← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

olaparib

Cunoscut și ca: Lynparza, AZD2281, KU-0059436

Clasa: inhibitor de PARPȚinta: enzimele PARP1

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Olaparib este o moleculă mică, administrată oral, de două ori pe zi ^1,10. Este un inhibitor de PARP ¹. Comisia Europeană l-a autorizat prima dată la 16.12.2014, iar FDA la 19.12.2014 ^3,13.

Olaparib blochează enzimele PARP și le fixează pe ADN ¹. Celulele tumorale cu deficit de reparare prin recombinare omoloagă nu pot repara corect ale ADN care rezultă ¹. Un astfel de deficit apare, de exemplu, la mutațiile ¹. crește și poate duce la moartea celulei tumorale ¹.

Olaparib este autorizat la adulți, în UE și în SUA, în aceste situații ^1,10:

cancer ovarian: tratament de după chimioterapia cu platină, în sau cu bevacizumab ^1,10;
cancer mamar HER2 negativ cu BRCA1/2: tratament sau tratament în boala avansată ^1,10;
adenocarcinom pancreatic metastatic cu mutație germinală BRCA1/2: tratament de întreținere ^1,10;
cancer de prostată metastatic : în monoterapie, la pacienții cu mutații, sau cu abirateronă ^1,10;
cancer endometrial : cu durvalumab, numai în UE ^1,10.

În România, protocolul CNAS cu codul L01XX46 acoperă cancerul ovarian, cancerul mamar și cancerul de prostată. Detaliile sunt la „De reținut” ^25,26,27.

Clasa terapeutică	inhibitor de PARP (poli(ADP-riboză) polimerază), moleculă mică administrată oral
Ținta	enzimele PARP1, PARP2 și PARP3. Olaparib se leagă de situsul activ al enzimei asociate ADN și o fixează pe ADN. Astfel blochează repararea leziunilor monocatenare ^1,10
Dezvoltat de	AstraZeneca AB deține autorizația din UE, iar AstraZeneca Pharmaceuticals LP deține autorizația din SUA ^1,10. Merck a co-finanțat mai multe studii de fază 3, între care SOLO-1, PROfound și PROpel ^35,48,50.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Situația în România: protocolul terapeutic CNAS cu codul L01XX46 (DCI olaparibum) acoperă trei localizări. Formularele specifice verifică respectarea criteriilor protocolului ^25,26,27,28:
- cancer ovarian recidivat : în , după răspuns la platină, fără cerința mutației (formular L01XX46) ^25,28;
- cancer ovarian III–IV cu mutație BRCA1/2 și/sau somatică: întreținere în monoterapie, după prima linie cu platină (formular L01XX46) ^25,28;
- cancer ovarian FIGO III–IV cu status pozitiv: întreținere cu bevacizumab, după prima linie cu platină și bevacizumab (formular L01XX46.2) ^25,28;
- cancer mamar HER2 negativ cu mutație germinală BRCA1/2: tratament , la risc crescut, după chimioterapie sau adjuvantă (formular L01XX46.7) ^26,28;
- cancer mamar HER2 negativ cu mutație germinală BRCA1/2: boală local avansată sau metastatică, după și (formular L01XX46.1) ^26,28;
- cancer de prostată metastatic , fără indicație clinică de chimioterapie, 0–1: asociere cu abirateronă și prednison sau prednisolon (formular L01XX46.4) ^27,28.
Protocolul include și olaparib în monoterapie în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare, cu mutație BRCA1/2, după un agent hormonal nou. Formularul specific L01XX46.4 acoperă numai asocierea cu abirateronă ^27,28. Protocolul nu cuprinde cancerul pancreatic și cancerul endometrial, autorizate în UE ^1,25,26,27.
În protocol, durata este până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. Excepțiile sunt două. Întreținerea de primă linie din ovar are limită de 2 ani, dacă nu există dovada radiologică a bolii. Tratamentul adjuvant din cancerul mamar durează până la 1 an ^25,26,27. Inițierea se face de medicul oncolog. Continuarea se face de oncolog sau, pe baza scrisorii medicale, de medicul de familie desemnat ^25,26,27.
În SUA, indicația de întreținere din cancerul ovarian recidivat se limitează din 12.09.2023 la tumorile cu mutație BRCA ²³. FDA a notificat compania la 15.06.2023 despre un risc posibil de deces crescut la pacientele fără mutație BRCA, tratate de PARP de întreținere ²³. -ul din UE, actualizat la 19.02.2026, nu cere testare BRCA pentru această indicație ^1,3.
Capsulele de 50 mg nu mai sunt autorizate în UE din 16.12.2022 și nu se mai comercializează în SUA ^1,5,12. Studiile vechi cu capsule, de exemplu Study 19, au folosit 400 mg de două ori pe zi ^24,34. Dozele în miligrame nu se echivalează între capsule și comprimate ²⁴.
Reacțiile care cer atenție specială sunt , , și hepatotoxicitatea ^1,10. Inhibitorii și inductorii puternici sau moderați ai CYP3A se evită. Sucul de grapefruit nu se recomandă ^1,10. Detaliile sunt la „Siguranță” și la „Farmacologie”.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: MK-2870-032

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică sintetică, cu formula C24H23FN4O3 și masa moleculară relativă 434,46. Denumire chimică: 4-[(3-{[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-4-fluorofenil)metil]ftalazin-1(2H)-onă. ¹⁰
seria chimică: Olaparib face parte din seria 4-benzil-2H-ftalazin-1-onelor, cu potență mare asupra și PARP-2. Compusul KU-0059436 (AZD2281), numit azi olaparib, inhibă ambele enzime în concentrații nanomolare cu o singură cifră. ^9,31,32
proprietăți fizico-chimice: Olaparib este un solid cristalin și nechiral. Are solubilitate scăzută, independentă de pH în intervalul fiziologic. ¹⁰
formulare: Comprimate filmate de 100 mg și 150 mg, în UE și în SUA. Capsulele de 50 mg au precedat comprimatele. Comprimatele reduc numărul de unități: 4 comprimate pe zi, în loc de 16 capsule. ^1,8,10

Mecanismul, pas cu pas

olaparib (medicamentul descris) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

Enzimele PARP se leagă de rupturile monocatenare ale ADN și atrag proteinele de reparare. Apoi PARP se automodifică și se desprinde de ADN. Astfel enzimele reparării prin excizia bazelor ajung la leziune. ^1,29
Olaparib se leagă de situsul activ al PARP asociat ADN. Astfel blochează repararea. ^1,10
Olaparib împiedică desprinderea PARP de ADN și o captează pe ADN. Când furcile de replicare ajung la aceste complexe, se formează . ¹
Celulele normale repară rupturile dublu-catenare prin recombinare omoloagă. Celulele tumorale cu sau BRCA2 nefuncționale nu le repară corect. Ele au . ¹
Celula folosește căi alternative, predispuse la erori. crește. După mai multe cicluri de replicare, ea poate depăși limitele suportabile și urmează moartea celulei tumorale. ¹
La pacienți, olaparib a prelungit în studii de fază 3 din cancerul ovarian, mamar, pancreatic și de prostată. Rezultatele sunt la „Studii publicate”. ^{35,37,39,41,46,48,50}

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Olaparib acționează în nucleul celulei tumorale. Aici blochează enzimele PARP legate de ADN ¹.
Bevacizumab se leagă de și împiedică legarea lui de receptorii de pe celulele endoteliale ⁶⁶. În PAOLA-1, olaparib s-a dat împreună cu bevacizumab, după chimioterapia cu platină și bevacizumab ³⁹.
Abirateronă inhibă enzima , necesară sintezei de androgeni în țesutul testicular, suprarenal și tumoral ⁶⁷. În PROpel, ea s-a dat cu prednison sau prednisolon și cu olaparib sau ⁵⁰.
Durvalumab blochează interacțiunea cu și CD80 ⁶⁸. În DUO-E, olaparib s-a dat împreună cu durvalumab, după carboplatină, paclitaxel și durvalumab ⁵².

Ținta și dovezile preclinice

(HRD) apare când celulei tumorale îi lipsesc componente funcționale ale acestei căi, de exemplu sau BRCA2 ¹. Alte mecanisme pot afecta aceeași cale ¹. Cauza lor exactă și penetranța nu sunt complet elucidate ¹. Lipsa unei căi funcționale de recombinare omoloagă este unul dintre factorii principali ai sensibilității la platină în cancerul ovarian și, posibil, în alte cancere ¹.

În studiile din cancerul ovarian, statusul HRD pozitiv se definește prin ¹:

o mutație BRCA1/2 clasificată patogenă sau probabil patogenă;
un scor compus de (GIS) peste prag. Pragul din PAOLA-1 a fost 42 sau mai mult.

Mutația BRCA1/2 se confirmă într-un laborator cu experiență, cu un test validat ¹. Studiile au folosit sânge sau țesut tumoral, pentru sau somatice ¹. În cancerul mamar și în cel pancreatic nu există date de validare clinică pentru testele din tumoră ¹.

Dovezile inițiale sunt . În 2005, două articole au arătat că celulele cu deficit de BRCA2 sau BRCA1 sunt foarte sensibile la inhibarea PARP ^29,30. Inhibitorul a omorât selectiv tumorile cu deficit de BRCA2, fără alt agent care lezează ADN ²⁹. Strategia se numește ⁴³. În modele preclinice cu deficit de BRCA1/2, olaparib dat după platină a întârziat progresia tumorii mai mult decât platina singură ¹.

În modele de cancer de prostată, PARP1 contribuie la reglarea activității ¹⁰. În modele preclinice, inhibitorii PARP și agenții hormonali noi au avut un efect antitumoral combinat ¹. Agenții hormonali noi pot reduce și transcrierea unor gene de recombinare omoloagă. Astfel cresc sensibilitatea la inhibitorii PARP prin mecanisme nongenetice (date preclinice) ¹.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general în monoterapie, frecvențele din studiile de fază 3, toxicitate hematologică și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

Monoterapie, analiză cumulată (2 901 de pacienți, comprimate și capsule; prospectul FDA)¹⁰

Greață60%
Oboseală (inclusiv astenie)55%
Anemie36%
Vărsături32%
Diaree24%
Scăderea poftei de mâncare22%
Cefalee16%
Disgeuzie15%

SOLO-1, olaparib în cancerul ovarian (260 de paciente; prospectul FDA)¹⁰

Greață77% · grad 3–4: 1% · partea închisă: grad 3–4
Oboseală67% · grad 3–4: 4%
Vărsături40% · grad 3–4: 0%
Anemie38% · grad 3–4: 21%
Diaree37% · grad 3–4: 3%
Neutropenie17% · grad 3–4: 6%

PAOLA-1, olaparib plus bevacizumab (535 de paciente; prospectul FDA)¹⁰

Oboseală53% · grad 3–4: 5% · partea închisă: grad 3–4
Greață53% · grad 3–4: 2,4%
Anemie41% · grad 3–4: 17%
Limfopenie24% · grad 3–4: 7%
Vărsături22% · grad 3–4: 1,7%
Leucopenie18% · grad 3–4: 1,9%

OlympiA, olaparib adjuvant (911 pacienți; prospectul FDA)¹⁰

Greață57% · grad 3–4: 0,8% · partea închisă: grad 3–4
Oboseală42% · grad 3–4: 1,8%
Anemie24% · grad 3–4: 9%
Vărsături23% · grad 3–4: 0,7%
Cefalee20% · grad 3–4: 0,2%
Diaree18% · grad 3–4: 0,3%
Leucopenie17% · grad 3–4: 3%
Neutropenie16% · grad 3–4: 5%

PROpel, olaparib plus abirateronă (398 de pacienți; prospectul FDA)¹⁰

Anemie48% · grad 3–4: 16% · partea închisă: grad 3–4
Oboseală38% · grad 3–4: 2,3%
Greață30% · grad 3–4: 0,3%
Diaree19% · grad 3–4: 1%
Scăderea poftei de mâncare16% · grad 3–4: 1%
Limfopenie14% · grad 3–4: 5%
Amețeală14% · grad 3–4: 0,3%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general în monoterapie (analiză cumulată)

Analiza cumulată din include 4 499 de pacienți cu tumori solide, tratați cu doza recomandată ¹.
Reacțiile adverse au fost în general de grad 1 sau 2 și rareori au cerut oprirea tratamentului ¹.
Reacțiile foarte frecvente (≥ 10%) includ greața, oboseala și astenia, anemia, vărsăturile, diareea, scăderea poftei de mâncare și cefaleea ¹.
Aceeași categorie cuprinde , , tusea, , amețelile, dispneea și dispepsia ¹.
Reacții de grad 3 sau mai mare la peste 2% dintre pacienți: anemie 14%, neutropenie 5%, oboseală și astenie 4%, leucopenie 2% și trombocitopenie 2% ¹.
Reacțiile care au dus cel mai des la întreruperea sau reducerea dozei: anemie 16%, greață 7%, oboseală și astenie 6%, neutropenie 6% și vărsături 6% ¹.
Reacțiile care au dus cel mai des la oprirea definitivă: anemie 1,7%, greață 0,9%, oboseală și astenie 0,8%, trombocitopenie 0,7%, neutropenie 0,6% și vărsături 0,5% ¹.
Prospectul FDA raportează o analiză cumulată de 2 901 de pacienți în : 2 135 cu comprimate de 300 mg și 766 cu capsule de 400 mg ¹⁰.
Frecvențele din acea analiză: greață 60%, oboseală 55%, anemie 36%, vărsături 32% și diaree 24% ¹⁰.
Mai departe: scăderea poftei de mâncare 22%, cefalee 16%, disgeuzie 15%, tuse 15% și neutropenie 14% ¹⁰.^1,10

Frecvențele din studiile de fază 3 (prospectul FDA)

În SOLO-1 (260 de paciente cu olaparib), orice grad și grad 3–4: greață 77% și 1%, oboseală 67% și 4%, vărsături 40% și 0% ¹⁰.
Tot în SOLO-1: diaree 37% și 3%, anemie 38% și 21%, neutropenie 17% și 6% ¹⁰.
În PAOLA-1 (535 de paciente cu olaparib plus bevacizumab): oboseală 53% și 5%, greață 53% și 2,4%, anemie 41% și 17% ¹⁰.
Tot în PAOLA-1: 24% și 7%, vărsături 22% și 1,7%, leucopenie 18% și 1,9% ¹⁰.
În OlympiA (911 pacienți cu olaparib): greață 57% și 0,8%, oboseală 42% și 1,8%, vărsături 23% și 0,7%, diaree 18% și 0,3% ¹⁰.
Tot în OlympiA: anemie 24% și 9%, leucopenie 17% și 3%, neutropenie 16% și 5%, cefalee 20% și 0,2% ¹⁰.
În PROpel (398 de pacienți cu olaparib plus abirateronă): anemie 48% și 16%, oboseală 38% și 2,3%, greață 30% și 0,3% ¹⁰.
Tot în PROpel: diaree 19% și 1%, scăderea poftei de mâncare 16% și 1%, limfopenie 14% și 5%, amețeală 14% și 0,3% ¹⁰.
În brațul cu plus abirateronă din PROpel, anemia a fost 18% (grad 3–4: 3,3%) ¹⁰.¹⁰

Toxicitate hematologică

Anemia și celelalte citopenii au fost în general de grad 1 sau 2. Au apărut și evenimente de grad 3 sau mai mare ¹.
În studiile cu comprimate, anemia a apărut la 35,2% dintre pacienți, iar cea de grad 3 sau mai mare la 14,8% ¹.
Debutul median al anemiei a fost la aproximativ 4 săptămâni, iar al celei de grad 3 sau mai mare la aproximativ 7 săptămâni ¹.
Transfuzii au primit 15,6% dintre pacienți ¹.
Pentru anemie, întreruperile dozei au fost 16,4%, reducerile 11,1% și opririle definitive 2,1% ¹.
Scăderile de grad 2 sau mai mare au fost aproximativ: hemoglobină 21%, 17%, trombocite 5%, limfocite 26% și leucocite 19% ¹.
Volumul eritrocitar mediu a depășit limita superioară la aproximativ 51% dintre pacienți. Valorile au revenit la normal după oprire, fără consecințe clinice aparente ¹.
RCP recomandă hemograma completă la început și lunar în primele 12 luni, apoi periodic ¹.¹

Sindrom mielodisplazic și leucemie acută mieloidă

este o reacție gravă și mai puțin frecventă. A apărut la 0,9% în studiile de monoterapie, la toate indicațiile ¹.
Cu urmărirea pe termen lung, incidența a fost 0,5%, în populația de 18 576 de pacienți expuși la cel puțin o doză ¹.
Toți pacienții aveau factori favorizanți, deoarece primiseră chimioterapie cu platină. Mulți primiseră și alți agenți care lezează ADN sau radioterapie ¹.
Majoritatea cazurilor au avut evoluție letală ¹.
Incidența a fost similară la pacienții cu și la cei cu mutație germinală BRCA2: 1,6% și 1,2% ¹.
În SOLO2, la 5 ani, SMD/LAM a apărut la 8% cu olaparib și la 4% cu placebo. Din 16 cazuri cu olaparib, 9 au apărut după oprirea tratamentului ¹.
Riscul a fost mai mare la pacientele cu cancer ovarian recidivat , cu mutație BRCA, care primiseră cel puțin două linii anterioare de platină ¹.
Riscul rămâne mic după 2 ani de dată după o singură linie de platină: 1,5% în SOLO-1 la 7 ani și 1,1% în PAOLA-1 la 5 ani ¹.
Prospectul FDA raportează 1,2% (26 din 2 219 pacienți), din care 54% au fost letale (14 din 26) ¹⁰.
În SOLO-1, prospectul FDA indică 1,9% (5 din 260) cu olaparib și 0,8% (1 din 130) cu placebo ¹⁰.
În PAOLA-1, prospectul FDA indică 1,6% (4 din 255) cu olaparib și 2,3% (3 din 131) în grupul de control ¹⁰.
În SOLO2, prospectul FDA indică 8% (15 din 195) cu olaparib și 4% (4 din 99) cu placebo ¹⁰.
Durata tratamentului până la diagnostic a variat de la sub 6 luni la peste 4 ani ¹.
Dacă se suspectează SMD/LAM, pacientul se trimite la hematolog, pentru examen medular și citogenetică. Dacă diagnosticul se confirmă, tratamentul se oprește ¹.^1,10

Pneumonită

, inclusiv cu evoluție letală, a fost raportată în studiile clinice. Frecvența este mică ¹.
Prospectul FDA raportează 1,0% (29 din 2 851 de pacienți), cu unele cazuri letale ¹⁰.
La simptome respiratorii noi sau agravate (dispnee, tuse, febră) ori la anomalii radiologice, tratamentul se întrerupe și se face investigare promptă ^1,10.
Dacă pneumonita se confirmă, tratamentul se oprește ^1,10.^1,10

Tromboembolism venos

, mai ales embolia pulmonară, a apărut fără un tipar clinic constant ¹.
Incidența a fost mai mare în cancerul de prostată , la pacienții cu ¹.
În PROpel, a fost 8% cu olaparib plus abirateronă și 3,3% cu placebo plus abirateronă. Debutul median a fost la 170 de zile ¹.
În datele cumulate din PROfound și PROpel (1 180 de pacienți), a apărut la 8% cu olaparib, din care embolia pulmonară 6%. În brațele de control a fost 2,5%, din care 1,5% embolie pulmonară ¹⁰.
Pacienții se monitorizează pentru semne de tromboză venoasă și embolie pulmonară. Antecedentele de tromboembolism venos pot crește riscul unui nou episod ¹.^1,10

Hepatotoxicitate

Creșterea este frecventă ¹.
Leziunea hepatică indusă medicamentos (DILI) a fost raportată după punerea pe piață, cu frecvență necunoscută. Prospectul FDA descrie și cazuri severe, potențial letale ^1,10.
La simptome sau semne de hepatotoxicitate se fac evaluare promptă și teste hepatice. Prospectul FDA cere evaluarea bilirubinei și a transaminazelor la început și pe parcurs ^1,10.^1,10

Efecte digestive

Greața apare de obicei în prima lună, iar vărsăturile în primele două luni ¹.
Ambele sunt intermitente la majoritatea pacienților. Se pot controla prin întrerupere, reducere a dozei sau tratament antiemetic ¹.
În întreținerea de primă linie din cancerul ovarian, greața a dus la întreruperea dozei la 14% și la reducerea ei la 4%. Vărsăturile au dus la întreruperea dozei la 10% ¹.
Greața a dus la oprirea tratamentului la 2,3% dintre pacientele cu olaparib ¹.¹

Creșterea creatininei

Creșteri ale creatininei de grad CTCAE 2 sau mai mare au apărut la aproximativ 11% dintre pacienți ¹.
Creșterea mediană a atins 23% față de valoarea inițială. Ea a rămas stabilă în timp și a revenit la valoarea inițială după oprire, fără consecințe clinice aparente ¹.¹

Aplazie eritroidă pură și anemie hemolitică autoimună (asociere cu durvalumab)

Aplazia eritroidă pură (PRCA) și anemia hemolitică autoimună (AIHA) au fost raportate cu olaparib plus durvalumab ¹.
În studiul din cancerul endometrial, PRCA a apărut la 1,6%. Toate evenimentele au fost de grad 3 sau 4 ¹.
Majoritatea s-au rezolvat cu transfuzii și . Nu au existat evenimente letale ¹.¹

Siguranța în asocierile autorizate

Cu bevacizumab în cancerul ovarian, evenimentele adverse au dus la întreruperea sau reducerea dozei de olaparib la 57%. Oprirea definitivă a fost 21% cu olaparib și 6% cu placebo ¹.
Cu abirateronă, întreruperea sau reducerea dozei de olaparib a fost 50,7%. Oprirea definitivă a fost 19,0% cu olaparib și 8,8% cu placebo ¹.
Cu durvalumab, după durvalumab plus chimioterapie, întreruperea sau reducerea dozei de olaparib a fost 59,9%. Oprirea definitivă a olaparib a fost 10,9% ¹.
În cele trei asocieri, profilul de siguranță este în general consecvent cu cel al medicamentelor luate separat ¹.¹

Toxicitate embrio-fetală, sarcină și alăptare

Pe baza mecanismului de acțiune, olaparib poate afecta fătul ^1,10.
La șobolan, a redus supraviețuirea embrio-fetală și a produs malformații majore. Expunerile au fost sub cele de la doza umană de 300 mg de două ori pe zi ¹.
RCP nu admite folosirea în sarcină. RCP cere femeilor aflate la vârsta fertilă două metode de contracepție sigure, înainte de tratament, în timpul lui și 6 luni după ultima doză ¹.
Un test de sarcină se face înainte de tratament și se ia în considerare periodic pe parcurs ¹.
Bărbații cu partenere însărcinate sau aflate la vârsta fertilă folosesc prezervativ în timpul tratamentului și 3 luni după ultima doză. În acest interval nu donează spermă ¹.
Eficacitatea unor contraceptive hormonale poate scădea. RCP recomandă o metodă nonhormonală suplimentară ¹.
Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului și 1 lună după ultima doză ¹.^1,10

Autorizări de punere pe piață

9 decizii ale agențiilor, 2014–2024.

Agenția	Data	Indicația
Comisia Europeană (EMA)	16.12.2014	Cancer ovarian. Lynparza în este indicat ca tratament de la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară: (1) în stadiu avansat ( III și IV), cu mutație ( și/sau somatică), cu răspuns (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie (autorizat la 12.06.2019). (2) Recidivat, sensibil la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parțial) la chimioterapia pe bază de platină (autorizat inițial la 16.12.2014 numai pentru tumorile seroase cu mutație BRCA, fără restricție BRCA din 08.05.2018). Lynparza în asociere cu bevacizumab este indicat ca tratament de întreținere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiu avansat (FIGO III și IV), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, cu răspuns (complet sau parțial) după prima linie de chimioterapie pe bază de platină în combinație cu bevacizumab și cu tumori cu status pozitiv (deficit de recombinare omoloagă), definit prin mutație BRCA1/2 și/sau (autorizat la 03.11.2020).^1,2,3,5,7,8
Comisia Europeană (EMA)	08.04.2019	Cancer mamar. Lynparza este indicat: (1) în monoterapie sau în asociere cu tratament endocrin, în context , la pacienți adulți cu neoplasm mamar în stadiu incipient, cu risc crescut, HER2 negativ, cu mutații germinale ale genei BRCA1/2, tratați anterior cu chimioterapie în context sau adjuvant (autorizat la 02.08.2022). (2) În monoterapie, la pacienți adulți cu mutații germinale ale genei BRCA1/2, cu neoplasm mamar HER2 negativ în stadiu local avansat sau metastatic. Pacienții trebuiau să fi fost tratați anterior cu și în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepția situației în care nu aveau indicație pentru aceste tratamente. Pacienții cu (RH) prezenți trebuie să fi prezentat progresie în timpul sau după un tratament endocrin anterior sau să nu aibă indicație pentru tratament endocrin (autorizat la 08.04.2019).^1,2,5
Comisia Europeană (EMA)	03.07.2020	Adenocarcinom pancreatic. Lynparza este indicat în monoterapie ca tratament de întreținere la pacienți adulți cu adenocarcinom pancreatic metastatic care prezintă mutații BRCA1/2 germinale și care nu au progresat după minimum 16 săptămâni de regim de chimioterapie de prima linie pe bază de platină.^1,2,5
Comisia Europeană (EMA)	03.11.2020	Cancer de prostată. Lynparza este indicat: (1) în monoterapie la pacienți adulți cu cancer de prostată , în stadiu metastatic (CPRCm) și mutație BRCA1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă progresie după tratamentul anterior care a inclus un agent hormonal nou (autorizat la 03.11.2020). (2) În asociere cu abirateronă și prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienților adulți cu CPRCm la care chimioterapia nu este indicată clinic (autorizat la 16.12.2022).^1,2,5
Comisia Europeană (EMA)	12.08.2024	Cancer endometrial. Lynparza în asociere cu durvalumab este indicat ca tratament de întreținere la paciente adulte cu cancer endometrial primar în stadiu avansat sau recidivat, cu competență de reparare a erorilor apărute în timpul replicării ADN-ului (), fără progresie în timpul tratamentului de primă linie cu durvalumab în asociere cu carboplatină și paclitaxel.^1,2,5,6
FDA (SUA)	17.08.2017	Cancer ovarian. Lynparza este un inhibitor de PARP indicat: (1) pentru tratamentul de întreținere la adulții cu cancer epitelial ovarian, de trompă uterină sau peritoneal primar avansat, cu mutație BRCA patogenă sau probabil patogenă, germinală sau somatică, cu răspuns complet sau parțial la chimioterapia de prima linie pe bază de platină (aprobat la 19.12.2018). (2) În asociere cu bevacizumab, pentru tratamentul de întreținere la adulții cu cancer epitelial ovarian, de trompă uterină sau peritoneal primar avansat, cu răspuns complet sau parțial la chimioterapia de prima linie pe bază de platină și al căror cancer are status HRD pozitiv, definit prin mutație BRCA patogenă sau probabil patogenă și/sau instabilitate genomică (aprobat la 08.05.2020). (3) Pentru tratamentul de întreținere la adulții cu cancer epitelial ovarian, de trompă uterină sau peritoneal primar recidivat, cu mutație BRCA patogenă sau probabil patogenă, germinală sau somatică, cu răspuns complet sau parțial la chimioterapia pe bază de platină (aprobat la 17.08.2017, fără cerința mutației BRCA, limitat la mutația BRCA la 12.09.2023). Pacienții se selectează cu un test însoțitor aprobat de FDA.^{10,11,14,16,18,23}
FDA (SUA)	12.01.2018	Cancer mamar. Lynparza este indicat: (1) pentru tratamentul adjuvant al adulților cu cancer mamar precoce, cu risc crescut, HER2 negativ, cu mutație gBRCA patogenă sau probabil patogenă, tratați cu chimioterapie neoadjuvantă sau adjuvantă (aprobat la 11.03.2022). (2) Pentru tratamentul adulților cu cancer mamar metastatic HER2 negativ, cu mutație gBRCA patogenă sau probabil patogenă, tratați cu chimioterapie în context neoadjuvant, adjuvant sau metastatic. Pacienții cu receptori hormonali pozitivi trebuie să fi primit o terapie endocrină anterioară sau să fie considerați nepotriviți pentru ea (aprobat la 12.01.2018). Pacienții se selectează cu un test însoțitor aprobat de FDA.^10,15,20
FDA (SUA)	27.12.2019	Cancer pancreatic. Lynparza este indicat pentru tratamentul de întreținere al adulților cu adenocarcinom pancreatic metastatic cu mutație gBRCA patogenă sau probabil patogenă, a căror boală nu a progresat după cel puțin 16 săptămâni de chimioterapie de prima linie pe bază de platină. Pacienții se selectează cu un test însoțitor aprobat de FDA.^10,17
FDA (SUA)	19.05.2020	Cancer de prostată. Lynparza este indicat: (1) pentru tratamentul adulților cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (mCRPC), cu mutație patogenă sau probabil patogenă, germinală sau somatică, a unei gene de reparare prin recombinare omoloagă (HRR), care au progresat după tratamentul cu enzalutamidă sau abirateronă (aprobat la 19.05.2020). (2) În asociere cu abirateronă și prednison sau prednisolon, pentru tratamentul adulților cu mCRPC cu mutație BRCA patogenă sau probabil patogenă (aprobat la 31.05.2023). Pacienții se selectează cu un test însoțitor aprobat de FDA.^10,19,22

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

36 de etape, 2005–2026.

2005
1. 04.2005Două articole din Nature arată, în studii , că celulele cu deficit de sau BRCA2 sunt foarte sensibile la inhibarea PARP.^29,30
2008
1. 08.2008Începe studiul de fază 2 numit Study 19 (NCT00753545), cu olaparib de în cancerul ovarian seros recidivat .^57,1
2. 10.2008Este descrisă seria de inhibitori PARP din care face parte KU-0059436 (AZD2281), numit azi olaparib. Compusul inhibă și PARP-2. Articolul îl descrie ca aflat deja în dezvoltare clinică pentru cancerele cu deficit de BRCA1/2.^31,32
2009
1. 07.2009Este publicat primul studiu la om, de fază 1 (NCT00516373), cu 60 de pacienți. Olaparib a avut activitate antitumorală numai la purtătorii de mutație BRCA1/2, cu cancer ovarian, mamar sau de prostată.³²
2012
1. 04.2012Este publicat Study 19. Olaparib a prelungit față de : 8,4 luni față de 4,8 luni.³³
2013
1. 08.2013Începe SOLO-1 (NCT01844986), fază 3, cu olaparib de întreținere în cancerul ovarian avansat nou diagnosticat, cu mutație BRCA1/2.⁵⁵
2014
1. UE12.2014Comisia Europeană autorizează Lynparza, capsule de 50 mg (16.12.2014). Indicația inițială este întreținerea în cancerul ovarian seros de grad înalt, recidivat platinosensibil, cu mutație BRCA.^3,7
2. FDA12.2014FDA acordă prima aprobare, accelerată (19.12.2014), pentru capsulele de olaparib în cancerul ovarian avansat cu BRCA, după cel puțin trei linii de chimioterapie.^12,13
2017
1. FDA08.2017FDA aprobă comprimatele de olaparib (17.08.2017). Indicațiile sunt întreținerea în cancerul ovarian recidivat, cu răspuns la platină, și tratamentul bolii cu mutație germinală BRCA după cel puțin trei linii.¹⁴
2. 09.2017Este publicat SOLO2. Supraviețuirea fără progresie mediană a fost 19,1 luni cu olaparib în comprimate și 5,5 luni cu placebo.³⁷
2018
1. FDA01.2018FDA aprobă olaparib (12.01.2018) în cancerul mamar metastatic HER2 negativ cu mutație germinală BRCA, după chimioterapie.¹⁵
2. UE05.2018Comisia Europeană autorizează comprimatele de 100 mg și 150 mg (08.05.2018). Indicația din cancerul ovarian recidivat platinosensibil nu mai depinde de statusul BRCA.^5,8
3. FDA12.2018FDA aprobă olaparib (19.12.2018) ca întreținere de primă linie în cancerul ovarian avansat cu mutație BRCA germinală sau somatică.¹⁶
4. 12.2018Este publicat SOLO-1 în NEJM. Riscul de progresie sau deces a fost cu 70% mai mic cu olaparib decât cu placebo.³⁵
2019
1. UE04.2019Comisia Europeană autorizează olaparib (08.04.2019) în în cancerul mamar HER2 negativ cu mutație germinală BRCA1/2, local avansat sau metastatic.⁵
2. UE06.2019Comisia Europeană autorizează olaparib (12.06.2019) ca întreținere de primă linie în cancerul ovarian avansat cu mutație BRCA1/2.⁵
3. 07.2019Este publicat POLO. Supraviețuirea fără progresie mediană a fost 7,4 luni cu olaparib și 3,8 luni cu placebo.⁴⁶
4. FDA12.2019FDA aprobă olaparib (27.12.2019) ca întreținere în adenocarcinomul pancreatic metastatic cu mutație germinală BRCA.¹⁷
5. 12.2019Este publicat PAOLA-1. Supraviețuirea fără progresie mediană a fost 22,1 luni cu olaparib plus bevacizumab și 16,6 luni cu placebo plus bevacizumab.³⁹
2020
1. FDA05.2020FDA aprobă olaparib cu bevacizumab (08.05.2020) ca întreținere de primă linie în cancerul ovarian cu status pozitiv.¹⁸
2. FDA05.2020FDA aprobă olaparib (19.05.2020) în cancerul de prostată metastatic cu mutații ale genelor de recombinare omoloagă, după enzalutamidă sau abirateronă.¹⁹
3. 05.2020Este publicat PROfound. În cohorta A, supraviețuirea fără progresie imagistică mediană a fost 7,4 luni cu olaparib și 3,6 luni cu enzalutamidă sau abirateronă.⁴⁸
4. UE07.2020Comisia Europeană autorizează olaparib (03.07.2020) ca întreținere în adenocarcinomul pancreatic metastatic cu mutație germinală BRCA1/2.⁵
5. UE11.2020Comisia Europeană autorizează (03.11.2020) olaparib cu bevacizumab în cancerul ovarian cu status HRD pozitiv. În aceeași zi autorizează olaparib în monoterapie în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare cu mutație BRCA1/2.⁵
2021
1. 06.2021Este publicat OlympiA. invazivă la 3 ani a fost 85,9% cu olaparib și 77,1% cu placebo.⁴³
2022
1. FDA03.2022FDA aprobă olaparib (11.03.2022) ca tratament adjuvant în cancerul mamar precoce, HER2 negativ, cu risc crescut și mutație germinală BRCA.²⁰
2. UE08.2022Comisia Europeană autorizează olaparib adjuvant (02.08.2022) în cancerul mamar precoce, în monoterapie sau cu terapie endocrină.⁵
3. 08.2022Compania retrage voluntar indicația din cancerul ovarian cu mutație germinală BRCA, după cel puțin trei linii de chimioterapie (26.08.2022). Prospectul FDA se modifică în consecință.²¹
4. 09.2022Este publicat PROpel. Supraviețuirea fără progresie imagistică mediană a fost 24,8 luni cu olaparib plus abirateronă și 16,6 luni cu placebo plus abirateronă.⁵⁰
5. UE12.2022Comisia Europeană autorizează olaparib cu abirateronă și prednison sau prednisolon (16.12.2022) în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare, fără indicație clinică de chimioterapie.⁵
2023
1. FDA05.2023FDA aprobă olaparib cu abirateronă (31.05.2023) în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare cu mutație BRCA.²²
2. 09.2023Prospectul FDA restrânge la tumorile cu mutație BRCA indicația de întreținere din cancerul ovarian recidivat (12.09.2023). Modificarea urmează unei notificări FDA din 15.06.2023. Ea privește un risc posibil de deces crescut la pacientele fără mutație BRCA, tratate de PARP de întreținere.²³
2024
1. 01.2024Este publicat DUO-E. Raportul de risc pentru supraviețuirea fără progresie a fost 0,55 ( 0,43–0,69) cu durvalumab plus olaparib, față de control.⁵²
2. UE08.2024Comisia Europeană autorizează olaparib cu durvalumab (12.08.2024) ca întreținere în cancerul endometrial . adoptase avizul pozitiv la 27.06.2024.^5,6
2025
1. 12.2025-ul din UE se actualizează la 15.12.2025. Adaugă analiza descriptivă a supraviețuirii globale din OlympiA, făcută la aproximativ 5 ani după randomizarea ultimului pacient. Adaugă și datele pediatrice și în lista reacțiilor adverse.⁴
2026
1. Este publicată analiza OlympiA la 6,1 ani de urmărire mediană. Raportul de risc pentru este 0,72 (IC 95% 0,56–0,93).⁴⁵

Studii publicate

11 studii: 10 randomizate, 1 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu olaparib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

SOLO-1

Faza 3Moore K et al. N Engl J Med 2018;379:2495–2505; PMID 30345884Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,30 (IC 95% 0,23–0,41)Supraviețuirea globală (analiza la 7 ani, descriptivă)HR 0,55 (IC 95% 0,40–0,76)Supraviețuirea până la a doua progresie (PFS2)HR 0,50 (IC 95% 0,35–0,72)

ClinicalTrials.gov · NCT01844986 ↗Moore K et al. N Engl J Med 2018;379:2495–2505; PMID 30345884 ↗DiSilvestro P et al. J Clin Oncol 2023;41:609–617 (supraviețuirea globală la 7 ani); PMID 36082969 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă olaparib de prelungește față de la pacientele cu cancer ovarian avansat nou diagnosticat și mutație , după chimioterapia de prima linie cu platină.

Cum au lucrat

391 de paciente cu cancer ovarian, tubar sau peritoneal primar, seros sau endometrioid de grad înalt, în stadiul III–IV. Aveau sau parțial după chimioterapia cu platină. 388 aveau o mutație BRCA1/2 confirmată central, iar 2 o .

Randomizare 2:1, : olaparib 300 mg de două ori pe zi (comprimate) față de placebo, până la 2 ani. Pacientele cu boală evidentă la 2 ani puteau continua. Randomizarea s-a stratificat după răspunsul la chimioterapie, complet sau parțial.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată de investigator, după RECIST 1.1 modificat.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)nu a fost atinsăfață de 13,8 luni 0,30 ( 0,23–0,41); p < 0,0001analiza primară, 51% maturitate; urmărire mediană 41 de luni; fără progresie la 36 de luni: 60% față de 27%

Supraviețuirea globală (analiza la 7 ani, descriptivă)nu a fost atinsăfață de 75,2 luniHR 0,55 (IC 95% 0,40–0,76)38% maturitate; în viață la 84 de luni: 67% față de 47%; diferență nesemnificativă statistic după criteriile prespecificate

Supraviețuirea până la a doua progresie (PFS2)nu a fost atinsăfață de 41,9 luniHR 0,50 (IC 95% 0,35–0,72); p = 0,000231% maturitate

Ce le-a ieșit

Autorii raportează un risc de progresie sau deces cu 70% mai mic cu olaparib decât cu placebo. La 7 ani, a avut un beneficiu clinic relevant, dar nesemnificativ statistic după criteriile prespecificate.^{1,10,35,36,55}

Siguranța

Reacțiile adverse au dus la întreruperea dozei la 52%, la reducerea ei la 28% și la oprirea tratamentului la 12% dintre paciente (prospectul FDA). Anemia de grad 3–4 a apărut la 21%, față de 2% cu placebo.

SOLO2

Faza 3Pujade-Lauraine E et al. Lancet Oncol 2017;18:1274–1284; PMID 28754483Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,30 (IC 95% 0,22–0,41)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,74 (IC 95% 0,54–1,00)

ClinicalTrials.gov · NCT01874353 ↗Pujade-Lauraine E et al. Lancet Oncol 2017;18:1274–1284; PMID 28754483 ↗Poveda A et al. Lancet Oncol 2021;22:620–631 (analiza finală); PMID 33743851 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă olaparib în comprimate, ca tratament de , prelungește față de la pacientele cu cancer ovarian recidivat și mutație .

Cum au lucrat

295 de paciente cu cancer ovarian, tubar sau peritoneal primar, seros sau endometrioid de grad înalt. Primiseră cel puțin două linii de chimioterapie cu platină și aveau răspuns complet sau parțial la ultima. Toate aveau o BRCA1/2, iar era 0–1.

Randomizare 2:1 (196 cu olaparib, 99 cu placebo), : olaparib 300 mg de două ori pe zi (comprimate) față de placebo, până la progresie. Randomizarea s-a stratificat după răspunsul la platină și după intervalul fără platină.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată de investigator, după RECIST 1.1.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)19,1 luni (IC 95% 16,3–25,7)față de 5,5 luni (IC 95% 5,2–5,8) 0,30 ( 0,22–0,41); p < 0,0001analiza primară; evaluare centrală în orb: 30,2 luni față de 5,5 luni, HR 0,25 (IC 95% 0,18–0,35)

Supraviețuirea globală (mediană)51,7 luni (IC 95% 41,5–59,1)față de 38,8 luni (IC 95% 31,4–48,6)HR 0,74 (IC 95% 0,54–1,00); p = 0,054analiza finală; nesemnificativ statistic; 38% din grupul placebo a primit ulterior un inhibitor PARP

Răspuns obiectiv, la pacientele cu boală măsurabilă41%față de 17%date din RCP

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie semnificativ mai lungă, fără efect negativ asupra calității vieții. La analiza finală, mediană a fost cu 12,9 luni mai lungă cu olaparib. Diferența nu a atins semnificația statistică.^{1,10,37,38,56}

Siguranța

Anemia de grad 3 sau mai mare a apărut la 21% (41 din 195) cu olaparib și la 2% cu placebo. Evenimentele adverse grave au apărut la 26%, față de 8%. Opt paciente (4%) au avut evenimente letale, dintre care șase legate de tratament: SMD la trei și LAM la trei.

Study 19

Faza 2Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382–1392; PMID 22452356Supraviețuirea fără progresie, toate pacientele (mediană)HR 0,35 (IC 95% 0,25–0,49)Supraviețuirea fără progresie, mutație BRCA1/2 (mediană)HR 0,18 (IC 95% 0,10–0,31)Supraviețuirea fără progresie, fără mutație BRCA1/2 (mediană)HR 0,54 (IC 95% 0,34–0,85)Supraviețuirea globală, toate pacientele (mediană)HR 0,73 (IC 95% 0,55–0,95)

ClinicalTrials.gov · NCT00753545 ↗Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382–1392; PMID 22452356 ↗Ledermann JA et al. Lancet Oncol 2016;17:1579–1589 (supraviețuirea globală); PMID 27617661 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă olaparib de prelungește față de la pacientele cu cancer ovarian seros de grad înalt, recidivat , indiferent de statusul .

Cum au lucrat

265 de paciente (136 cu olaparib, 129 cu placebo). Primiseră cel puțin două regimuri cu platină și aveau răspuns complet sau parțial la ultimul. Statusul BRCA nu era criteriu de includere. 136 aveau o mutație BRCA patogenă.

Studiu randomizat, . Olaparib s-a dat în capsule, 400 mg de două ori pe zi, față de placebo. Dozele capsulelor diferă de cele ale comprimatelor.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată de investigator, după RECIST.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie, toate pacientele (mediană)8,4 luni (IC 95% 7,4–11,5)față de 4,8 luni (IC 95% 4,0–5,5) 0,35 ( 0,25–0,49); p < 0,00001analiza din 30.06.2010

Supraviețuirea fără progresie, mutație BRCA1/2 (mediană)11,2 luni (IC 95% 8,3–neatins)față de 4,3 luni (IC 95% 3,0–5,4)HR 0,18 (IC 95% 0,10–0,31); p < 0,00001subgrup prespecificat, 136 de paciente

Supraviețuirea fără progresie, fără mutație BRCA1/2 (mediană)7,4 luni (IC 95% 5,5–10,3)față de 5,5 luni (IC 95% 3,7–5,6)HR 0,54 (IC 95% 0,34–0,85); p = 0,00745subgrup cu BRCA nemutat sau cu variante de semnificație incertă

Supraviețuirea globală, toate pacientele (mediană)29,8 luni (IC 95% 26,9–35,7)față de 27,8 luni (IC 95% 24,9–33,7)HR 0,73 (IC 95% 0,55–0,95); p = 0,02138analiza din 09.05.2016; nu a atins pragul prespecificat de semnificație (p < 0,0095)

Ce le-a ieșit

Autorii au raportat o supraviețuire fără progresie semnificativ mai lungă cu olaparib, mai ales la pacientele cu mutație BRCA. din 2012 nu a arătat beneficiu de . Analiza actualizată a arătat o supraviețuire globală mai lungă cu olaparib, nesemnificativă statistic față de pragul prespecificat.^1,33,34,57

Siguranța

La analiza supraviețuirii fără progresie, întreruperile, reducerile și opririle dozei din cauza unui eveniment advers au fost 34,6%, 25,7% și 5,9% (RCP).

PAOLA-1

Faza 3Ray-Coquard I et al. N Engl J Med 2019;381:2416–2428; PMID 31851799Supraviețuirea fără progresie, populația cu intenție de tratament (mediană)HR 0,59 (IC 95% 0,49–0,72)Supraviețuirea fără progresie, tumori HRD pozitive (mediană)HR 0,33 (IC 95% 0,25–0,45)Supraviețuirea fără progresie, HRD pozitiv fără mutație tumorală BRCA (mediană)HR 0,43 (IC 95% 0,28–0,66)Supraviețuirea globală, populația cu intenție de tratament (mediană)HR 0,92 (IC 95% 0,76–1,12)Supraviețuirea globală, tumori HRD pozitive (mediană)HR 0,62 (IC 95% 0,45–0,85)

ClinicalTrials.gov · NCT02477644 ↗Ray-Coquard I et al. N Engl J Med 2019;381:2416–2428; PMID 31851799 ↗Ray-Coquard I et al. Ann Oncol 2023;34:681–692 (supraviețuirea globală finală); PMID 37211045 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea olaparib la bevacizumab de prelungește față de plus bevacizumab în cancerul ovarian avansat nou diagnosticat, indiferent de statusul .

Cum au lucrat

806 paciente cu cancer ovarian epitelial de grad înalt, tubar sau peritoneal primar, în stadiul III–IV. Aveau răspuns după chimioterapia de prima linie cu platină, și bevacizumab, sau nu aveau boală evidentă după rezecție completă. 30% aveau o mutație tumorală BRCA la screening.

Randomizare 2:1, : olaparib 300 mg de două ori pe zi, până la 24 de luni, față de placebo. Toate pacientele primeau bevacizumab 15 mg/kg la 3 săptămâni, în total până la 15 luni.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată de investigator.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie, populația cu intenție de tratament (mediană)22,1 lunifață de 16,6 luni 0,59 ( 0,49–0,72); p < 0,0001analiza primară; urmărire mediană 22,9 luni

Supraviețuirea fără progresie, tumori HRD pozitive (mediană)37,2 lunifață de 17,7 luniHR 0,33 (IC 95% 0,25–0,45)subgrup prespecificat, 387 de paciente în RCP; include tumorile cu mutație BRCA

Supraviețuirea fără progresie, HRD pozitiv fără mutație tumorală BRCA (mediană)28,1 lunifață de 16,6 luniHR 0,43 (IC 95% 0,28–0,66)scor de instabilitate genomică 42 sau mai mare; 152 de paciente în RCP

Supraviețuirea globală, populația cu intenție de tratament (mediană)56,5 lunifață de 51,6 luniHR 0,92 (IC 95% 0,76–1,12); p = 0,4118analiza finală; urmărire mediană aproximativ 62 de luni; inhibitor PARP ulterior: 19,6% față de 45,7%

Supraviețuirea globală, tumori HRD pozitive (mediană)75,2 lunifață de 57,3 luniHR 0,62 (IC 95% 0,45–0,85)analiză exploratorie prespecificată; supraviețuirea la 5 ani: 65,5% față de 48,4%

Ce le-a ieșit

Autorii raportează un beneficiu semnificativ de supraviețuire fără progresie în populația totală. El a fost substanțial în tumorile pozitive. La analiza finală, nu a diferit în populația totală. În tumorile HRD pozitive, ea a fost mai lungă, în prespecificate.^{1,10,39,40,58}

Siguranța

Reacțiile adverse grave au apărut la 31% dintre paciente. Dozele s-au întrerupt la 54%, s-au redus la 41%, iar tratamentul s-a oprit la 20% (prospectul FDA). Hipertensiunea (19%) și anemia (17%) au fost reacții grave la peste 5% dintre paciente.

OlympiA

Faza 3Tutt ANJ et al. N Engl J Med 2021;384:2394–2405; PMID 34081848Supraviețuirea fără boală invazivă, la 3 aniHR 0,58 (IC 99,5% 0,41–0,82)Supraviețuirea fără boală la distanță, la 3 aniHR 0,57 (IC 99,5% 0,39–0,83)Supraviețuirea globală, a doua analiză interimară, la 4 aniHR 0,68 (IC 98,5% 0,47–0,97)Supraviețuirea globală, a treia analiză interimară, la 6 aniHR 0,72 (IC 95% 0,56–0,93)

ClinicalTrials.gov · NCT02032823 ↗Tutt ANJ et al. N Engl J Med 2021;384:2394–2405; PMID 34081848 ↗Geyer CE et al. Ann Oncol 2022;33:1250–1268 (supraviețuirea globală); PMID 36228963 ↗Garber JE et al. Ann Oncol 2026 (publicare online; urmărire la 6,1 ani); PMID 42636977 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă un an de olaparib prelungește invazivă față de la pacienții cu cancer mamar precoce, HER2 negativ, cu risc crescut și .

Cum au lucrat

1 836 de pacienți cu mutație germinală patogenă sau probabil patogenă BRCA1/2. Primiseră tratament local și chimioterapie sau adjuvantă. În , 82% aveau cancer și 18% cancer cu pozitivi. Vârsta mediană era 42 de ani.

Randomizare 1:1, : olaparib 300 mg de două ori pe zi (comprimate), timp de 1 an, față de placebo. Pacienții cu tumori cu receptori hormonali pozitivi au primit și terapie endocrină.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără boală invazivă (IDFS).

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără boală invazivă, la 3 ani85,9%față de 77,1% 0,58 (IC 99,5% 0,41–0,82); p < 0,001analiză interimară prespecificată; urmărire mediană 2,5 ani

Supraviețuirea fără boală la distanță, la 3 ani87,5%față de 80,4%HR 0,57 (IC 99,5% 0,39–0,83); p < 0,001aceeași analiză

Supraviețuirea globală, a doua analiză interimară, la 4 ani89,8%față de 86,4%HR 0,68 (IC 98,5% 0,47–0,97); p = 0,009urmărire mediană 3,5 ani

Supraviețuirea globală, a treia analiză interimară, la 6 ani87,5%față de 83,2%HR 0,72 ( 0,56–0,93)urmărire mediană 6,1 ani; analiză descriptivă

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără boală invazivă și fără boală la distanță semnificativ mai lungă cu olaparib adjuvant. a fost semnificativ mai bună la a doua . La 6,1 ani de urmărire mediană, beneficiile se mențin.^{1,10,43,44,45,60}

Siguranța

Reacțiile adverse au dus la întreruperea dozei la 31%, la reducerea ei la 23% și la oprirea tratamentului la 10% (prospectul FDA). SMD/LAM a apărut la 0,4% cu olaparib și la 0,7% cu placebo la 6,1 ani.

OlympiAD

Faza 3Robson M et al. N Engl J Med 2017;377:523–533; PMID 28578601Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,58 (IC 95% 0,43–0,80)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,90 (IC 95% 0,66–1,23)

ClinicalTrials.gov · NCT02000622 ↗Robson M et al. N Engl J Med 2017;377:523–533; PMID 28578601 ↗Robson ME et al. Ann Oncol 2019;30:558–566 (supraviețuirea globală finală); PMID 30689707 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă olaparib în prelungește față de chimioterapia la alegerea medicului, la pacienții cu cancer mamar metastatic HER2 negativ și .

Cum au lucrat

302 pacienți (205 cu olaparib, 97 cu chimioterapie), cu cel mult două linii de chimioterapie pentru boala metastatică. Cancerul era la 50% și cu pozitivi la 50%. Pacienții cu receptori hormonali pozitivi progresaseră la o terapie endocrină sau nu aveau indicație pentru ea.

Randomizare 2:1, deschis: olaparib 300 mg de două ori pe zi (comprimate) față de chimioterapia la alegerea medicului: capecitabină (42%), eribulină (35%) sau vinorelbină (17%). Tratamentul continua până la progresie sau toxicitate inacceptabilă.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată central, în orb.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)7,0 luni (IC 95% 5,7–8,3)față de 4,2 luni (IC 95% 2,8–4,3) 0,58 ( 0,43–0,80); p = 0,0009cancer triplu negativ: HR 0,43 (IC 95% 0,29–0,63). Cancer cu receptori hormonali pozitivi: HR 0,82 (IC 95% 0,55–1,26)

Răspuns obiectiv confirmat, la pacienții cu boală măsurabilă52% (IC 95% 44,2–59,9)față de 23% (IC 95% 13,3–35,7)87 din 167 față de 15 din 66

Supraviețuirea globală (mediană)19,3 luni (IC 95% 17,2–21,6)față de 17,1 luni (IC 95% 13,9–21,9)HR 0,90 (IC 95% 0,66–1,23); p = 0,513164% maturitate; la pacienții fără chimioterapie anterioară pentru boala metastatică, HR 0,51 (IC 95% 0,29–0,90), în subgrup prespecificat

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie semnificativ mai lungă cu olaparib decât cu chimioterapia standard. nu a diferit semnificativ. Autorii notează un posibil beneficiu de supraviețuire globală la pacienții fără chimioterapie anterioară pentru boala metastatică.^{1,10,41,42,59}

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau mai mare au apărut la 36,6% cu olaparib și la 50,5% cu chimioterapia. Oprirea tratamentului din cauza efectelor toxice a fost 4,9% și 7,7%.

PROfound

Faza 3de Bono J et al. N Engl J Med 2020;382:2091–2102; PMID 32343890Supraviețuirea fără progresie imagistică, cohorta A (mediană)HR 0,34 (IC 95% 0,25–0,47)Supraviețuirea globală, cohorta A (mediană)HR 0,69 (IC 95% 0,50–0,97)Supraviețuirea fără progresie imagistică, mutație BRCA1/2 (mediană)HR 0,22 (IC 95% 0,15–0,32)Supraviețuirea globală, mutație BRCA1/2 (mediană)HR 0,63 (IC 95% 0,42–0,95)

ClinicalTrials.gov · NCT02987543 ↗de Bono J et al. N Engl J Med 2020;382:2091–2102; PMID 32343890 ↗Hussain M et al. N Engl J Med 2020;383:2345–2357 (supraviețuirea globală); PMID 32955174 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă olaparib prelungește imagistică față de enzalutamidă sau abirateronă, la bărbații cu cancer de prostată metastatic și alterări ale genelor de reparare prin recombinare omoloagă, după progresie sub un agent hormonal nou.

Cum au lucrat

387 de bărbați. Cohorta A (245) avea alterări ale genelor , BRCA2 sau ATM. Cohorta B (142) avea alterări în alte 12 gene prespecificate.

Randomizare 2:1, deschis: olaparib 300 mg de două ori pe zi față de enzalutamidă sau abirateronă plus prednison, la alegerea medicului. Trecerea la olaparib era permisă după progresie imagistică confirmată.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie imagistică în cohorta A, evaluată central, în orb.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie imagistică, cohorta A (mediană)7,4 lunifață de 3,6 luni 0,34 ( 0,25–0,47); p < 0,001cohorta A: BRCA1, BRCA2 sau ATM

Supraviețuirea globală, cohorta A (mediană)19,1 lunifață de 14,7 luniHR 0,69 (IC 95% 0,50–0,97); p = 0,02analiza finală; în cohorta A, 56 din 83 de pacienți din grupul de control (67%) au trecut la olaparib

Supraviețuirea fără progresie imagistică, mutație BRCA1/2 (mediană)9,8 luni (IC 95% 7,6–11,3)față de 3,0 luni (IC 95% 1,8–3,6)HR 0,22 (IC 95% 0,15–0,32)date din RCP, 160 de pacienți; răspuns obiectiv confirmat 44% (25 din 57) față de 0% (0 din 33)

Supraviețuirea globală, mutație BRCA1/2 (mediană)20,1 luni (IC 95% 17,4–26,8)față de 14,4 luni (IC 95% 10,7–18,9)HR 0,63 (IC 95% 0,42–0,95)date din RCP

Ce le-a ieșit

Autorii raportează în cohorta A o supraviețuire fără progresie imagistică mai lungă cu olaparib. a fost și ea mai lungă, în ciuda trecerii multor pacienți din grupul de control la olaparib. -ul UE precizează că raportul beneficiu-risc pozitiv nu a fost demonstrat la pacienții cu mutații ATM.^{1,10,48,49,62}

Siguranța

Anemia a apărut la 46% dintre pacienții cu olaparib, iar cea de grad 3–4 la 21% (prospectul FDA). Reacțiile adverse au fost letale la 4%, grave la 36% și au dus la oprirea tratamentului la 18%.

PROpel

Faza 3Clarke NW et al. NEJM Evid 2022;1(9):EVIDoa2200043; PMID 38319800Supraviețuirea fără progresie radiologică (mediană)HR 0,66 (IC 95% 0,54–0,81)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,81 (IC 95% 0,67–1,00)Supraviețuirea fără progresie radiologică, mutație BRCA (mediană)HR 0,23 (IC 95% 0,12–0,43)Supraviețuirea fără progresie radiologică, fără mutație BRCA (mediană)HR 0,76 (IC 95% 0,61–0,94)

ClinicalTrials.gov · NCT03732820 ↗Clarke NW et al. NEJM Evid 2022;1(9):EVIDoa2200043; PMID 38319800 ↗Saad F et al. Lancet Oncol 2023;24:1094–1108 (supraviețuirea globală finală); PMID 37714168 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea olaparib la abirateronă și prednison prelungește , în prima linie a cancerului de prostată metastatic , indiferent de statusul genelor de recombinare omoloagă.

Cum au lucrat

796 de bărbați cu adenocarcinom de prostată metastatic rezistent la castrare, fără chimioterapie sau agent hormonal nou anterior pentru boala rezistentă la castrare. Înrolarea nu depindea de mutațiile genelor de recombinare omoloagă. În , 189 (24%) primiseră docetaxel în stadiul .

Randomizare 1:1, : olaparib 300 mg de două ori pe zi sau . Toți pacienții primeau abirateronă 1000 mg o dată pe zi și prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi. Toți aveau un sau orhiectomie bilaterală.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie radiologică, evaluată de investigator după RECIST 1.1 și PCWG-3.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie radiologică (mediană)24,8 luni (IC 95% 20,5–27,6)față de 16,6 luni (IC 95% 13,9–19,2) 0,66 ( 0,54–0,81); p < 0,0001analiza primară; evaluare centrală în orb: 27,6 luni față de 16,4 luni, HR 0,61 (IC 95% 0,49–0,74)

Supraviețuirea globală (mediană)42,1 luni (IC 95% 38,4–neatins)față de 34,7 luni (IC 95% 31,0–39,3)HR 0,81 (IC 95% 0,67–1,00); p = 0,054analiza finală prespecificată; 48% maturitate; nesemnificativ statistic

Supraviețuirea fără progresie radiologică, mutație BRCA (mediană)neatinsăfață de 8,38 luniHR 0,23 (IC 95% 0,12–0,43)subgrup exploratoriu, 85 de pacienți; mutație determinată din ADN tumoral circulant sau din țesut

Supraviețuirea fără progresie radiologică, fără mutație BRCA (mediană)24,11 lunifață de 18,96 luniHR 0,76 (IC 95% 0,61–0,94)subgrup exploratoriu, 693 de pacienți

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o radiologică semnificativ mai lungă cu asocierea, în prima linie, indiferent de statusul genelor de recombinare omoloagă. La analiza finală, diferența de nu a atins semnificația statistică. RCP-ul UE nu cere testare genomică pentru asociere. Prospectul FDA autorizează asocierea numai la pacienții cu mutație .^{1,10,50,51,63}

Siguranța

Reacțiile adverse au fost letale la 6% (COVID-19 la 3%) și grave la 39% (prospectul FDA). Anemia de grad 3–4 a apărut la 16% (64 din 398) cu olaparib și la 3% (13 din 396) cu placebo. Olaparib s-a oprit definitiv la 16%.

POLO

Faza 3Golan T et al. N Engl J Med 2019;381:317–327; PMID 31157963Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,53 (IC 95% 0,35–0,82)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,83 (IC 95% 0,56–1,22)

ClinicalTrials.gov · NCT02184195 ↗Golan T et al. N Engl J Med 2019;381:317–327; PMID 31157963 ↗Kindler HL et al. J Clin Oncol 2022;40:3929–3939 (supraviețuirea globală finală); PMID 35834777 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă olaparib de prelungește față de la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic și , fără progresie după chimioterapia de prima linie cu platină.

Cum au lucrat

154 de pacienți (92 cu olaparib, 62 cu placebo), din 3 315 evaluați la screening. Boala nu progresase în timpul a cel puțin 16 săptămâni de chimioterapie de prima linie cu platină. 75% primiseră FOLFIRINOX.

Randomizare 3:2, : olaparib 300 mg de două ori pe zi (comprimate) față de placebo, până la progresie radiologică sau toxicitate inacceptabilă. Tratamentul începea la 4–8 săptămâni după ultima doză de chimioterapie.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată central, în orb.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)7,4 luni (IC 95% 4,14–11,01)față de 3,8 luni (IC 95% 3,52–4,86) 0,53 ( 0,35–0,82); p = 0,0038fără progresie la 12 și 24 de luni: 34% și 22% față de 15% și 10%

Supraviețuirea globală (mediană)19,0 luni (IC 95% 15,28–26,32)față de 19,2 luni (IC 95% 14,32–26,12)HR 0,83 (IC 95% 0,56–1,22); p = 0,3487analiza finală, 70% maturitate; supraviețuirea estimată la 3 ani: 33,9% față de 17,8%

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie semnificativ mai lungă cu olaparib. nu a diferit semnificativ, dar raportul de risc a favorizat numeric olaparib. Autorii notează mai mult timp fără chimioterapie și supraviețuire pe termen lung la un subgrup de pacienți.^1,46,47,61

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau mai mare au apărut la 40% cu olaparib și la 23% cu placebo. Oprirea tratamentului din cauza unui eveniment advers a fost 5% și 2%.

DUO-E

Faza 3Westin SN et al. J Clin Oncol 2024;42:283–299; PMID 37864337Supraviețuirea fără progresie, populația cu intenție de tratament, durvalumab plus olaparib față de controlHR 0,55 (IC 95% 0,43–0,69)Supraviețuirea fără progresie, tumori pMMR (mediană)HR 0,57 (IC 95% 0,44–0,73)Supraviețuirea globală, tumori pMMR (mediană)HR 0,69 (IC 95% 0,47–1,00)Supraviețuirea fără progresie, tumori pMMR, după PD-L1HR 0,44 (IC 95% 0,31–0,61)

ClinicalTrials.gov · NCT04269200 ↗Westin SN et al. J Clin Oncol 2024;42:283–299; PMID 37864337 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă durvalumab de , cu sau fără olaparib, după carboplatină și paclitaxel plus durvalumab, prelungește în cancerul endometrial avansat sau recidivat nou diagnosticat.

Cum au lucrat

718 paciente. Testarea centrală a arătat tumori la 575 (80%) și tumori la 143 (20%).

Randomizare 1:1:1, , în trei brațe. Brațul de control a primit carboplatină plus paclitaxel plus , apoi placebo. Un braț a primit aceeași chimioterapie plus durvalumab, apoi durvalumab. Al treilea braț a primit chimioterapia plus durvalumab, apoi durvalumab plus olaparib 300 mg de două ori pe zi. Întreținerea continua până la progresie.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată de investigator, în brațul cu durvalumab și în cel cu durvalumab plus olaparib, față de control.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie, populația cu intenție de tratament, durvalumab plus olaparib față de control 0,55 ( 0,43–0,69)718 paciente; aprobarea UE privește numai tumorile pMMR

Supraviețuirea fără progresie, tumori pMMR (mediană)15,0 luni (IC 95% 12,4–18,0)față de 9,7 luni (IC 95% 9,2–10,1)HR 0,57 (IC 95% 0,44–0,73)383 de paciente; analiza din 12.04.2023

Supraviețuirea globală, tumori pMMR (mediană)neatinsăfață de 25,9 luni (IC 95% 25,1–neatins)HR 0,69 (IC 95% 0,47–1,00)analiză interimară, 29% maturitate

Supraviețuirea fără progresie, tumori pMMR, după PD-L1 pozitiv: HR 0,44 (IC 95% 0,31–0,61). PD-L1 negativ: HR 0,87 (IC 95% 0,59–1,28)date din RCP

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie semnificativ mai lungă cu durvalumab plus olaparib, față de control, în populația cu . Datele de erau interimare. Autorizația din UE cere analizele ulterioare de supraviețuire globală, pentru a caracteriza eficacitatea pe termen lung.^1,52,64

Siguranța

Autorii descriu profiluri de siguranță în general consecvente cu cele ale medicamentelor luate separat. Datele din RCP despre asociere sunt la „Siguranță”.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

OPINION

Faza 3bPoveda A et al. Gynecol Oncol 2022;164:498–504; PMID 35063276Supraviețuirea fără progresie (mediană)9,2 luni (IC 95% 7,6–10,9)

ClinicalTrials.gov · NCT03402841 ↗Poveda A et al. Gynecol Oncol 2022;164:498–504; PMID 35063276 ↗Poveda A et al. Gynecol Oncol 2025;197:74–82 (supraviețuirea globală finală); PMID 40300425 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are olaparib de la pacientele cu cancer ovarian recidivat fără .

Cum au lucrat

279 de paciente cu cel puțin două linii anterioare de chimioterapie cu platină și răspuns la ultima. Testarea centrală a confirmat lipsa mutației germinale BRCA la 90,7%. 9,7% aveau o BRCA.

Studiu cu un singur braț, deschis. Olaparib 300 mg de două ori pe zi (comprimate), până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. Nu există grup de control.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată de investigator, după RECIST 1.1 modificat.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)9,2 luni (IC 95% 7,6–10,9)analiza primară, 75,3% maturitate; fără grup de control

Supraviețuirea globală (mediană)32,7 luni (IC 95% 29,5–35,3)analiza finală, 52,3% maturitate

Supraviețuirea fără progresie după biomarker (mediană)16,4 luni la mutație somatică BRCAHRD pozitiv inclusiv mutație somatică BRCA: 11,1 luni. HRD pozitiv fără mutație somatică BRCA: 9,7 luni. HRD negativ: 7,3 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate clinică a întreținerii cu olaparib la pacientele fără mutație germinală BRCA, față de controale istorice cu . Tumorile pozitive au avut mai lungă în analize ad-hoc. Nu au apărut semnale noi de siguranță.^1,53,54,65

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau mai mare au apărut la 29,4%, mai ales anemia (13,6%). Evenimentele adverse au dus la întreruperea dozei la 47,0%, la reducerea ei la 22,6% și la oprirea tratamentului la 7,5%.

Administrare și farmacologie

administrare, doza autorizată, durata tratamentului, premedicație, ajustări la toxicitate, insuficiență renală, insuficiență hepatică, alte populații, interacțiuni, absorbție și distribuție, metabolizare și eliminare.

administrare	Cale orală, de două ori pe zi ^1,10. Comprimatele se înghit întregi. Nu se mestecă, nu se sfărâmă, nu se dizolvă și nu se divid ^1,10. Se pot lua cu sau fără alimente ^1,10. Dacă o doză se omite, următoarea se ia la ora obișnuită ^1,10.^1,10
doza autorizată	300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, adică 600 mg pe zi, în și în asociere ^1,10. Comprimatul de 100 mg servește la reducerea dozei ¹. Cu bevacizumab: 15 mg/kg la 3 săptămâni, cel mult 15 luni în total, inclusiv perioada cu chimioterapie ^1,10. Cu abirateronă: abirateronă 1000 mg o dată pe zi, cu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi ^1,10. Cu durvalumab: durvalumab 1500 mg la 4 săptămâni ¹. În cancerul de prostată, tratamentul cu sau LHRH continuă pe toată durata, dacă pacientul nu a avut orhiectomie bilaterală ^1,10. În cancerul mamar , terapia endocrină asociată urmează informațiile despre produs ale medicamentului partener ¹.^1,10
durata tratamentului	Cancer ovarian, de primă linie, în monoterapie sau cu bevacizumab: până la progresie radiologică, toxicitate inacceptabilă sau 2 ani. Oprirea la 2 ani se aplică dacă nu există dovada radiologică a bolii ¹. Pacientele cu boală evidentă la 2 ani pot continua, dacă medicul consideră că beneficiază ¹. Cancer ovarian recidivat : până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. Tratamentul începe cel târziu la 8 săptămâni după ultima doză de platină ¹. Cancer mamar adjuvant: până la 1 an, recidivă sau toxicitate inacceptabilă, oricare apare primul ¹. Cancer mamar metastatic, cancer pancreatic, cancer de prostată și cancer endometrial: până la progresie sau toxicitate inacceptabilă ¹. Eficacitatea și siguranța retratamentului de întreținere în cancerul ovarian nu au fost stabilite ¹. Nu există date despre retratament în cancerul mamar și în cel de prostată ¹.¹
premedicație	Profilaxia antiemetică nu este necesară ¹.¹
ajustări la toxicitate	Tratamentul se poate întrerupe pentru reacții adverse, de exemplu greață, vărsături, diaree și anemie. Reducerea dozei se poate lua în considerare ¹. Prima reducere: 250 mg de două ori pe zi (un comprimat de 150 mg și unul de 100 mg), adică 500 mg pe zi ^1,10. A doua reducere: 200 mg de două ori pe zi (două comprimate de 100 mg), adică 400 mg pe zi ^1,10. Tratamentul nu începe înainte ca hemoglobina, trombocitele și să revină la gradul 1 sau mai puțin ¹. Toxicitatea hematologică severă sau dependența de transfuzii cere întreruperea tratamentului și evaluare hematologică ¹. Dacă parametrii rămân anormali după 4 săptămâni de întrerupere, se recomandă examen medular și/sau citogenetic ¹. confirmat: tratamentul se oprește. confirmată: tratamentul se oprește ¹. PRCA sau AIHA confirmate: se opresc olaparib și durvalumab ¹. La suspiciune de leziune hepatică indusă medicamentos, tratamentul se întrerupe. La forma severă, oprirea definitivă se poate lua în considerare ¹.^1,10
insuficiență renală	Ușoară ( al creatininei 51–80 mL/min): fără ajustarea dozei ¹. Moderată (31–50 mL/min): 200 mg de două ori pe zi, adică 400 mg pe zi ^1,10. Severă sau boală renală în stadiul terminal (30 mL/min sau mai puțin): nu se recomandă, deoarece siguranța și farmacocinetica nu au fost studiate ¹. admite folosirea în insuficiența renală severă numai dacă beneficiul depășește riscul, cu monitorizarea funcției renale și a evenimentelor adverse ¹. a crescut cu 24% și cu 15% în forma ușoară. În forma moderată, ASC a crescut cu 44% și Cmax cu 26% ^1,10.^1,10
insuficiență hepatică	Ușoară sau moderată ( A sau B): fără ajustarea dozei ^1,10. Severă (Child-Pugh C): nu se recomandă, deoarece siguranța și farmacocinetica nu au fost studiate ¹. În forma Child-Pugh A, ASC a crescut cu 15% și Cmax cu 13%. În forma Child-Pugh B, ASC a crescut cu 8%, iar Cmax a scăzut cu 13% ^1,10.^1,10
alte populații	Vârstnici: doza inițială nu se ajustează ¹. Copii și adolescenți sub 18 ani: eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite ¹. La 14 copii și adolescenți de 6–18 ani, expunerea a fost similară cu cea de la adulți la doza de 300 mg ¹. Vârsta, sexul, greutatea, localizarea tumorii și rasa nu au fost covariabile semnificative în analizele farmacocinetice populaționale ¹.¹
interacțiuni	Inhibitorii puternici sau moderați ai CYP3A (de exemplu itraconazol, claritromicină, eritromicină, diltiazem, fluconazol, verapamil) nu se recomandă ^1,10. Dacă asocierea este necesară, doza de olaparib scade. Cu un inhibitor puternic, doza este 100 mg de două ori pe zi. Cu unul moderat, doza este 150 mg de două ori pe zi ^1,10. Itraconazolul a crescut Cmax cu 42% și ASC cu 170% ^1,10. Inductorii puternici sau moderați ai CYP3A (de exemplu fenitoină, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, sunătoare, efavirenz) nu se recomandă, deoarece pot reduce mult eficacitatea ^1,10. Rifampicina a scăzut Cmax cu 71% și ASC cu 87% ^1,10. Sucul de grapefruit nu se recomandă ¹. Olaparib inhibă in vitro. Se estimează că la om este un inhibitor slab al CYP3A ^1,10. Substraturile sensibile sau cu cer monitorizare clinică ¹. Olaparib poate crește expunerea la substraturi ale , , , OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 și MATE2K. Se recomandă prudență, mai ales cu statinele ¹. Eficacitatea unor contraceptive hormonale poate scădea ¹. Cu anastrozol, letrozol sau tamoxifen nu s-au observat interacțiuni relevante clinic ¹. Asocierea cu alte antineoplazice, inclusiv cu agenți care lezează ADN, potențează și prelungește toxicitatea mielosupresoare. Asocierea cu vaccinuri sau imunosupresoare nu a fost studiată ¹.^1,10
absorbție și distribuție	După administrarea orală a comprimatelor, absorbția este rapidă. Timpul median până la concentrația plasmatică maximă este de 1,5 ore ^1,10. Alimentele întârzie cu 2,5 ore și scad Cmax cu aproximativ 21% ¹. Prospectul FDA descrie același efect asupra tmax după o masă bogată în grăsimi și calorii ¹⁰. Gradul de absorbție nu se modifică semnificativ: ASC crește cu aproximativ 8% ^1,10. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 82% in vitro, la 10 µg/mL ^1,10. este de aproximativ 158 L ^1,10.^1,10
metabolizare și eliminare	CYP3A4/5 sunt enzimele principale ale metabolizării ¹. Metabolizarea este extinsă, în principal prin oxidare, urmată de conjugare cu glucuronat sau sulfat ^1,10. Olaparib nemodificat reprezintă 70% din radioactivitatea circulantă din plasmă ^1,10. După o doză marcată radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în 7 zile: 44% în urină și 42% în materiile fecale ^1,10. terminal este de aproximativ 15 ore, iar clearance-ul plasmatic aparent de aproximativ 7 L/h ^1,10. La doza de 300 mg de două ori pe zi, raportul de acumulare a ASC este 1,8. Farmacocinetica depinde puțin de timp ^1,10.^1,10

Ce nu am putut verifica

4 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Rezultatele finale de supraviețuire globală din DUO-E. Publicația din 2024 și RCP-ul prezintă numai date interimare, cu maturitate de 28–29% ^52,1. Termenul studiului post-autorizare DUO-E s-a mutat de la decembrie 2026 la noiembrie 2028 ⁴. Anexa II a autorizației din UE cere a doua analiză interimară până în martie 2027 și analiza finală până în noiembrie 2028 ¹. Nu am găsit o publicație cu analiza finală. Ultima căutare: 19.10.2026.
Datele de supraviețuire care au stat la baza notificării FDA din 15.06.2023, despre întreținerea în cancerul ovarian recidivat fără mutație BRCA. Scrisoarea FDA din 12.09.2023 citează notificarea și riscul posibil de deces crescut, dar nu prezintă datele ²³. O căutare pe web a documentelor FDA publice despre notificare nu a dat rezultate. Ultima căutare: 19.10.2026.
Metoda de determinare a statusului HRD pozitiv, acceptată pentru indicația ovariană cu bevacizumab în România. Protocolul CNAS definește statusul prin mutație BRCA1/2 și/sau instabilitate genomică, fără să numească un test ²⁵. RCP-ul cere un test validat și descrie scorul de instabilitate genomică folosit în PAOLA-1 ¹. Ultima căutare: 19.10.2026.
Date despre retratamentul cu olaparib și despre farmacocinetica în insuficiența renală sau hepatică severă. RCP-ul precizează că nu există date despre retratament în cancerul mamar și în cel de prostată. În ovar, eficacitatea retratamentului nu a fost stabilită ¹. Studiul de fază 3b OReO a testat reluarea olaparib de întreținere după un inhibitor PARP anterior ⁷¹. Autorii raportează un beneficiu modest de supraviețuire fără progresie, în cohorta cu mutație BRCA și în cea fără mutație ⁷¹. Studiile de farmacocinetică au inclus numai insuficiență renală ușoară sau moderată și hepatică ușoară sau moderată ^69,70. Ultima căutare: 19.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 19.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

82 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

adjuvant: Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
ADN tumoral circulant: Fragmente de ADN eliberate de celulele tumorale în sânge, analizate dintr-o probă de sânge (biopsie lichidă).
agonist LHRH (analog GnRH): Medicament care oprește producția de hormoni sexuali a ovarelor sau a testiculelor; se asociază hormonoterapiei la femeile în premenopauză și, uneori, la bărbați.
analiză exploratorie: Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
analiză interimară: Analiză a datelor făcută înainte de sfârșitul planificat al studiului, la un moment prevăzut în protocol.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
antraciclină: Clasă de citostatice (de exemplu doxorubicina, daunorubicina, idarubicina) care se intercalează în ADN și inhibă topoizomeraza II; toxicitatea lor cardiacă crește cu doza cumulată.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
BRCA1 și BRCA2: Gene care participă la repararea rupturilor dublu-catenare ale ADN prin recombinare omoloagă. Mutațiile lor cresc riscul de cancer mamar, ovarian, pancreatic și de prostată.
cancer mamar triplu negativ: Cancer mamar fără receptori de estrogen și de progesteron și fără supraexpresie sau amplificare HER2.
cancer ovarian platinosensibil: Cancer ovarian care recidivează la cel puțin 6 luni după ultima chimioterapie pe bază de platină.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
criteriile PCWG (Prostate Cancer Working Group): Criterii internaționale pentru evaluarea progresiei și a răspunsului în cancerul de prostată, inclusiv a leziunilor osoase la scintigrafie.
CTCAE (gradarea evenimentelor adverse): Scală standard a Institutului Național de Cancer din SUA pentru gradarea evenimentelor adverse, de la gradul 1 (ușor) la gradul 5 (deces).
CYP17 (CYP17A1): Enzimă din testicule, suprarenale și țesutul tumoral de prostată. Produce precursorii testosteronului, prin activitățile de 17α-hidroxilază și de C17,20-liază.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
deficit de recombinare omoloagă (HRD): Incapacitatea celulei tumorale de a repara corect rupturile dublu-catenare ale ADN prin recombinare omoloagă. Cauza cea mai cunoscută este mutația BRCA1/2.
deprivare androgenică: Tratament care scade testosteronul la nivelul de castrare: agonist sau antagonist GnRH ori îndepărtarea chirurgicală a testiculelor (orhiectomie).
disgeuzie: Modificarea percepției gustului.
dMMR/MSI-H (deficit al reparării nepotrivirilor ADN / instabilitate microsatelitară înaltă): Tumoră care și-a pierdut sistemul de corectare a erorilor de împerechere din ADN; acumulează multe mutații, iar secvențele repetitive (microsateliții) devin instabile.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
endoteliu: Stratul de celule care căptușește interiorul vaselor de sânge.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
hormonosensibil (sensibil la castrare): Cancer de prostată care încă răspunde la scăderea testosteronului prin deprivare androgenică.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IDFS (supraviețuire fără boală invazivă): Timpul de la randomizare până la prima recidivă invazivă (locală, regională sau la distanță), un cancer mamar invaziv contralateral, un al doilea cancer invaziv non-mamar sau deces (în engleză, IDFS).
imunosupresie: Scăderea activității sistemului imun, de exemplu din cauza unui medicament. Crește riscul de infecții.
index terapeutic îngust: Un medicament are index terapeutic îngust când diferența dintre doza eficace și doza toxică este mică. O mică variație a concentrației poate duce la ineficacitate sau la toxicitate.
inducție și întreținere: Inducția este faza inițială a tratamentului, cu doze mai mari sau mai dese, care urmărește să obțină răspunsul. Întreținerea este faza următoare, care păstrează răspunsul obținut.
inhibitor PARP: Medicament care blochează enzimele PARP, implicate în repararea ADN-ului; afectează mai ales celulele tumorale cu deficit de reparare prin recombinare omoloagă.
inhibitori ai factorului VIII sau IX: Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
instabilitate genomică: Acumulare mare de alterări ale ADN în celula tumorală, de exemplu din reparare defectuoasă. În studiile din cancerul ovarian se măsoară printr-un scor compus (GIS).
letalitate sintetică: Situație în care pierderea a două funcții împreună omoară celula, deși pierderea fiecăreia singure nu o omoară; un medicament poate bloca a doua funcție în celulele care au pierdut-o deja pe prima.
leucopenie: Scădere a numărului de globule albe din sânge, cu risc crescut de infecții.
limfopenie: Număr scăzut de limfocite în sânge.
MMRp/MSS (reparare a nepotrivirilor păstrată / microsateliți stabili): Tumoră cu sistemul de reparare a nepotrivirilor ADN funcțional și cu microsateliți stabili; opusul dMMR/MSI-H.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mutație germinală: Mutație moștenită, prezentă în toate celulele corpului, inclusiv în cele tumorale. Se depistează într-un test din sânge. Opusul ei este mutația somatică.
mutație somatică: Modificare a ADN-ului apărută în celulele tumorii în cursul vieții, absentă în celulele normale și nemoștenită.
neoadjuvant: Tratament dat înainte de operație, ca să micșoreze tumora.
neutrofil: Celulă albă din sânge, prima care ajunge la locul unei infecții sau al unei inflamații.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
OATP1B (OATP1B1 și OATP1B3): Transportori din membrana hepatocitului. Preiau în ficat acizi biliari și unele medicamente, de exemplu statine.
P-gp și BCRP: Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
PD-1: Receptor de pe limfocitele T care le frânează activitatea când se leagă de PD-L1 sau PD-L2.
PD-L1: Proteină de pe celulele tumorale sau imune care se leagă de PD-1 și frânează limfocitele T.
PFS2 (supraviețuire fără progresie după a doua linie): Timpul de la randomizare până la progresia sub tratamentul următor sau până la deces. Arată beneficiul pe două linii de tratament.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
pneumonită: Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație: Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns clinic complet: Dispariția tumorii la examinarea clinică, endoscopică și imagistică, fără confirmare prin operație.
răspuns confirmat / neconfirmat: Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
receptor androgenic (AR): Proteina din celulă activată de testosteron și dihidrotestosteron. Activat, trece în nucleu și pornește genele care susțin creșterea celulelor prostatice.
receptori hormonali (HR): Receptorii pentru estrogen (ER) și progesteron (PgR) din celula tumorală. Tumorile cu receptori hormonali pozitivi pot fi tratate cu hormonoterapie.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
rezistent la castrare: Cancer de prostată care progresează deși testosteronul este menținut la nivelul de castrare prin deprivare androgenică.
ruptură dublu-catenară a ADN-ului: Leziune în care ambele catene ale ADN-ului sunt tăiate în același loc; celula o repară greu, iar leziunile nereparate pot duce la moartea ei.
sindrom mielodisplazic / leucemie mieloidă acută (SMD/LAM): Boli ale măduvei osoase: sindromul mielodisplazic produce celule sanguine puține sau anormale, iar leucemia mieloidă acută este un cancer al celulelor mieloide. Pot apărea tardiv, după tratamente care deteriorează ADN.
stadiile FIGO: Clasificare în stadii a cancerelor ginecologice, a Federației Internaționale de Ginecologie și Obstetrică. În cancerul ovarian, stadiul III înseamnă extindere în peritoneu sau în ganglionii retroperitoneali, iar stadiul IV metastaze la distanță.
studiu dublu-orb: Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraviețuire fără boală: Timpul de la randomizare sau de la remisiune până la reapariția bolii sau deces (în engleză, DFS).
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire fără progresie radiologică (rPFS): Timpul de la randomizare până la progresia bolii văzută la imagistică (scintigrafie osoasă, CT sau RMN) sau până la deces (în engleză, rPFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
taxan: Chimioterapic care blochează funcționarea microtubulilor și oprește diviziunea celulei. Exemple: docetaxel, cabazitaxel.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
tmax (timpul până la concentrația maximă): Timpul scurs de la administrarea dozei până la cea mai mare concentrație a medicamentului în sânge.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
tromboembolism venos: Formarea unui cheag într-o venă (tromboză venoasă profundă), care se poate desprinde și ajunge în plămân (embolie pulmonară).
VEGF: Factorul de creștere al endoteliului vascular: principala proteină care stimulează formarea vaselor de sânge noi.
VEGFR (VEGFR1–3): Receptorii factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3): receptori tirozin-kinazici de pe celulele endoteliale, care stimulează formarea de vase noi.
volum aparent de distribuție: Volumul teoretic în care s-ar distribui medicamentul la concentrația din plasmă; valorile mari arată distribuție largă în țesuturi.

Surse

71 de surse.

European Medicines Agency. Lynparza (olaparib): EPAR, informații despre produs, anexa I – rezumatul caracteristicilor produsului, versiunea în engleză; informațiile despre produs actualizate la 19.02.2026. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Lynparza (olaparib): EPAR, informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, versiunea în română. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Lynparza: EPAR, prezentare generală și detalii de autorizare (autorizație valabilă în UE din 16.12.2014). Consultat 19.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Lynparza: pașii procedurali și informațiile științifice după autorizare, 2025–2026 (inclusiv deciziile Comisiei din 15.12.2025 și modificarea termenului studiului DUO-E). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Lynparza: pașii procedurali și informațiile științifice după autorizare, arhivă 2015–2024 (date ale avizelor CHMP și ale deciziilor Comisiei Europene pentru fiecare extindere de indicație). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. CHMP. Rezumatul avizului pozitiv post-autorizare pentru Lynparza, 27.06.2024 (EMA/CHMP/291952/2024): indicație nouă în cancerul endometrial. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. CHMP. Rezumatul avizului pozitiv inițial pentru Lynparza capsule 50 mg, 23.10.2014 (EMA/CHMP/632090/2014): indicația inițială și denumirea de medicament orfan. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. CHMP. Raport de evaluare privind extinderea autorizației de punere pe piață (EMEA/H/C/003726/X/0016/G, 22.02.2018): comprimate de 100 mg și 150 mg și indicația în cancerul ovarian recidivat platinosensibil fără restricție BRCA. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. CHMP. Lynparza: raport public de evaluare (EMA/CHMP/789139/2014); denumirile AZD2281 și KU-0059436 pentru olaparib. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
AstraZeneca Pharmaceuticals LP. LYNPARZA (olaparib) tablets, for oral use: prospectul FDA (DailyMed, setid 741ff3e3-dc1a-45a6-84e5-2481b27131aa, versiunea 38, revizuit 07/2025). Consultat 19.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, prin openFDA: NDA 208558 (Lynparza comprimate), lista depunerilor și a datelor de aprobare. Consultat 19.10.2026. openFDA (Drugs@FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, prin openFDA: NDA 206162 (Lynparza capsule, retrase de pe piață), aprobare originală 19.12.2014. Consultat 19.10.2026. openFDA (Drugs@FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoare de aprobare NDA 206162 (Lynparza capsule 50 mg), aprobare accelerată, 19.12.2014. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoare de aprobare NDA 208558 (Lynparza comprimate), 17.08.2017: întreținere în cancerul ovarian recidivat și tratament după cel puțin trei linii. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoare de aprobare NDA 208558/S-001, 12.01.2018: cancer mamar metastatic HER2 negativ cu mutație gBRCA. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoare de aprobare NDA 208558/S-006, 19.12.2018: întreținere de primă linie în cancerul ovarian cu mutație BRCA. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoare de aprobare NDA 208558/S-010, 27.12.2019 (scrisoare de înlocuire): întreținere în adenocarcinomul pancreatic metastatic cu mutație gBRCA. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoare de aprobare NDA 208558/S-013, 08.05.2020: asociere cu bevacizumab în cancerul ovarian cu status HRD pozitiv. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoare de aprobare NDA 208558/S-014, 19.05.2020: cancer de prostată metastatic rezistent la castrare cu mutații ale genelor HRR. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoare de aprobare NDA 208558/S-023, 11.03.2022 (scrisoare corectată): tratament adjuvant în cancerul mamar precoce cu mutație gBRCA. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoare de aprobare NDA 208558/S-026, 26.08.2022: retragerea voluntară a indicației după cel puțin trei linii de chimioterapie. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoare de aprobare NDA 208558/S-025, 31.05.2023: asociere cu abirateronă în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare cu mutație BRCA. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoare de aprobare NDA 208558/S-029, 12.09.2023: restrângerea indicației de întreținere din cancerul ovarian recidivat la mutația BRCA, după notificarea din 15.06.2023 (secțiunea 505(o)(4) FDCA). Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Lynparza: avertisment că noile comprimate se folosesc în doze diferite de cele ale capsulelor (EMA/107399/2018, 23.04.2019). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 189, cod L01XX46 (DCI Olaparibum), secțiunea A: carcinom ovarian (indicațiile 1, 2a și 2b). Consultat 19.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic, cod L01XX46 (DCI Olaparibum), secțiunea B: neoplasm mamar (indicațiile a și b; cod de boală 124). Consultat 19.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic, cod L01XX46 (DCI Olaparibum), secțiunea C: cancer de prostată (indicațiile 1.a și 1.b; cod de boală 134). Consultat 19.10.2026. CNAS ↗
Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formulare specifice olaparib: L01XX46 (carcinom ovarian, monoterapie), L01XX46.2 (cu bevacizumab), L01XX46.7 (mamar, adjuvant), L01XX46.1 (mamar, local avansat sau metastatic), L01XX46.4 (prostată, cu abirateronă). Formularele pentru cancerul mamar avansat și pentru prostată apar în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 800/28.VIII.2025. Consultat 19.10.2026. CNAS ↗
Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, Parker KM, Flower D, Lopez E, et al. Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature. 2005;434:913-917. PMID 15829966. PubMed ↗ · DOI 10.1038/nature03443
Farmer H, McCabe N, Lord CJ, Tutt AN, Johnson DA, Richardson TB, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434:917-921. PMID 15829967. PubMed ↗ · DOI 10.1038/nature03445
Menear KA, Adcock C, Boulter R, Cockcroft XL, Copsey L, Cranston A, et al. 4-[3-(4-Cyclopropanecarbonylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one: a novel bioavailable inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase-1. J Med Chem. 2008;51:6581-6591. PMID 18800822. PubMed ↗ · DOI 10.1021/jm8001263
Fong PC, Boss DS, Yap TA, Tutt A, Wu P, Mergui-Roelvink M, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med. 2009;361:123-134. PMID 19553641. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa0900212
Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med. 2012;366:1382-1392. PMID 22452356. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1105535
Ledermann JA, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, et al. Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17:1579-1589. PMID 27617661. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(16)30376-x
Moore K, Colombo N, Scambia G, Kim BG, Oaknin A, Friedlander M, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018;379:2495-2505. PMID 30345884. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1810858
DiSilvestro P, Banerjee S, Colombo N, Scambia G, Kim BG, Oaknin A, et al. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. J Clin Oncol. 2023;41:609-617. PMID 36082969. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.22.01549
Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, Gebski V, Penson RT, Oza AM, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1274-1284. PMID 28754483. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(17)30469-2
Poveda A, Floquet A, Ledermann JA, Asher R, Penson RT, Oza AM, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22:620-631. PMID 33743851. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(21)00073-5
Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, Pérol D, González-Martín A, Berger R, et al. Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019;381:2416-2428. PMID 31851799. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1911361
Ray-Coquard I, Leary A, Pignata S, Cropet C, González-Martín A, Marth C, et al. Olaparib plus bevacizumab first-line maintenance in ovarian cancer: final overall survival results from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Ann Oncol. 2023;34:681-692. PMID 37211045. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.annonc.2023.05.005
Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377:523-533. PMID 28578601. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1706450
Robson ME, Tung N, Conte P, Im SA, Senkus E, Xu B, et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2019;30:558-566. PMID 30689707. PubMed ↗ · DOI 10.1093/annonc/mdz012
Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, Viale G, Fumagalli D, Rastogi P, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384:2394-2405. PMID 34081848. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa2105215
Geyer CE, Garber JE, Gelber RD, Yothers G, Taboada M, Ross L, et al. Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer. Ann Oncol. 2022;33:1250-1268. PMID 36228963. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.annonc.2022.09.159
Garber JE, Cameron D, Campbell C, Yothers G, Taboada M, El-Abed S, et al. Sustained benefit of adjuvant olaparib in women with germline BRCA1- and BRCA2-associated high-risk HER2-negative early breast cancer: updated results from the OlympiA phase III trial. Ann Oncol. 2026 (publicare online; S0923-7534(26)01456-0). PMID 42636977. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.annonc.2026.08.002
Golan T, Hammel P, Reni M, Van Cutsem E, Macarulla T, Hall MJ, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019;381:317-327. PMID 31157963. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1903387
Kindler HL, Hammel P, Reni M, Van Cutsem E, Macarulla T, Hall MJ, et al. Overall Survival Results From the POLO Trial: A Phase III Study of Active Maintenance Olaparib Versus Placebo for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. J Clin Oncol. 2022;40:3929-3939. PMID 35834777. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.21.01604
de Bono J, Mateo J, Fizazi K, Saad F, Shore N, Sandhu S, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382:2091-2102. PMID 32343890. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1911440
Hussain M, Mateo J, Fizazi K, Saad F, Shore N, Sandhu S, et al. Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;383:2345-2357. PMID 32955174. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa2022485
Clarke NW, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, Oya M, Shore N, Loredo E, et al. Abiraterone and Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. NEJM Evid. 2022;1(9):EVIDoa2200043. PMID 38319800. PubMed ↗ · DOI 10.1056/evidoa2200043
Saad F, Clarke NW, Oya M, Shore N, Procopio G, Guedes JD, et al. Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer (PROpel): final prespecified overall survival results of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24:1094-1108. PMID 37714168. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(23)00382-0
Westin SN, Moore K, Chon HS, Lee JY, Thomes Pepin J, Sundborg M, et al. Durvalumab Plus Carboplatin/Paclitaxel Followed by Maintenance Durvalumab With or Without Olaparib as First-Line Treatment for Advanced Endometrial Cancer: The Phase III DUO-E Trial. J Clin Oncol. 2024;42:283-299. PMID 37864337. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.23.02132
Poveda A, Lheureux S, Colombo N, Cibula D, Lindemann K, Weberpals J, et al. Olaparib maintenance monotherapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer patients without a germline BRCA1/BRCA2 mutation: OPINION primary analysis. Gynecol Oncol. 2022;164:498-504. PMID 35063276. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.ygyno.2021.12.025
Poveda A, Lheureux S, Colombo N, Cibula D, Elstrand M, Weberpals J, et al. Maintenance olaparib monotherapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer without a germline BRCA1 and/or BRCA2 mutation: Final overall survival results from the OPINION trial. Gynecol Oncol. 2025;197:74-82. PMID 40300425. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.ygyno.2025.04.580
ClinicalTrials.gov. NCT01844986: SOLO-1; olaparib de întreținere în cancerul ovarian cu mutație BRCA după prima linie cu platină. AstraZeneca. Fază 3, început 08.2013, rezultate postate. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01874353: SOLO2; olaparib de întreținere în cancerul ovarian recidivat platinosensibil cu mutație BRCA. AstraZeneca. Fază 3, început 09.2013, rezultate postate. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00753545: Study 19; AZD2281 în cancerul ovarian seros recidivat platinosensibil. AstraZeneca. Fază 2, început 28.08.2008, finalizat, rezultate postate. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02477644: PAOLA-1; olaparib față de placebo la pacientele cu cancer ovarian tratate în prima linie. ARCAGY Research. Fază 3, început 05.2015, finalizat. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02000622: OlympiAD; olaparib față de chimioterapie în cancerul mamar metastatic cu mutație germinală BRCA1/2. AstraZeneca. Fază 3, început 03.2014, finalizat, rezultate postate. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02032823: OlympiA; olaparib adjuvant în cancerul mamar HER2 negativ cu risc crescut și mutație gBRCA. AstraZeneca. Fază 3, început 04.2014, rezultate postate. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02184195: POLO; olaparib în adenocarcinomul pancreatic metastatic cu mutație gBRCA. AstraZeneca. Fază 3, început 12.2014, finalizat, rezultate postate. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02987543: PROfound; olaparib față de enzalutamidă sau abirateronă în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare cu mutații HRR. AstraZeneca. Fază 3, început 02.2017, finalizat, rezultate postate. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03732820: PROpel; olaparib plus abirateronă față de placebo plus abirateronă, în prima linie a cancerului de prostată metastatic rezistent la castrare. AstraZeneca. Fază 3, început 10.2018, rezultate postate. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04269200: DUO-E; chimioterapie plus durvalumab, apoi durvalumab cu sau fără olaparib, în cancerul endometrial avansat sau recidivat. AstraZeneca. Fază 3, început 05.2020, rezultate postate. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03402841: OPINION; olaparib de întreținere în cancerul ovarian recidivat platinosensibil fără mutație gBRCA. AstraZeneca. Fază 3b, început 01.2018, finalizat, rezultate postate. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
European Medicines Agency. Avastin (bevacizumab): EPAR, informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, secțiunea 5.1 (mecanism de acțiune). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Zytiga (abirateronă): EPAR, informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, secțiunea 5.1 (mecanism de acțiune). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Imfinzi (durvalumab): EPAR, informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, secțiunea 5.1 (mecanism de acțiune). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
Rolfo C, de Vos-Geelen J, Isambert N, Molife LR, Schellens JHM, De Grève J, et al. Pharmacokinetics and Safety of Olaparib in Patients with Advanced Solid Tumours and Renal Impairment. Clin Pharmacokinet. 2019;58:1165-1174. PMID 30877569. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s40262-019-00754-4
Rolfo C, Isambert N, Italiano A, Molife LR, Schellens JHM, Blay JY, et al. Pharmacokinetics and safety of olaparib in patients with advanced solid tumours and mild or moderate hepatic impairment. Br J Clin Pharmacol. 2020;86:1807-1818. PMID 32227355. PubMed ↗ · DOI 10.1111/bcp.14283
Pujade-Lauraine E, Selle F, Scambia G, Asselain B, Marmé F, Lindemann K, et al. Maintenance olaparib rechallenge in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer previously treated with a PARP inhibitor (OReO/ENGOT-ov38): a phase IIIb trial. Ann Oncol. 2023;34:1152-1164. PMID 37797734. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.annonc.2023.09.3110