Sari la conținut
Cerere de programareProgramare
← Studii clinice în RomâniaMedicament aflat în studii clinice · fișă științifică

mocravimod

Cunoscut și ca: KRP203, KRP-203

Clasa: modulator selectiv al receptorului sfingozin-1-fosfat de tip 1Ținta: S1P1
Cuprins
  1. Pe scurt
  2. De reținut
  3. Cum acționează
  4. Siguranța
  5. Autorizări
  6. Etapele dezvoltării
  7. Studii publicate
  8. Administrare și farmacologie
  9. Ce nu am putut verifica
  10. Termeni explicați
  11. Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Mocravimod (KRP203) este o moleculă mică administrată oral, înrudită structural cu fingolimodul 1,28. Organismul îl transformă în mocravimod-fosfat, 13,14.
Mocravimod-fosfat modulează receptorul de pe limfocite și produce lui persistentă 2,5,14. În modelele , limfocitele T rămân în , iar activitatea antitumorală poate fi păstrată 7,8. La pacienți, numărul limfocitelor din sânge scade 8. Biopsiile medulare au arătat mai multe limfocite T decât la martori 9.
La 18.10.2026, registrele FDA și EMA nu arată o autorizație de punere pe piață pentru mocravimod 31,32,33,34. Are desemnări de în UE și în SUA, care nu sunt autorizații 31,32,33.
Înainte, mocravimod a fost studiat preclinic în transplantul de organ și clinic în colita ulcerativă și în lupusul cutanat 1,2,21,22. Dezvoltarea actuală privește hematopoietice 19. Studiul de fază 3 MO-TRANS (NCT05429632) compară mocravimod cu la adulți cu leucemie acută mieloidă 19. Tratamentul, și de , durează 12 luni 19. Studiul a inclus centre din România (detalii în „De reținut”) 19,23.
Clasa terapeuticămodulator selectiv al receptorului sfingozin-1-fosfat de tip 1 (S1P1), administrat oral, care reține limfocitele în organele limfoide (imunomodulator)
ȚintaS1P1 (S1PR1), receptorul cuplat cu proteina G prin care limfocitele T și B „simt” gradientul de sfingozin-1-fosfat. Prin el, limfocitele ies din ganglioni și din alte organe limfoide. Medicamentul acționează prin metabolitul fosforilat, mocravimod-fosfat.
Dezvoltat deDescoperit de Kyorin Pharmaceutical (Japonia), cu codul KRP-203 13,29. Novartis l-a studiat clinic între 2010 și 2018 și a fost sponsorul primelor studii la pacienți 20,21,22. Novartis a returnat licența către Kyorin în februarie 2018 29. În 2020, Priothera (Dublin, Irlanda) a preluat de la Kyorin activele și drepturile asupra mocravimod 29. Kyorin a păstrat licența exclusivă în Japonia și Coreea 29. Priothera SAS sponsorizează studiul de fază 3 MO-TRANS 19.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

  • MO-TRANS (fază 3, controlat cu ) este singurul studiu activ găsit în ClinicalTrials.gov după mocravimod, KRP203 și KRP-203 19. Pentru România, registrele nu spun același lucru 19,23:
    • ClinicalTrials.gov listează Institutul Clinic Fundeni ca „Recruiting”, iar Spitalul Clinic Colțea și Institutul Regional de Oncologie Iași ca „Withdrawn” (actualizare 17.07.2026) 19;
    • CTIS marchează România „Ended” din 24.09.2026, după autorizarea națională din 12.09.2024 23.
  • CTIS nu explică motivul încheierii 23. Statutul fiecărui centru se verifică în registre înaintea unei trimiteri 19,23.
  • Principalele criterii din MO-TRANS (lista completă este în registru) 19:
    • vârsta 18–75 de ani și leucemie acută mieloidă, fără leucemia acută promielocitară 19;
    • risc ELN intermediar sau înalt în prima remisiune completă sau orice risc în a doua remisiune completă, inclusiv 19;
    • transplant alogen planificat și profilaxie pe bază de tacrolimus 19;
    • sunt excluși pacienții cu profilaxie pe bază de ciclosporină, ATG, alemtuzumab sau abatacept 19;
    • sunt excluși și pacienții cu diabet zaharat, uveită ori 19.
  • În transplantul alogen, datele clinice de eficacitate provin din faza 1b cu 23 de pacienți și din analiza a 7 pacienți cu 8,12. Faza 1b nu a avut un braț randomizat fără mocravimod 8. Datele nu permit concluzii despre recidive sau supraviețuire 8,12.
  • Efectele de urmărit sunt cele de clasă ale modulatorilor S1P 10,16,18,23:
    • și la începutul tratamentului 16,18;
    • edemul macular 10,23;
    • creșterea 16;
    • , care este efectul farmacodinamic urmărit 16.
  • După doze repetate, timpii de înjumătățire sunt de aproximativ 100–140 de ore 16. Expunerea și efectul asupra limfocitelor pot persista după oprire, iar bradicardia se atenuează chiar în timpul tratamentului 14,16. Ciclosporina crește moderat expunerea, iar itraconazolul nu produce o interacțiune farmacocinetică relevantă în studiul disponibil 14.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: MO-TRANS

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

natura chimică
Moleculă mică sintetică, aminopropandiol înrudit structural cu fingolimodul. Denumirea bazei libere: 2-amino-2-[2-[2-cloro-4-(3-benziloxifeniltio)fenil]etil]propan-1,3-diol. Formula C24H26ClNO3S, masa moleculară 444,0 g/mol (baza liberă). În studiile s-a folosit forma de clorhidrat. 1,4,26,28
metabolit activ
Este un : organismul îl la mocravimod-fosfat, forma care acționează pe receptorul . Forma activă este (+) al metabolitului. La om, raportul expunerilor dintre medicamentul-mamă și metabolit este aproape de 1. 13,14,16
formulare
Capsule tari, administrate oral ( aprobat de EMA). 25

Mecanismul, pas cu pas

mocravimodmoleculă mică orală (capsule),promedicamentsângenucleu±mocravimodS1P1în membranaceluleilimfocitul T aldonatoruluiCalea pe care acționeazăgradient S1P: mult în sânge șilimfă, puțin în ganglionS1P1 pe membrana limfocituluiT±semnal modificatsemnalul de ieșire din ganglionlimfocitul T în sângemigrarea în intestin, piele, ficat(GVHD)Efectul asupra celulei / țesutuluiinternalizarea persistentă a S1P1(antagonism funcțional)limfopenie periferică, reversibilădupă oprirebiopsii medulare: T CD3+ și CD4+crescutereținere în ganglioni (preclinic)infiltrare redusă a organelor-țintăale GVHD (preclinic)activitate antitumorală păstrată(preclinic)12456La pacient: În leucemia acutămieloidă tratată prin transplantalogen, studiul urmăreșteprelungirea supraviețuirii fărărecidivă față de placebo. Ipoteza:mai puțină GVHD, cu efectulgrefă-contra-leucemie păstrat.În asociere: MO-TRANS: adăugat laprofilaxia GVHD pe bază detacrolimus. Faza 1b: cuciclosporină/metotrexat sautacrolimus/metotrexat. ÎnMO-TRANS nu sunt permiseciclosporina A, globulinaantitimocitară, alemtuzumabul șiabataceptul.378

mocravimod (medicamentul studiat) ținta medicamentul asociat± modulează

Pașii din desen

  1. Mocravimod se ia oral, o dată pe zi 19. Organismul îl fosforilează la mocravimod-fosfat, 13,14. Ambele forme circulă în cantități apropiate și au timpi de înjumătățire de aproximativ 100–140 de ore 16.
  2. Concentrația de (S1P) este mai mare în sânge și limfă decât în ganglion 35. Limfocitele T urmează acest gradient și ies din ganglion prin receptorul S1P1 5,35.
  3. După transplantul alogen, limfocitele T ale donatorului ies în sânge 5. Prin migrarea în intestin, piele și ficat, ele produc (GVHD) 5,7.
  4. Mocravimod-fosfat modulează receptorul S1P1 de pe membrana limfocitului T, pe care acționează preferențial 2,5,14. Produce persistentă a receptorului 14. Limfocitul nu mai răspunde la semnalul de ieșire 5.
  5. În faza 1b, limfocitele din sânge au rămas sub 0,7 × 10⁹/L sub tratament 11. periferică a fost reversibilă după oprire 11. Biopsiile medulare au arătat mai multe limfocite T + și CD4+ decât la martori 9.
  6. La șoarece, mocravimod a dus la reținerea limfocitelor T CD4+ ale donatorului în ganglioni 7. Infiltrarea timusului și severitatea GVHD au scăzut, iar supraviețuirea s-a îmbunătățit 7. Activitatea antitumorală împotriva unui limfom din ganglion a fost păstrată 7,8.
  7. Ipoteza: limfocitele T ale donatorului, reținute lângă celulele de leucemie acută mieloidă reziduale din măduvă, susțin și reduc recidivele 8,14. Beneficiul clinic nu este încă demonstrat într-un studiu randomizat 19.
  8. MO-TRANS adaugă mocravimod sau la profilaxia GVHD pe bază de tacrolimus, timp de 12 luni 19. Criteriul principal este la 12 luni 19.

Ținta și dovezile preclinice

Limfocitele T și B au nevoie de receptorul ca să iasă din 13,35. Agoniștii S1P1 din aceeași clasă (fingolimod-fosfat, siponimod, KRP203) produc receptorului 5. Limfocitele devin astfel insensibile la semnalul de ieșire. Fenomenul se numește 5.
Mocravimod este un 13. îl in vivo la mocravimod-fosfat, forma care blochează ieșirea limfocitelor din organele limfoide 13,14. Limfocitele din sânge rămân reduse în timpul administrării continue 14. Autorii consideră că persistența se explică probabil prin internalizarea susținută a S1P1 14.
Activitatea pe receptorul S1P3 nu este descrisă la fel în toate publicațiile 2,3,13:
  • în testele din 2006, KRP-203-fosfat a activat S1P1, iar pe S1P3 a depășit 1000 nM, spre deosebire de fingolimod-fosfat 2;
  • un alt grup raportează pe S1P1 valori numite ED50 de 0,84 nM (KRP203) și 0,33 nM (forma fosforilată) 3;
  • același grup raportează pentru S1P1 o selectivitate de 5 ori față de S1P3 și de 100 de ori față de S1P2 și S1P5 3;
  • un studiu clinic descrie un agonism parțial pe receptorul S1P3 uman, care ar reduce riscul de 13.
Alte rezultate din modelele murine de 6,7:
  • KRP203 singur a indus limfocitelor T ale donatorului în organele limfoide secundare și a redus severitatea bolii grefă-contra-gazdă () acute 6;
  • a fost mai bine păstrat decât cu ciclosporina 6;
  • asocierea cu ciclofosfamidă posttransplant a redus migrarea limfocitelor T ale donatorului în intestin și piele 6;
  • administrarea profilactică a protejat epiteliul medular al timusului și a scăzut producția de limfocite T autoreactive 7.
Alte efecte, observate numai în laborator 27,28:
  • în teste enzimatice, mocravimod a activat unele kinaze ale fosfoinozitidelor: PI5P4Kα și PI4KIIβ 28;
  • în aceleași teste, a inhibat altele: PI5P4Kβ și γ, PI4KIIα, clasa I , δ, γ 28;
  • în celule de glioblastom, a modificat nivelurile fosfoinozitidelor 28;
  • în celule de leucemie acută mieloidă cu FLT3-ITD și anumite mutații NRAS, a refăcut sensibilitatea la inhibitorii FLT3 27;
  • celulele cu mutația NRAS G12C nu au răspuns, în modelele testate 27.
Relevanța clinică a acestor observații de laborator nu este cunoscută 27,28.

Profilul de siguranță cunoscut

limfopenie periferică, bradicardie și bloc atrioventricular la începutul tratamentului, edem macular și altele; frecvențe și conduită.

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Limfopenie periferică
  • Este efectul farmacodinamic urmărit, compatibil cu retenția limfocitelor în .
  • s-a observat și unor limfocite T ale donatorului (vezi „Cum acționează”).
  • După transplant, limfocitele T CD4+ au rămas sub 100/µL în timpul tratamentului, iar limfocitele T CD8+ și-au revenit mai repede.6,11,16
Bradicardie și bloc atrioventricular la începutul tratamentului
  • La voluntari, scăderea inițială a frecvenței cardiace, corectată cu , a fost de aproximativ 10–15 bătăi/minut la 1,2–3,0 mg/zi.
  • Efectul s-a atenuat în continuarea tratamentului, iar nu s-a prelungit.
  • de grad 2 benign la doze unice mari și un caz de bloc Mobitz I recurent, ușor, la 3,0 mg/zi.
  • a redus episoadele de din prima săptămână (schema la „Administrare și farmacologie”).
  • La șobolan, a fost nevoie de o doză de mocravimod-fosfat de zece ori mai mare decât de fingolimod-fosfat pentru bradicardie tranzitorie.
  • Acest rezultat nu dovedește lipsa activității pe receptorul S1P3 uman.2,13,15,16,18
Edem macular
  • În rezumatul EBMT 2019, a apărut la 3 din 23 de pacienți transplantați și s-a rezolvat fără sechele.
  • Autorii precizau atunci că incidența de fond după transplant nu era cunoscută.
  • În MO-TRANS, incidența era de aproximativ 14% la data-limită 06.06.2024, după justificarea sponsorului din CTIS. Cifra nu este separată pe brațe, iar nu toate cazurile au fost simptomatice.
  • FDA a cerut detalii despre fiecare caz, iar randomizarea a fost oprită temporar (vezi „Etapele dezvoltării”).10,23
Edem periferic
Un caz din 23 în studiul de fază 1b, considerat efect legat de modularea receptorilor S1P, rezolvat fără sechele.10
Creșterea transaminazelor
  • Un voluntar din cohorta de 3,0 mg/zi a întrerupt tratamentul pentru o creștere asimptomatică a .
  • MO-TRANS exclude pacienții cu AST/ALT peste 2,5 × sau bilirubină totală peste 1,5 mg/dL.16,19
Alte evenimente adverse frecvente
  • La voluntari: cefalee, amețeală și oboseală, ușoare sau moderate.
  • În colita ulcerativă: tulburări gastrointestinale și cefalee.13,15

Autorizări de punere pe piață

Fără autorizare de punere pe piață.

La data verificării (18.10.2026) nu am găsit nicio autorizare de punere pe piață pentru acest medicament. Accesul are loc de regulă prin studii clinice. În anumite situații pot exista programe de acces compasional sau alte mecanisme autorizate; disponibilitatea și condițiile se verifică individual cu medicul și autoritățile competente.

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

17 etape, 2005–2027.
  1. 2005
    1. Sunt publicate primele date cu KRP-203, în transplanturi de piele și de cord la șobolan. La cobai, tendința de a fost mai mică decât cu fingolimodul1
  2. 2006
    1. Este publicat profilul de activitate al metabolitului fosforilat pe și S1P3. Primul studiu la om, cu la voluntari sănătoși, are identificatorul EudraCT 2006-006814-13. Rezumatul disponibil nu precizează data începerii2,15
  3. 2010
    1. 12.2010Novartis începe studiul de fază 2 în colita ulcerativă refractară (NCT01375179). Studiul este oprit înainte de termen în 2012, după 27 de pacienți21
  4. 2011
    1. 02.2011Începe studiul de fază 2 în lupusul eritematos cutanat subacut (NCT01294774). Are 10 pacienți și se încheie în 201222
  5. 2013
    1. 06.2013Începe studiul de fază 1b CKRP203A2105 (NCT01830010), la pacienți cu hemopatii maligne care primesc . Se încheie în august 2018, cu 23 de pacienți20
  6. 2020
    1. 10.2020Priothera, companie fondată în 2020 la Dublin, anunță o finanțare de 30 de milioane de euro. Preia de la Kyorin activele mocravimod, iar Kyorin păstrează licența exclusivă în Japonia și Coreea29,30
  7. 2021
    1. 10.2021În UE, mocravimod primește la 15.10.2021 desemnarea de EU/3/21/2504, pentru tratament în transplantul de celule stem hematopoietice. FDA acordă la 27.10.2021 desemnarea de medicament orfan pentru prevenirea 31,33
  8. 2022
    1. 03.2022Priothera anunță desemnările de medicament orfan de la FDA și EMA. Comunicatul le prezintă în contextul tratamentului leucemiei acute mieloide la pacienții cu transplant alogen de celule stem hematopoietice24
    2. 06.2022Începe studiul de fază 3 MO-TRANS (NCT05429632, EudraCT 2021-002864-36): mocravimod 1 mg sau 3 mg față de , timp de 12 luni19
  9. 2023
    1. 01.2023Sunt publicate integral rezultatele studiului de fază 1b în transplantul alogen (Transplant Cell Ther, numărul din ianuarie 2023, online din noiembrie 2022)8
    2. 08.2023EMA aprobă EMEA-003304-PIP01-22 (decizia P/0310/2023), cu amânare și derogare parțială25
    3. 11.2023FDA acordă la 14.11.2023 o a doua desemnare de medicament orfan, pentru îmbunătățirea rezultatelor după transplantul de celule stem hematopoietice în hemopatiile maligne32
  10. 2024
    1. 08.2024MO-TRANS este transferat în sistemul european CTIS, ca 2024-512752-38-00. Prima decizie favorabilă este din 08.08.2024, iar cea pentru România din 12.09.202423
    2. 08.2024La cererea FDA, sponsorul oprește temporar randomizarea în MO-TRANS din 30.08.2024 (în România din 13.09.2024). FDA a cerut detalii despre toate cazurile de . Tratamentul pacienților deja incluși nu a fost oprit23
  11. 2025
    1. 09.2025Statele membre UE aprobă la 09.09.2025 o modificare substanțială a protocolului, iar recrutarea în MO-TRANS se reia23
  12. 2026
    1. 02.2026Este publicat studiul de interacțiuni cu itraconazol și ciclosporină (online din octombrie 2025). În 2026 sunt făcute publice ca preprinturi și studiile de fază 1 la voluntari14,15,16,18
  13. 2027
    1. 05.2027ClinicalTrials.gov estimează 366 de participanți, finalizarea primară a MO-TRANS în mai 2027 și finalizarea completă în noiembrie 2029 (actualizare 17.07.2026). CTIS indică separat 01.06.2028 ca dată estimată de încheiere globală. Calendarul diferă între registre19,23

Studii publicate

6 studii.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

CKRP203A2105 (fază 1b, transplant alogen)

Faza 1bDertschnig S, Gergely P, Finke J et al. Mocravimod, a selective sphingosine-1-phosphate receptor modulator, in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for malignancy. Transplant Cell Ther 2023;29(1):41.e1–41.e9; PMID 36343893Grefarea neutrofilelorla toți pacienții; mediana 16 zile (interval 12–45)

ClinicalTrials.gov · NCT01830010 ↗Dertschnig S, Gergely P, Finke J et al. Mocravimod, a selective sphingosine-1-phosphate receptor modulator, in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for malignancy. Transplant Cell Ther 2023;29(1):41.e1–41.e9; PMID 36343893 ↗Dertschnig S, Passweg J, Bucher C, Medinger M, Tzankov A. Mocravimod, a S1P receptor modulator, increases T cell counts in bone marrow biopsies from patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cell Immunol 2023;388–389:104719; PMID 37141843 ↗Heim D, Passweg J, Medinger M et al. GVHD prophylaxis with KRP203, a sphingosine-1-phosphate receptor modulator, is safe and may have the potential to improve survival in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2019;54(Suppl 1), rezumatul EBMT P229 (neindexat separat în PubMed) ↗Dertschnig S, Finke J, Heim D et al. A two-part, single- and two-arm randomized, open-label study to evaluate the safety, tolerability and pharmacokinetics of the S1P receptor modulator KRP203 in subjects with hematological malignancies. HemaSphere 2022;6(Suppl), rezumatul EHA S235 (neindexat separat în PubMed) ↗Medinger M, Passweg J, Bucher C et al. Mocravimod improves overall survival in AML patients undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation. HemaSphere 2023;7(Suppl), rezumatul EHA P1282 (analiză post-hoc) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă mocravimod (KRP203) poate fi adăugat în siguranță la profilaxia standard a la pacienții cu hemopatii maligne care primesc , și cum se comportă farmacocinetic medicamentul și metabolitul lui.

Cum au lucrat

23 de pacienți cu hemopatii maligne cu risc intermediar sau înalt, tratați prin transplant alogen. Dintre ei, 7 aveau leucemie acută mieloidă. Centrele au fost în Elveția, Germania și Franța. Rezumatele disponibile nu dau numărul pacienților cu leucemie acută limfoblastică.

Studiu deschis, în două părți. Partea 1 a avut un singur braț: 3 mg/zi cu ciclosporină/metotrexat, 10 pacienți. Partea 2 a fost randomizată, cu două brațe: 1 mg/zi cu ciclosporină/metotrexat și 3 mg/zi cu tacrolimus/metotrexat, 13 pacienți. Tratamentul a început înaintea transplantului (schema la „Administrare și farmacologie”).

Criteriul principal: Siguranța și tolerabilitatea. Criterii secundare: farmacocinetica mocravimod și a mocravimod-fosfat și supraviețuirea fără GVHD și fără recidivă la 6 luni după ultimul tratament.

Rezultatele principale

Grefarea neutrofilelorla toți pacienții; mediana 16 zile (interval 12–45)rezumatul EBMT 2019
GVHD acută de grad III–IV5 din 23 de pacienți (22%)GVHD cronică moderată la 57% și severă la 9% (rezumatul EHA 2022)
Supraviețuirea la 100 de zile / la 1 an (EBMT 2019)96% / 0,75 (estimare Kaplan–Meier)rezumatul EBMT 2019, pe tot lotul
Supraviețuirea la 1 an, pe brațe (EHA 2022)100% (3 mg + ciclosporină), 67% (1 mg + ciclosporină), 36% (3 mg + tacrolimus)raport separat, cu altă urmărire; efective mici
Recăderi2/6 (1 mg + ciclosporină), 4/10 (3 mg + ciclosporină), 4/7 (3 mg + tacrolimus)timpul median până la recădere: 749 de zile
Limfocite în sânge pe durata tratamentuluisub 0,7 × 10⁹/L în toate brațele, cu revenire după oprirea la ziua 111în biopsiile medulare (9 tratați față de 10 martori), limfocitele T CD3+ și CD4+ au fost mai numeroase la zilele 30 și 90

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că mocravimod poate fi adăugat în siguranță la profilaxia standard. Nu au observat un efect negativ asupra grefării și a rezultatelor transplantului. După autori, datele susțin un studiu mai mare, într-o populație omogenă cu leucemie acută mieloidă. Studiul nu a avut un braț randomizat fără medicament. O analiză a comparat 7 pacienți cu cu 9 martori dintr-un singur centru. Ea a sugerat o supraviețuire mai bună (probabilitate bayesiană de 93%), o ipoteză care trebuie confirmată.8,9,10,11,12,20

Siguranța

Rezumatul EBMT 2019 raportează 11 evenimente adverse grave suspectate ca legate de medicament. Edemul macular a apărut la 3 pacienți, iar edemul periferic la 1. Toate s-au rezolvat fără sechele. Au încheiat tratamentul 16 din 23 de pacienți (110 zile în rezumatul EBMT, zilele 1–111 în celelalte surse).

KRP203 în colita ulcerativă moderat activă refractară

Faza 2 (studiu de demonstrare a conceptului)Radeke HH, Stein J, Van Assche G et al. A multicentre, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of the S1P receptor agonist KRP203 in patients with moderately active refractory ulcerative colitis. Inflamm Intest Dis 2020;5(4):180–190; PMID 33313070Remisiune clinică la 8 săptămâni2/14 (14%)

ClinicalTrials.gov · NCT01375179 ↗Radeke HH, Stein J, Van Assche G et al. A multicentre, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of the S1P receptor agonist KRP203 in patients with moderately active refractory ulcerative colitis. Inflamm Intest Dis 2020;5(4):180–190; PMID 33313070 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă KRP203 induce la pacienții cu colită ulcerativă moderat activă, refractară la 5-aminosalicilați.

Cum au lucrat

Pacienți cu colită ulcerativă moderat activă, refractară la 5-aminosalicilați. Au fost înrolați 27 de pacienți înainte de oprirea studiului. Pentru eficacitate au fost evaluați 22: 14 cu KRP203 și 8 cu .

Studiu multicentric, randomizat, , controlat cu placebo, timp de 8 săptămâni. KRP203 s-a dat în doze crescute treptat: 0,3 mg/zi în zilele 1–4, 0,6 mg/zi în zilele 5–8 și 0,9 mg/zi în zilele 9–12. Doza-țintă a fost 1,2 mg/zi.

Criteriul principal: Remisiunea clinică: scor Mayo parțial 0–1 și scor Baron modificat 0–1, cu subscor de sângerare rectală 0.

Rezultatele principale

Remisiune clinică la 8 săptămâni2/14 (14%)față de 0/8 (0%)diferență nesemnificativă statisticnu a atins pragul minim de relevanță clinică stabilit
Limfocite din sângescădere marcată a limfocitelor T CD4+ și CD8+ naive și de memorie centrală și a limfocitelor Befect farmacodinamic așteptat

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că KRP203 a fost sigur și bine tolerat, fără evenimente cardiace legate de medicament. Medicamentul nu a atins pragul minim de eficacitate clinică. Diferența față de placebo nu a fost semnificativă în acest studiu mic. Autorii sugerează studii cu un design mai bun și cu mai mulți pacienți.13,21

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente adverse au fost tulburările gastrointestinale și cefaleea. Nu au fost raportate evenimente cardiace legate de medicament.

Studiile de interacțiune cu itraconazol și ciclosporină

Faza 1Huntjens DR, Oehen S, Kueenburg E. Clinical assessment of mocravimod as a victim of drug-drug interactions via CYP3A4 metabolism and transporters. Clin Pharmacol Drug Dev 2026;15(2):e1622; PMID 41159960Cu itraconazolIC 90% ale rapoartelor mediilor geometrice pentru Cmax și ASC0–∞ integral în 80–125%, pentru ambele forme

Huntjens DR, Oehen S, Kueenburg E. Clinical assessment of mocravimod as a victim of drug-drug interactions via CYP3A4 metabolism and transporters. Clin Pharmacol Drug Dev 2026;15(2):e1622; PMID 41159960 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă inhibitorii și ai transportorilor folosiți curent după transplant (itraconazol, ciclosporină) modifică expunerea la mocravimod și la mocravimod-fosfat.

Cum au lucrat

Voluntari sănătoși. Au fost înrolați 25 în studiul cu itraconazol și 21 în cel cu ciclosporină. Comparațiile farmacocinetice au inclus 19 participanți în fiecare studiu.

Două studii deschise, în două perioade, cu secvență fixă. Participanții au primit întâi mocravimod 3 mg singur. Apoi l-au primit împreună cu itraconazol 200 mg o dată pe zi sau cu ciclosporină 100 mg de două ori pe zi.

Criteriul principal: Raportul mediilor geometrice (IC 90%) pentru Cmax și ASC0–∞ ale medicamentului și metabolitului, cu și fără medicamentul asociat.

Rezultatele principale

Cu itraconazolIC 90% ale rapoartelor mediilor geometrice pentru Cmax și ASC0–∞ integral în 80–125%, pentru ambele formefără interacțiune farmacocinetică relevantă în condițiile studiului
Cu ciclosporină — mocravimodCmax de 1,15 ori și ASC0–∞ de 1,31 ori mai mariASC în afara limitelor de echivalență
Cu ciclosporină — mocravimod-fosfatCmax de 1,87 ori și ASC0–∞ de 1,46 ori mai mariinteracțiune moderată, atribuită probabil inhibării BCRP la absorbție

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că farmacocinetica medicamentului și a metabolitului este cu și fără itraconazol. Administrat cu ciclosporină, mocravimod are o interacțiune moderată.14

Siguranța

Nu au apărut evenimente adverse grave sau decese. Cele mai frecvente au fost bradicardia și scăderea numărului de limfocite, efecte așteptate ale clasei.

Primul studiu la om, cu doze unice crescătoare (voluntari sănătoși)

Faza 1Huntjens D, Klingbiel D, Hasskarl J. A randomized, double-blind, placebo-controlled, single ascending oral dose study of mocravimod. medRxiv 2026 (preprint, neindexat în PubMed)Timpul până la concentrația maximă6–11 ore (medie)

Huntjens D, Klingbiel D, Hasskarl J. A randomized, double-blind, placebo-controlled, single ascending oral dose study of mocravimod. medRxiv 2026 (preprint, neindexat în PubMed) ↗

Ce au vrut să afle

Care sunt siguranța, tolerabilitatea, farmacocinetica și unor doze unice de mocravimod la adulți sănătoși.

Cum au lucrat

136 de adulți sănătoși (EudraCT 2006-006814-13).

Studiu randomizat, , controlat cu . au fost de 0,01–40 mg. O cohortă separată, de 3 mg, a studiat efectul alimentelor.

Criteriul principal: Siguranța și tolerabilitatea, farmacocinetica și efectul asupra limfocitelor.

Rezultatele principale

Timpul până la concentrația maximă6–11 ore (medie)absorbție lentă
Timpul de înjumătățire terminal91–132 de oreexpunere proporțională cu doza de la 2 mg
Limfocite din sângescădere semnificativă, dependentă de doză, de la 2 mgrevenire la valoarea inițială în toate grupurile, cu excepția dozelor celor mai mari

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că dozele unice de până la 40 mg au fost sigure și bine tolerate. Farmacocinetica a fost previzibilă, cu efectele farmacodinamice așteptate. Lucrarea este un preprint (medRxiv, 2026), fără evaluare colegială.15

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente adverse au fost cefaleea, amețeala și oboseala, ușoare sau moderate. La dozele mari au apărut bradicardie tranzitorie și bloc atrioventricular de grad 2 benign. Nu au apărut evenimente adverse grave.

Studiul cu doze multiple crescătoare (voluntari sănătoși)

Faza 1Huntjens D, Klingbiel D, Hasskarl J. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of multiple ascending doses of mocravimod in healthy volunteers. medRxiv 2026 (preprint, neindexat în PubMed)Reducerea maximă a limfocitelor (media geometrică)65%, 74%, 83% și 77% la 0,6, 1,2, 2,0 și 3,0 mg

Huntjens D, Klingbiel D, Hasskarl J. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of multiple ascending doses of mocravimod in healthy volunteers. medRxiv 2026 (preprint, neindexat în PubMed) ↗Huntjens D, Klingbiel D, Hasskarl J. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of mocravimod after single and multiple oral dosing in healthy Japanese participants. Research Square 2026 (preprint) ↗

Ce au vrut să afle

Care sunt siguranța, farmacocinetica și efectele asupra limfocitelor și frecvenței cardiace ale administrării zilnice repetate de mocravimod.

Cum au lucrat

60 de bărbați sănătoși, în cinci cohorte. Un preprint separat descrie 64 de participanți japonezi (40 cu , 24 cu doze multiple).

Studiu randomizat, , controlat cu . Dozele zilnice au fost de 0,3, 0,6, 1,2 sau 3,0 mg, timp de 14 zile. O cohortă a primit 2,0 mg pe zi, timp de 28 de zile. Ritmul cardiac a fost urmărit prin monitorizare Holter.

Criteriul principal: Siguranța și tolerabilitatea, farmacocinetica și farmacodinamia (numărul absolut de limfocite).

Rezultatele principale

Reducerea maximă a limfocitelor (media geometrică)65%, 74%, 83% și 77% la 0,6, 1,2, 2,0 și 3,0 mgrevenire peste limita inferioară a normalului după oprire
Frecvența cardiacă (corectată cu placebo)scădere inițială de aproximativ 10–15 bătăi/minut la 1,2–3,0 mgatenuată în continuarea tratamentului; fără prelungirea QT
Farmacocineticaacumulare de 5–7 ori; timp de înjumătățire de aproximativ 100–140 de ore pentru ambele formeraport medicament/metabolit aproape de 1

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că dozele zilnice au fost în general bine tolerate. Concluzia privește dozele de până la 3,0 mg timp de 14 zile și de 2,0 mg timp de 28 de zile. Au apărut efectele de clasă așteptate asupra limfocitelor și a frecvenței cardiace. Lucrarea este un preprint (medRxiv, 2026).16,17

Siguranța

Nu au fost raportate decese sau evenimente adverse grave. La 3,0 mg s-au raportat o întrerupere pentru creșterea transaminazelor asimptomatică și un caz de bloc atrioventricular de grad 2 Mobitz I recurent, ușor.

Studiul schemelor de creștere treptată a dozei (voluntari sănătoși)

Faza 1Huntjens D, Klingbiel D, Hasskarl J. Titration regimens mitigate mocravimod-induced negative chronotropic effect while preserving the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. medRxiv 2026 (preprint, neindexat în PubMed)

Huntjens D, Klingbiel D, Hasskarl J. Titration regimens mitigate mocravimod-induced negative chronotropic effect while preserving the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. medRxiv 2026 (preprint, neindexat în PubMed) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă începerea tratamentului cu doze crescute treptat reduce scăderea inițială a frecvenței cardiace, fără să modifice farmacocinetica și efectul asupra limfocitelor.

Cum au lucrat

56 de adulți sănătoși randomizați (53 au încheiat studiul).

Studiu randomizat, , controlat cu , de 21 de zile. Schema DT1 a crescut doza de la 0,3 la 2,0 mg, în trepte de câte 4 zile. Schema DT2 a dat 0,5 mg până în ziua 14, 1,2 mg în zilele 15–18, apoi 2 mg. Celelalte brațe au primit de 2 mg sau placebo.

Criteriul principal: Numărul episoadelor de bradicardie în zilele de începere și de creștere a dozei, pe monitorizarea Holter de 24 de ore.

Rezultatele principale

Episoade de bradicardie în prima săptămânămai puține cu ambele scheme de titrarefață de doza fixă de 2 mg de la începutdiferența nu a mai fost evidentă după ziua 9în concordanță cu dezvoltarea toleranței
Limfopenia la ziua 21comparabilă între schemeexpunerea cu DT2 a fost mai mică la ziua 21

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că ambele scheme de creștere treptată a dozei au redus de la începutul tratamentului. Profilul farmacocinetic și farmacodinamic a fost păstrat. Lucrarea este un preprint (medRxiv, 2026).18

Siguranța

Evenimentele adverse au avut frecvență și distribuție similare cu placebo. Nu au apărut evenimente adverse grave.

Administrare și farmacologie

administrare și doze în studiul de fază 3, absorbție, distribuție, timp de înjumătățire și acumulare, metabolizare și eliminare, interacțiuni medicamentoase, farmacodinamie, creșterea treptată a dozei.
administrare și doze în studiul de fază 3
  • Oral, o dată pe zi, 1 mg sau 3 mg, timp de 12 luni, adăugat la profilaxia pe bază de tacrolimus, în MO-TRANS.
  • În studiul de fază 1b (NCT01830010), 1 mg sau 3 mg pe zi s-au dat în zilele de studiu 1–111, cu transplantul în ziua 11.
  • Rezumatul EBMT 2019 descrie aceeași schemă ca 110 zile: 10 zile înaintea transplantului și 100 de zile după.10,11,19,20
absorbție
  • Absorbție lentă: concentrația maximă se atinge la 6–11 ore după o .
  • Alimentele au avut un efect minim asupra farmacocineticii (cohorta de 3 mg).15,17
distribuție, timp de înjumătățire și acumulare
  • Distribuție extinsă.
  • terminal a fost de 91–132 de ore după doze unice.
  • După doze repetate, a fost de aproximativ 100–140 de ore, atât pentru mocravimod, cât și pentru mocravimod-fosfat.
  • se atinge în 14–28 de zile, cu o acumulare de aproximativ 5–7 ori.
  • Expunerea crește aproximativ proporțional cu doza (pentru dozele unice de cel puțin 2 mg).15,16,17
metabolizare și eliminare
  • În umane predomină metabolizarea oxidativă (70–78%, în principal prin ).
  • contribuie cu 10–12%.
  • Mocravimod-fosfat este transformat înapoi în medicamentul-mamă sau oxidat în mică măsură (CYP1A1).
  • Excreția renală este considerată probabil minoră: autorii nu au identificat excreție urinară.
  • În teste in vitro, ambele forme au fost substraturi ale transportorilor și P-gp.14
interacțiuni medicamentoase
  • Itraconazol 200 mg/zi nu a modificat semnificativ expunerea la mocravimod 3 mg și la metabolitul lui.
  • Ciclosporina 100 mg de două ori pe zi a crescut moderat expunerea. a medicamentului a crescut de 1,31 ori, iar și ASC ale metabolitului de 1,87 și 1,46 ori.
  • Cauza probabilă este inhibarea BCRP la absorbție.
  • În MO-TRANS, ciclosporina nu este permisă ca profilaxie a GVHD.14,19
farmacodinamie
  • În studiul cu doze repetate la voluntari, scăderea limfocitelor din sânge a apărut de la 0,6 mg/zi.
  • Reducerea maximă a mediei geometrice a limfocitelor a fost de 65%, 74%, 83% și 77% la 0,6, 1,2, 2,0 și 3,0 mg.
  • În toate cohortele acestui studiu, limfocitele au revenit peste limita inferioară a normalului în perioada de urmărire.
  • Efectul asupra frecvenței cardiace este descris la „Profilul de siguranță cunoscut”.16
creșterea treptată a dozei
  • Au fost testate două scheme de creștere treptată a dozei, de la 0,3 mg sau 0,5 mg până la 2 mg.
  • Față de începerea directă cu 2 mg, ambele au redus episoadele de din prima săptămână.
  • Diferența a dispărut după ziua 9.
  • la ziua 21 a fost comparabilă între scheme.18

Ce nu am putut verifica

7 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

  • Rezultatele de fază 3 ale MO-TRANS: supraviețuirea fără recidivă la 12 luni, supraviețuirea globală la 24 de luni, siguranța la 1 mg și 3 mg. Nu am găsit rezultate în ClinicalTrials.gov, în CTIS sau în publicațiile indexate, la 18.10.2026. ClinicalTrials.gov estimează finalizarea primară în mai 2027. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Incidența edemului macular pe brațe în MO-TRANS și concluziile analizei cerute de FDA în 2024. CTIS dă numai incidența globală din justificarea sponsorului și data reluării recrutării (vezi „Profilul de siguranță cunoscut”). Nu am găsit o publicație sau un rezumat de congres cu aceste date. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Motivul încheierii participării României la MO-TRANS și situația pacienților români deja incluși. CTIS marchează România „Ended” din 24.09.2026, fără motiv publicat. ClinicalTrials.gov încă listează Fundeni ca „Recruiting” (actualizare 17.07.2026). Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Rezultatele detaliate pe brațe ale fazei 1b (NCT01830010), din articolul publicat în Transplant Cell Ther. Lipsesc incidența cumulată a GVHD și a recidivelor și numărul pacienților cu leucemie acută limfoblastică. Articolul nu este disponibil în PMC, iar rezumatul indexat nu dă cifre. Cifrele din fișă provin din rezumatele EBMT 2019 și EHA 2022. Ele raportează supraviețuirea diferit: 0,75 la 1 an pe tot lotul, respectiv 100%, 67% și 36% pe brațe. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Valorile EC50 ale mocravimod-fosfat pe toate subtipurile de receptor S1P (S1P1–S1P5) și dovada directă, la om, a enzimei care fosforilează mocravimod. Un studiu clinic numește sfingozin-kinaza 2, fără un experiment separat la om. Datele publicate pentru S1P1 și S1P3 nu concordă între grupuri (vezi „Cum acționează”). Nu extrapolăm mecanismul fingolimodului. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Rezultatele studiului de fază 2 în lupusul eritematos cutanat subacut (NCT01294774). Studiul s-a încheiat în octombrie 2012, cu 10 pacienți. Registrul nu are rezultate postate, iar căutarea în PubMed și Europe PMC nu a găsit o publicație. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Publicarea cu evaluare colegială a celor patru studii de fază 1 la voluntari sănătoși (doze unice, doze multiple, participanți japonezi, creșterea treptată a dozei). Studiile sunt, deocamdată, numai preprinturi (medRxiv, Research Square, 2026). Alte date farmacocinetice și cardiace la voluntari sunt deja publicate în articolul evaluat colegial despre interacțiuni. Ultima căutare: 18.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 18.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

56 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

adjuvant
Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
analiză post-hoc
Analiză decisă după strângerea datelor, neprevăzută în protocol; rezultatele ei generează ipoteze, nu le confirmă.
antagonism funcțional
Blocarea unui receptor de către o substanță care îl activează la început, apoi îl face să intre în celulă, astfel încât celula nu mai răspunde la semnalul natural.
apoptoză
Moarte celulară programată, declanșată de celula însăși, de exemplu după leziuni ale ADN-ului.
ASC
Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
bioechivalență
Expunere practic identică la un medicament în două situații comparate: intervalul de încredere al raportului expunerilor rămâne între 80% și 125%.
bloc atrioventricular
Întârzierea sau întreruperea trecerii impulsului electric de la atrii la ventriculi; în gradul 2 Mobitz I, întârzierea crește treptat până la o bătaie care lipsește.
boala grefă-contra-gazdă (GVHD)
Complicație a transplantului alogen în care limfocitele T ale donatorului atacă țesuturile primitorului, mai ales pielea, intestinul și ficatul.
bradicardie
Frecvență cardiacă mai mică decât normalul, de obicei sub 60 de bătăi pe minut.
CD3
Complex de proteine asociat receptorului de celulă T, prin care se transmite semnalul de activare al limfocitului T.
Cmax
Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
combinație în doză fixă
Două sau mai multe substanțe active în același comprimat sau în aceeași capsulă, în proporție stabilită. Pacientul le ia împreună, într-o singură administrare.
creșterea treptată a dozei
Începerea tratamentului cu doze mici, mărite pas cu pas până la doza-țintă, ca să scadă riscul unor efecte adverse precoce, de exemplu sindromul de liză tumorală.
CYP3A4
Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
doze unice crescătoare
Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
EC50
Concentrația unei substanțe care produce jumătate din efectul ei maxim într-un test.
edem macular
Acumulare de lichid în maculă, zona centrală a retinei; poate scădea vederea și se depistează la examenul oftalmologic.
efect cronotrop negativ
Scăderea frecvenței cardiace produsă de un medicament.
efect grefă-contra-leucemie
Distrugerea celulelor leucemice rămase de către limfocitele T ale donatorului, după un transplant alogen; scade riscul de recidivă.
enantiomer
Una dintre cele două forme ale unei molecule care sunt imagini în oglindă una a celeilalte. Au aceeași formulă, dar pot acționa diferit în organism.
eveniment advers grav
Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
farmacodinamie
Efectele medicamentului asupra organismului, de exemplu asupra țintei sau asupra celulelor imune.
fosforilare
Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
glucuronidare
Atașarea acidului glucuronic la o substanță, mai ales în ficat. Substanța devine inactivă și se elimină mai ușor.
hepatocit
Celula principală a ficatului. Virusurile hepatitice B și D infectează această celulă.
inducție și întreținere
Inducția este faza inițială a tratamentului, cu doze mai mari sau mai dese, care urmărește să obțină răspunsul. Întreținerea este faza următoare, care păstrează răspunsul obținut.
internalizare
Preluarea în interiorul celulei a complexului format de anticorp și receptorul lui, într-o veziculă numită endozom.
intervalul QTc
Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
limfopenie
Număr scăzut de limfocite în sânge.
limita superioară a normalului (LSN)
Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
medicament orfan
Statut acordat unui medicament pentru o boală rară, care îi aduce sprijin de reglementare și o perioadă de exclusivitate pe piață.
medie geometrică
Medie potrivită pentru valori care cresc în salturi mari, cum sunt concentrațiile de anticorpi. Valorile foarte mari o influențează mai puțin decât media obișnuită.
metabolit activ
Substanță formată în organism din medicament, care are la rândul ei efect asupra țintei. Poate prelungi acțiunea medicamentului.
neutrofil
Celulă albă din sânge, prima care ajunge la locul unei infecții sau al unei inflamații.
organe limfoide (secundare)
Ganglionii limfatici, splina și țesutul limfoid din mucoase, unde limfocitele se întâlnesc cu antigenele și din care ies apoi în limfă și în sânge.
P-gp și BCRP
Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
p110α
Subunitatea catalitică a PI3Kα, produsă de gena PIK3CA; funcționează împreună cu o subunitate reglatoare (p85).
PI3K (fosfatidilinozitol 3-kinază)
Enzimă care transformă PIP2 în PIP3 la membrana celulei și pornește calea AKT/mTOR; izoforma α (PI3Kα) are subunitatea catalitică p110α.
placebo
Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
plan de investigație pediatrică (PIP)
Plan aprobat de EMA care stabilește ce studii la copii trebuie făcute pentru un medicament nou; nu este o autorizație de punere pe piață.
preclinic
Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
promedicament
Substanță inactivă sau puțin activă pe care organismul o transformă în medicamentul activ.
receptorul S1P1
Receptor de pe membrana limfocitelor, activat de sfingozin-1-fosfat, prin care limfocitele primesc semnalul de ieșire din ganglioni și din alte organe limfoide.
remisiune clinică în colita ulcerativă
Dispariția simptomelor colitei ulcerative: scaune rare sau normale și lipsa sângerării rectale. Definiția exactă diferă între studii.
remisiune completă (CR / CRi)
Dispariția leucemiei la examinările obișnuite, cu sub 5% blaști în măduvă; CRi = remisiune completă cu recuperarea incompletă a neutrofilelor sau a trombocitelor.
scor Mayo
Scor care măsoară activitatea colitei ulcerative. Combină frecvența scaunelor, sângerarea rectală, aspectul endoscopic și aprecierea medicului.
sfingozin-1-fosfat (S1P)
Lipid-semnal aflat în concentrație mare în sânge și în limfă și mică în organele limfoide; diferența de concentrație ghidează ieșirea limfocitelor.
sfingozin-kinaza 2
Enzimă care adaugă o grupare fosfat pe sfingozină și pe unele medicamente înrudite cu ea, transformându-le în forma activă.
sindrom mielodisplazic / leucemie mieloidă acută (SMD/LAM)
Boli ale măduvei osoase: sindromul mielodisplazic produce celule sanguine puține sau anormale, iar leucemia mieloidă acută este un cancer al celulelor mieloide. Pot apărea tardiv, după tratamente care deteriorează ADN.
stare de echilibru
Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
studiu dublu-orb
Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraviețuire fără recidivă
Timpul de la randomizare până la reapariția bolii sau deces, după un tratament cu intenție curativă (în engleză, RFS).
supraviețuire globală
Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp de înjumătățire
Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
transaminaze (ALT, AST)
Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
transplant alogen de celule stem hematopoietice
Înlocuirea măduvei bolnavului cu celule stem hematopoietice de la un donator, după un tratament de condiționare.

Surse

35 de surse.
  1. Shimizu H, Takahashi M, Kaneko T, Murakami T, Hakamata Y, et al., Kobayashi E. KRP-203, a novel synthetic immunosuppressant, prolongs graft survival and attenuates chronic rejection in rat skin and heart allografts. Circulation. 2005;111(2):222-229. PMID 15642767. PubMed ↗ · DOI 10.1161/01.CIR.0000152101.41037.AB
  2. Fujishiro J, Kudou S, Iwai S, Takahashi M, Hakamata Y, et al., Kobayashi E. Use of sphingosine-1-phosphate 1 receptor agonist, KRP-203, in combination with a subtherapeutic dose of cyclosporine A for rat renal transplantation. Transplantation. 2006;82(6):804-812. PMID 17006328. PubMed ↗ · DOI 10.1097/01.tp.0000232687.78242.cd
  3. Khattar M, Deng R, Kahan BD, Schroder PM, Phan T, Rutzky LP, Stepkowski SM. Novel sphingosine-1-phosphate receptor modulator KRP203 combined with locally delivered regulatory T cells induces permanent acceptance of pancreatic islet allografts. Transplantation. 2013;95(7):919-927. PMID 23545505. PubMed ↗ · DOI 10.1097/TP.0b013e3182842396
  4. Song J, Matsuda C, Kai Y, Nishida T, Nakajima K, et al., Ito T. A novel sphingosine 1-phosphate receptor agonist, 2-amino-2-propanediol hydrochloride (KRP-203), regulates chronic colitis in interleukin-10 gene-deficient mice. J Pharmacol Exp Ther. 2008;324(1):276-283. PMID 17898319. PubMed ↗ · DOI 10.1124/jpet.106.119172
  5. Smith P, O'Sullivan C, Gergely P. Sphingosine 1-phosphate signaling and its pharmacological modulation in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Int J Mol Sci. 2017;18(10):2027. PMID 28934113. PubMed ↗ · DOI 10.3390/ijms18102027
  6. Yokoyama E, Hashimoto D, Hayase E, Ara T, Ogasawara R, et al., Teshima T. Short-term KRP203 and posttransplant cyclophosphamide for graft-versus-host disease prophylaxis. Bone Marrow Transplant. 2020;55(4):787-795. PMID 31685933. PubMed ↗ · DOI 10.1038/s41409-019-0733-8
  7. Vollmer M, Smith P, Bucher C, Krenger W, Jeker LT. Sphingosine-1-phosphate receptor-1 agonist averts the de novo generation of autoreactive T-cells in murine acute graft-versus-host disease. HemaSphere. 2021;5(8):e613. PMID 34263142. PubMed ↗ · DOI 10.1097/HS9.0000000000000613
  8. Dertschnig S, Gergely P, Finke J, Schanz U, Holler E, Holtick U, Socié G, Medinger M, Passweg J, Teshima T, Stylianou C, Oehen S, Heim D, Bucher C. Mocravimod, a selective sphingosine-1-phosphate receptor modulator, in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for malignancy. Transplant Cell Ther. 2023;29(1):41.e1-41.e9. PMID 36343893. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtct.2022.10.029
  9. Dertschnig S, Passweg J, Bucher C, Medinger M, Tzankov A. Mocravimod, a S1P receptor modulator, increases T cell counts in bone marrow biopsies from patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cell Immunol. 2023;388-389:104719. PMID 37141843. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.cellimm.2023.104719
  10. Heim D, Passweg J, Medinger M, Schanz U, Finke J, et al., Gergely P. GVHD prophylaxis with KRP203, a sphingosine-1-phosphate receptor modulator, is safe and may have the potential to improve survival in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation. Rezumat P229, 45th Annual Meeting of the EBMT. Bone Marrow Transplant. 2019;54(Suppl 1). Europe PMC ↗ · DOI 10.1038/s41409-019-0559-4
  11. Dertschnig S, Finke J, Heim D, Schanz U, Holler E, Holtick U, Socié G, Teshima T, Bucher C, Passweg J. A two-part, single- and two-arm randomized, open-label study to evaluate the safety, tolerability and pharmacokinetics of the S1P receptor modulator KRP203 in subjects with hematological malignancies. Rezumat S235, EHA 2022 Congress. HemaSphere. 2022;6(Suppl). Europe PMC ↗
  12. Medinger M, Passweg J, Bucher C, Finke J, Schanz U, Stylianou C, Dertschnig S, Souquières M, Oehen S, Kueenburg E, Heim D. Mocravimod improves overall survival in AML patients undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation. Rezumat P1282, EHA 2023 Congress. HemaSphere. 2023;7(Suppl). Europe PMC ↗ · DOI 10.1097/01.HS9.0000972016.06838.fa
  13. Radeke HH, Stein J, Van Assche G, Rogler G, Lakatos PL, Muellershausen F, Moulin P, Jarvis P, Colin L, Gergely P, Kruis W. A multicentre, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of the S1P receptor agonist KRP203 in patients with moderately active refractory ulcerative colitis. Inflamm Intest Dis. 2020;5(4):180-190. PMID 33313070. PubMed ↗ · DOI 10.1159/000509393
  14. Huntjens DR, Oehen S, Kueenburg E. Clinical assessment of mocravimod as a victim of drug-drug interactions via CYP3A4 metabolism and transporters. Clin Pharmacol Drug Dev. 2026;15(2):e1622. PMID 41159960. PubMed ↗ · DOI 10.1002/cpdd.1622
  15. Huntjens D, Klingbiel D, Hasskarl J. A randomized, double-blind, placebo-controlled, single ascending oral dose study of mocravimod: safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics in healthy participants. medRxiv, preprint, 13.05.2026. Europe PMC (preprint) ↗ · DOI 10.64898/2026.05.11.26352861
  16. Huntjens D, Klingbiel D, Hasskarl J. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of multiple ascending doses of mocravimod in healthy volunteers. medRxiv, preprint, 26.05.2026. Europe PMC (preprint) ↗ · DOI 10.64898/2026.05.22.26353846
  17. Huntjens D, Klingbiel D, Hasskarl J. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of mocravimod after single and multiple oral dosing in healthy Japanese participants. Research Square, preprint, 30.09.2026. Europe PMC (preprint) ↗ · DOI 10.21203/rs.3.rs-11192717/v1
  18. Huntjens D, Klingbiel D, Hasskarl J. Titration regimens mitigate mocravimod-induced negative chronotropic effect while preserving the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. medRxiv, preprint, 10.07.2026. Europe PMC (preprint) ↗ · DOI 10.64898/2026.07.07.26357458
  19. ClinicalTrials.gov. NCT05429632 — Randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center phase III study to evaluate the efficacy and safety of mocravimod as adjunctive and maintenance treatment in adult AML patients undergoing allogeneic HCT (MO-TRANS). Sponsor Priothera SAS. Actualizat 17.07.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  20. ClinicalTrials.gov. NCT01830010 — A two-part, single- and two-arm randomized, open-label study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and efficacy of KRP203 in patients undergoing stem cell transplant for hematological malignancies. Sponsor Novartis Pharmaceuticals. ClinicalTrials.gov ↗
  21. ClinicalTrials.gov. NCT01375179 — Proof of concept study of KRP203 in subjects with moderately active refractory ulcerative colitis. Sponsor Novartis Pharmaceuticals (studiu oprit înainte de termen). ClinicalTrials.gov ↗
  22. ClinicalTrials.gov. NCT01294774 — Proof-of-concept study to evaluate the efficacy and tolerability of KRP203 in patients with active subacute cutaneous lupus erythematosus. Sponsor Novartis Pharmaceuticals. ClinicalTrials.gov ↗
  23. Clinical Trials Information System (CTIS), UE. Studiul 2024-512752-38-00 (transferat din EudraCT 2021-002864-36) — phase III study of mocravimod as adjunctive and maintenance treatment in adult AML patients undergoing allogeneic HCT; prima decizie 08.08.2024; oprirea temporară din 30.08.2024 și justificarea sponsorului; statutul României „Ended” din 24.09.2026. Versiune publicată 25.09.2026. CTIS ↗
  24. Priothera. FDA and EMA grant orphan drug designation to mocravimod for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Comunicat PR Newswire, Dublin, 03.03.2022. comunicat Priothera ↗
  25. European Medicines Agency. EMEA-003304-PIP01-22 — paediatric investigation plan, mocravimod (treatment in haematopoietic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukaemia); decizia P/0310/2023 din 07.08.2023. EMA ↗
  26. PubChem. Mocravimod, CID 11155874 (formulă moleculară, masă moleculară, denumire IUPAC). National Center for Biotechnology Information. PubChem ↗
  27. Chatterjee A, Mustafa Ali MK, Bailey CM, Liu Y, Small D, Smith CC, Traer E, Wang Y, Silvestri G, Baer MR. Sphingosine-1-phosphate receptor modulators resensitize FLT3-ITD acute myeloid leukemia cells with NRAS mutations to FLT3 inhibitors. Leukemia. 2026;40(8):1636-1646. PMID 42230959. PubMed ↗ · DOI 10.1038/s41375-026-02982-7
  28. Ikeda Y, Davis MI, Sumita K, Zheng Y, Kofuji S, et al., Sasaki AT. Multimodal action of KRP203 on phosphoinositide kinases in vitro and in cells. Biochem Biophys Res Commun. 2023;679:116-121. PMID 37683456. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.bbrc.2023.08.050
  29. KYORIN Holdings, Inc. KYORIN assigns Intellectual Properties regarding KRP-203 to Priothera. Comunicat oficial, 12.10.2020, pp. 1–2. comunicat Kyorin (PDF) ↗
  30. Priothera. Priothera closes €30 million Series A financing to develop highly promising therapies for acute myeloid leukemia (AML). Comunicat PR Newswire, 12.10.2020. comunicat Priothera ↗
  31. U.S. Food and Drug Administration, Office of Orphan Products Development. Mocravimod — Prevention of graft-versus-host disease. Desemnare 27.10.2021; „Not FDA Approved for Orphan Indication”. Consultat 18.10.2026. FDA ↗
  32. U.S. Food and Drug Administration, Office of Orphan Products Development. Mocravimod — Treatment to improve outcome following hematopoietic stem cell transplantation in hematologic malignancies. Desemnare 14.11.2023; „Not FDA Approved for Orphan Indication”. Consultat 18.10.2026. FDA ↗
  33. European Medicines Agency. EU/3/21/2504 — orphan designation for treatment in haematopoietic stem cell transplantation: mocravimod. Desemnare în UE, 15.10.2021. Consultat 18.10.2026. EMA ↗
  34. U.S. Food and Drug Administration. openFDA, Drugs@FDA API: căutarea ingredientului activ MOCRAVIMOD, KRP203, KRP-203. Interogare 18.10.2026; răspuns NOT_FOUND (nicio înregistrare). openFDA ↗
  35. Pappu R, Schwab SR, Cornelissen I, Pereira JP, Regard JB, Xu Y, Camerer E, Zheng YW, Huang Y, Cyster JG, Coughlin SR. Promotion of lymphocyte egress into blood and lymph by distinct sources of sphingosine-1-phosphate. Science. 2007;316(5822):295-298. PMID 17363629. PubMed ↗ · DOI 10.1126/science.1139221
Înapoi