Sari la conținut
Cerere de programareProgramare
← Studii clinice în RomâniaMedicament aflat în studii clinice · fișă științifică

nemtabrutinib

Cunoscut și ca: MK-1026, ARQ 531, ARQ-531

Clasa: inhibitor reversibilȚinta: tirozin-kinaza Bruton
Cuprins
  1. Pe scurt
  2. De reținut
  3. Cum acționează
  4. Siguranța
  5. Autorizări
  6. Etapele dezvoltării
  7. Studii publicate
  8. Administrare și farmacologie
  9. Ce nu am putut verifica
  10. Termeni explicați
  11. Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

nemtabrutinib (MK-1026, fostul ARQ 531) este o moleculă mică. Se administrează oral, o dată pe zi. Inhibă reversibil tirozin-kinaza Bruton () 1,2.
Se leagă de al BTK, în competiție cu ATP. Nu formează cu cisteina 481 1,2. De aceea inhibă și forma mutantă . Această mutație apare frecvent la progresia sub inhibitori covalenți 1. Medicamentul inhibă în plus kinaze din familia Src și 1.
La 18 octombrie 2026, nu am identificat o autorizație FDA sau EMA pentru nemtabrutinib 23,24. Merck îl testează în leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici și în alte limfoame cu celule B 11,13,14,15. Studiile includ:
  • după tratamente anterioare 11;
  • primă linie, față de chimioimunoterapie 13;
  • primă linie, față de ibrutinib sau acalabrutinib 15;
  • asociere cu venetoclax, față de venetoclax plus rituximab 14.
În România, nemtabrutinib se testează în BELLWAVE-003 (detalii în „De reținut”) 11.
Clasa terapeuticăinhibitor reversibil (necovalent) al tirozin-kinazei Bruton (BTK), competitiv cu ATP, cu activitate și asupra altor kinaze (familia Src, MEK1); moleculă mică administrată oral
Țintatirozin-kinaza Bruton (BTK), o kinază din calea de semnalizare a receptorului celulei B. nemtabrutinib se leagă în situsul ATP, fără să folosească cisteina 481. Inhibă deci forma nativă și forma mutantă BTK C481S. Mutația C481S dă rezistență la inhibitorii covalenți 1.
Dezvoltat deMerck & Co., Inc. (MSD în afara SUA și Canadei), care a preluat compania ArQule, dezvoltatorul inițial al moleculei, în ianuarie 2020 16,17

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

  • La 18 octombrie 2026, nu am identificat o autorizație FDA sau un raport EPAR de autorizare centralizată EMA pentru nemtabrutinib 23,24. Medicamentul se administrează numai în studii clinice 11,13,14,15.
  • În România, BELLWAVE-003 (NCT04728893) este un studiu de fază 2 deschis, cu un singur braț 11. Registrul indică, la 15 octombrie 2026, următoarele centre:
    • București, Brașov și Iași: recrutează;
    • Ovidiu: activitatea este încheiată.
  • Studiul include cohorte de 11:
    • leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici după inhibitori covalenți ai și inhibitori BCL2;
    • leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici fără inhibitor BTK anterior sau cu del(17p)/mutație TP53;
    • ;
    • ;
    • ;
    • ;
    • .
  • Registrul indică centre românești și în studiul de fază 3 BELLWAVE-008 (București și Cluj-Napoca). Studiul este activ, dar nu mai recrutează 13.
  • Rezultatele complete din BELLWAVE-003 nu sunt publicate. Analiza populațională citează o rată de de 35,0% 4. Aceasta privește pacienții cu leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici tratați cu 65 mg. Urmărirea mediană a fost 9,1 luni 4.
  • Legarea nu depinde de cisteina 481. În laborator, nemtabrutinib rămâne deci activ pe 1. Datele clinice provin din BELLWAVE-001. Acolo, 63% dintre pacienții cu leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici aveau această mutație. Rata de răspuns în toată cohorta de leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici a fost 56% 1,3.
  • Spre deosebire de inhibitorii selectivi ai BTK, nemtabrutinib inhibă și kinaze din familia Src și 1,6. Evenimentele adverse raportate cel mai des au fost 3:
    • ;
    • ;
    • hipertensiunea arterială;
    • artralgiile.
  • Probabilitatea hipertensiunii arteriale a crescut cu expunerea 4.
  • estimat este de 85 de ore 4. În analiza populațională, efectele estimate ale modulatorilor și ale medicamentelor care reduc aciditatea gastrică au fost sub 4%, cu incertitudine considerabilă 4. Rezultatele studiilor dedicate de interacțiune nu sunt publicate 19.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: MK-1026-003

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă
Moleculă mică sintetică, cu formula C25H23ClN4O4 și masa moleculară 478,9 g/mol. Denumirea chimică (IUPAC): (2-cloro-4-fenoxifenil)-[4-[[(3R,6S)-6-(hidroximetil)oxan-3-il]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanonă. 18
mod de legare
, competitiv cu ATP. Structura cocristalizată cu al a fost rezolvată la 1,1 Å. Nucleul pirolopirimidinic formează două legături de hidrogen cu (G475 și Y476). Atomul de clor se află între lanțurile laterale A428 și K430. Gruparea fenoxifenil ocupă buzunarul hidrofob al situsului ATP, ca la ibrutinib. Lanțul polar tetrahidropiran-metanol este orientat spre solvent. Cisteina 481 nu participă la legare. De aceea mutația nu modifică . Constanta de legare și sunt comparabile cu cele ale formei native. 1
profil de kinaze
Panelul de 236 de kinaze: potență nanomolară pe BTK, pe alte kinaze din familia TEC, pe mai multe kinaze din familia Src și pe . Profilul de sensibilitate al liniilor celulare seamănă cu cel al inhibitorilor MEK, ERK și pan-RAF. Studiile de andocare sugerează legarea în al MEK1. 1,6
formulare
Comprimate pentru administrare orală, o dată pe zi. Merck a comparat într-un studiu de fază 1 la voluntari sănătoși mai multe forme ale medicamentului (MK-1026-007). Rezultatele nu sunt publicate. 12,19,22

Mecanismul, pas cu pas

nemtabrutinibmoleculă mică orală, inhibitor reversibilnucleunemtabrutinibBTK (nativă șimutantăC481S)în citoplasmălimfocitul BmalignCalea pe care acționeazăantigen → receptorul celulei B(BCR)LYN / SYKBTKsemnal opritPLCγ2Ca²⁺, NF-κB, AKT, ERKsupraviețuire, proliferare, migrareEfectul asupra celulei / țesutuluipreclinic: scade fosforilarea BTK,AKT și ERKpreclinic: scade fosforilarea Srcși SYK, inhibă MEK1preclinic: scad transcripția NF-κBși expresia CD40 și CD86preclinic: scad migrarea șiviabilitatea celulelor de leucemie123456La pacient: Scop: oprirea semnaluluireceptorului celulei B, inclusiv cândBTK are mutația C481S. Controlulbolii se evaluează în studii clinice.

nemtabrutinib (medicamentul studiat) ținta medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

  1. Antigenul se leagă de receptorul celulei B (BCR). Kinazele LYN și SYK recrutează BTK la membrană și o 1.
  2. nemtabrutinib intră în celulă. Se leagă de situsul ATP al BTK, fără să folosească cisteina 481 1.
  3. Legarea este reversibilă. Potența este similară pe BTK nativă și pe BTK C481S ( 0,85 nM, respectiv 0,39 nM) 1.
  4. , nemtabrutinib inhibă și kinazele Src (inclusiv LYN) și MEK1. Semnalul este blocat deasupra și dedesubtul BTK 1,6.
  5. Pe celulele de leucemia limfocitară cronică ale pacienților, scade fosforilarea BTK, , ERK și a kinazelor Src și SYK. Fosforilarea ERK scade mai mult decât cu ibrutinib, ceea ce autorii atribuie inhibării MEK1 1.
  6. Preclinic, scad transcripția dependentă de și expresia CD40 și CD86. Celulele de leucemia limfocitară cronică migrează și supraviețuiesc mai puțin, inclusiv cele cu BTK C481S sau cu mutații ale PLCγ2 1.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Schema tratamentului: nemtabrutinib, venetoclax; numerele corespund listeivas de sângecelulă tumoralăADNBTKBCL2121nemtabrutinib2venetoclax

Medicamentele din schemă

  1. nemtabrutinib acționează în celula B malignă. Inhibă reversibil BTK, nativă sau cu mutația C481S 1.
  2. Venetoclax inhibă proteina antiapoptotică BCL2 5. Preclinic, venetoclax și nemtabrutinib nu au fost antagoniste in vitro 5. Într-un model murin de transfer adoptiv de leucemia limfocitară cronică, asocierea a prelungit supraviețuirea față de ibrutinib plus venetoclax 5. Asocierea se testează în BELLWAVE-010, față de venetoclax plus rituximab 14.

Ținta și dovezile preclinice

În leucemia limfocitară cronică și în alte boli maligne cu celule B, celulele depind în mare parte de semnalul receptorului celulei B (BCR). Semnalul susține supraviețuirea și proliferarea lor 1. După , activează PLCγ2. Urmează 1:
  • mobilizarea calciului;
  • activarea ;
  • activarea ;
  • activarea ERK.
BTK participă și la semnalele receptorilor Toll-like și ale receptorilor de . Aceste semnale țin celulele în microambientul ganglionar și medular 1.
Inhibitorii covalenți (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib) se leagă ireversibil de cisteina 481 a BTK. Mutațiile acestui reziduu împiedică legarea, mai ales . Ele sunt principalul mecanism de rezistență dobândită 1,4. nemtabrutinib a fost proiectat ca , competitiv cu ATP 1.
Legarea are cinetică lentă de asociere și de disociere 1. Constanta de legare este 5 nM. este 51–59 de minute, mai scurt decât al ibrutinib, care se leagă covalent 1.
Spre deosebire de inhibitorii selectivi, nemtabrutinib inhibă la concentrații nanomolare și alte kinaze din familia TEC, pe lângă kinazele Src și 1. Un profil extins a fost făcut pe linii celulare și în teste biochimice 6. Acesta a arătat și inhibarea unor de factori de creștere. A arătat și inhibarea semnalizării MAPK prin MEK 6.
În celulele de leucemia limfocitară cronică ale pacienților, cu BTK C481S sau cu PLCγ2, nemtabrutinib a inhibat activarea BCR 1. În modele murine Eμ-TCL1 (leucemie) și Eμ-MYC/TCL1 (asemănător transformării Richter), supraviețuirea a fost mai lungă decât cu ibrutinib 1.
Liniile celulare de au fost făcute rezistente în laborator. Liniile rezistente la nemtabrutinib nu au dobândit mutații în BTK sau PLCγ2 8. Pe liniile cu alte mutații ale BTK, nemtabrutinib a fost mai eficient decât ceilalți inhibitori testați 8. Relevanța clinică a acestor observații nu este cunoscută 8.
În afara bolilor cu celule B, studii de laborator au arătat efect antiproliferativ al nemtabrutinib (ARQ 531). Efectul apare pe celulele de leucemie acută mieloidă, indiferent de mutația FLT3-ITD. Profilul larg de kinaze al medicamentului produce acest efect. Mecanismul 9,10:
  • scade fosforilarea kinazelor Src, BTK și FLT3;
  • degradează MYB;
  • scade ERK, MYC și MCL1.
Aceste date sunt numai 9,10.

Profilul de siguranță cunoscut

evenimente adverse în general, la doza de 65 mg/zi, neutropenie și infecții, hipertensiune arterială și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

BELLWAVE-001, extinderea la 65 mg/zi: 112 pacienți (rezumat de congres EHA 2023)3

  • Disgeuzie21% · legată de tratament
  • Scăderea numărului de neutrofile20% · grad 3–4: 17% · legată de tratament
  • Hipertensiune arterială30% · eveniment de interes special
  • Artralgii20% · eveniment de interes special

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Evenimente adverse în general, la doza de 65 mg/zi (BELLWAVE-001, 112 pacienți)
  • Evenimente adverse legate de tratament: 73% (82 de pacienți).
  • Grad 3–4 legate de tratament: 40%.
  • Întreruperi definitive din cauza toxicității legate de tratament: 13%.
  • Niciun deces atribuit tratamentului.3
Neutropenie și infecții
  • Scăderea numărului de legată de tratament: 20% (grad 3–4: 17%) la 65 mg/zi.
  • În faza 1: de grad ≥ 3 la 23,4%, la 14,9% și pneumonie de grad ≥ 3 la 14,9%.
  • În BELLWAVE-003, pneumonia a dus la întreruperea tratamentului la 0,8% dintre pacienții tratați cu 65 mg.2,3,4
Hipertensiune arterială
  • Hipertensiunea arterială este cel mai frecvent eveniment advers de interes special: 30% dintre pacienții tratați cu 65 mg/zi.
  • Probabilitatea hipertensiunii arteriale de orice grad a crescut cu expunerea la medicament.
  • În BELLWAVE-001, hipertensiunea arterială a dus la întreruperea tratamentului la 1,5% dintre pacienți.3,4
Disgeuzie
  • a fost cel mai frecvent eveniment advers legat de tratament: 21% dintre cei 112 pacienți tratați cu 65 mg/zi, în analiza prezentată în 2023.
  • Analiza prezentată în 2022 raporta 15% în întreaga populație de 118 pacienți, tratați cu doze diferite.3,20
Artralgii
Artralgiile, urmărite ca eveniment advers de interes special, au apărut la 20% dintre pacienții tratați cu 65 mg/zi.3
Reacții cutanate și de hipersensibilitate
  • În BELLWAVE-001, erupția maculopapulară a dus la întreruperea tratamentului la 2,9% dintre pacienți, iar erupția cutanată și scăderea numărului de trombocite la câte 1,5%.
  • În BELLWAVE-003, hipersensibilitatea a dus la întreruperea tratamentului la 1,9% dintre pacienții tratați cu 80 mg.4
Funcția trombocitară (date de laborator)
  • , nemtabrutinib (MK-1026) a inhibat agregarea trombocitelor indusă prin receptorii GPVI și CLEC-2. Efectul a depins de doză și a fost asemănător cu cel al ibrutinib și acalabrutinib.
  • Spre deosebire de ibrutinib, nemtabrutinib nu a inhibat formarea trombului pe suprafețe cu factor von Willebrand. A avut și mai puține efecte asupra altor tirozin-kinaze din trombocite.
  • Rezumatele clinice publicate nu raportează separat frecvența sângerărilor sau a .7,2,3

Autorizări de punere pe piață

Fără autorizare de punere pe piață.

La data verificării (18.10.2026) nu am găsit nicio autorizare de punere pe piață pentru acest medicament. Accesul are loc de regulă prin studii clinice. În anumite situații pot exista programe de acces compasional sau alte mecanisme autorizate; disponibilitatea și condițiile se verifică individual cu medicul și autoritățile competente.

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

12 etape, 2017–2025.
  1. 2017
    1. 06.2017Începe ARQ 531-101 (BELLWAVE-001, NCT03162536), primul la om. Include pacienți cu boli maligne hematologice recidivate sau refractare. Sponsorul inițial este ArQule.12
  2. 2018
    1. 10.2018Este publicată caracterizarea a ARQ 531. Aceasta arată activitate pe și în modele de leucemia limfocitară cronică rezistentă la ibrutinib și de .1
  3. 2019
    1. 12.2019Merck anunță acordul de achiziție a ArQule. ARQ 531, aflat în faza 2 de extindere a dozei, este principalul candidat al companiei.16
  4. 2020
    1. 01.2020Merck finalizează achiziția ArQule, care devine filială deținută integral.17
    2. 12.2020FDA desemnează nemtabrutinib pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice sau al limfomului limfocitic cu celule mici. Titularul este ArQule, filială Merck.21
  5. 2021
    1. 04.2021Începe studiul de fază 2 BELLWAVE-003 (MK-1026-003, NCT04728893). Are centre și în România.11
  6. 2022
    1. 03.2022EMA adoptă decizia P/0059/2022 de derogare de la pentru nemtabrutinib. Derogarea nu este o autorizație de punere pe piață.22
  7. 2023
    1. 03.2023Începe studiul de fază 3 BELLWAVE-008 (NCT05624554). Compară nemtabrutinib cu chimioimunoterapia (FCR sau BR) în leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici netratată, fără anomalii TP53.13
    2. 08.2023Începe studiul de fază 3 BELLWAVE-010 (NCT05947851). Compară nemtabrutinib plus venetoclax cu venetoclax plus rituximab, după cel puțin o linie anterioară.14
    3. 12.2023Începe studiul de fază 3 BELLWAVE-011 (NCT06136559). Compară nemtabrutinib cu ibrutinib sau acalabrutinib, la alegerea investigatorului, în prima linie.15
  8. 2024
    1. 01.2024Sunt publicate rezultatele fazei 1 de escaladare a dozei din BELLWAVE-001. Doza recomandată este 65 mg/zi.2
  9. 2025
    1. În ClinicalTrials.gov sunt înregistrate studii de fază 2 inițiate de investigatori. Ele testează nemtabrutinib cu rituximab (, ) sau cu pembrolizumab (transformare Richter). Alte studii îl asociază cu venetoclax și obinutuzumab sau cu terapii .19

Studii publicate

2 studii.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

BELLWAVE-001, escaladarea dozei (MK-1026-001, faza 1)

Faza IWoyach JA et al. Cancer Discov 2024;14(1):66–75; PMID 37930156Doza recomandată pentru faza 265 mg o dată pe zi

ClinicalTrials.gov · NCT03162536 ↗Woyach JA et al. Cancer Discov 2024;14(1):66–75; PMID 37930156 ↗

Ce au vrut să afle

Ce doză de nemtabrutinib se poate recomanda pentru faza 2, cât de sigur este și dacă are activitate antitumorală la pacienții cu boli maligne cu celule B recidivate sau refractare după cel puțin două tratamente anterioare.

Cum au lucrat

48 de pacienți înrolați, 47 tratați: 29 cu leucemia limfocitară cronică, 17 cu limfom non-Hodgkin cu celule B și unul cu . Toți erau recidivați sau refractari după cel puțin două linii.

Studiu deschis, cu un singur braț. Escaladarea dozei a urmat schema , cu doze de 5–75 mg o dată pe zi, în cicluri de 28 de zile.

Criteriul principal: Siguranța și doza recomandată pentru faza 2.

Rezultatele principale

Doza recomandată pentru faza 265 mg o dată pe zi
Rata de răspuns obiectiv în leucemia limfocitară cronică, la 65 mg/zi75%numărul pacienților din acest subgrup nu este dat în rezumat
Evenimente adverse de grad ≥ 3 apărute în timpul tratamentului37 de paciențicele mai frecvente: neutropenie 23,4%, neutropenie febrilă 14,9%, pneumonie 14,9%

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că studiul arată siguranța și eficacitatea preliminară a nemtabrutinib la pacienții cu boli maligne cu celule B recidivate sau refractare. Ei consideră că datele susțin studii mai mari. Studiul este mic și fără grup de control.2

Siguranța

Evenimente adverse de grad ≥ 3 au apărut la 37 dintre cei 47 de pacienți tratați. Cele mai frecvente au fost neutropenia, neutropenia febrilă și pneumonia.

BELLWAVE-001, extinderea la doza de 65 mg (faza 1/2)

Faza I/IIWoyach J et al. P628: Updated analysis of BELLWAVE-001. HemaSphere 2023;7(Suppl):e7809236 (rezumat EHA 2023)Rata de răspuns obiectiv în leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici (n = 57)56% (IC 95% 42–69)

ClinicalTrials.gov · NCT03162536 ↗Woyach J et al. P628: Updated analysis of BELLWAVE-001. HemaSphere 2023;7(Suppl):e7809236 (rezumat EHA 2023) ↗Woyach J et al. P682: Nemtabrutinib (MK-1026)… phase 2 dose-expansion BELLWAVE-001 study. HemaSphere 2022;6(Suppl) (rezumat EHA 2022, în volumul de rezumate) ↗

Ce au vrut să afle

Care sunt eficacitatea și siguranța nemtabrutinib la doza recomandată de 65 mg/zi la pacienții cu leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici recidivată sau refractară, inclusiv după inhibitori covalenți ai și cu mutația , și la pacienții cu alte limfoame cu celule B.

Cum au lucrat

112 pacienți cu boli maligne cu celule B au primit 65 mg/zi. Dintre ei, 57 aveau leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici. Cei 57 de pacienți aveau o mediană de 4 linii anterioare. Dintre ei, 95% primiseră un inhibitor BTK, iar 42% un inhibitor BTK și un inhibitor BCL2. Mutația BTK C481S era prezentă la 63%, del(17p) la 33% și mutația TP53 la 32%.

Studiu deschis, cu un singur braț. Cohorta A include pacienți cu mutația C481 după un . Cohorta B include pacienți fără mutația C481, intoleranți la un inhibitor BTK. Alte cohorte includ limfoame non-Hodgkin. Investigatorul a evaluat răspunsul după criteriile iwCLL 2018. Rezultatele au fost prezentate la congresele EHA 2022 și 2023 (rezumate).

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv (pentru leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici, după iwCLL 2018, evaluată de investigator), siguranța și doza recomandată pentru faza 2.

Rezultatele principale

Rata de răspuns obiectiv în leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici (n = 57)56% (IC 95% 42–69)2 răspunsuri complete, 15 parțiale, 15 parțiale cu limfocitoză
Durata răspunsului (mediană), la cei 32 de pacienți cu răspuns24,4 luni (IC 95% 13,9–neevaluabil)
Supraviețuirea fără progresie (mediană), leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici26,3 luni (IC 95% 10,1–neevaluabil)urmărire mediană 4,8 luni (0,1–38,8) pentru toți pacienții tratați; data analizei 8 aprilie 2022

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate antitumorală durabilă la pacienții cu leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici intens pretratați, inclusiv după inhibitori covalenți ai BTK. Ei consideră profilul de siguranță gestionabil. Datele provin dintr-un rezumat de congres, fără braț de control și cu urmărire scurtă.3

Siguranța

Evenimente adverse legate de tratament au apărut la 73% dintre cei 112 pacienți, de grad 3–4 la 40%. Întreruperile din cauza toxicității au fost 13%. Niciun deces nu a fost atribuit tratamentului.

Administrare și farmacologie

administrare, doze evaluate, absorbție și acumulare, distribuție și eliminare, interacțiuni, relația expunere–răspuns.
administrare
  • Oral, o dată pe zi, continuu, în cicluri de 28 de zile.
  • Tratamentul continuă până la progresie sau toxicitate inacceptabilă.2,11,12
doze evaluate
  • Faza 1 (BELLWAVE-001): 5–75 mg o dată pe zi, escaladare .
  • : 65 mg o dată pe zi.
  • BELLWAVE-003: 45, 65 și 80 mg o dată pe zi în partea de confirmare a dozei.2,4
absorbție și acumulare
  • Absorbție rapidă. Concentrația maximă apare la aproximativ 2 ore.
  • Expunerea a crescut cu doza între 5 și 80 mg. Sub 30 mg, a fost cu aproximativ 15% mai mică.
  • La doze repetate, expunerea se acumulează (raport de acumulare 1,8–3,4 pentru ASC0–24). Concentrațiile minime ajung la platou după aproximativ 15 zile.4
distribuție și eliminare
  • Model farmacocinetic populațional cu două compartimente, construit pe 578 de pacienți cu boli maligne hematologice.
  • aparent: 3,33 L/h. Volum aparent central: 120 L.
  • terminal estimat: 85 de ore.
  • Eliminare în principal pe cale hepatobiliară. Metabolizarea este o cale importantă de eliminare. Excreția renală este minimă, de aproximativ 3%.4
interacțiuni
  • În modelul populațional, inductorii moderați și au modificat expunerea estimată cu mai puțin de 4%. La fel au făcut , antagoniștii H2 și antiacidele.
  • Estimările au incertitudine considerabilă.
  • Insuficiența hepatică ușoară și cea renală moderată nu au avut efect semnificativ clinic asupra clearance-ului.
  • Merck a încheiat studii dedicate la voluntari sănătoși cu itraconazol, efavirenz, diltiazem, digoxină și cu alimente. A încheiat și un studiu în insuficiența hepatică moderată. Rezultatele lor nu sunt publicate.4,19
relația expunere–răspuns
  • La pacienții cu leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici, probabilitatea răspunsului a crescut cu expunerea.
  • Probabilitatea evenimentelor adverse legate de medicament și a hipertensiunii arteriale a crescut, de asemenea, cu expunerea.
  • Autorii consideră 65 mg o dată pe zi doza potrivită pentru .4

Ce nu am putut verifica

5 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

  • Rezultatele complete de eficacitate și siguranță din BELLWAVE-003 (NCT04728893), studiul cu centre în România, pe cohorte. Cohortele includ pacienți cu leucemia limfocitară cronică / limfomul limfocitic cu celule mici după inhibitori BTK și BCL2. Includ și pacienți fără inhibitor BTK anterior sau cu del(17p)/TP53, cu limfoame non-Hodgkin și cu macroglobulinemie Waldenström. Nu există un articol indexat în PubMed sau Europe PMC. Analiza populațională (s4) citează numai date parțiale, prezentate în „De reținut”, și ratele de întrerupere. Eventualele rezumate ASH din suplimentul revistei Blood nu sunt indexate. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Datele detaliate din articolul de fază 1 (s2). Lipsește numărul pacienților cu leucemia limfocitară cronică la 65 mg/zi, pe care se calculează rata de răspuns de 75%. Lipsește frecvența sângerărilor, a fibrilației atriale și a hipertensiunii arteriale. Lipsește și farmacocinetica pe niveluri de doză. Articolul nu are text integral liber în PMC, deci am folosit numai rezumatul. În rezumat, 37 de pacienți cu evenimente de grad ≥ 3 sunt raportați ca 89%. Procentul nu corespunde celor 47 de pacienți tratați (37/47 = 79%). De aceea fișa redă numai numărul. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Rezultatele studiilor de farmacologie clinică la voluntari. Lipsesc efectul alimentelor și interacțiunile cu itraconazol, efavirenz, diltiazem și digoxină. Lipsesc rezultatele pentru insuficiența hepatică moderată, insuficiența renală severă și compararea formelor farmaceutice. Lipsesc și enzimele care metabolizează nemtabrutinib și metaboliții lui. Registrul arată studiile ca încheiate (s19), dar fără rezultate publicate. Analiza populațională (s4) dă numai efectele estimate în model. Enzimele și metaboliții nu sunt identificați în sursele consultate. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Alte desemnări de reglementare pentru nemtabrutinib: terapie inovatoare sau Fast Track la FDA, medicament orfan sau PRIME la EMA. Registrele consultate arată numai desemnarea orfană FDA din 2020 și derogarea pediatrică EMA din 2022 (în „Dezvoltare”). Nu am găsit alte desemnări. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Rezultatele studiilor de fază 3 BELLWAVE-008, BELLWAVE-010 și BELLWAVE-011. Studiile sunt în desfășurare. Registrul indică finalizarea criteriului principal între 2027 și 2032. Ultima căutare: 18.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 18.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

52 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

afinitate
Puterea cu care un anticorp se leagă de ținta lui. O afinitate mare înseamnă o legătură strânsă și stabilă.
AKT
Kinază activată de PIP3, care transmite semnalele de creștere și supraviețuire ale căii PI3K; pAKT este forma fosforilată, activă.
balamaua kinazei
Regiunea care leagă cei doi lobi ai domeniului kinazic. Mulți inhibitori de kinază formează aici legături de hidrogen.
biodisponibilitate
Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
chemokină
Proteină mică secretată, care atrage celulele imune spre un țesut prin legarea de receptori specifici de pe suprafața lor.
clearance
Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
controlul bolii
Proporția pacienților cu răspuns complet, răspuns parțial sau boală stabilă la evaluarea tumorii.
CYP3A4
Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
deleție 17p / mutație TP53
Pierderea brațului scurt al cromozomului 17, unde se află gena TP53, sau mutația acestei gene; în leucemia limfocitară cronică, marchează un prognostic nefavorabil sub chimioimunoterapie.
derogare pediatrică
Decizie EMA care scutește compania de obligația unui plan de investigație pediatrică pentru o anumită boală; nu este o autorizație.
desemnarea Fast Track
Statut acordat de FDA unui medicament pentru o boală gravă cu nevoie nesatisfăcută; permite contacte mai dese cu agenția și depunerea dosarului pe părți.
disgeuzie
Modificarea percepției gustului.
doza recomandată pentru faza 2 sau 3
Doza aleasă la sfârșitul unei etape de studiu pentru etapa următoare, pe baza siguranței și a activității observate.
durata răspunsului
Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ex vivo
Experiment făcut în laborator pe celule sau țesuturi luate de la pacienți, în afara organismului.
fibrilație atrială
Tulburare a ritmului inimii, cu bătăi neregulate ale atriilor. Crește riscul de cheaguri și de accident vascular cerebral.
fosforilare
Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
IC 95%
Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50
Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
inhibitor al căii receptorului celulei B (inhibitor BTK)
Medicament care blochează semnalul de supraviețuire al limfocitului B, de exemplu prin tirozin-kinaza Bruton (BTK), ca ibrutinib sau acalabrutinib.
inhibitor de pompă de protoni
Medicament care scade secreția acidă a stomacului (de exemplu omeprazol); poate schimba absorbția altor medicamente orale.
inhibitor puternic de CYP3A4
Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
inhibitor reversibil
Inhibitor care se leagă de țintă fără legătură chimică stabilă și se poate desprinde de ea. Efectul scade când scade concentrația medicamentului.
legătură covalentă (inhibitor covalent)
Legătură chimică stabilă între medicament și un aminoacid al țintei; inhibitorul covalent blochează ținta ireversibil.
limfom cu celule de manta
Limfom non-Hodgkin cu celule B, de obicei cu translocația t(11;14) și supraexprimarea ciclinei D1; evoluează adesea cu recidive repetate.
limfom de zonă marginală
Limfom cu celule B, de obicei cu evoluție lentă, care pornește din zona marginală a foliculilor limfatici (splină, ganglioni, mucoase).
limfom folicular
Limfom cu celule B, de obicei cu evoluție lentă, care pornește din centrii germinativi ai foliculilor limfatici.
macroglobulinemie Waldenström
Limfom cu celule B, de obicei cu evoluție lentă, în care celulele maligne din măduvă produc în exces imunoglobulina M.
medicament orfan
Statut acordat unui medicament pentru o boală rară, care îi aduce sprijin de reglementare și o perioadă de exclusivitate pe piață.
MEK1/2
Enzime (kinaze) din calea MAPK; fosforilează și activează ERK1/2 și transmit semnalul de creștere spre nucleu.
monoterapie
Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mutația BTK C481S
Mutație a tirozin-kinazei Bruton în care cisteina din poziția 481 este înlocuită cu serină. Inhibitorii covalenți nu se mai pot lega de ea, de aceea mutația dă rezistență la ei.
mutații activatoare ale EGFR
Mutații ale genei EGFR care țin receptorul activ fără stimul și întrețin creșterea tumorii. Cele mai frecvente sunt deleția din exonul 19 și substituția L858R din exonul 21.
mutații kinazice / helicale (nekinazice) ale PIK3CA
Mutațiile PIK3CA se grupează după regiunea proteinei p110α: domeniul kinazic (de exemplu H1047R) sau domeniul helical (de exemplu E542K, E545K) și alte regiuni (nekinazice).
neutrofil
Celulă albă din sânge, prima care ajunge la locul unei infecții sau al unei inflamații.
neutropenie
Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
neutropenie febrilă
Febră la un pacient cu un număr foarte scăzut de neutrofile. Este o urgență, din cauza riscului de infecție gravă.
NF-κB
Factor de transcripție care pornește gene de supraviețuire și de inflamație. Inhibitorul lui, IκB-α, îl ține inactiv.
plan de investigație pediatrică (PIP)
Plan aprobat de EMA care stabilește ce studii la copii trebuie făcute pentru un medicament nou; nu este o autorizație de punere pe piață.
preclinic
Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
PRIME
Schemă a EMA prin care un medicament experimental primește sprijin științific timpuriu și evaluare accelerată. Nu este o autorizație.
răspuns obiectiv
Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
receptori tirozin-kinazici
Receptori de pe suprafața celulei (de exemplu EGFR) care transmit semnalele de creștere prin fosforilarea unor proteine.
relația expunere–răspuns
Legătura dintre concentrația medicamentului din sânge și efectul lui, clinic sau biologic.
schema 3 + 3
Schemă de creștere a dozei în studiile de fază 1: câte 3 pacienți pe doză, extinși la 6 dacă unul are o toxicitate limitantă de doză.
sindrom Richter (transformare Richter)
Transformarea leucemiei limfocitare cronice într-un limfom agresiv, de obicei limfom difuz cu celule B mari.
situsul de legare a ATP
Buzunarul din domeniul kinazic în care se leagă ATP-ul; inhibitorii de tirozin-kinază îl ocupă și opresc transferul grupărilor fosfat.
studiu de fază 1/2
Studiu care combină două etape: prima testează siguranța și stabilește doza, a doua urmărește primele semne de activitate la un grup mai mare de pacienți.
supraviețuire fără progresie
Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
terapie CAR-T
Tratament cu limfocite T ale pacientului, modificate genetic în laborator ca să recunoască o țintă de pe celula tumorală.
timp de înjumătățire
Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
timp de rezidență
Cât timp rămâne un medicament legat de țintă înainte să se desprindă de ea.

Surse

24 de surse.
  1. Reiff SD, Mantel R, Smith LL, Greene JT, Muhowski EM, Fabian CA, et al. The BTK Inhibitor ARQ 531 Targets Ibrutinib-Resistant CLL and Richter Transformation. Cancer Discov. 2018;8(10):1300–1315. PMID 30093506. PubMed ↗ · DOI 10.1158/2159-8290.CD-17-1409
  2. Woyach JA, Stephens DM, Flinn IW, Bhat SA, Savage RE, Chai F, et al. First-in-Human Study of the Reversible BTK Inhibitor Nemtabrutinib in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. Cancer Discov. 2024;14(1):66–75. PMID 37930156. PubMed ↗ · DOI 10.1158/2159-8290.CD-23-0670
  3. Woyach J, Flinn IW, Awan F, Eradat H, Brander DM, Tees M, et al. P628: Updated analysis of BELLWAVE-001: a phase 1/2 open-label dose-expansion study of the efficacy and safety of nemtabrutinib for the treatment of B-cell malignancies. HemaSphere. 2023;7(Suppl):e7809236 (rezumat EHA 2023). Europe PMC ↗ · DOI 10.1097/01.HS9.0000969416.78092.36
  4. Kemal CC, Zweers TJ, Krekels EHJ, Chatterjee MS. Population Pharmacokinetic Modeling and Exposure-Response Analyses of Nemtabrutinib in Patients With Hematologic Malignancies. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2026;15(5):e70257. PMID 42067967. PubMed ↗ · DOI 10.1002/psp4.70257
  5. Muhowski EM, Ravikrishnan J, Gordon B, Yu L, Misra S, Walker B, et al. Preclinical evaluation of combination nemtabrutinib and venetoclax in chronic lymphocytic leukemia. J Hematol Oncol. 2022;15(1):166. PMID 36380319. PubMed ↗ · DOI 10.1186/s13045-022-01386-1
  6. Kluitmans DJF, Melis JJTM, van den Bossche E, Ytsma J, de Roos JADM, van Linden OPJ, et al. Combined cellular and biochemical profiling of Bruton's tyrosine kinase inhibitor nemtabrutinib reveals potential application in MAPK-driven cancers. Front Oncol. 2025;15:1667291. PMID 41199836. PubMed ↗ · DOI 10.3389/fonc.2025.1667291
  7. Tullemans BME, Karel MFA, Léopold V, Ten Brink MS, Baaten CCFMJ, Maas SL, et al. Comparison of inhibitory effects of irreversible and reversible Btk inhibitors on platelet function. EJHaem. 2021;2(4):685–699. PMID 35845214. PubMed ↗ · DOI 10.1002/jha2.269
  8. Qi J, Endres S, Yosifov DY, Tausch E, Dheenadayalan RP, Gao X, et al. Acquired BTK mutations associated with resistance to noncovalent BTK inhibitors. Blood Adv. 2023;7(19):5698–5702. PMID 36661329. PubMed ↗ · DOI 10.1182/bloodadvances.2022008955
  9. Elgamal OA, Mehmood A, Jeon JY, Carmichael B, Lehman A, Orwick SJ, et al. Preclinical efficacy for a novel tyrosine kinase inhibitor, ArQule 531 against acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol. 2020;13(1):8. PMID 31992353. PubMed ↗ · DOI 10.1186/s13045-019-0821-7
  10. Soncini D, Orecchioni S, Ruberti S, Minetto P, Martinuzzi C, Agnelli L, et al. The new small tyrosine kinase inhibitor ARQ531 targets acute myeloid leukemia cells by disrupting multiple tumor-addicted programs. Haematologica. 2020;105(10):2420–2431. PMID 33054082. PubMed ↗ · DOI 10.3324/haematol.2019.224956
  11. ClinicalTrials.gov. NCT04728893 – A Phase 2 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of MK-1026 in Participants With Hematologic Malignancies (MK-1026-003, BELLWAVE-003). Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  12. ClinicalTrials.gov. NCT03162536 – A Phase 1/2 Dose Escalation Study … of ARQ 531 in Selected Subjects With Relapsed or Refractory Hematologic Malignancies (ARQ 531-101 / MK-1026-001, BELLWAVE-001). Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  13. ClinicalTrials.gov. NCT05624554 – Nemtabrutinib versus chemoimmunotherapy in previously untreated CLL/SLL without TP53 aberrations (MK-1026-008, BELLWAVE-008). Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  14. ClinicalTrials.gov. NCT05947851 – Nemtabrutinib plus venetoclax versus venetoclax plus rituximab in relapsed/refractory CLL/SLL (MK-1026-010, BELLWAVE-010). Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  15. ClinicalTrials.gov. NCT06136559 – Nemtabrutinib versus ibrutinib or acalabrutinib in untreated CLL/SLL (MK-1026-011, BELLWAVE-011). Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  16. Merck & Co., Inc. Merck to Acquire ArQule, Advancing Leadership in Oncology. Comunicat de presă, 9 decembrie 2019. comunicat Merck ↗
  17. Merck & Co., Inc. Merck Completes Acquisition of ArQule. Comunicat de presă, 16 ianuarie 2020. comunicat Merck ↗
  18. PubChem (NCBI). Nemtabrutinib, CID 129045720. Consultat 14.10.2026 și 18.10.2026. PubChem ↗
  19. ClinicalTrials.gov. Studiile înregistrate cu nemtabrutinib (inclusiv MK-1026-007, -013, -014, -015, -016, -017, -012, -022 la voluntari sănătoși sau cu insuficiență de organ și studiile de fază 2 inițiate de investigatori NCT06572618, NCT07583810, NCT06863402, NCT07557056, NCT07690891, NCT07194980, NCT07673367). Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  20. Woyach J, Flinn IW, Awan FT, Eradat H, Brander D, Tees M, et al. P682: Nemtabrutinib (MK-1026), a non-covalent inhibitor of wild-type and C481S mutated Bruton tyrosine kinase for B-cell malignancies: efficacy and safety of the phase 2 dose-expansion BELLWAVE-001 study. HemaSphere. 2022;6(Suppl) (volumul de rezumate EHA 2022). Europe PMC ↗
  21. FDA, Office of Orphan Products Development. Nemtabrutinib: treatment of chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Desemnare orfană 7.12.2020; titular ArQule, Inc. (filială Merck). Consultat 18.10.2026. FDA ↗
  22. EMA. Decizia P/0059/2022 din 11.03.2022 privind acordarea unei derogări specifice de produs pentru nemtabrutinib (EMEA-003135-PIP01-21). Consultat 18.10.2026. EMA (PDF) ↗
  23. FDA. openFDA, Drugs@FDA: interogare după ingredientul activ și denumirea generică „nemtabrutinib”, 18.10.2026. Niciun produs găsit (răspuns NOT_FOUND). Interogarea nu demonstrează absența unei autorizații în alte țări. openFDA ↗
  24. EMA. Lista „Medicines” (raport JSON al medicamentelor autorizate și evaluate), generată la 18.10.2026. Nu conține nemtabrutinib (conține, de exemplu, ibrutinib). EMA ↗
Înapoi