← Studii clinice în RomâniaMedicament aflat în studii clinice · fișă științifică

olverembatinib

Cunoscut și ca: HQP1351, GZD824

Clasa: inhibitor de tirozin-kinază BCR::ABL1 de generația a treiaȚinta: kinaza de fuziune BCR::ABL1

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Olverembatinib (HQP1351, inițial GZD824) este o moleculă mică administrată oral, o dată la două zile ^1,3. Este un BCR::ABL1 de generația a treia ².

Olverembatinib se leagă în al kinazei BCR::ABL1 și o blochează ^1,2. Rămâne activ și când kinaza poartă mutația ^1,3. Această mutație face ineficienți inhibitorii de generația întâi și a doua ³.

Olverembatinib are autorizații documentate în China continentală și Macao ^5,20,34. Ele privesc anumite forme de leucemie mieloidă cronică rezistentă sau intolerantă la tratamentul anterior ^5,20. La 18.10.2026 nu avea autorizație FDA sau UE ^27,31,38.

În România, olverembatinib este inclus în POLARIS-1, la adulții cu leucemie acută limfoblastică cu (Ph+) nou diagnosticată (detalii în „De reținut”) ¹⁶. Pentru această indicație nu este autorizat ^16,34. Studiile de fază 3 POLARIS-2 și POLARIS-3 îl evaluează în leucemia mieloidă cronică tratată anterior și în ^17,18.

Clasa terapeutică	inhibitor de tirozin-kinază BCR::ABL1 de generația a treia, cu acțiune și asupra altor kinaze (moleculă mică, administrată oral)
Ținta	kinaza de fuziune BCR::ABL1 (produsul cromozomului Philadelphia), nemutată sau cu mutații în domeniul kinazic, inclusiv T315I. Olverembatinib ocupă situsul de legare a ATP în conformația activă și în cea inactivă a kinazei. Inhibă și KIT, PDGFRα, FGFR1–3, FLT3, SRC și LCK
Dezvoltat de	Ascentage Pharma, prin filiala Guangzhou HealthQuest Pharma ⁴¹. Din iunie 2024, Takeda are o opțiune de licență în afara Chinei continentale, Hong Kong, Macao, Taiwan și Rusia ^16,21,33

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

În România, olverembatinib este inclus în POLARIS-1 (NCT06051409), un studiu de fază 3 randomizat, deschis ¹⁶:
- populația: adulți cu leucemie acută limfoblastică nou diagnosticată ¹⁶;
- brațele: olverembatinib o dată la două zile plus chimioterapie, față de un ales de investigator plus chimioterapie ¹⁶;
- criteriul principal: remisiunea completă cu negativă în ciclurile 1–3. Sunt estimați 350 de pacienți ¹⁶;
- centrele din România: București, Cluj-Napoca, Craiova și Iași. În versiunea registrului din 30.04.2026, toate sunt marcate „încă nu recrutează” ¹⁶.
Criteriile de excludere din POLARIS-1 includ ¹⁶:
- antecedentele de leucemie mieloidă cronică;
- leucemia cu afectare clinică a sistemului nervos central;
- anticoagularea în doze terapeutice;
- în ultimele 6 luni;
- boala cardiacă necontrolată;
- medicamentele care prelungesc ¹⁶.
Registrul POLARIS-1 menționează și un program de (NCT05594758) ^16,40. Registrul nu arată dacă programul este disponibil în România ⁴⁰.
Interacțiunile documentate ^6,24:
- itraconazolul a crescut expunerea la olverembatinib de aproximativ 2,6 ori ⁶;
- rifampicina a redus expunerea cu aproximativ trei sferturi ⁶;
- metotrexatul în doză mare s-a asociat, într-o analiză retrospectivă, cu eliminarea întârziată a acestuia și cu mai multă nefrotoxicitate ²⁴.
În studiile publicate se urmăresc ^3,4:
- trombocitopenia, frecvent de grad ≥ 3 la începutul tratamentului;
- hipertrigliceridemia și ;
- creșterea creatinfosfokinazei;
- tensiunea arterială și evenimentele cardiovasculare ^3,4.
Studiile în leucemia acută limfoblastică Ph+ rezumate aici nu au comparator activ ^12,13,14. Comparația randomizată se face în POLARIS-1. Colectarea datelor pentru criteriul principal este estimată până la 31.12.2027 ¹⁶. Există deja o raportare preliminară a părții inițiale a studiului ³⁶.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: POLARIS-1

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică sintetică, cu formula C29H27F3N6O și masa moleculară 532,6 g/mol. Denumire chimică (IUPAC): 4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil]benzamidă. Conține o legătură triplă carbon–carbon (etinil) între nucleul pirazolopiridinic și benzamidă. ²²
proiectare: Proiectat prin înlocuirea scheletului molecular („scaffold hopping”) și printr-o rețea de legături de hidrogen. Față de ponatinib, formează o legătură de hidrogen în plus în situsul de legare. ^1,2
profil de selectivitate: Inhibitor multikinazic: în afară de BCR::ABL1, inhibă și alte kinaze (pasul 5 din desen). În testele biochimice asociate studiului în GIST, a inhibat și și FGFR1–4. ^2,9

Mecanismul, pas cu pas

olverembatinib (medicamentul studiat) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

Translocația t(9;22) formează ². Pe el se află BCR::ABL1, care codifică o tirozin-kinază activă permanent ².
Kinaza BCR::ABL1 leagă ATP în situsul catalitic și CRKL și ². Astfel menține proliferarea și supraviețuirea celulei leucemice ^2,3.
Olverembatinib ocupă , în conformația activă și în cea inactivă a kinazei ^1,2. Se leagă și de forma cu mutația ^1,2.
, în celulele K562, olverembatinib a inhibat activarea BCR::ABL1 și fosforilarea CRKL și STAT5 ². La pacienți, scade în primele 8 ore, în funcție de doză ³.
Olverembatinib inhibă preclinic și SRC, KIT, , FGFR1–3, FLT3 și LCK ^2,10. În , contribuția acestor kinaze la efect rămâne în studiu ⁹.
În modele animale cu BCR::ABL1 nemutată sau mutantă, tumorile au regresat ¹. Supraviețuirea s-a prelungit în modelul cu celule purtătoare de T315I ¹.
La pacienți, olverembatinib a produs răspunsuri moleculare: transcriptele BCR::ABL1 din sânge au scăzut ³.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Olverembatinib blochează kinaza BCR::ABL1 în citoplasma celulei leucemice: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus ^1,2. În leucemia acută limfoblastică Ph+ nou diagnosticată, se dă în asociere ^12,14,16.
Ambele brațe din POLARIS-1 primesc chimioterapie, a cărei schemă nu este precizată în registru ¹⁶. În studiul de fază 2 cu venetoclax, olverembatinib s-a dat cu chimioterapie de intensitate redusă ¹².
Venetoclax este un inhibitor al ¹². Într-un studiu de fază 2, s-a dat cu olverembatinib și chimioterapie de intensitate redusă ¹². Pacienții aveau leucemie acută limfoblastică Ph+ nou diagnosticată ¹².
Blinatumomab este un care leagă de pe celulele B și de pe limfocitele T ⁴². Într-o serie de 20 de pacienți cu leucemie acută limfoblastică Ph+ nou diagnosticată, tratamentul s-a bazat pe olverembatinib ¹⁴. Autorii atribuie mai ales adăugării blinatumomab ¹⁴.

Ținta și dovezile preclinice

Proteina BCR::ABL1 stă la baza leucemiei mieloide cronice și a leucemiei acute limfoblastice ². Inhibitorii care ocupă pot fi ocoliți de mutațiile din ^3,5. Mutația T315I conferă rezistență la toți inhibitorii de generația întâi și a doua ^3,5.

Conformația activă, , a kinazei se numește „”, iar cea inactivă, nefosforilată, „DFG-out” ². Prin legarea de ambele, olverembatinib se comportă ca ^1,2. Constantele de disociere au fost ^1,2:

pentru kinaza nefosforilată: 0,32 nM (BCR::ABL1 nemutată) și 0,71 nM (forma cu T315I) ^1,2;
pentru kinaza fosforilată: 0,34 nM, respectiv 3,20 nM ².

Concentrațiile care au înjumătățit proliferarea celulelor leucemice () au fost ^1,2:

0,13 nM în celulele Ku812 ²;
0,21 nM în celulele K562 de leucemie mieloidă cronică ²;
4,5 nM în celulele K562R, rezistente la imatinib, cu mutația Q252H ^1,2;
2,5 nM în celulele SUP-B15 de leucemie acută limfoblastică Ph+ ².

În celulele , olverembatinib a fost activ și asupra din domeniul kinazic ². La pacienți, și moleculare au fost mai frecvente cu mutația T315I izolată decât fără mutații ale BCR::ABL1 ³.

Activitatea asupra altor kinaze a fost studiată :

la concentrații sub 10 nM, olverembatinib a suprimat semnalizarea FLT3-ITD, FGFR1 și în celule leucemice. Ciclul celular s-a oprit în faza G0/G1, iar celulele au intrat în ¹⁰;
în celulele de , a inhibat căile SRC și /. În acel studiu, a redus tumorală în xenogrefele Ph-negative, dar nu și în cele Ph+ ¹¹.

cu deficit de SDH nu depind de KIT sau PDGFRA mutate ⁹. Cercetarea translațională asociată studiului de fază 1 a arătat că celulele lor tumorale captează mai multe lipide ⁹. În aceeași cercetare, olverembatinib ⁹:

a redus captarea lipidelor și expresia transportorului CD36;
a inhibat căi legate de hipoxie (HIF-1α, ), de () și de FGFR1 ⁹.

Autorii prezintă reglarea metabolismului lipidic ca mecanism propus, nu demonstrat la pacienți ⁹.

Profilul de siguranță cunoscut

evenimente adverse în general, trombocitopenia și alte citopenii, modificări de pigmentare a pielii și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

Studiile din China, faza 1/2 (165 de pacienți cu leucemie mieloidă cronică), efecte legate de tratament³

Hiperpigmentarea pielii84,2%
Trombocitopenie76,4% · grad 3–4: 51,5% · partea închisă: grad 3–4
Hipertrigliceridemie57,6% · grad 3–4: 7,3%
Proteinurie50,9% · grad 3–4: 3,6%
Hiperbilirubinemie41,8%
Hipocalcemie38,8%
Creșterea ALT35,8%
Creșterea AST35,8%
Evenimente cardiovasculare (posibil legate)32,1% · grad 3–4: 11,5%
Creșterea creatinfosfokinazei29,1% · grad 3–4: 6,7%
Hipertensiune arterială13,3%

Studiul internațional de fază 1b (80 de pacienți)⁴

Orice efect advers legat de tratament75% · grad 3–4: 40% · partea închisă: grad ≥ 3
Creșterea creatinfosfokinazei39% · grad 3–4: 13% · indiferent de cauză, partea închisă: grad ≥ 3
Trombocitopenie29% · grad 3–4: 18% · indiferent de cauză, partea închisă: grad ≥ 3

Studiul de fază 1 în GIST și alte tumori solide (66 de pacienți), indiferent de cauză⁹

Creșterea leucocitelor48,5%
Anemie47,0%
Creșterea AST47%
Febră42,4%
Constipație40,9%

Metotrexat în doză mare asociat cu olverembatinib (10 pacienți, analiză retrospectivă)²⁴

Insuficiență renală acută70% · față de 27,3% fără inhibitor
Nefrotoxicitate de grad ≥ 260% · față de 4,6% fără inhibitor

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Evenimente adverse în general

În studiile din China (165 de pacienți), toți pacienții au avut cel puțin un efect advers legat de tratament.
Efectele de grad 3–4 au apărut la 79,4%.
Din cauza efectelor adverse, tratamentul a fost întrerupt temporar la 52,1%, doza a fost redusă la 30,3%, iar tratamentul a fost oprit definitiv la 7,9%.
În studiul internațional (80 de pacienți), efectele adverse legate de tratament au apărut la 75%.
Cele de grad ≥ 3 au apărut la 40%, iar cele grave la 15%.
Niciun deces nu a fost atribuit tratamentului. În cursul tratamentului au apărut 3 evenimente adverse fatale (4%).^3,4

Trombocitopenia și alte citopenii

Trombocitopenie: 76,4% în studiile din China, de grad 3–4 la 51,5%.
A fost cauza cea mai frecventă de reducere a dozei (15,8%).
A apărut mai ales la începutul tratamentului.
Autorii recomandă atenție specială, cu posibilă suspendare, reducere a dozei sau transfuzie de trombocite.
Grad ≥ 3 și pentru anemie (23,0%), (20,6%) și (11,5%).
În studiul internațional, trombocitopenia apărută în cursul tratamentului, indiferent de cauză, a fost raportată la 29% (grad ≥ 3: 18%).^3,2,4

Modificări de pigmentare a pielii

Hiperpigmentarea pielii a apărut la 84,2% dintre pacienții din China. A fost cel mai frecvent efect nehematologic.
La doi pacienți, examenul anatomopatologic a confirmat nevi lentiginoși benigni.
Leziunile descrise nu au necesitat intervenție sau oprirea medicamentului. În studiile din China, leziunile au persistat.
În studiul randomizat HQP1351CC203, modificările pigmentare nu au crescut în frecvență cu numărul ciclurilor și s-au remis după oprire, potrivit articolului de sinteză.
Mecanismul nu este elucidat.^3,2

Modificări metabolice și de laborator

Hipertrigliceridemie: 57,6% (grad 3–4: 7,3%).
: 50,9% (grad 3–4: 3,6%).
Hiperbilirubinemie: 41,8%.
Hipocalcemie: 38,8%.
Creșterea : ALT crescută la 35,8% și AST crescută la 35,8%, raportate separat.
În China, creșterea creatinfosfokinazei legată de tratament a apărut la 29,1% (grad 3–4: 6,7%).
În studiul internațional, același eveniment, apărut în cursul tratamentului indiferent de cauză, a fost raportat la 39% (grad ≥ 3: 13%).^3,4

Evenimente cardiovasculare

Evenimente cardiovasculare posibil legate de tratament: 53 din 165 de pacienți (32,1%), apărute după o mediană de 11 luni.
Evenimentele de grad 3–4 au afectat 19 din 165 de pacienți (11,5%).
Cele mai frecvente: hipertensiune arterială (13,3%), revărsat pericardic (8,5%), extrasistole ventriculare (4,2%), (3,0%) și ocluzie de venă retiniană (1,8%).
Evenimentele ocluzive arteriale și trombotice venoase: 5,0% după aproape 3 ani.
Un pacient a oprit tratamentul din cauza unui infarct miocardic acut. Un pacient a decedat prin revărsat pericardic.
Pacienții erau tineri și aveau puține comorbidități cardiovasculare. De aceea, autorii avertizează că o comparație cu alți inhibitori de generația a treia trebuie făcută cu prudență.
În studiul randomizat din China, 5 pacienți au avut 7 evenimente ocluzive arteriale: boală vasculară periferică, evenimente cerebrovasculare și boală coronariană.^3,2

Toxicitate renală în asociere cu metotrexatul în doză mare

Analiză retrospectivă pe 10 pacienți cu leucemie acută limfoblastică tratați concomitent.
Nefrotoxicitatea de grad ≥ 2 a apărut la 60%, iar insuficiența renală acută la 70%.
Cu metotrexat în doză mare fără inhibitor, frecvențele au fost 4,6%, respectiv 27,3%.²⁴

Profilul în tumorile solide

Studiul a inclus 66 de pacienți cu GIST sau alte tumori solide.
Cele mai frecvente evenimente apărute în cursul tratamentului: creșterea leucocitelor (48,5%), anemia (47,0%) și creșterea AST (47%).
Febra a apărut la 42,4%, iar constipația la 40,9%.
Majoritatea evenimentelor au fost de grad 1–2.⁹

Autorizări de punere pe piață

3 decizii ale agențiilor, 2021–2024.

Agenția	Data	Indicația
NMPA (China)	11.2021	Adulți cu leucemie mieloidă cronică în sau accelerată, rezistentă la , cu mutația confirmată printr-un test validat.⁵
NMPA (China)	11.2023	Adulți cu leucemie mieloidă cronică în faza cronică, rezistentă sau intolerantă la inhibitorii de generația întâi și a doua.^20,15
Macao	07.2024	Adulți cu leucemie mieloidă cronică în faza cronică sau accelerată cu T315I, rezistentă la tratament. Adulți cu faza cronică rezistentă sau intolerantă la inhibitorii de generația întâi și a doua.²⁰

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

15 etape, 2013–2026.

2013
1. Publicarea identificării compusului GZD824 ca inhibitor oral al BCR::ABL1 nemutate și mutante, inclusiv .¹
2016
1. 10.2016Primul pacient inclus în studiul de fază 1 din China, la pacienți cu leucemie mieloidă cronică rezistentă la .³
2019
1. 04.2019Încep cele două studii pivot de fază 2 din China, la pacienți cu mutația T315I: în (NCT03883087) și în faza accelerată (NCT03883100).³
2. 10.2019Începe, la 21.10.2019, studiul randomizat de fază 2 din China (NCT04126681). Compară olverembatinib cu cea mai bună terapie disponibilă, în leucemia mieloidă cronică în faza cronică, după imatinib, dasatinib sau nilotinib.^2,37
2020
1. 01.2020Începe studiul internațional de fază 1b (NCT04260022), inclusiv la pacienți tratați anterior cu ponatinib sau asciminib.⁴
2. 04.2020FDA acordă desemnarea de pentru leucemia mieloidă cronică (22.04.2020). Tot în 2020, potrivit companiei, primește desemnarea . Urmează desemnări FDA de medicament orfan în leucemia acută mieloidă (14.12.2021), în leucemia acută limfoblastică (08.03.2022) și în (29.09.2022).^{27,28,29,30,32}
2021
1. 11.2021Prima autorizație, în China, pentru leucemia mieloidă cronică cu mutația T315I rezistentă la tratament. În aceeași lună, Comisia Europeană acordă desemnarea de medicament orfan pentru leucemia mieloidă cronică (EU/3/21/2530, 12.11.2021).^5,19,31
2023
1. 01.2023Prima indicație este inclusă în lista națională de medicamente rambursate din China.²⁰
2. 08.2023Începe global POLARIS-1 (NCT06051409, 31.08.2023), studiul de fază 3 în leucemia acută limfoblastică nou diagnosticată.¹⁶
3. 11.2023A doua indicație aprobată în China: leucemia mieloidă cronică în faza cronică rezistentă sau intolerantă la inhibitorii de generația întâi și a doua.^20,15
2024
1. 02.2024Începe POLARIS-2 (NCT06423911), la 05.02.2024. Partea A compară olverembatinib cu bosutinib, iar partea B include pacienți cu T315I. Compania îl descrie ca primul studiu global de fază 3 pentru înregistrare a cărui desfășurare a fost permisă de FDA.^17,20
2. 06.2024La 14.06.2024, Ascentage și Takeda încheie un acord de opțiune pentru licență. Teritoriile excluse includ China continentală, Hong Kong, Macao, Taiwan și Rusia.^21,33
3. 07.2024Autorizație în Macao, la adulți, pentru aceleași indicații în leucemia mieloidă cronică ca în China.²⁰
4. 11.2024Începe POLARIS-3 (NCT06640361), studiu de fază 3 cu un singur braț în . Autoritatea chineză acordase desemnarea de terapie inovatoare pentru această indicație.^18,2
2026
1. Autoritatea chineză a acordat desemnarea de terapie inovatoare pentru olverembatinib plus chimioterapie de intensitate redusă, în prima linie a leucemiei acute limfoblastice Ph+. Desemnarea apare într-un articol de sinteză din iulie 2026, fără data acordării.¹⁵

Studii publicate

6 studii.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Alte studii publicate

Punctul arată procentul pacienților cu răspunsul definit de fiecare studiu, iar linia, intervalul de încredere de 95%. Graficul arată numai brațul cu medicamentul; comparația cu celălalt braț este în card.

Studiile de fază 1 și 2 din China (SJ-0002, HQP1351CC201, HQP1351CC202)

Faza 1/2Jiang Q et al. J Hematol Oncol 2022;15:113; PMID 35982483Doza recomandată pentru faza 240 mg o dată la două zile

ClinicalTrials.gov · NCT03883087; NCT03883100 ↗Jiang Q et al. J Hematol Oncol 2022;15:113; PMID 35982483 ↗

Ce au vrut să afle

Care este doza recomandată de olverembatinib, cât de bine este tolerat și ce răspunsuri produce la adulții cu leucemie mieloidă cronică în sau accelerată, rezistentă la , mai ales cu mutația .

Cum au lucrat

165 de adulți din China: 127 în faza cronică și 38 în faza accelerată. Peste 80% primiseră cel puțin doi inhibitori de tirozin-kinază. Studiile de fază 2 au inclus numai pacienți cu T315I.

Faza 1: studiu deschis cu escaladarea dozei (schema „”, 1–60 mg o dată la două zile). Apoi, două studii pivot deschise, cu un singur braț, la 40 mg o dată la două zile. Fără grup de control.

Criteriul principal: În faza 1: doza maximă tolerată și doza recomandată pentru faza 2. În faza 2: răspunsul citogenetic major (faza cronică) și răspunsul hematologic major (faza accelerată), până la sfârșitul ciclului 12.

Rezultatele principale

Doza recomandată pentru faza 240 mg o dată la două zile

Faza cronică (127 de pacienți incluși): incidența cumulată la 3 anirăspuns citogenetic major 79,0%; răspuns citogenetic complet 69,0%; răspuns molecular major 56,0%; MR4.0 44,0%; MR4.5 39,0%urmărirea mediană de 34,3 luni privește întregul studiu; în analiza fazei cronice, 37 de luni de la doza eficace

Faza accelerată (n = 38): incidența cumulată la 3 anirăspuns citogenetic major 47,4%; răspuns citogenetic complet 47,4%; răspuns molecular major 44,7%; MR4.0 39,3%; MR4.5 32,1%

Faza cronică, după tipul de mutație (secvențiere Sanger)cu T315I izolată: răspuns molecular major 68,7% la 3 ani; fără mutații ale BCR::ABL1: 9,1%p < 0,0001 între cele patru subgrupuri

Pacienți cu mutații compuse (n = 12)răspuns molecular major la 7 (58%); MR4.5 la 3 (25%)

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că olverembatinib a fost bine tolerat. Medicamentul a avut activitate antileucemică la adulții cu leucemie mieloidă cronică rezistentă la tratament, mai ales la cei cu T315I. Studiile nu au braț de control.³

Siguranța

Efectele adverse legate de tratament de grad 3–4 au apărut la 79,4% dintre pacienți, în principal trombocitopenie. Doza a fost redusă din cauza efectelor adverse la 30,3%, iar tratamentul a fost oprit definitiv la 7,9%.

HQP1351CU101, studiul internațional de fază 1b

Faza 1bJabbour E et al. JAMA Oncol 2025;11(1):28–35; PMID 39570620Răspuns citogenetic complet, faza cronică61% (IC 95% 46,1–74,2)Răspuns molecular major, faza cronică42% (IC 95% 29,6–55,9)

ClinicalTrials.gov · NCT04260022 ↗Jabbour E et al. JAMA Oncol 2025;11(1):28–35; PMID 39570620 ↗

Ce au vrut să afle

Are olverembatinib la pacienți din afara Chinei aceeași farmacocinetică, ce doză trebuie folosită în faza 3 și ce activitate are după eșecul a cel puțin două inhibitoare, inclusiv ponatinib sau asciminib.

Cum au lucrat

80 de pacienți cu leucemie mieloidă cronică (62 în ) sau leucemie acută limfoblastică . Erau rezistenți sau intoleranți la cel puțin doi sau aveau . 57,5% primiseră ponatinib, iar 31,3% asciminib. Vârsta mediană a fost 54 de ani.

Studiu multicentric deschis, fără comparator. Pacienții au fost randomizați la trei doze: 30, 40 sau 50 mg o dată la două zile. Randomizarea a fost stratificată după T315I și faza bolii.

Criteriul principal: Profilul farmacocinetic al olverembatinib și stabilirea dozei recomandate pentru faza 3.

Rezultatele principale

Răspuns citogenetic complet, faza cronică61% (IC 95% 46,1–74,2); 31 din 51răspunsuri similare cu sau fără T315I

Răspuns molecular major, faza cronică42% (IC 95% 29,6–55,9); 25 din 59urmărire mediană 48 de săptămâni

După ponatinibrăspuns citogenetic complet 58% (IC 95% 36,9–76,6), 15 din 26; răspuns molecular major 37% (IC 95% 19,9–56,1), 11 din 30

După rezistență la asciminibrăspuns citogenetic complet 50% (IC 95% 15,7–84,3), 4 din 8; răspuns molecular major 33% (IC 95% 9,9–65,1), 4 din 12

Doza recomandată pentru faza 3 (leucemie mieloidă cronică în faza cronică)30 mg o dată la două zile fără T315I; 40 mg cu T315Idoza pentru T315I este raportată în articolul de sinteză s2

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o farmacocinetică compatibilă cu administrarea o dată la două zile, similară cu cea de la pacienții din China. Tolerabilitatea a fost în general bună. Medicamentul a fost activ în faza cronică, cu sau fără T315I, inclusiv după ponatinib sau asciminib. Studiul nu are braț de control.^4,2

Siguranța

Efectele adverse legate de tratament au apărut la 75%, cele de grad ≥ 3 la 40%, iar cele grave la 15%. Niciunul nu a fost fatal. Dintre evenimentele apărute în cursul tratamentului, indiferent de cauză, cele mai frecvente au fost creșterea creatinfosfokinazei (39%) și trombocitopenia (29%).

HQP1351CC203, studiul randomizat de fază 2 din China

Faza 2Supraviețuirea fără evenimente (mediană)21 de luni

ClinicalTrials.gov · NCT04126681 ↗

Ce au vrut să afle

Prelungește olverembatinib față de cea mai bună terapie disponibilă în China la adulții cu leucemie mieloidă cronică în , rezistentă sau intolerantă la imatinib, dasatinib sau nilotinib.

Cum au lucrat

144 de adulți din China cu leucemie mieloidă cronică în faza cronică, rezistentă sau intolerantă la inhibitorii de generația întâi și a doua.

Studiu pivot deschis, randomizat 2:1: olverembatinib (n = 96) față de terapia aleasă de investigator (n = 48). Terapia aleasă putea fi imatinib, dasatinib, nilotinib, hidroxiuree, interferon sau homoharringtonină. Bosutinib, ponatinib și asciminib nu erau disponibile în China.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără evenimente (eșec terapeutic, deces sau toxicitate inacceptabilă) până la ciclul 24.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără evenimente (mediană)21 de lunifață de 3 lunip < 0,0001populația în intenție de tratament; cifre din articolul de sinteză, care citează rezumatul primar de la congresul ASH 2023, necitit direct

Ce le-a ieșit

Potrivit articolului de sinteză, olverembatinib a prelungit supraviețuirea fără evenimente. Efectul a avut tendința să fie mai mare la pacienții cu , fără o diferență demonstrată între . Comparatorul nu a inclus inhibitorii de generația a treia folosiți în Europa.²

Siguranța

Efectele adverse frecvente de grad ≥ 3 au fost trombocitopenia, creșterea creatinfosfokinazei și hipertrigliceridemia. 5 pacienți au avut 7 evenimente ocluzive arteriale.

HQP1351 în GIST și alte tumori solide (fază 1)

Faza 1Qiu HB et al. Signal Transduct Target Ther 2025;10:361; PMID 41184234Rata de răspuns obiectiv, GIST cu deficit de SDH23,1% (IC 95% 9–43,7)

ClinicalTrials.gov · NCT03594422 ↗Qiu HB et al. Signal Transduct Target Ther 2025;10:361; PMID 41184234 ↗

Ce au vrut să afle

Cât de sigur este olverembatinib și ce activitate are în rezistente la tratament, mai ales în cele cu deficit de SDH, și prin ce mecanism acționează în acestea.

Cum au lucrat

66 de pacienți cu GIST sau alte tumori solide nerezecabile sau metastatice. Dintre ei, 26 aveau , după eșecul . Vârsta mediană în acest subgrup a fost 30 de ani.

Studiu deschis, multicentric, fără grup de control. Doza a crescut treptat de la 20 la 50 mg o dată la două zile. Apoi pacienții au fost randomizați la 30, 40 sau 50 mg. Extinderea în GIST cu deficit de SDH a folosit , de 40 mg, cu doze ajustate după greutate la adolescenți. Răspunsul a fost evaluat după .

Criteriul principal: Doza recomandată pentru faza 2 și profilul de siguranță. Răspunsul, beneficiul clinic și supraviețuirea fără progresie au fost criterii secundare.

Rezultatele principale

Rata de răspuns obiectiv, GIST cu deficit de SDH23,1% (IC 95% 9–43,7); 6 din 26răspunsuri parțiale confirmate

Rata de beneficiu clinic84,6% (IC 95% 65,1–95,6)răspuns sau boală stabilă cel puțin 6 luni

Supraviețuirea fără progresie (mediană), GIST cu deficit de SDH25,7 luni (IC 95% 12,9–neatinsă)mediana în GIST fără deficit de SDH: 2,9 luni; urmărire mediană 17,0 luni în GIST cu deficit de SDH (14,5 luni în tot studiul)

Ce le-a ieșit

Autorii consideră că olverembatinib a fost bine tolerat. A produs un beneficiu clinic la peste 80% dintre pacienții cu GIST cu deficit de SDH. Autorii propun ca mecanism reglarea metabolismului lipidic (CD36). Rezultatele vin dintr-un studiu fără comparator și servesc ca reper pentru POLARIS-3.⁹

Siguranța

Efectele adverse legate de tratament au apărut la 93,9%, cele de grad ≥ 3 la 13,6%, iar cele grave la 7,6%.

Olverembatinib cu venetoclax și chimioterapie de intensitate redusă în LAL Ph+ nou diagnosticată

Faza 2Gong X et al. Leukemia 2025;39(8):1838–1847; PMID 40588568Remisiune moleculară completă la 3 luni62,0%

ClinicalTrials.gov · NCT05594784 ↗Gong X et al. Leukemia 2025;39(8):1838–1847; PMID 40588568 ↗

Ce au vrut să afle

Ce rată de la 3 luni obține asocierea olverembatinib + venetoclax + chimioterapie de intensitate redusă ca tratament de primă linie la adulții cu leucemie acută limfoblastică , fără chimioterapie intensivă sau imunoterapie.

Cum au lucrat

79 de adulți cu leucemie acută limfoblastică Ph+ nou diagnosticată, cu vârsta mediană de 42 de ani. Toți au primit cel puțin trei cicluri, între octombrie 2022 și martie 2024.

Studiu prospectiv de fază 2, la un singur centru din China, cu un singur braț.

Criteriul principal: Rata de remisiune moleculară completă la 3 luni.

Rezultatele principale

Remisiune moleculară completă la 3 luni62,0%niciun deces în inducție

Supraviețuirea globală la 1 an93,1% (IC 95% 86,4–99,8)urmărire mediană 12 luni

Supraviețuirea fără evenimente la 1 an89,1% (IC 95% 80,3–97,9)

Ce le-a ieșit

Autorii propun regimul ca alternativă în prima linie, pentru pacienții care nu sunt candidați pentru imunoterapie sau chimioterapie intensivă ori nu au acces la ele. Urmărirea este scurtă, iar studiul nu are comparator.¹²

Siguranța

Rezumatul nu raportează frecvența efectelor adverse de grad ≥ 3. Nu au existat decese în faza de inducție.

Olverembatinib în LAL BCR::ABL1-pozitivă cu T315I sau recidivată/refractară

Faza nespecificată (serie de pacienți, fără grup de control)Liu W et al. Br J Haematol 2024;205(6):2228–2233; PMID 39363594Răspuns global, boală recidivată/refractară evidentă71,4%

Liu W et al. Br J Haematol 2024;205(6):2228–2233; PMID 39363594 ↗

Ce au vrut să afle

Ce răspunsuri și ce supraviețuire se obțin cu tratamente bazate pe olverembatinib la adulții cu leucemie acută limfoblastică BCR::ABL1-pozitivă recidivată, refractară sau cu pozitivă, mulți cu .

Cum au lucrat

31 de adulți. Dintre ei, 14 aveau boală recidivată sau refractară evidentă (10 cu T315I). Ceilalți 17 aveau boală reziduală minimă pozitivă (14 cu T315I).

Serie de pacienți tratați cu regimuri bazate pe olverembatinib, fără comparator. Rezumatul nu precizează componentele regimurilor.

Criteriul principal: Rezultate evaluate: rata de răspuns, negativarea bolii reziduale minime, supraviețuirea fără evenimente și supraviețuirea globală. Rezumatul nu identifică un criteriu principal prestabilit.

Rezultatele principale

Răspuns global, boală recidivată/refractară evidentă71,4%supraviețuire fără evenimente mediană 3,9 luni; supraviețuire globală mediană 8,3 luni

boală reziduală minimă pozitivănegativare prin citometrie 60,0%; remisiune moleculară completă 47,1%supraviețuire fără evenimente mediană 11,5 luni; supraviețuire globală mediană 18,4 luni

Ce le-a ieșit

Autorii prezintă terapia bazată pe olverembatinib ca opțiune suplimentară față de ponatinib, mai ales în boala reziduală minimă pozitivă cu T315I izolată. La pacienții care au răspuns, transplantul alogen s-a asociat cu rezultate mai bune. Urmărirea mediană a fost 16,3 luni.¹³

Siguranța

Autorii descriu un profil de siguranță în general controlabil, fără cifre în rezumat.

Administrare și farmacologie

administrare, doze evaluate, farmacocinetică, efectul alimentelor, metabolizare și interacțiuni, interacțiunea cu metotrexatul în doză mare, studii farmacocinetice fără rezultate depuse.

administrare	Oral, o dată la două zile, continuu, în cicluri de 28 de zile. Intervalul de două zile a fost ales pe baza timpului de înjumătățire de aproximativ 20 de ore.^3,9
doze evaluate	Faza 1 din China: 11 cohorte, de la 1 la 60 mg o dată la două zile. a fost 40 mg o dată la două zile. Studiul internațional de fază 1b a randomizat pacienții la 30, 40 sau 50 mg o dată la două zile. În leucemia mieloidă cronică în , dozele recomandate pentru faza 3 sunt 30 mg fără mutația și 40 mg cu T315I. O analiză retrospectivă în leucemia mieloidă cronică în faza cronică nu a găsit diferențe semnificative de răspuns între dozele inițiale de 30 și 40 mg. Reducerile permanente ale dozei sau opririle definitive din cauza efectelor adverse au fost 21% cu 30 mg, față de 41% cu 40 mg. Reducerile sau întreruperile temporare au fost similare (56% față de 58%).^3,4,2,8
farmacocinetică	Farmacocinetică liniară: expunerea și concentrația maximă au crescut aproximativ proporțional cu doza, între 1 și 60 mg. terminal mediu a fost 17,5–36,5 ore, cu acumulare ușoară până la moderată după doze repetate. În studiul internațional, concentrația maximă a fost atinsă după 4–6 ore. Timpul de înjumătățire a fost de aproximativ 20 de ore, similar cu cel de la pacienții din China.^3,2
efectul alimentelor	În studiul cu , masa bogată în grăsimi a fost luată cu 30 de minute înainte de doză. Ea a crescut cu 105,74% și ASC0–∞ cu 69,74%. Diferența timpului până la Cmax nu a fost semnificativă statistic. Doza de 30 mg s-a administrat ca trei comprimate de 10 mg. În POLARIS-3, medicamentul se administrează cu masa.^7,18
metabolizare și interacțiuni	Este metabolizat în principal de . Itraconazolul () a crescut Cmax cu 75,63% și până la infinit cu 158,66%. Rifampicina (inductor puternic al CYP3A4) le-a scăzut cu 61,27%, respectiv 75,19%. Modelarea farmacocinetică fiziologică () estimează un efect absent sau limitat al olverembatinib asupra substraturilor , CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 și . Aceste rezultate sunt predicții, nu interacțiuni confirmate clinic. Aceeași modelare estimează creșterea expunerii de 1,22, 1,79 și 2,13 ori în insuficiența hepatică A, B, respectiv C.^6,25
interacțiunea cu metotrexatul în doză mare	Într-o analiză retrospectivă la adulți cu leucemie acută limfoblastică, olverembatinib a scăzut -ul metotrexatului în doză mare cu 35,1%. Concentrația la 48 de ore a depășit pragul de siguranță la 80% dintre cei 10 pacienți tratați concomitent. Autorii sugerează oprirea temporară a olverembatinib înaintea perfuziei de metotrexat în doză mare.²⁴
studii farmacocinetice fără rezultate depuse	Studiul de absorbție, metabolizare și excreție cu olverembatinib marcat cu ¹⁴C (NCT04126707) este finalizat, fără rezultate depuse în registru. Datele lui farmacocinetice au fost folosite în modelarea PBPK publicată. Studiul în insuficiența hepatică (NCT07282093) figura ca „recrutează” în versiunea registrului din 23.12.2025, fără rezultate depuse.^23,25,26

Ce nu am putut verifica

8 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Schema de chimioterapie, doza de olverembatinib și inhibitorii de tirozin-kinază permiși în brațul de control din POLARIS-1. Registrele publice confirmă administrarea o dată la două zile și comparația cu un inhibitor ales de investigator ^16,35. Schema chimioterapiei, doza în mg și lista inhibitorilor permiși nu apar în ele. Un articol de sinteză descrie comparatorul ca imatinib, ceea ce registrele nu confirmă ². Ultima căutare: 18.10.2026.
Publicația primară a studiului randomizat de fază 2 din China (NCT04126681), cu intervalele de încredere și datele de siguranță complete. Cifrele (supraviețuire fără evenimente 21 față de 3 luni) provin din articolul de sinteză ². Acesta citează un rezumat de la congresul ASH 2023 (Blood, 2023, supliment 1, rezumatul 869), care nu a fost citit direct. Registrul nu conține rezultate depuse, iar studiul s-a încheiat la 01.08.2024 ³⁷. Ultima căutare: 18.10.2026.
Data exactă a desemnării FDA Fast Track și formularea oficială a indicației ei. Desemnările de medicament orfan din SUA și din UE au fost confirmate în registrele oficiale ^{27,28,29,30,31}. Fast Track apare numai în comunicatele companiei, care îl plasează în 2020 ³². Ultima căutare: 18.10.2026.
Exercitarea opțiunii Takeda și o eventuală aprobare în China pentru leucemia acută limfoblastică Ph+. Comunicatul companiei din 19.08.2026 enumeră numai autorizații în leucemia mieloidă cronică și prezintă leucemia acută limfoblastică Ph+ ca indicație în dezvoltare ³⁴. Nu am găsit un anunț oficial de exercitare a opțiunii Takeda ^21,33. Ultima căutare: 18.10.2026.
Metaboliții, căile de eliminare și farmacocinetica în insuficiența hepatică sau renală măsurate la om. Studiul cu ¹⁴C (NCT04126707) nu are rezultate depuse în registru ²³. Date farmacocinetice observate din el au fost folosite numai într-un model publicat ²⁵. Studiul în insuficiența hepatică (NCT07282093) nu are rezultate ²⁶. Ultima căutare: 18.10.2026.
Concentrațiile comerciale ale comprimatelor și prospectul chinez. Studiul cu masa bogată în grăsimi a folosit comprimate de 10 mg ⁷. Prospectul NMPA nu a fost consultat. Ultima căutare: 18.10.2026.
Rezultatele studiilor de fază 3 POLARIS-1, POLARIS-2 și POLARIS-3. Registrele nu conțin rezultate depuse ^16,17,18. Colectarea pentru criteriul principal este estimată pentru 12.2027 (POLARIS-1), 06.2027 (POLARIS-2) și 03.2027 (POLARIS-3). O raportare preliminară a părții A din POLARIS-1 (Blood, 2025, supliment 1, rezumatul 1574) este citată într-un articol de sinteză. Ea nu este analiza comparativă finală și nu a fost citită direct ³⁶. Ultima căutare: 18.10.2026.
Conținutul corecției publicate la articolul despre olverembatinib cu venetoclax (s12). Corecția (Leukemia, 2025, volumul 39, pagina 2573) are numai metadate, fără rezumat sau text liber ³⁹. Nu se poate spune dacă modifică cifrele preluate în fișă. Ultima căutare: 18.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 18.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

72 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

acces extins: Cale prin care un pacient care nu poate intra într-un studiu primește un medicament neautorizat, cu acordul companiei și al autorității competente.
AKT: Kinază activată de PIP3, care transmite semnalele de creștere și supraviețuire ale căii PI3K; pAKT este forma fosforilată, activă.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
angiogeneză: Formarea de vase de sânge noi din vasele existente; tumorile o folosesc pentru aportul de oxigen și de nutrienți.
anticorp bispecific: Anticorp construit să recunoască două ținte diferite, cu brațe de legare diferite.
apoptoză: Moarte celulară programată, declanșată de celula însăși, de exemplu după leziuni ale ADN-ului.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
BCL-2: Proteină antiapoptotică, aflată mai ales pe membrana mitocondriei: ține legate proteinele proapoptotice și împiedică astfel moartea programată a celulei.
boală reziduală minimă: Celulele leucemice rămase după tratament în număr prea mic pentru a fi văzute la microscop, detectate prin citometrie în flux sau prin teste moleculare (în engleză, MRD).
boală stabilă: Răspuns la tratament în care tumora nu crește și nu se micșorează suficient pentru a fi socotită progresie sau răspuns parțial, după criteriile de măsurare.
CD19: Proteină de pe suprafața limfocitelor B. Este ținta folosită de multe terapii care distrug aceste celule.
CD3: Complex de proteine asociat receptorului de celulă T, prin care se transmite semnalul de activare al limfocitului T.
celule Ba/F3: Linie de celule de șoarece care trăiesc numai dacă primesc un semnal de creștere; făcute dependente de o kinază, servesc la măsurarea potenței inhibitorilor.
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
conformația DFG-in / DFG-out: Cele două poziții ale unei bucle din domeniul kinazic: DFG-in corespunde kinazei active, DFG-out kinazei inactive.
CRKL fosforilat (pCRKL): Forma activată a proteinei CRKL, pe care o fosforilează BCR::ABL1; scăderea ei arată că kinaza este inhibată.
cromozom Philadelphia (Ph+): Cromozom anormal, produs prin translocația dintre cromozomii 9 și 22, care formează gena de fuziune BCR::ABL1; boala cu acest cromozom se notează Ph+.
CYP1A2: Enzimă care metabolizează unele medicamente. Fumatul de țigări o activează și accelerează eliminarea acestor medicamente.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
desemnarea Fast Track: Statut acordat de FDA unui medicament pentru o boală gravă cu nevoie nesatisfăcută; permite contacte mai dese cu agenția și depunerea dosarului pe părți.
doza recomandată pentru faza 2 sau 3: Doza aleasă la sfârșitul unei etape de studiu pentru etapa următoare, pe baza siguranței și a activității observate.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
doze unice crescătoare: Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
faza cronică / faza accelerată (leucemia mieloidă cronică): Etapele leucemiei mieloide cronice: în faza cronică blaștii sunt puțini, în faza accelerată numărul lor crește și boala răspunde mai greu la tratament.
fibrilație atrială: Tulburare a ritmului inimii, cu bătăi neregulate ale atriilor. Crește riscul de cheaguri și de accident vascular cerebral.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
fuziune genică: Rearanjare a ADN în care două gene separate se unesc. Gena hibridă produce o proteină nouă, care poate fi activă permanent.
genotip viral: Variantă genetică a unui virus, cu secvența ARN sau ADN ușor diferită de a altor variante ale aceluiași virus.
GIST cu deficit de SDH: Tumoră stromală gastrointestinală fără activitatea enzimei succinat dehidrogenază; de obicei nu are mutații KIT sau PDGFRA și răspunde slab la imatinib.
HIF-2α (factorul inductibil de hipoxie 2α): Subunitate a factorului de transcripție HIF-2: în prezența oxigenului e distrusă rapid, iar când se acumulează pornește gene ale angiogenezei, creșterii celulare și eritropoietinei.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50: Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
inducție și întreținere: Inducția este faza inițială a tratamentului, cu doze mai mari sau mai dese, care urmărește să obțină răspunsul. Întreținerea este faza următoare, care păstrează răspunsul obținut.
inhibitor de tip I / tip II: Inhibitorul de tip I se leagă de kinaza în conformația activă, iar cel de tip II de kinaza în conformația inactivă.
inhibitor de tirozin-kinază: Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
încărcătură: Medicamentul citotoxic transportat de anticorp într-un conjugat anticorp–medicament (în engleză, payload).
leucemie acută limfoblastică cu precursori B (LAL B): Leucemie acută pornită din celulele tinere ale liniei limfocitelor B (blaști B), care înlocuiesc măduva normală.
leucopenie: Scădere a numărului de globule albe din sânge, cu risc crescut de infecții.
medicament orfan: Statut acordat unui medicament pentru o boală rară, care îi aduce sprijin de reglementare și o perioadă de exclusivitate pe piață.
model farmacocinetic fiziologic (PBPK): Model matematic care simulează drumul unui medicament prin organe. Estimează interacțiunile medicamentoase fără un studiu clinic dedicat.
MR4.0 / MR4.5: Răspunsuri moleculare profunde: transcriptele BCR::ABL1 scad la cel mult 0,01% (MR4.0), respectiv 0,0032% (MR4.5) pe scala internațională.
mutația T315I („gatekeeper”): Mutație în domeniul kinazic al BCR::ABL1 care împiedică legarea majorității inhibitorilor de tirozin-kinază de generația întâi și a doua.
mutații compuse: Două sau mai multe mutații pe aceeași copie a genei BCR::ABL1; pot produce rezistență la mai mulți inhibitori.
mutații kinazice / helicale (nekinazice) ale PIK3CA: Mutațiile PIK3CA se grupează după regiunea proteinei p110α: domeniul kinazic (de exemplu H1047R) sau domeniul helical (de exemplu E542K, E545K) și alte regiuni (nekinazice).
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
P-gp și BCRP: Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
PDGFR (receptorii factorului de creștere derivat din trombocite): Receptori tirozin-kinazici (PDGFRα și PDGFRβ) care stimulează creșterea unor celule tumorale și a celulelor de susținere ale vaselor, numite pericite.
PI3K (fosfatidilinozitol 3-kinază): Enzimă care transformă PIP2 în PIP3 la membrana celulei și pornește calea AKT/mTOR; izoforma α (PI3Kα) are subunitatea catalitică p110α.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
proteinurie: Prezența proteinelor în urină, în cantitate mai mare decât normal. Poate arăta o suferință a rinichiului.
rata de beneficiu clinic: Proporția pacienților cu răspuns complet sau parțial ori cu boală stabilă pe o durată minimă fixată în protocol.
răspuns citogenetic (major / complet): Scăderea proporției celulelor din măduvă cu cromozom Philadelphia: complet = 0%, major = cel mult 35%.
răspuns molecular major (MMR): Scăderea transcriptelor BCR::ABL1 din sânge la cel mult 0,1% pe scala internațională.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
remisiune moleculară completă: Absența transcriptelor BCR::ABL1 detectabile prin teste moleculare sensibile, după tratament.
schema 3 + 3: Schemă de creștere a dozei în studiile de fază 1: câte 3 pacienți pe doză, extinși la 6 dacă unul are o toxicitate limitantă de doză.
situsul de legare a ATP: Buzunarul din domeniul kinazic în care se leagă ATP-ul; inhibitorii de tirozin-kinază îl ocupă și opresc transferul grupărilor fosfat.
STAT5: Proteină din celulă care transmite semnalul unor citokine către nucleu și activează gene ale răspunsului imun.
supraviețuire fără evenimente: Timpul până la primul eveniment definit de studiu, de exemplu lipsa răspunsului, recăderea, o a doua tumoră sau decesul (în engleză, EFS).
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
tromboembolism venos: Formarea unui cheag într-o venă (tromboză venoasă profundă), care se poate desprinde și ajunge în plămân (embolie pulmonară).
tumoră stromală gastrointestinală (GIST): Sarcom care pornește din celulele de susținere ale peretelui tubului digestiv. De obicei are mutații activatoare în genele KIT sau PDGFRA.
VEGF: Factorul de creștere al endoteliului vascular: principala proteină care stimulează formarea vaselor de sânge noi.
VEGFR (VEGFR1–3): Receptorii factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3): receptori tirozin-kinazici de pe celulele endoteliale, care stimulează formarea de vase noi.

Surse

42 de surse.

Ren X, Pan X, Zhang Z, Wang D, Lu X, Li Y, et al. Identification of GZD824 as an orally bioavailable inhibitor that targets phosphorylated and nonphosphorylated breakpoint cluster region-Abelson (Bcr-Abl) kinase and overcomes clinically acquired mutation-induced resistance against imatinib. J Med Chem. 2013;56(3):879-894. PMID 23301703. PubMed ↗ · DOI 10.1021/jm301581y
Kantarjian H, Zhai Y, Oehler VG, Jamy O, Koller PB, Haddad FG, Sasaki K, Jabbour EJ. Olverembatinib in chronic myeloid leukemia—review of historical development, current status, and future research. Cancer. 2025;131(8):e35832. PMID 40197896. PubMed ↗ · DOI 10.1002/cncr.35832
Jiang Q, Li Z, Qin Y, Li W, Xu N, Liu B, et al. Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial. J Hematol Oncol. 2022;15(1):113. PMID 35982483. PubMed ↗ · DOI 10.1186/s13045-022-01334-z
Jabbour E, Oehler VG, Koller PB, Jamy O, Lomaia E, Hunter AM, et al. Olverembatinib After Failure of Tyrosine Kinase Inhibitors, Including Ponatinib or Asciminib: A Phase 1b Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2025;11(1):28-35. PMID 39570620. PubMed ↗ · DOI 10.1001/jamaoncol.2024.5157
Dhillon S. Olverembatinib: First Approval. Drugs. 2022;82(4):469-475. PMID 35195876. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s40265-022-01680-9
Wang H, Yang Y, Chen Z, Fu L, Yu M, Jiang L, et al. Pharmacokinetics of olverembatinib (HQP1351) in the presence of a strong CYP3A4 inhibitor (itraconazole) or inducer (rifampin) in healthy volunteers. Clin Transl Sci. 2024;17(9):e70021. PMID 39228016. PubMed ↗ · DOI 10.1111/cts.70021
Wang H, Yang Y, Chen Z, Yu M, Jiang L, Men L, et al. Effects of a High-Fat Meal on the Pharmacokinetics of Olverembatinib in Patients With Chronic Myeloid Leukemia. Clin Transl Sci. 2026;19(5):e70545. PMID 42105274. PubMed ↗ · DOI 10.1111/cts.70545
Zhang X, Yang Y, Liu B, Du X, Wang X, Zhu H, et al. Optimizing olverembatinib dose in chronic phase chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2025;110(12):2986-2996. PMID 40304058. PubMed ↗ · DOI 10.3324/haematol.2024.287116
Qiu HB, Liang Z, Yang J, Zhou Y, Zhou ZW, Wan XB, et al. Olverembatinib, a multikinase inhibitor that modulates lipid metabolism, in advanced succinate dehydrogenase-deficient gastrointestinal stromal tumors: a phase 1b study and translational research. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):361. PMID 41184234. PubMed ↗ · DOI 10.1038/s41392-025-02456-9
Wang Y, Zhang L, Tang X, Luo J, Tu Z, Jiang K, et al. GZD824 as a FLT3, FGFR1 and PDGFRα Inhibitor Against Leukemia In Vitro and In Vivo. Transl Oncol. 2020;13(4):100766. PMID 32247263. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.tranon.2020.100766
Ye W, Jiang Z, Lu X, Ren X, Deng M, Lin S, et al. GZD824 suppresses the growth of human B cell precursor acute lymphoblastic leukemia cells by inhibiting the SRC kinase and PI3K/AKT pathways. Oncotarget. 2017;8(50):87002-87015. PMID 29152059. PubMed ↗ · DOI 10.18632/oncotarget.10881
Gong X, Liu W, Liu Y, Fang Q, Gu R, Liu K, et al. Olverembatinib combined with venetoclax and reduced-intensity chemotherapy for adult newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a single-center, single-arm, phase 2 trial. Leukemia. 2025;39(8):1838-1847. PMID 40588568. PubMed ↗ · DOI 10.1038/s41375-025-02674-8
Liu W, Wang C, Ouyang W, Hao J, Ren J, Peng L, et al. Efficacy and safety of olverembatinib in adult BCR::ABL1-positive ALL with T315I mutation or relapsed/refractory disease. Br J Haematol. 2024;205(6):2228-2233. PMID 39363594. PubMed ↗ · DOI 10.1111/bjh.19804
Zhu Y, Huang J, Wang Y, Han Y, Xue S, Yang Y, et al. Olverembatinib treatment in adult patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Ann Hematol. 2024;103(11):4643-4648. PMID 39400743. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s00277-024-06027-w
Oehler VG, Leyte-Vidal A, Huang IJ. Olverembatinib: real progress in BCR::ABL1 leukemia? Haematologica. 2026 (publicat online). PMID 42421622. PubMed ↗ · DOI 10.3324/haematol.2026.300834
ClinicalTrials.gov. NCT06051409: A Pivotal Registrational Phase 3 Study of Olverembatinib Combined With Chemotherapy Versus Investigator's Choice of TKI Combined With Chemotherapy in Patients With Newly Diagnosed Ph+ ALL (POLARIS-1). Ascentage Pharma Group Inc. Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT06423911: A Global, Multicenter, Open Label, Randomized, Phase 3 Registrational Study of Olverembatinib (HQP1351) in Patients With Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (POLARIS-2). Ascentage Pharma Group Inc. Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT06640361: A Single-Arm Registrational Phase III Study of Olverembatinib in the Treatment of Patients With SDH-Deficient Gastrointestinal Stromal Tumor (POLARIS-3). Ascentage Pharma Group Inc. Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Ascentage Pharma. Ascentage Pharma's Olverembatinib Granted Orphan Designation by the European Commission for the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Comunicat de presă, 22.11.2021. comunicat Ascentage ↗
Ascentage Pharma. Ascentage Pharma Announces 2024 Interim Results. Comunicat de presă, 22.08.2024. comunicat Ascentage ↗
Ascentage Pharma. Ascentage Pharma Received US$100 Million Option Payment from Takeda. Comunicat de presă, 03.07.2024. comunicat Ascentage ↗
PubChem. Olverembatinib, CID 51038269. National Center for Biotechnology Information. Consultat 14.10.2026 și 18.10.2026. PubChem ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04126707: The Absorption, Metabolism and Excretion of [14C] HQP1351 in Humans. Ascentage Pharma Group Inc. Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Tian JX, Liao YX, Wang XX, Wang XD, Li S, Liu DX, et al. Olverembatinib and high-dose methotrexate in acute lymphoblastic leukemia: delayed methotrexate clearance and increased nephrotoxicity. Leuk Lymphoma. 2026;67(6):1276-1282. PMID 41739441. PubMed ↗ · DOI 10.1080/10428194.2026.2634179
Yu Z, Lei Z, Yao X, Wang H, Zhang M, Hou Z, et al. Potential drug-drug interaction of olverembatinib (HQP1351) using physiologically based pharmacokinetic models. Front Pharmacol. 2022;13:1065130. PMID 36582520. PubMed ↗ · DOI 10.3389/fphar.2022.1065130
ClinicalTrials.gov. NCT07282093: Pharmacokinetics of Olverembatinib in Participants With Hepatic Impairment. Ascentage Pharma Group Inc. Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
FDA. Orphan Drug Designations and Approvals: olverembatinib, treatment of chronic myeloid leukemia; designation 22.04.2020, record 735620. Consultat 18.10.2026. FDA ↗
FDA. Orphan Drug Designations and Approvals: olverembatinib, treatment of acute myeloid leukemia; designation 14.12.2021, record 852921. Consultat 18.10.2026. FDA ↗
FDA. Orphan Drug Designations and Approvals: olverembatinib, treatment of acute lymphoblastic leukemia; designation 08.03.2022, record 864921. Consultat 18.10.2026. FDA ↗
FDA. Orphan Drug Designations and Approvals: olverembatinib, treatment of gastrointestinal stromal tumor; designation 29.09.2022, record 903622. Consultat 18.10.2026. FDA ↗
EMA. EU/3/21/2530 — Orphan designation for treatment of chronic myeloid leukaemia; olverembatinib, decizia 12.11.2021 (numai secțiunea „Key facts”). Consultat 18.10.2026. EMA ↗
Ascentage Pharma. Ascentage Pharma’s First Third-Generation BCR-ABL Inhibitor in China Olverembatinib (HQP1351) Recommended for Breakthrough Therapy Designation. Comunicat de presă, 24.03.2021. comunicat Ascentage ↗
Ascentage Pharma. Ascentage Pharma Reports Full Year 2024 Unaudited Financial Results and Business Updates. Comunicat de presă, 26.03.2025. comunicat Ascentage ↗
Ascentage Pharma. Ascentage Pharma Reports 2026 Interim Unaudited Financial Results and Provides Business Updates. Comunicat de presă, 19.08.2026. comunicat Ascentage ↗
EMA, Clinical Trials Information System (CTIS). EUCT 2024-511496-14-00, protocol HQP1351AG301: A Global Study Testing the New Drug Olverembatinib combined with chemotherapy for Patients with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (POLARIS-1). Consultat 18.10.2026. CTIS ↗
Thomas X. Olverembatinib: A New Treatment for Adult Patients with Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancers (Basel). 2026;18(12):1990. PMID 42352522; PMCID PMC13296690. PMC ↗ · DOI 10.3390/cancers18121990
ClinicalTrials.gov. NCT04126681: A Phase 2, Randomized, Open Label, Pivotal Study to Evaluate the Efficacy and Safety of HQP1351 in CML CP Patients Who Are Resistant and/or Intolerant to First- and Second-Generation Tyrosine Kinase Inhibitors. Ascentage Pharma; versiunea din 03.03.2025. Consultat 18.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
FDA, openFDA Drugs@FDA API. Căutarea products.active_ingredients.name:"OLVEREMBATINIB", fără rezultate. Consultat 18.10.2026. FDA ↗
Gong X, Liu W, Liu Y, Fang Q, Gu R, Liu K, et al. Correction: Olverembatinib combined with venetoclax and reduced-intensity chemotherapy for adult newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a single-center, single-arm, phase 2 trial. Leukemia. 2025;39(10):2573. PMID 40913106. PubMed ↗ · DOI 10.1038/s41375-025-02696-2
ClinicalTrials.gov. NCT05594758: Named Patient Program for Providing Access to Olverembatinib (HQP1351) to Countries Where the Drug is Not Available. Ascentage Pharma; versiunea din 07.02.2024. Consultat 18.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Ascentage Pharma și Innovent Biologics. Ascentage Pharma and Innovent Biologics Announce Approval for China’s First Third-Generation BCR-ABL TKI Olverembatinib, Marking a Clinical Breakthrough in the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Comunicat de presă, 30.11.2021. comunicat Ascentage ↗
Amgen Inc. BLINCYTO (blinatumomab) for injection, for intravenous use. Prospectul aprobat de FDA (Full Prescribing Information), versiunea din 14.04.2026, DailyMed setid 38b482a8-960b-4591-9857-5031ecb830aa. FDA (DailyMed) ↗