cu chimioterapia (analiza finală).

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspunsul definit de fiecare studiu, iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

ITCC-059, faza 1

Faza 1Brivio E et al. Blood 2021;137:1582–1590Răspuns global după primul ciclu80% (IC 95% 59–93)

Brivio E et al. Blood 2021;137:1582–1590 ↗

Ce au vrut să afle

Ce doză de InO poate fi recomandată pentru faza 2 la copiii cu LAL CD22-pozitivă recidivată multiplu sau refractară și ce activitate antileucemică are.

Cum au lucrat

25 de copii (de la 1 an până sub 18 ani) cu LAL CD22-pozitivă recidivată multiplu sau refractară, tratați în centre europene (EudraCT 2016-000227-71).

Escaladare de doză, fără grup de control, cu dozele date în zilele 1, 8 și 15. Primul nivel: 1,4 mg/m² pe ciclu (0,6 + 0,4 + 0,4 mg/m²). Al doilea nivel: 1,8 mg/m² pe ciclu (0,8 + 0,5 + 0,5 mg/m²).

Criteriul principal: Doza recomandată pentru faza 2, pe baza toxicităților limitante de doză din primul ciclu.

Rezultatele principale

Doza recomandată pentru faza 21,8 mg/m² pe ciclu, ca la adulți

Răspuns global după primul ciclu80% (IC 95% 59–93); 20/2584% dintre cei care au răspuns au avut remisiune cu boală reziduală minimă negativă

Supraviețuirea globală la 12 luni40% (IC 95% 25–66%)

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că InO a fost bine tolerat și a avut activitate antileucemică la copiii intens pretratați. Concentrațiile maxime au fost comparabile cu cele simulate la adulți. Studiul nu a avut grup de control.¹⁴

Siguranța

23 de pacienți au avut evenimente adverse de grad 3–4. Sindromul de obstrucție sinusoidală hepatică a apărut la 2 pacienți, după chimioterapia ulterioară.

ITCC-059, faza 2 (monoterapie)

Faza 2Pennesi E et al. Leukemia 2022;36:1516–1524Răspuns global81,5% (IC 95% 61,9–93,7)

Pennesi E et al. Leukemia 2022;36:1516–1524 ↗Wu JH et al. Clin Pharmacokinet 2024;63:981–997 (farmacocinetică populațională) ↗Iannicelli A et al. HemaSphere 2026;10:e70448 (sindromul de obstrucție sinusoidală în tot studiul) ↗

Ce au vrut să afle

Ce rată de răspuns global produce InO în , la doza de 1,8 mg/m² pe ciclu, la copiii cu CD22-pozitivă recidivată sau refractară.

Cum au lucrat

32 de pacienți de 1–18 ani înrolați, 28 tratați și 27 evaluabili pentru răspuns.

Studiu cu un singur braț și un singur stadiu, fără grup de control. O rată de răspuns ≤ 30% era considerată insuficientă, iar una > 55% era rata așteptată.

Criteriul principal: Rata de răspuns global.

Rezultatele principale

Răspuns global81,5% (IC 95% 61,9–93,7%)criteriul principal a fost atins

Boală reziduală minimă negativă la cei care au răspuns81,8% (18/22)

Supraviețuirea fără evenimente / globală la 1 an36,7% (IC 95% 22,2–60,4%) / 55,1% (IC 95% 39,1–77,7%)urmărire mediană 16 luni, la supraviețuitori

Ce le-a ieșit

Autorii consideră InO eficace în această populație. 18 pacienți au primit apoi consolidare cu transplant, cu terapie sau cu ambele. Riscul principal a fost , mai ales când tratamentul a fost urmat de transplant.¹⁵

Siguranța

Sindromul de obstrucție sinusoidală a apărut la 7 pacienți.

AALL1621 (Children's Oncology Group)

Faza 2O'Brien MM et al. J Clin Oncol 2022;40:956–967Remisiune completă (CR/CRi) după ciclul 158,3% (IC 90% bilateral 46,5–69,3); 19 CR și 9 CRi

ClinicalTrials.gov · NCT02981628 ↗O'Brien MM et al. J Clin Oncol 2022;40:956–967 ↗

Ce au vrut să afle

Cât de sigur și de eficace este InO la copiii și adolescenții cu CD22-pozitivă recidivată sau refractară.

Cum au lucrat

48 de pacienți de 1–21 de ani, intens pretratați, cu LAL B CD22-pozitivă recidivată sau refractară. Toți au fost evaluabili pentru răspuns și toxicitate.

Studiu cu un singur braț, în două etape, fără grup de control. În ciclul 1, pacienții au primit 0,8 mg/m² în ziua 1 și 0,5 mg/m² în zilele 8 și 15, în cicluri de 28 de zile. și au fost monitorizate continuu. Expresia CD22 a fost evaluată retrospectiv, central.

Criteriul principal: Rata de remisiune completă (CR/CRi) după ciclul 1 și siguranța.

Rezultatele principale

Remisiune completă (CR/CRi) după ciclul 158,3% (IC 90% bilateral 46,5–69,3); 19 CR și 9 CRi

Boală reziduală minimă < 0,01% la pacienții în remisiune66,7% (18/27)citometrie în flux

Recuperarea întârziată a hemogramei după ziua 4225% (7/28) dintre pacienții în remisiune

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că InO este eficace și bine tolerat la copiii și adolescenții intens pretratați. Ei notează sindromul de obstrucție sinusoidală după transplant și citopeniile prelungite. Expresia parțială a CD22 și densitatea mică a receptorului s-au asociat cu o probabilitate mai mică de răspuns.¹⁶

Siguranța

În ciclul 1, creșterea ALT de grad 3 a apărut la 3 pacienți (6,3%), iar hiperbilirubinemia de grad 3 la unul. Sindromul de obstrucție sinusoidală de grad 3 a apărut la 6 din 21 de pacienți transplantați după tratament (28,6%).

ITCC-059, faza 1B (asociere cu chimioterapie)

Faza 1BPennesi E et al. Haematologica 2024;109:3157–3166Răspuns (cumulat)80% (IC 95% 61,4–92,3)

Pennesi E et al. Haematologica 2024;109:3157–3166 ↗

Ce au vrut să afle

Ce doză de InO poate fi asociată cu vincristină, dexametazonă și tratament intratecal la copiii cu CD22-pozitivă recidivată sau refractară.

Cum au lucrat

30 de copii tratați între mai 2020 și aprilie 2022, dintre care 29 evaluabili pentru .

Escaladare de doză după schema „rolling-6”, fără grup de control. Dozele de InO au fost între 0,8 și 1,8 mg/m² pe ciclu. S-au asociat vincristină 1,5 mg/m² și dexametazonă 20 mg/m², redusă ulterior la 10 mg/m² printr-un amendament.

Criteriul principal: Doza recomandată pentru faza 2 a asocierii.

Rezultatele principale

Doza recomandată pentru faza 21,8 mg/m² pe ciclu (1,5 mg/m² după remisiune), fracționatdupă reducerea dozei de dexametazonă

Răspuns (cumulat)80% (IC 95% 61,4–92,3); 24/3066,7% dintre cei care au răspuns au avut boală reziduală minimă negativă

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o rată de răspuns similară cu cea din cohortele de ale aceluiași studiu. La doza inițială, mai mare, de dexametazonă, au apărut probleme de toxicitate hepatică.¹⁷

Siguranța

La 1,1 mg/m² pe ciclu, 2 din 4 pacienți au avut toxicitate limitantă de doză (toxicitate hepatică). Aceasta s-a întâmplat înainte de reducerea dozei de dexametazonă.

ITCC-059, cohorta 3 (prima recidivă de risc foarte înalt)

Faza 2Peccatori N et al. Lancet Haematol 2026;13:e449–e459Răspuns global71% (IC 80% 58–82); 22/31

Peccatori N et al. Lancet Haematol 2026;13:e449–e459 ↗Hao X et al. Lancet Haematol 2026;13:e692 (corespondență) ↗Peccatori N et al. Lancet Haematol 2026;13:e692–e693 (răspunsul autorilor) ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are InO în , ca reinducție, la copiii cu prima recidivă de risc foarte înalt a CD22-pozitive.

Cum au lucrat

37 de copii (1–18 ani, vârsta mediană 11 ani), din 20 de spitale din 12 țări. Toți aveau prima recidivă de risc foarte înalt. Un criteriu era recidiva medulară, izolată sau combinată, la mai puțin de 18 luni de la diagnostic. Alt criteriu era o anomalie citogenetică sau moleculară de risc înalt: KMT2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF, hipodiploidia sau TP53 mutat sau deletat.

Cohortă cu un singur braț, fără grup de control. Pacienții au primit 1,8 mg/m² în ciclul 1. Cei cu răspuns au primit apoi 1,5 mg/m² pe ciclu, cel mult 6 cicluri. Din cauza recrutării lente, un amendament a redus dimensiunea eșantionului.

Criteriul principal: Rata de răspuns global, ca răspuns maxim obținut: remisiune completă, remisiune cu recuperare insuficientă a trombocitelor sau remisiune fără recuperarea hemogramei.

Rezultatele principale

Răspuns global71% (IC 80% 58–82); 22/31primii 31 de pacienți înrolați (eșantionul minim după amendament)

Evenimente adverse grave46% (17/37)niciun deces legat de tratament

Sindrom de obstrucție sinusoidală după transplant17% (4/23)toate cazurile rezolvate după defibrotidă

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că InO a avut activitate ca reinducție în prima recidivă de risc foarte înalt. Ei descriu profilul de toxicitate ca favorabil. Rezultatul provine dintr-o cohortă nerandomizată, cu dimensiune redusă, iar urmărirea continuă.¹⁸

Siguranța

Toți pacienții au avut cel puțin o anomalie hematologică de grad 3–4 (neutropenie 95%, trombocitopenie 84%). Neutropenia febrilă de grad 3–4 a apărut la 30%, iar infecțiile la 22%, cu un deces prin infecție pulmonară. Creșterea AST a apărut la 32%, iar a ALT la 27%.

GMALL INITIAL-1

Faza 2Stelljes M et al. J Clin Oncol 2024;42:273–282Remisiune completă (CR/CRi)100% (43/43)

ClinicalTrials.gov · NCT03460522 ↗Stelljes M et al. J Clin Oncol 2024;42:273–282 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă o cu InO și dexametazonă, urmată de chimioterapie adaptată vârstei, este tolerată și eficace la pacienții peste 55 de ani cu nou diagnosticată.

Cum au lucrat

45 de pacienți peste 55 de ani cu LAL cu precursori B nou diagnosticată, CD22-pozitivă, -negativă. Dintre ei, 43 au fost evaluabili (vârsta mediană 64 de ani).

Studiu deschis, multicentric, cu un singur braț. Pacienții au primit până la trei cicluri de InO cu dexametazonă. Au urmat până la șase cicluri de consolidare și întreținere, după protocolul GMALL adaptat vârstei.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără evenimente la 1 an.

Rezultatele principale

Remisiune completă (CR/CRi)100% (43/43)boală reziduală moleculară negativă la 53% după a doua și 71% după a treia inducție

Supraviețuirea fără evenimente la 1 și 3 ani88% (IC 95% 79–98) și 55% (IC 95% 40–71)urmărire mediană 2,7 ani

Supraviețuirea globală la 1 și 3 ani91% (IC 95% 82–99) și 73% (IC 95% 59–87)

Ce le-a ieșit

Autorii consideră că inducția cu InO, urmată de chimioterapie adaptată vârstei, a fost bine tolerată. Ei consideră că rezultatele justifică integrarea în prima linie la vârstnici. Studiul nu a avut grup de control.²⁴

Siguranța

Niciun deces în primele 6 luni. Evenimentele de grad ≥ 3 au fost mai ales citopenii și creșterea enzimelor hepatice. A apărut un caz de boală veno-ocluzivă, nefatal.

EWALL-INO

Faza 2Chevallier P et al. J Clin Oncol 2024;42:4327–4341Remisiune completă (CR/CRp) după inducția 290%

ClinicalTrials.gov · NCT03249870 ↗Chevallier P et al. J Clin Oncol 2024;42:4327–4341 ↗

Ce au vrut să afle

Ce supraviețuire la 1 an se obține cu InO asociat cu chimioterapie de intensitate redusă, în prima linie, la pacienții de cel puțin 55 de ani cu CD22-pozitivă, .

Cum au lucrat

131 de pacienți (vârsta mediană 68 de ani) cu LAL cu precursori B nou diagnosticată, CD22-pozitivă, Ph-negativă. Au fost înrolați între decembrie 2017 și martie 2022.

Studiu deschis, multicentric, fără grup de control. 1: vincristină, dexametazonă și trei doze de InO. Inducția 2: ciclofosfamidă, dexametazonă și două doze de InO. Au urmat consolidarea și întreținerea.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală la 1 an.

Rezultatele principale

Remisiune completă (CR/CRp) după inducția 290%80% cu boală reziduală minimă < 10⁻⁴

Supraviețuirea globală la 1 an73,2%supraviețuirea fără recădere 66%; incidența cumulată a recăderii 25%

Ce le-a ieșit

Autorii consideră că rezultatele susțin folosirea InO în prima linie la vârstnicii cu LAL cu precursori B CD22-pozitivă, Ph-negativă. Citogenetica de risc înalt și expresia CD22 sub 70% s-au asociat cu o supraviețuire mai mică. Studiul nu a avut grup de control.²⁵

Siguranța

Trei decese în inducția 1: două prin insuficiență multiplă de organ și unul prin hemoragie. Un singur caz de sindrom de obstrucție sinusoidală, nefatal.

InO plus mini-hyper-CVD la vârstnici (MD Anderson)

Faza 2Kantarjian H et al. Lancet Oncol 2018;19:240–248Supraviețuirea fără progresie la 2 ani59% (IC 95% 43–72)

ClinicalTrials.gov · NCT01371630 ↗Kantarjian H et al. Lancet Oncol 2018;19:240–248 ↗Jabbour E et al. Lancet Haematol 2023;10:e433–e444 (rezultate pe termen lung, cu sau fără blinatumomab) ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate și ce siguranță are InO asociat cu chimioterapia de intensitate redusă mini-hyper-CVD, în prima linie, la pacienții de cel puțin 60 de ani cu LAL .

Cum au lucrat

52 de pacienți (vârsta mediană 68 de ani) cu LAL Ph-negativă nou diagnosticată, tratați la MD Anderson Cancer Center.

Studiu cu un singur braț, fără grup de control. Mini-hyper-CVD fără , cu InO în ziua 3 a primelor patru cicluri. Apoi, POMP în doză redusă, timp de 3 ani.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie la 2 ani.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie la 2 ani59% (IC 95% 43–72)urmărire mediană 29 de luni

Ce le-a ieșit

Autorii consideră asocierea o opțiune activă de primă linie la vârstnici. Ei recomandă studii randomizate de fază 3 față de chimioterapia fără InO.²³

Siguranța

Trombocitopenia prelungită de grad 3–4 a apărut la 81%, infecțiile în inducție la 52% și boala veno-ocluzivă la 8%. Au decedat prin evenimente adverse legate de tratament 12% dintre pacienți: 10% prin sepsis și 2% prin boală veno-ocluzivă.

Administrare și farmacologie

administrare, durata perfuziei, doza autorizată, doză la copii, distribuție, eliminare, metabolizare și interacțiuni, populații speciale, farmacocinetică la copii.

administrare	Se administrează numai în perfuzie intravenoasă. Înaintea fiecărei doze se recomandă cu un corticosteroid, un antipiretic și un antihistaminic. Pacientul este supravegheat în timpul perfuziei și cel puțin o oră după încheierea ei.²
durata perfuziei	Perfuzia durează o oră. La copiii cu greutatea sub 35 kg, -ul EMA prevede 1,5 ore, pentru a reduce riscul de prelungire a .^4,34
doza autorizată	Ciclul 1: 1,8 mg/m² pe ciclu, în trei doze: 0,8 mg/m² în ziua 1 și câte 0,5 mg/m² în zilele 8 și 15. Ciclul durează 21 de zile și poate fi prelungit la 28 de zile. Ciclurile următoare, la pacienții cu remisiune completă (CR sau ): 1,5 mg/m² pe ciclu, în cicluri de 28 de zile. Se dau câte 0,5 mg/m² în zilele 1, 8 și 15. Fără CR sau CRi, doza rămâne 1,8 mg/m² pe ciclu. Tratamentul se oprește dacă remisiunea nu apare în 3 cicluri. Înaintea se recomandă 2 cicluri. Al treilea ciclu se ia în considerare numai dacă nu s-a obținut remisiunea cu negativă. Fără transplant, se dau cel mult 6 cicluri.²
doză la copii	la copii a fost aceeași ca la adulți: 1,8 mg/m² pe ciclu, fracționată în zilele 1, 8 și 15 (ITCC-059). În asociere cu vincristină, dexametazonă și tratament intratecal, doza recomandată a fost tot 1,8 mg/m² pe ciclu (1,5 mg/m² după remisiune).^14,17
distribuție	Volumul total de distribuție la om este de aproximativ 12 L. In vitro, N-acetil-gama- dimetilhidrazida se leagă în proporție de aproximativ 97% de proteinele plasmatice.²
eliminare	Farmacocinetica este descrisă de un model cu două compartimente, cu liniar și clearance dependent de timp (mediat de țintă). La 234 de pacienți cu LAL recidivată sau refractară, clearance-ul la a fost 0,0333 L/h, iar terminal 12,3 zile. Starea de echilibru se atinge în ciclul 4, cu o acumulare de aproximativ 5,3 ori față de ciclul 1.^2,5
metabolizare și interacțiuni	In vitro, derivatul de calicheamicină este metabolizat în principal prin reducere neenzimatică. La om, concentrațiile serice ale libere au fost de obicei sub . Încărcătura este substrat al . In vitro, la concentrații relevante clinic, potențialul de inhibare sau de a enzimelor CYP450 este mic. Potențialul de inhibare a enzimelor UGT și a transportorilor principali este, de asemenea, mic.²
populații speciale	Clearance-ul a fost similar la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă și la cei cu funcție renală normală. Nu există date în boala renală în stadiu terminal. Clearance-ul a fost similar în insuficiența hepatică ușoară. Datele în insuficiența hepatică moderată și severă sunt insuficiente. Vârsta (18–92 de ani), sexul și rasa nu au avut un efect relevant clinic. Suprafața corporală influențează expunerea, de aceea doza se calculează pe m².²
farmacocinetică la copii	La doza recomandată, expunerea crește cu scăderea dimensiunii corporale. La copiii de la 1 an, a fost cu aproximativ 30% mai mare decât la adulți. În analiza din ITCC-059, clearance-ul mediat de țintă a scăzut mai rapid la copii. La sfârșitul primului ciclu, ASC cumulată a fost mai mare la copiii care au răspuns. Mediana a fost 26,1 × 10³ ng·h/mL, față de 10,1 × 10³ ng·h/mL la cei fără răspuns (p < 0,001).^2,20

Ce nu am putut verifica

5 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Doza și schema de InO din brațul de inducție al IntReALL BCP 2020 (NCT07476729) și rezultatele studiului. Nu am găsit rezultate publicate. ClinicalTrials.gov nu precizează doza de InO ²⁶. CTIS listează protocoale publice redactate, inclusiv versiunea din 10.03.2026 ³⁶. Serverul CTIS a refuzat descărcarea protocolului, deci doza nu a putut fi citită. Ultima căutare: 18.10.2026.
Rezultatele studiului randomizat de fază 2 al Pfizer care compară InO cu ALLR3 în prima recidivă de risc înalt sau foarte înalt la copii (NCT05748171). Studiul era încă în recrutare la data căutării. Nu am găsit rezultate publicate ²⁸. Ultima căutare: 18.10.2026.
Rezultatele definitive ale randomizărilor cu InO din prima linie la copii și tineri: ALLTogether1 (NCT04307576), AALL1732 (NCT03959085) și studiul Alliance A041501 (NCT03150693). Studiile erau în desfășurare la data căutării, fără rezultate depuse în registre ^27,29,30,38. Pentru AALL1732 există o raportare preliminară de siguranță (rezumat de congres, 2023), citată în literatura accesibilă ¹⁹. Ea nu înlocuiește analiza finală de eficacitate. Ultima căutare: 18.10.2026.
Existența unui efect asupra celulelor vecine al calicheamicinei eliberate (efect de vecinătate). Niciuna dintre sursele accesate nu descrie un efect de vecinătate al InO ^2,5. Căutările repetate în Europe PMC nu au găsit un studiu primar despre acest efect la InO. Ultima căutare: 18.10.2026.
Textul complet al indicațiilor din Japonia și aprobările din alte țări din afara SUA și a UE. Comunicatul Pfizer Japan dă numai datele aprobărilor din Japonia (vezi „Etapele dezvoltării”) ³⁷. Nu am citit prospectul japonez din baza PMDA. Nu am inventariat celelalte agenții. Ultima căutare: 18.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 18.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

70 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

adjudecare (comitet de adjudecare): Reevaluarea independentă a unor evenimente adverse de către un comitet de experți, care decide dacă sunt reale și legate de tratament.
afinitate: Puterea cu care un anticorp se leagă de ținta lui. O afinitate mare înseamnă o legătură strânsă și stabilă.
analiză interimară: Analiză a datelor făcută înainte de sfârșitul planificat al studiului, la un moment prevăzut în protocol.
anticorp bispecific: Anticorp construit să recunoască două ținte diferite, cu brațe de legare diferite.
anticorp monoclonal: Anticorp produs în laborator, din copii identice ale unei singure celule. Recunoaște o singură țintă.
anticorp umanizat: Anticorp obținut de la animal (de obicei șoarece) la care se înlocuiește cea mai mare parte a structurii cu secvențe umane, ca să fie mai bine tolerat.
antraciclină: Clasă de citostatice (de exemplu doxorubicina, daunorubicina, idarubicina) care se intercalează în ADN și inhibă topoizomeraza II; toxicitatea lor cardiacă crește cu doza cumulată.
apoptoză: Moarte celulară programată, declanșată de celula însăși, de exemplu după leziuni ale ADN-ului.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
boală reziduală minimă: Celulele leucemice rămase după tratament în număr prea mic pentru a fi văzute la microscop, detectate prin citometrie în flux sau prin teste moleculare (în engleză, MRD).
calicheamicină: Antibiotic citotoxic din clasa enediinelor care se leagă în șanțul mic al ADN-ului și rupe ambele catene; derivații lui sunt încărcătura unor conjugate anticorp–medicament.
CD19: Proteină de pe suprafața limfocitelor B. Este ținta folosită de multe terapii care distrug aceste celule.
CD3: Complex de proteine asociat receptorului de celulă T, prin care se transmite semnalul de activare al limfocitului T.
celule Kupffer: Macrofagele ficatului. Elimină resturile și microbii și produc semnale de inflamație.
cerere de autorizare a unui produs biologic (BLA): Cererea de autorizare a unui medicament biologic depusă la FDA (Biologics License Application).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
citometrie în flux: Analiză de laborator care numără și caracterizează celulele dintr-o probă, pe măsură ce trec una câte una printr-un fascicul laser.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
condiționare (înaintea transplantului): Chimioterapia, uneori și iradierea, dată înaintea transplantului de celule stem, ca să distrugă măduva bolnavă și să prevină respingerea grefei.
conjugat anticorp–medicament (ADC): Medicament format dintr-un anticorp care recunoaște o țintă de pe celula tumorală, legat chimic de un medicament citotoxic (încărcătura), pe care îl duce direct la celulă.
cromozom Philadelphia (Ph+): Cromozom anormal, produs prin translocația dintre cromozomii 9 și 22, care formează gena de fuziune BCR::ABL1; boala cu acest cromozom se notează Ph+.
doza recomandată pentru faza 2 sau 3: Doza aleasă la sfârșitul unei etape de studiu pentru etapa următoare, pe baza siguranței și a activității observate.
efect de vecinătate: Distrugerea celulelor tumorale din jur de către încărcătura care iese din celula-țintă și trece prin membrane, inclusiv a celulelor fără țintă (în engleză, bystander effect).
eliminare mediată de țintă: Eliminare a unui medicament prin legarea de ținta lui; face ca expunerea să nu crească proporțional cu doza.
endozom: Veziculă formată din membrana celulei, prin care substanțele preluate de la suprafață intră în celulă.
epitop: Porțiunea scurtă dintr-un antigen pe care o recunoaște efectiv un limfocit T sau un anticorp.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
evaluare prioritară (Priority Review): Procedură FDA care scurtează termenul de decizie asupra unei cereri de autorizare; nu este o autorizare.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
farmacocinetică populațională: Analiză care descrie printr-un model statistic cum variază concentrațiile unui medicament între pacienți și ce factori explică diferențele.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
hepatocit: Celula principală a ficatului. Virusurile hepatitice B și D infectează această celulă.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
inducție și întreținere: Inducția este faza inițială a tratamentului, cu doze mai mari sau mai dese, care urmărește să obțină răspunsul. Întreținerea este faza următoare, care păstrează răspunsul obținut.
inhibitor de tirozin-kinază: Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
internalizare: Preluarea în interiorul celulei a complexului format de anticorp și receptorul lui, într-o veziculă numită endozom.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
încărcătură: Medicamentul citotoxic transportat de anticorp într-un conjugat anticorp–medicament (în engleză, payload).
leucemie acută limfoblastică cu precursori B (LAL B): Leucemie acută pornită din celulele tinere ale liniei limfocitelor B (blaști B), care înlocuiesc măduva normală.
limita de cuantificare: Cea mai mică valoare pe care o metodă de laborator o poate măsura cu precizie acceptabilă.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
linker: Legătura chimică dintre anticorp și încărcătură. Un linker clivabil se rupe în celulă, de exemplu sub acțiunea enzimelor din lizozom, și eliberează încărcătura.
lizozom: Compartiment al celulei care conține enzime digestive. În lizozom se rupe linkerul clivabil al multor conjugate.
medicament orfan: Statut acordat unui medicament pentru o boală rară, care îi aduce sprijin de reglementare și o perioadă de exclusivitate pe piață.
microtubuli: Filamente formate din tubulină, din care se construiește fusul de diviziune. Medicamentele care îi perturbă opresc celula în mitoză.
mielosupresie: Scăderea producției de celule sanguine în măduva osoasă, cu anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mortalitate fără recădere: Decesele din alte cauze decât revenirea bolii, de exemplu prin infecții sau complicații ale transplantului.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
neutropenie febrilă: Febră la un pacient cu un număr foarte scăzut de neutrofile. Este o urgență, din cauza riscului de infecție gravă.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație: Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
QTcF: Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
raport medicament–anticorp (DAR): Numărul mediu de molecule de încărcătură legate de un anticorp (în engleză, drug-to-antibody ratio).
raportul șanselor (OR): Compară șansa unui eveniment (de exemplu răspunsul) între două grupuri. Peste 1 înseamnă o șansă mai mare în grupul cu medicamentul studiat.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
reactivitate încrucișată: Legarea unui anticorp și de ținta omoloagă din altă specie; permite studiile de toxicologie la acea specie.
remisiune completă (CR / CRi): Dispariția leucemiei la examinările obișnuite, cu sub 5% blaști în măduvă; CRi = remisiune completă cu recuperarea incompletă a neutrofilelor sau a trombocitelor.
ruptură dublu-catenară a ADN-ului: Leziune în care ambele catene ale ADN-ului sunt tăiate în același loc; celula o repară greu, iar leziunile nereparate pot duce la moartea ei.
sindrom de obstrucție sinusoidală / boală veno-ocluzivă hepatică: Leziune a vaselor mici din ficat (sinusoidele), cu ficat mărit și dureros, icter, retenție de lichide și creștere în greutate (în engleză, SOS sau VOD).
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
supraviețuire fără evenimente: Timpul până la primul eveniment definit de studiu, de exemplu lipsa răspunsului, recăderea, o a doua tumoră sau decesul (în engleză, EFS).
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
terapie CAR-T: Tratament cu limfocite T ale pacientului, modificate genetic în laborator ca să recunoască o țintă de pe celula tumorală.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
toxicitate limitantă de doză: Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
transplant alogen de celule stem hematopoietice: Înlocuirea măduvei bolnavului cu celule stem hematopoietice de la un donator, după un tratament de condiționare.

Surse

38 de surse.

DiJoseph JF, Armellino DC, Boghaert ER, et al. Antibody-targeted chemotherapy with CMC-544: a CD22-targeted immunoconjugate of calicheamicin for the treatment of B-lymphoid malignancies. Blood. 2004;103(5):1807-1814. PubMed ↗ · DOI 10.1182/blood-2003-07-2466
Wyeth Pharmaceuticals LLC (Pfizer). BESPONSA (inotuzumab ozogamicin) for injection — Prescribing Information (versiunea 8, în vigoare din 06.02.2026), prin DailyMed / openFDA. FDA (prospect, DailyMed) ↗
FDA. Drugs@FDA: BLA 761040, BESPONSA — aprobare inițială 17.08.2017 (moleculă nouă, evaluare prioritară); supliment de eficacitate aprobat la 06.03.2024. FDA ↗
European Medicines Agency. Besponsa (inotuzumab ozogamicin): EPAR — pagina medicamentului (aviz CHMP 20.04.2017, autorizație 28.06.2017, revizia 12, actualizată 18.05.2026), accesată la 14.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Besponsa: EPAR — Public assessment report, EMA/289046/2017. EMA (raport de evaluare) (PDF) ↗
European Medicines Agency. Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 23-26 March 2026 (extinderi de indicație recomandate, inclusiv Besponsa). EMA ↗
Shor B, Gerber HP, Sapra P. Preclinical and clinical development of inotuzumab-ozogamicin in hematological malignancies. Mol Immunol. 2015;67(2 Pt A):107-116. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.molimm.2014.09.014
Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2016;375(8):740-753. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1509277
Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard of care in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: Final report and long-term survival follow-up from the randomized, phase 3 INO-VATE study. Cancer. 2019;125(14):2474-2487. PubMed ↗ · DOI 10.1002/cncr.32116
Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Advani AS, et al. Hepatic adverse event profile of inotuzumab ozogamicin in adult patients with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukaemia: results from the open-label, randomised, phase 3 INO-VATE study. Lancet Haematol. 2017;4(8):e387-e398. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S2352-3026(17)30103-5
McDonald GB, Freston JW, Boyer JL, DeLeve LD. Liver Complications Following Treatment of Hematologic Malignancy With Anti-CD22-Calicheamicin (Inotuzumab Ozogamicin). Hepatology. 2019;69(2):831-844. PubMed ↗ · DOI 10.1002/hep.30222
Kantarjian HM, Stock W, Cassaday RD, et al. Inotuzumab Ozogamicin for Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia in the INO-VATE Trial: CD22 Pharmacodynamics, Efficacy, and Safety by Baseline CD22. Clin Cancer Res. 2021;27(10):2742-2754. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.CCR-20-2399
Jabbour E, Gökbuget N, Advani A, et al. Impact of minimal residual disease status in patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia treated with inotuzumab ozogamicin in the phase III INO-VATE trial. Leuk Res. 2020;88:106283. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.leukres.2019.106283
Brivio E, Locatelli F, Lopez-Yurda M, et al. A phase 1 study of inotuzumab ozogamicin in pediatric relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (ITCC-059 study). Blood. 2021;137(12):1582-1590. PubMed ↗ · DOI 10.1182/blood.2020007848
Pennesi E, Michels N, Brivio E, et al. Inotuzumab ozogamicin as single agent in pediatric patients with relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia: results from a phase II trial. Leukemia. 2022;36(6):1516-1524. PubMed ↗ · DOI 10.1038/s41375-022-01576-3
O'Brien MM, Ji L, Shah NN, et al. Phase II Trial of Inotuzumab Ozogamicin in Children and Adolescents With Relapsed or Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Children's Oncology Group Protocol AALL1621. J Clin Oncol. 2022;40(9):956-967. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.21.01693
Pennesi E, Brivio E, Ammerlaan ACJ, et al. Inotuzumab ozogamicin combined with chemotherapy in pediatric B-cell precursor CD22+ acute lymphoblastic leukemia: results of the phase IB ITCC-059 trial. Haematologica. 2024;109(10):3157-3166. PubMed ↗ · DOI 10.3324/haematol.2023.284409
Peccatori N, Locatelli F, Ammerlaan ACJ, et al. Inotuzumab ozogamicin in paediatric very high risk first B-cell acute lymphoblastic leukaemia relapse (ITCC-059): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2026;13(7):e449-e459. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S2352-3026(26)00104-3
Iannicelli A, Locatelli F, Jiang Y, et al. Sinusoidal obstruction syndrome in children with B-acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) treated with inotuzumab ozogamicin: Results from the ITCC-059 trial. HemaSphere. 2026;10(8):e70448. PubMed ↗ · DOI 10.1002/hem3.70448
Wu JH, Pennesi E, Bautista F, et al. Population Pharmacokinetics of Inotuzumab Ozogamicin in Pediatric Relapsed/Refractory B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of Study ITCC-059. Clin Pharmacokinet. 2024;63(7):981-997. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s40262-024-01386-z
de Vries JF, Zwaan CM, De Bie M, et al. The novel calicheamicin-conjugated CD22 antibody inotuzumab ozogamicin (CMC-544) effectively kills primary pediatric acute lymphoblastic leukemia cells. Leukemia. 2012;26(2):255-264. PubMed ↗ · DOI 10.1038/leu.2011.206
Wynne J, Wright D, Stock W. Inotuzumab: from preclinical development to success in B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood Adv. 2019;3(1):96-104. PubMed ↗ · DOI 10.1182/bloodadvances.2018026211
Kantarjian H, Ravandi F, Short NJ, et al. Inotuzumab ozogamicin in combination with low-intensity chemotherapy for older patients with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukaemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19(2):240-248. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(18)30011-1
Stelljes M, Raffel S, Alakel N, et al. Inotuzumab Ozogamicin as Induction Therapy for Patients Older Than 55 Years With Philadelphia Chromosome-Negative B-Precursor ALL. J Clin Oncol. 2024;42(3):273-282. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.23.00546
Chevallier P, Leguay T, Delord M, et al. Inotuzumab Ozogamicin and Low-Intensity Chemotherapy in Older Patients With Newly Diagnosed CD22+ Philadelphia Chromosome-Negative B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2024;42(36):4327-4341. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.24.00490
ClinicalTrials.gov. NCT07476729: International Study for Treatment of Childhood Relapsed Precursor B-Cell ALL 2020 (IntReALL BCP 2020), fază 3, Charité Berlin (CTIS 2023-509392-17-00); ultima actualizare 17.03.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov, căutare după intervenție „inotuzumab OR CMC-544 OR PF-05208773” (interogare prin API v2), accesată la 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT05748171: A Study to Learn More About the Study Medicine Called Inotuzumab Ozogamicin (InO) in Children (1 to <18 Years) With First Relapse ALL (fază 2 randomizată, InO față de ALLR3). ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04307576: ALLTogether1 — A Treatment Study Protocol of the ALLTogether Consortium for Children and Young Adults (0-45 Years of Age) With Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukaemia. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03959085: A Phase 3 Randomized Trial of Inotuzumab Ozogamicin for Newly Diagnosed High-Risk B-ALL (Children's Oncology Group AALL1732). ClinicalTrials.gov ↗
Dang NH, Ogura M, Castaigne S, et al. Randomized, phase 3 trial of inotuzumab ozogamicin plus rituximab versus chemotherapy plus rituximab for relapsed/refractory aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2018;182(4):583-586. Text integral în PMC: PMC6200343. PubMed ↗ · DOI 10.1111/bjh.14820
Ricart AD. Antibody-drug conjugates of calicheamicin derivative: gemtuzumab ozogamicin and inotuzumab ozogamicin. Clin Cancer Res. 2011;17(20):6417-6427. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.CCR-11-0486
Wang R, Hu B, Pan Z, et al. Antibody-Drug Conjugates (ADCs): current and future biopharmaceuticals. J Hematol Oncol. 2025;18(1):51. PubMed ↗ · DOI 10.1186/s13045-025-01704-3
European Medicines Agency. Besponsa (inotuzumab ozogamicin): EPAR — Product information (rezumatul caracteristicilor produsului, anexele autorizației și prospectul), actualizat 18.05.2026, procedura VR/0000257310. Secțiunile 4.1 (indicații) și 4.2 (doze și mod de administrare), consultate la 18.10.2026. EMA (RCP) (PDF) ↗
European Medicines Agency. Besponsa: EPAR — Procedural steps taken and scientific information after authorisation, actualizat 18.05.2026 (EMA/VR/0000257310: aviz CHMP 26.03.2026, decizia Comisiei Europene 06.05.2026). EMA (etape procedurale) (PDF) ↗
European Medicines Agency, Clinical Trials Information System (CTIS). EU CT 2023-509392-17-00: IntReALL BCP 2020 — International Study for Treatment of Childhood Relapsed Precursor B-cell ALL 2020 (sponsor Charité – Universitätsmedizin Berlin). Pagina publică: statele membre cu autorizare, documentele publice (inclusiv protocolul redactat din 10.03.2026) și rubrica de rezultate, consultate la 18.10.2026. CTIS ↗
Pfizer Japan Inc. „ベスポンサ®点滴静注用”: aprobarea dozelor pediatrice în leucemia acută limfoblastică CD22-pozitivă recidivată sau refractară. Comunicat oficial, 26.03.2024 (tabelul produsului: aprobarea inițială 19.01.2018, extinderea 26.03.2024). Pfizer Japan (comunicat) ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03150693: A041501 — Inotuzumab Ozogamicin and Frontline Chemotherapy in Treating Young Adults With Newly Diagnosed B Acute Lymphoblastic Leukemia (Alliance for Clinical Trials in Oncology, National Cancer Institute), consultat la 18.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗