← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

sunitinib

Cunoscut și ca: Sutent, sunitinib malat, SU11248, SU011248

Clasa: inhibitor de tirozin-kinază cu mai multe ținteȚinta: domeniile tirozin-kinazice ale receptorilor VEGFR1

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Sunitinib este o moleculă mică, administrată oral o dată pe zi ^20,22. Este un cu mai multe ținte ^20,22. Țintele principale sunt receptorii , și KIT ^20,22. Medicamentul original se numește Sutent ^20,23.

Sunitinib blochează activitatea enzimatică a acestor receptori ²⁴. Unii dintre acești receptori participă la creșterea tumorală, la patologică și la metastazare ^20,22. , în unele modele, sunitinib a inhibat creșterea tumorală. A inhibat și angiogeneza tumorală ²⁰.

Sunitinib are aceste indicații autorizate la adulți ^20,21,22,30:

tumoră stromală gastrointestinală (GIST), după eșecul tratamentului cu imatinib din cauza rezistenței sau a intoleranței (SUA și UE) ^20,21. În UE, boala este nerezecabilă sau metastatică ²¹;
carcinom renal avansat sau metastatic (SUA și UE) ^20,21;
pancreatice (pNET) bine diferențiate, nerezecabile sau metastatice, cu progresia bolii (SUA și UE) ^20,21;
tratament în carcinomul renal cu risc crescut de recidivă după nefrectomie (autorizat în SUA, nu în UE). În UE, a dat aviz negativ, iar firma a retras cererea în 2018 ^20,25,26.

În România, CNAS are un protocol terapeutic și trei formulare specifice pentru sunitinib (detalii în „De reținut”) ³¹.

Clasa terapeutică	inhibitor de tirozin-kinază cu mai multe ținte (VEGFR, PDGFR, KIT), moleculă mică administrată oral
Ținta	domeniile tirozin-kinazice ale receptorilor VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRβ și KIT. Sunitinib inhibă și FLT3, CSF-1R și RET
Dezvoltat de	Pfizer este sponsorul studiilor pivot și comercializează medicamentul original Sutent ^20,22,34. În SUA, Drugs@FDA listează ca titular al cererii NDA pe C.P. Pharmaceuticals International C.V., cu corespondența prin Pfizer ^27,28. În UE, deținătorul este Pfizer Europe MA EEIG ^22,42. Cercetători de la SUGEN, Inc. au descris molecula în 2003 ^1,2. Azi există și medicamente generice. În UE, Sunitinib Accord are autorizație centralizată din 11.02.2021 ³². Nomenclatorul ANMDMR listează 9 denumiri comerciale de medicamente generice, între care Sunitinib Sandoz și Sunitinib Stada ⁴¹. DailyMed listează 8 prospecte cu sunitinib malat de la alți producători decât Pfizer ³³.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Situația în România: CNAS are protocolul terapeutic L042C (poziția 205) pentru sunitinib, cu trei formulare specifice ³¹:
- L042C.1, pentru carcinom renal local avansat, metastatic sau recidivat nerezecabil, confirmat histopatologic. Sunt eligibili pacienții fără tratament sistemic anterior (linia 1), pacienții tratați anterior cu interferon alfa sau interleukină-2 și cei neeligibili pentru aceste terapii. Criterii: 0–2 și vârsta peste 18 ani ³¹;
- L042C.2, pentru GIST confirmat histopatologic și imunohistochimic (c-kit pozitiv), metastatic, local avansat sau recidivat nerezecabil. Pacienții au progresat sub imatinib în prima linie sau nu l-au tolerat. Criterii: ECOG 0–2 și vârsta peste 18 ani ³¹;
- L042C.3, pentru pancreatice bine diferențiate, confirmate histopatologic, în stadiu avansat (recidivate sau metastatice) și în evoluție. Criterii: ECOG 0–2 și vârsta peste 18 ani ³¹.
Protocolul și formularele exclud, printre altele ³¹:
- hipertensiunea arterială malignă necontrolată medicamentos;
- evenimentele cardiace din ultimele 6 luni (infarct miocardic, angină severă sau instabilă, bypass, insuficiență cardiacă simptomatică, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu, embolie pulmonară);
- insuficiența hepatică severă ( C) și metastazele cerebrale necontrolate;
- hemoragia digestivă semnificativă, hemoragia cerebrală și din ultimele 6 luni, precum și diatezele hemoragice și coagulopatiile;
- afecțiunile cu risc crescut de perforație sau fistulă, plăgile dehiscente și fracturile, ulcerele sau leziunile nevindecate;
- tratamentul anterior cu agenți anti- (bevacizumab, sunitinib, sorafenib);
- sarcina, alăptarea și hipersensibilitatea cunoscută. Formularele pentru carcinom renal și GIST adaugă intervenția chirurgicală majoră din ultimele 28 de zile.
Protocolul CNAS prevede aceleași doze ca -ul: 50 mg în în carcinomul renal și GIST și 37,5 mg zilnic continuu în pNET. În carcinomul renal și GIST, la toxicitate marcată în ultimele 1–2 săptămâni de administrare, protocolul permite schema 2/1. Aceasta înseamnă 2 săptămâni de tratament și 1 săptămână de pauză. Prescriu medicii oncologi. Continuarea se face de oncolog sau, pe baza scrisorii medicale, de medicii de familie desemnați ³¹. La inițiere, protocolul cere examen fizic cu tensiune arterială, hemoleucogramă, biochimie, TSH și electrocardiogramă. Cere și ecocardiografie cu a ventriculului stâng, plus imagistică de stadializare. Funcția tiroidiană se evaluează periodic ³¹.
Prospectul FDA are un pentru hepatotoxicitate ²⁰. Testele hepatice se fac la inițiere, la fiecare ciclu și când este indicat ^20,22. RCP-ul cere și hemoleucogramă la începutul fiecărui ciclu, TSH la început și la fiecare 3 luni, precum și analiză de urină la inițiere ²².
Inhibitorii și inductorii puternici ai cer evitare sau ajustarea dozei (vezi „Farmacologie”) ^20,22. Medicamentele care prelungesc și bisfosfonații intravenoși cer atenție specială ^20,22.
În studii de fază 3 din prima linie a carcinomului renal avansat, sunitinib a fost brațul de control. Combinațiile ai punctelor de control imun au prelungit față de el (vezi „Studii publicate”) ^15,16,17.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: StrateGIST 3

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică sintetică, din clasa indolin-2-onelor ¹. Capsulele conțin sunitinib sub formă de sare malat, o pulbere galbenă până la portocalie ²⁰. Formula sării este C22H27FN4O2 ∙ C4H6O5, iar masa moleculară este 532,6 ²⁰. Denumirea chimică a bazei este N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilidin)metil]-2,4-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă ²⁰. ^1,20
legarea de țintă: Inhibitor competitiv al ATP, cu activitate pe domeniul catalitic al kinazelor receptorilor ²⁴. ²⁴
metabolit activ: transformă sunitinib în metabolitul principal activ, desetil-sunitinib ²². Metabolitul are o potență similară și reprezintă 23–37% din expunerea totală ^20,22. ^20,22
proprietăți fizico-chimice: Sarea malat are pKa 8,95 ²⁰. Solubilitatea în mediu apos depășește 25 mg/ml între pH 1,2 și pH 6,8 ²⁰. Logaritmul coeficientului de distribuție octanol/apă la pH 7 este 5,2 ²⁰. ²⁰
formulare: Capsule gelatinoase tari de 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg și 50 mg sunitinib ^20,22. O capsulă de 50 mg conține sunitinib echivalent cu 66,8 mg sunitinib malat ²⁰. ^20,22

Mecanismul, pas cu pas

sunitinib (medicamentul descris) ținta celula tumorală✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

Sunitinib se ia pe cale orală, o dată pe zi ^20,22. Concentrația plasmatică maximă apare la 6–12 ore după doză ^20,22. are un mai lung decât substanța-mamă ^20,22.
Receptorii , și KIT fac parte dintre receptorii implicați în creșterea tumorală, în și în metastazare ^20,22. În pancreatice, calea poate favoriza creșterea tumorii prin efecte directe asupra vaselor tumorale ²⁴. În aceleași tumori, calea PDGF poate susține pericitele din tumorală ²⁴.
Sunitinib inhibă competitiv fixarea ATP la al acestor receptori ²⁴. Blochează astfel activitatea catalitică a receptorilor ²⁴.
receptorilor scade. , sunitinib a inhibat fosforilarea , și KIT în ²⁰. La șoareci, efectul a apărut la concentrații plasmatice de 50–100 ng/ml ². Testele de proliferare celulară au arătat inhibarea funcției receptorilor ²⁰.
Preclinic, în unele modele, sunitinib a oprit creșterea tumorală sau a produs regresia tumorii ²⁰. A inhibat angiogeneza tumorală dependentă de VEGFR2 și PDGFRβ ²⁰. A redus și indusă de VEGF ².
În GIST, activitatea sunitinib după imatinib depinde de tumorii ¹¹. Beneficiul clinic a apărut la 58% dintre pacienții cu mutație primară KIT în exonul 9. A apărut la 34% dintre cei cu mutație în exonul 11 și la 56% dintre cei fără mutații KIT sau PDGFRA ¹¹. Supraviețuirea a fost mai lungă la din exonii 13–14 (buzunarul de legare a ATP) decât din exonii 17–18 () ¹¹.

Ținta și dovezile preclinice

Sunitinib inhibă mai mulți . Acești receptori participă la creșterea tumorală, la patologică și la metastazare ^20,22. Testele pe peste 80 de kinaze l-au identificat ca inhibitor al acestor ținte ²⁰:

și (receptorii factorului de creștere derivat din trombocite) ^20,22;
, și VEGFR3 (receptorii factorului de creștere al vascular) ^20,22;
KIT (receptorul factorului de celule stem) ^20,22;
FLT3, CSF-1R și ^20,22.

Sunitinib este un inhibitor competitiv al ATP ²⁴. Blochează activitatea catalitică a domeniului kinazic al acestor receptori ²⁴. Metabolitul principal are o potență similară în testele biochimice și celulare ^20,22. Raportul EMA consideră că activitatea clinică rezultă probabil din mai multe mecanisme antitumorale distincte ²⁴.

Motivul tratamentului diferă după tipul de tumoră:

GIST: majoritatea tumorilor au mutații ale kinazelor KIT sau PDGFRA, ținte ale imatinib ¹¹. Sunitinib inhibă ambele kinaze ¹¹;
carcinom renal: boala se caracterizează prin pierderea activității genei , cu expresie crescută de și PDGF ^4,24;
pancreatice: tumorile și lor VEGF, PDGF și receptorii lor ²⁴. Calea PDGF poate susține pericitele din stroma tumorală, în cooperare cu VEGF ²⁴. Raționamentul se bazează mai ales pe efectul antiangiogenic ²⁴.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general, gist: studiul 1, carcinom renal metastatic: studiul 3 și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

GIST, studiul 1: sunitinib (202 pacienți; prospectul FDA)²⁰

Orice reacție adversă94% · grad 3–4: 56% · partea închisă: grad 3–4
Diaree40% · grad 3–4: 4%
Scăderea apetitului33% · grad 3–4: 1%
Decolorarea pielii30%
Mucozită sau stomatită29% · grad 3–4: 1%
Astenie22% · grad 3–4: 5%
Hipertensiune15% · grad 3–4: 4%
Sindrom mână-picior14% · grad 3–4: 4%

Carcinom renal metastatic, studiul 3: sunitinib (375 de pacienți; prospectul FDA)²⁰

Orice reacție adversă99% · grad 3–4: 77% · partea închisă: grad 3–4
Diaree66% · grad 3–4: 10%
Oboseală62% · grad 3–4: 15%
Greață58% · grad 3–4: 6%
Mucozită sau stomatită47% · grad 3–4: 3%
Hipertensiune34% · grad 3–4: 13%
Sindrom mână-picior29% · grad 3–4: 8%
Hipotiroidism16% · grad 3–4: 2%

Tumori neuroendocrine pancreatice, studiul 6: sunitinib (83 de pacienți; prospectul FDA)²⁰

Orice reacție adversă99% · grad 3–4: 54% · partea închisă: grad 3–4
Diaree59% · grad 3–4: 5%
Stomatită și sindroame orale48% · grad 3–4: 6%
Greață45% · grad 3–4: 1%
Schimbarea culorii părului29% · grad 3–4: 1%
Hipertensiune27% · grad 3–4: 10%
Sindrom mână-picior23% · grad 3–4: 6%
Epistaxis21% · grad 3–4: 1%

Tratament adjuvant în carcinomul renal, S-TRAC: sunitinib (306 pacienți; prospectul FDA; indicație autorizată în SUA, nu în UE)²⁰

Orice reacție adversă99% · grad 3–4: 60% · partea închisă: grad 3–4
Mucozită sau stomatită61% · grad 3–4: 6%
Diaree57% · grad 3–4: 4%
Oboseală sau astenie57% · grad 3–4: 8%
Sindrom mână-picior50% · grad 3–4: 16%
Hipertensiune39% · grad 3–4: 8%
Hipotiroidism sau TSH crescut24%

Populația cumulată din prospectul FDA (7 527 de pacienți cu GIST, carcinom renal sau pNET)²⁰

Evenimente hemoragice30% · grad 3–4: 4,2% · partea închisă: grad 3–4
Hipertensiune29% · grad 3: 7%, grad 4: 0,2%
Evenimente tromboembolice venoase3,5% · grad 3–4: 2,2%
Insuficiență cardiacă3%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general

Populația cumulată din prospectul FDA are 7 527 de pacienți cu GIST, carcinom renal (avansat și ) sau pNET.
Reacțiile cu frecvența de cel puțin 25% sunt: oboseala sau astenia, diareea, sau , greața, scăderea apetitului, vărsăturile și durerea abdominală. La acestea se adaugă, tot cu frecvența de cel puțin 25%, , hipertensiunea, sângerările, alterarea gustului, dispepsia și trombocitopenia.
-ul contraindică hipersensibilitatea la substanța activă sau la excipienți. Prospectul FDA nu listează contraindicații.
RCP-ul folosește o populație cumulată de 7 115 pacienți.
RCP-ul numește ca reacții cele mai grave, uneori letale, insuficiența renală, insuficiența cardiacă, embolia pulmonară, perforația gastrointestinală și hemoragiile.
Prospectul FDA are un : hepatotoxicitatea poate fi severă și, uneori, letală.
La pacienții de 65 de ani sau peste, reacțiile de grad 3–4 au apărut la 67%, față de 60% la cei mai tineri (prospectul FDA).^20,22

GIST: studiul 1 (prospectul FDA, 202 pacienți cu sunitinib și 102 cu placebo)

Orice reacție adversă: 94% cu sunitinib, 97% cu . Gradul 3–4: 56%, față de 51%.
Diareea a apărut la 40% (grad 3–4: 4%), față de 27% cu placebo. Scăderea apetitului a apărut la 33%, decolorarea pielii la 30% și mucozita sau stomatita la 29%.
Astenia a apărut la 22% (grad 3–4: 5%) și alterarea gustului la 21%. Hipertensiunea a apărut la 15% (grad 3–4: 4%), iar sindromul mână-picior la 14% (grad 3–4: 4%).
Anomalii de laborator: la 53% (grad 3–4: 10%), trombocitopenie la 38% (grad 3–4: 5%), creșterea AST sau ALT la 39% (grad 3–4: 2%) și creșterea lipazei la 25% (grad 3–4: 10%).
a ventriculului stâng a scăzut la 11% dintre pacienții cu sunitinib, față de 3% cu placebo.
În faza , pacienții cu sunitinib și-au oprit definitiv tratamentul din cauza reacțiilor în proporție de 7%. Doza s-a redus la 11% și s-a întrerupt la 29%.^20,3

Carcinom renal metastatic: studiul 3 (prospectul FDA, 375 de pacienți cu sunitinib și 360 cu interferon alfa)

Orice reacție adversă: 99% în ambele brațe. Gradul 3–4: 77% cu sunitinib, 55% cu interferon alfa.
Diareea a apărut la 66% (grad 3–4: 10%), față de 21% cu interferon alfa. Greața a apărut la 58% (grad 3–4: 6%) și mucozita sau stomatita la 47% (grad 3–4: 3%).
Oboseala a apărut la 62% (grad 3–4: 15%), față de 56% (15%) cu interferon alfa. Alterarea gustului a apărut la 47%.
Hipertensiunea a apărut la 34% (grad 3–4: 13%), față de 4% cu interferon alfa. Sindromul mână-picior a apărut la 29% (grad 3–4: 8%), față de 1%. Hipotiroidismul a apărut la 16% (grad 3–4: 2%), față de 1%.
Scăderea fracției de ejecție a apărut la 16% (grad 3–4: 3%), față de 5%. Sângerările în orice loc au apărut la 37% (grad 3–4: 4%), față de 10%.
Anomalii de laborator: anemie la 79% (grad 3–4: 8%), neutropenie la 77% (grad 3–4: 17%), trombocitopenie la 68% (grad 3–4: 9%) și creșterea lipazei la 56% (grad 3–4: 18%).
Pacienții cu sunitinib și-au oprit definitiv tratamentul din cauza reacțiilor în proporție de 20%. Doza s-a întrerupt la 54% și s-a redus la 52%.^20,6

Tumori neuroendocrine pancreatice: studiul 6 (prospectul FDA, 83 de pacienți cu sunitinib și 82 cu placebo)

Orice reacție adversă: 99% cu sunitinib, 95% cu placebo. Gradul 3–4: 54%, față de 50%.
Diareea a apărut la 59% (grad 3–4: 5%), față de 39% cu placebo. Stomatita și sindroamele orale au apărut la 48% (grad 3–4: 6%), față de 18%. Greața a apărut la 45% (grad 3–4: 1%).
Hipertensiunea a apărut la 27% (grad 3–4: 10%), față de 5% cu placebo. Sindromul mână-picior a apărut la 23% (grad 3–4: 6%), față de 2%.
Schimbarea culorii părului a apărut la 29%, iar epistaxisul la 21% (grad 3–4: 1%), față de 5% cu placebo.
Anomalii de laborator: neutropenie la 71% (grad 3–4: 16%), față de 16% cu placebo, și trombocitopenie la 60% (grad 3–4: 5%), față de 15%.
Pacienții cu sunitinib și-au oprit definitiv tratamentul din cauza reacțiilor în proporție de 22%. Doza s-a întrerupt la 30% și s-a redus la 31%.
a apărut la aproximativ 10% dintre pacienții cu pNET.^20,8

Tratament adjuvant în carcinomul renal: S-TRAC (prospectul FDA; indicație autorizată în SUA, nu în UE; 306 pacienți cu sunitinib și 304 cu placebo)

Orice reacție adversă: 99% cu sunitinib, 88% cu placebo. Gradul 3–4: 60%, față de 15%.
Sindromul mână-picior a apărut la 50% (grad 3–4: 16%), față de 10% cu placebo. Mucozita sau stomatita a apărut la 61% (grad 3–4: 6%) și diareea la 57% (grad 3–4: 4%).
Oboseala sau astenia a apărut la 57% (grad 3–4: 8%) și hipertensiunea la 39% (grad 3–4: 8%), față de 14% cu placebo. Hipotiroidismul sau creșterea TSH a apărut la 24%.
Pacienții cu sunitinib și-au oprit definitiv tratamentul din cauza reacțiilor în proporție de 28%. Doza s-a întrerupt la 54% și s-a redus la 46%.
Anomalii de laborator de grad 3–4: neutropenie la 13% și trombocitopenie la 5%.^20,10

Hepatotoxicitate

Hepatotoxicitatea poate fi severă și letală, cu insuficiență hepatică. Insuficiența hepatică a apărut la sub 1% dintre pacienții din populația cumulată (prospectul FDA).
Prospectul FDA cere teste hepatice (ALT, AST, bilirubină) la inițiere, la fiecare ciclu și când este indicat. RCP-ul cere aceleași teste înainte de tratament, la fiecare ciclu și când este indicat.
Prospectul FDA spune că siguranța nu este stabilită la ALT sau AST peste 2,5 × . Pragul este 5 × în cazul metastazelor hepatice.
Conduita la hepatotoxicitate de grad 3 sau 4 este descrisă la „Farmacologie”.^20,22

Efecte cardiovasculare, prelungirea intervalului QT și hipertensiune

Prospectul FDA raportează insuficiență cardiacă, , ischemie miocardică și infarct miocardic, unele letale.
Insuficiența cardiacă a apărut la 3% dintre pacienții din populația cumulată. 71% dintre ei s-au recuperat. Insuficiența cardiacă letală a apărut la sub 1%.
Studiile au exclus pacienții cu evenimente cardiace în ultimele 12 luni. Exemple: infarct, angină severă sau instabilă, bypass coronarian sau periferic, insuficiență cardiacă simptomatică, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu și embolie pulmonară. Riscul lor este necunoscut.
Prelungirea depinde de doză. a apărut la sub 0,1% dintre pacienți (prospectul FDA).
Hipertensiunea a apărut la 29% dintre pacienții din populația cumulată. Gradul 3 a apărut la 7%, iar gradul 4 la 0,2% (prospectul FDA).
RCP-ul cere să se ia în considerare evaluarea fracției de ejecție la început și periodic. El nu a identificat factori de risc suplimentari pentru cardiomiopatia indusă de sunitinib, în afara efectului medicamentului.^20,22

Hemoragii, perforații și tromboze

Evenimentele hemoragice au apărut la 30% dintre pacienții din populația cumulată. Gradul 3 sau 4 a apărut la 4,2%. Epistaxisul este cel mai frecvent eveniment, iar hemoragia gastrointestinală este cel mai frecvent eveniment de grad 3–5 (prospectul FDA).
Hemoragia tumorală poate apărea brusc. În tumorile pulmonare, poate produce sau hemoragie pulmonară severă, cu cazuri letale. Sutent nu este autorizat în cancerul pulmonar.
Perforația gastrointestinală gravă, uneori letală, a apărut la pacienți cu tumori intra-abdominale (prospectul FDA, RCP).
Evenimentele tromboembolice venoase au apărut la 3,5% dintre pacienți, iar gradul 3–4 la 2,2% (prospectul FDA).
RCP-ul raportează evenimente tromboembolice arteriale, uneori letale: accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu și infarct cerebral. Inhibitorii căii pot favoriza anevrismele și disecțiile arteriale.^20,22

Efecte hematologice, infecții și microangiopatie trombotică

Neutropenia și trombocitopenia apar frecvent și de obicei nu sunt cumulative. În studiile de fază 3 nu au fost letale. După punerea pe piață s-au raportat rar evenimente letale: hemoragie asociată trombocitopeniei și infecții neutropenice (RCP).
Anemia poate apărea precoce sau tardiv. RCP-ul cere hemoleucograma la începutul fiecărui ciclu.
, uneori letal, a apărut mai ales la pacienți cu carcinom renal sau GIST, cu povară tumorală mare (prospectul FDA).
, inclusiv purpura trombotică trombocitopenică și , poate duce la insuficiență renală sau deces. S-a observat cu sunitinib singur și asociat cu bevacizumab (prospectul FDA).
S-au raportat infecții grave, cu sau fără neutropenie, și fasceită necrozantă, inclusiv perineală, uneori letală (prospectul FDA, RCP).^20,22

Efecte cutanate, mucoase și maxilare

Depigmentarea părului sau a pielii, uscăciunea, îngroșarea sau fisurarea pielii și erupțiile de pe palme și tălpi nu sunt cumulative. Sunt de obicei reversibile și rar impun oprirea tratamentului (RCP).
S-au raportat eritem polimorf, cazuri sugestive pentru sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică, unele letale, precum și (RCP, prospectul FDA).
a apărut mai ales la pacienți cu bisfosfonați intravenoși sau cu proceduri dentare invazive (RCP). Prospectul FDA cere un examen oral înainte de tratament și periodic.
Vindecarea întârziată a rănilor a fost raportată. Nu există studii formale despre efectul sunitinib asupra vindecării rănilor (RCP).^20,22

Tiroidă, glicemie și pancreas

Hipotiroidismul poate apărea precoce sau tardiv. RCP-ul recomandă măsurarea inițială a funcției tiroidiene și monitorizarea la fiecare 3 luni. Prospectul FDA descrie și hipertiroidism, uneori urmat de hipotiroidism.
Hipoglicemia simptomatică a apărut la 2% dintre cei 577 de pacienți cu carcinom renal avansat sau GIST. A apărut la aproximativ 10% dintre cei 83 de pacienți cu pNET. Scăderea glicemiei poate fi mai severă la pacienții cu diabet (prospectul FDA).
Creșterile lipazei și amilazei sunt frecvente și tranzitorii. S-au raportat pancreatite grave, unele letale (RCP). Pancreatita a apărut la 1 pacient (1%) din studiul pNET și la 5 pacienți (1%) din studiul 3 (prospectul FDA).^20,22

Rinichi și sistem nervos central

și, rar, au fost raportate, uneori cu insuficiență renală și deces. Analiza urinei se face la început și periodic (prospectul FDA, RCP).
Insuficiența renală, inclusiv acută, a fost raportată, uneori letal (RCP).
Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă a apărut la sub 1% dintre pacienți, uneori letal. Semnele sunt hipertensiunea, cefaleea, scăderea atenției, tulburările de gândire și pierderea vederii, inclusiv orbirea corticală. Diagnosticul se confirmă prin IRM (prospectul FDA).
RCP-ul raportează convulsii. Recomandă măsurarea amoniemiei la pacienții cu letargie sau modificări inexplicabile ale statusului mental, din cauza encefalopatiei hiperamonemice.^20,22

Siguranța pe termen lung în carcinomul renal

O analiză a 9 studii cu carcinom renal metastatic a inclus 5 739 de pacienți. Dintre ei, 807 (14%) au fost tratați cel puțin 2 ani, iar 365 (6%) cel puțin 3 ani.
Tratamentul prelungit nu a părut asociat cu tipuri noi de reacții adverse. Frecvența anuală a reacțiilor nu a crescut la momente tardive.
Hipotiroidismul a crescut în al doilea an de tratament, cu cazuri noi până în anul 4 (prospectul FDA).^20,22

Reacții raportate după punerea pe piață

Prospectul FDA listează esofagită, colecistită (mai ales acalculoasă), hipersensibilitate cu angioedem, miopatie sau rabdomioliză, formarea de fistule și revărsat pleural.
Frecvența acestor reacții nu se poate estima, pentru că raportarea este voluntară.²⁰

Autorizări de punere pe piață

6 decizii ale agențiilor, 2006–2011.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	26.01.2006	Sutent la adulți cu tumoră stromală gastrointestinală (GIST), după progresia bolii sub imatinib mesilat sau intoleranță la acesta. Aprobare regulată.^20,12,27
FDA (SUA)	26.01.2006	Sutent la adulți cu carcinom renal avansat. Sutent la adulți cu risc crescut de recidivă a carcinomului renal după nefrectomie, ca tratament (indicație adăugată la 16.11.2017). Indicația din boala avansată a primit în 2006 .^20,12,27,30
FDA (SUA)	20.05.2011	Sutent la adulți cu pancreatice (pNET) progresive, bine diferențiate, cu boală locală avansată nerezecabilă sau metastatică.^20,28
Comisia Europeană (EMA)	19.07.2006	Sutent este indicat în tratamentul tumorii stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile și/sau metastatice, la adulți, după eșecul terapiei cu imatinib din cauza rezistenței sau intoleranței. Autorizația a fost inițial condiționată și a devenit completă la 11.01.2007.^21,23,42
Comisia Europeană (EMA)	19.07.2006	Sutent este indicat pentru tratamentul carcinomului renal avansat și/sau metastatic (MRCC) la adulți. Autorizația a fost inițial condiționată și a devenit completă la 11.01.2007.^21,23,42
Comisia Europeană (EMA)	29.11.2010	Sutent este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice (pNET) bine diferențiate, nerezecabile sau metastatice, la adulți care au prezentat progresia bolii. Data este cea a deciziei Comisiei Europene (procedura II/21). Avizul este din 21.10.2010.^21,24,42

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

35 de etape, 2003–2025.

2003
1. 01.2003Cercetătorii de la SUGEN publică relația farmacocinetică–farmacodinamică a SU11248 în modele de . Concentrațiile plasmatice de 50–100 ng/ml au inhibat și .²
2. 01.2003Începe studiul de fază 2 NCT00054886 (studiul 5): sunitinib în carcinomul renal metastatic, după eșecul citokinelor.³⁸
3. 03.2003Cercetători de la SUGEN descriu în Journal of Medicinal Chemistry structura SU11248. Molecula intră atunci în studii de fază 1.¹
4. 12.2003Începe studiul de fază 3 NCT00075218 în GIST: sunitinib față de , după eșecul tratamentului cu imatinib.³⁴
2004
1. 02.2004Începe studiul de fază 2 NCT00077974 (studiul 4): sunitinib în carcinomul renal metastatic refractar la citokine.³⁹
2. 08.2004Începe studiul de fază 3 NCT00083889: sunitinib față de interferon alfa în prima linie a carcinomului renal metastatic.³⁵
2006
1. FDA01.2006FDA acordă aprobare regulată (26.01.2006) pentru GIST după imatinib. FDA acordă pentru carcinomul renal avansat. Aprobarea din GIST se bazează pe un studiu randomizat cu placebo. Aprobarea accelerată se bazează pe două studii cu un singur braț, la pacienți refractari la citokine.^12,27
2. 06.2006Se publică în JAMA studiul 4 (106 pacienți) din carcinomul renal metastatic refractar la citokine.⁵
3. UE07.2006Comisia Europeană autorizează condiționat Sutent (19.07.2006) în GIST după imatinib și în carcinomul renal avansat sau metastatic.^23,42
4. 10.2006Se publică în The Lancet studiul de fază 3 din GIST. a fost mai lung decât cu placebo.³
2007
1. 01.2007Autorizarea condiționată din UE se transformă în autorizare completă (11.01.2007).^23,42
2. 01.2007Se publică în NEJM studiul de fază 3 din carcinomul renal metastatic. a fost mai lungă decât cu interferon alfa.⁶
3. 02.2007Prospectul FDA se revizuiește în februarie 2007. Indicația carcinom renal avansat include rezultatele studiului randomizat față de interferon alfa. Drugs@FDA listează suplimente de eficacitate aprobate la 02.02.2007.^27,29
4. 06.2007Începe studiul de fază 3 NCT00428597 în pancreatice: sunitinib față de placebo.³⁶
5. 08.2007Începe studiul de fază 3 S-TRAC (NCT00375674): sunitinib față de placebo în carcinomul renal cu risc crescut.³⁷
2008
1. GIST și carcinomul renal metastatic sunt autorizate și în Japonia, conform raportului de evaluare EMA. Același raport spune că medicamentul este autorizat în peste 90 de țări.²⁴
2009
1. 06.2009Se publică în Journal of Clinical Oncology analiza supraviețuirii globale din studiul de fază 3 în carcinomul renal.⁷
2010
1. 10.2010 adoptă un aviz pozitiv (21.10.2010) pentru extinderea indicației la tumorile neuroendocrine pancreatice. Raționamentul se bazează mai ales pe efectul .²⁴
2. UE11.2010Comisia Europeană extinde indicația la tumorile neuroendocrine pancreatice (decizia din 29.11.2010).⁴²
2011
1. 02.2011Se publică în NEJM studiul de fază 3 din tumorile neuroendocrine pancreatice.⁸
2. FDA05.2011FDA aprobă (20.05.2011) sunitinib în tumorile neuroendocrine pancreatice progresive, bine diferențiate, cu boală locală avansată nerezecabilă sau metastatică.²⁸
2013
1. 08.2013Se publică COMPARZ: pazopanib nu a fost inferior lui sunitinib în prima linie a carcinomului renal.¹³
2016
1. 03.2016Se publică ASSURE. Nici sunitinib, nici sorafenib adjuvant nu au prelungit față de placebo.⁴⁰
2. 10.2016Se publică S-TRAC în NEJM. Supraviețuirea fără boală a fost mai lungă cu sunitinib adjuvant decât cu placebo.¹⁰
3. 11.2016Se publică CABOSUN: cabozantinib a prelungit supraviețuirea fără progresie față de sunitinib.¹⁴
2017
1. 02.2017Se publică analiza finală a studiului din tumorile neuroendocrine pancreatice. după 5 ani de urmărire nu a diferit semnificativ statistic.⁹
2. FDA11.2017FDA aprobă (16.11.2017) sunitinib în tratamentul adjuvant al adulților cu risc crescut de recidivă a carcinomului renal după nefrectomie.^27,30
2018
1. 02.2018CHMP adoptă un aviz negativ (22.02.2018) pentru extinderea la tratamentul adjuvant în carcinomul renal. Dovada că medicamentul întârzie recidiva nu a fost considerată convingătoare.²⁵
2. 03.2018Se publică CheckMate 214: nivolumab plus ipilimumab a prelungit supraviețuirea globală față de sunitinib în prima linie, la pacienții cu risc intermediar sau slab.¹⁵
3. 06.2018Pfizer retrage cererea de extindere a indicației (26.06.2018). Reexaminarea avizului negativ nu era încheiată.²⁶
2019
1. 02.2019Se publică KEYNOTE-426: pembrolizumab plus axitinib a prelungit supraviețuirea globală față de sunitinib în prima linie.¹⁶
2021
1. 02.2021Se autorizează central în UE medicamentul generic Sunitinib Accord (11.02.2021).³²
2. 02.2021Se publică CLEAR: lenvatinib plus pembrolizumab a prelungit supraviețuirea fără progresie și globală față de sunitinib.¹⁷
2022
1. 08.2022Se publică INTRIGUE: ripretinib nu a fost superior lui sunitinib în GIST după imatinib.¹⁸
2025
1. 05.2025Se publică analiza finală a supraviețuirii globale din INTRIGUE: 35,5 luni cu ripretinib și 31,5 luni cu sunitinib.¹⁹

Studii publicate

12 studii: 11 randomizate, 1 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu sunitinib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

Faza 3 în GIST (studiul 1)

Faza 3Demetri GD et al. Lancet 2006;368:1329–1338; PMID 17046465Timpul până la progresia tumorii (mediană, analiza interimară)HR 0,33 (IC 95% 0,23–0,47)Supraviețuirea fără progresie (mediană, analiza interimară)HR 0,33 (IC 95% 0,24–0,47)Supraviețuirea globală (mediană, analiza finală)HR 0,876 (IC 95% 0,679–1,129)

ClinicalTrials.gov · NCT00075218 ↗Demetri GD et al. Lancet 2006;368:1329–1338; PMID 17046465 ↗Heinrich MC et al. J Clin Oncol 2008;26:5352–5359 (genotipul KIT/PDGFRA, studiul de fază 1/2); PMID 18955458 ↗Goodman VL et al. Clin Cancer Res 2007;13:1367–1373 (rezumatul aprobării FDA); PMID 17332278 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă sunitinib prelungește timpul până la progresia tumorii față de , la pacienții cu GIST care au progresat sub imatinib sau nu l-au tolerat.

Cum au lucrat

312 pacienți în (207 cu sunitinib, 105 cu placebo). Toți aveau progresie sub imatinib sau intoleranță la el. Analiza finală a inclus 361 de pacienți (243 și 118).

Studiu randomizat 2:1, , cu placebo. Sunitinib 50 mg pe cale orală, în , până la progresie. După analiza interimară, studiul a fost demascat. Pacienții cu placebo au putut trece pe sunitinib, iar 99 au trecut.

Criteriul principal: Timpul până la progresia tumorii, măsurat de la randomizare.

Rezultatele principale

Timpul până la progresia tumorii (mediană, analiza interimară)27,3 săptămâni (IC 95% 16,0–32,1)față de 6,4 săptămâni (IC 95% 4,4–10,0) 0,33 ( 0,23–0,47); p < 0,0001149 de evenimente; evaluare independentă

Supraviețuirea fără progresie (mediană, analiza interimară)24,1 săptămâni (IC 95% 11,1–28,3)față de 6,0 săptămâni (IC 95% 4,4–9,9)HR 0,33 (IC 95% 0,24–0,47); p < 0,0001

Răspuns obiectiv (răspuns parțial)6,8% (IC 95% 3,7–11,1)față de 0%p = 0,006analiza interimară

Supraviețuirea globală (mediană, analiza finală)72,7 săptămânifață de 64,9 săptămâniHR 0,876 (IC 95% 0,679–1,129)brațul placebo include pacienții trecuți pe sunitinib; în analiza interimară, HR 0,491 (IC 95% 0,290–0,831)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează un beneficiu clinic cu sunitinib față de placebo, inclusiv și o supraviețuire superioară în analiza interimară. În analiza finală, diferența de nu a fost semnificativă. Brațul placebo include pacienți care au trecut pe sunitinib.^{3,11,12,20,22,34}

Siguranța

Reacții adverse de orice grad: 94% cu sunitinib, 97% cu placebo. Gradul 3–4: 56%, față de 51%. Întreruperi definitive din cauza reacțiilor: 7% în faza dublu-orb (prospectul FDA).

Faza 3 în carcinomul renal, față de interferon alfa (studiul 3)

Faza 3Motzer RJ et al. N Engl J Med 2007;356:115–124; PMID 17215529Supraviețuirea fără progresie (mediană, laborator central)HR 0,415 (IC 95% 0,320–0,539)Supraviețuirea globală (mediană, analiza finală)HR 0,821 (IC 95% 0,673–1,001)

ClinicalTrials.gov · NCT00083889 ↗Motzer RJ et al. N Engl J Med 2007;356:115–124; PMID 17215529 ↗Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2009;27:3584–3590 (supraviețuirea globală); PMID 19487381 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă sunitinib prelungește față de interferon alfa, ca tratament de primă linie în carcinomul renal metastatic.

Cum au lucrat

750 de pacienți cu carcinom renal metastatic cu celule clare, fără tratament anterior. Dintre ei, 375 au primit sunitinib și 375 au primit interferon alfa.

Studiu randomizat 1:1. Sunitinib 50 mg pe cale orală, în , față de interferon alfa 9 milioane de unități subcutanat, de 3 ori pe săptămână. Tratamentul a continuat până la progresie. Un laborator central de radiologie a evaluat criteriul principal.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană, laborator central)47,3 săptămâni (IC 95% 42,6–50,7)față de 22,0 săptămâni (IC 95% 16,4–24,0) 0,415 ( 0,320–0,539); p < 0,000001aproximativ 11 luni față de 5 luni, în articol

Răspuns obiectiv (laborator central)27,5% (IC 95% 23,0–32,3)față de 5,3% (IC 95% 3,3–8,1)p < 0,001în analiza finală a investigatorului, 46% (IC 95% 41–51) față de 12,0% (IC 95% 9–16), conform RCP

Supraviețuirea globală (mediană, analiza finală)114,6 săptămâni (IC 95% 100,1–142,9)față de 94,9 săptămâni (IC 95% 77,7–117,0)HR 0,821 (IC 95% 0,673–1,001); p = 0,051026,4 luni față de 21,8 luni, în articol; 121 de pacienți (32%) din brațul cu interferon alfa au primit după studiu sunitinib

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie mai lungă și răspunsuri mai frecvente cu sunitinib decât cu interferon alfa. Diferența de a fost la limita semnificației statistice (p = 0,051 în analiza principală). Pacienții din grupul cu sunitinib au raportat o calitate a vieții mai bună.^6,7,20,22,35

Siguranța

Reacții adverse de grad 3–4: 77% cu sunitinib, 55% cu interferon alfa. Întreruperi definitive din cauza reacțiilor: 20% cu sunitinib (prospectul FDA). RCP-ul indică 23% cu interferon alfa.

Faza 3 în tumori neuroendocrine pancreatice

Faza 3Raymond E et al. N Engl J Med 2011;364:501–513; PMID 21306237Supraviețuirea fără progresie (mediană, evaluarea investigatorului)HR 0,418 (IC 95% 0,263–0,662)Supraviețuirea fără progresie (mediană, evaluare centrală independentă)HR 0,32 (IC 95% 0,18–0,55)Supraviețuirea globală (mediană, urmărire de 5 ani)HR 0,73 (IC 95% 0,50–1,06)

ClinicalTrials.gov · NCT00428597 ↗Raymond E et al. N Engl J Med 2011;364:501–513; PMID 21306237 ↗Faivre S et al. Ann Oncol 2017;28:339–343 (evaluare centrală și supraviețuirea globală finală); PMID 27836885 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă sunitinib prelungește față de , la pacienții cu pancreatice bine diferențiate, avansate și progresive.

Cum au lucrat

171 de pacienți cu tumori neuroendocrine pancreatice bine diferențiate, cu progresie documentată prin în ultimele 12 luni (86 cu sunitinib, 85 cu placebo). Aproximativ 92% aveau metastaze hepatice.

Studiu randomizat 1:1, , cu placebo, alături de . Sunitinib 37,5 mg pe zi, fără pauză. au fost permiși. Un comitet independent a recomandat oprirea timpurie a studiului.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană, evaluarea investigatorului)11,4 luni (IC 95% 7,4–19,8)față de 5,5 luni (IC 95% 3,6–7,4) 0,418 ( 0,263–0,662); p = 0,0001oprirea timpurie a studiului poate duce la supraestimarea efectului (prospectul FDA)

Supraviețuirea fără progresie (mediană, evaluare centrală independentă)12,6 luni (IC 95% 11,1–20,6)față de 5,8 luni (IC 95% 3,8–7,2)HR 0,32 (IC 95% 0,18–0,55); p = 0,000015analiză retrospectivă

Răspuns obiectiv9,3% (IC 95% 3,2–15,4)față de 0%p = 0,0066

Supraviețuirea globală (mediană, urmărire de 5 ani)38,6 luni (IC 95% 25,6–56,4)față de 29,1 luni (IC 95% 16,4–36,8)HR 0,73 (IC 95% 0,50–1,06); p = 0,09469% dintre pacienții cu placebo au trecut pe sunitinib; la închiderea studiului, 9 decese cu sunitinib și 21 cu placebo (HR 0,41; IC 95% 0,19–0,89)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie mai lungă și o rată de răspuns mai mare cu sunitinib. Analiza finală a supraviețuirii globale nu a atins semnificația statistică. Autorii spun că trecerea pacienților de pe placebo pe sunitinib poate explica rezultatul.^{8,9,20,22,24,36}

Siguranța

Reacții adverse de orice grad: 99% cu sunitinib, 95% cu placebo. Gradul 3–4: 54%, față de 50%. Întreruperi definitive din cauza reacțiilor: 22% cu sunitinib (prospectul FDA).

S-TRAC

Faza 3Ravaud A et al. N Engl J Med 2016;375:2246–2254; PMID 27718781Supraviețuirea fără boală (mediană, evaluare centrală)HR 0,76 (IC 95% 0,59–0,98)Supraviețuirea fără boală, subgrupul T4 sau ganglioni pozitivi (mediană)HR 0,62 (IC 95% 0,31–1,23)

ClinicalTrials.gov · NCT00375674 ↗Ravaud A et al. N Engl J Med 2016;375:2246–2254; PMID 27718781 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă sunitinib prelungește față de , la pacienții cu carcinom renal cu celule clare, cu risc crescut de recidivă după nefrectomie.

Cum au lucrat

615 pacienți cu carcinom renal cu celule clare, cu tumoră T3 sau mai avansată și/sau ganglioni pozitivi, după nefrectomie.

Studiu randomizat 1:1, , cu placebo. Sunitinib 50 mg pe cale orală, în , timp de 9 cicluri (aproximativ un an) sau până la recidivă, toxicitate inacceptabilă ori retragerea consimțământului. Criteriul principal a fost , în orb.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără boală, evaluată central, în orb.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără boală (mediană, evaluare centrală)6,8 ani (IC 95% 5,8–neatinsă)față de 5,6 ani (IC 95% 3,8–6,6) 0,76 ( 0,59–0,98); p = 0,03rata la 5 ani: 59,3% față de 51,3% (prospectul FDA)

Supraviețuirea fără boală, subgrupul T4 sau ganglioni pozitivi (mediană)3,5 ani (IC 95% 1,2–neatinsă)față de 1,7 ani (IC 95% 0,4–3,0)HR 0,62 (IC 95% 0,31–1,23)analiză de subgrup; 29 de pacienți cu sunitinib și 28 cu placebo

Supraviețuirea globalădate imaturela analiza supraviețuirii fără boală, 141 din 615 pacienți (23%) decedaseră

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără boală mai lungă cu sunitinib, cu mai multe efecte toxice. Datele de erau imature. FDA a aprobat indicația în 2017. În UE, a considerat dovada insuficient de convingătoare, iar firma a retras cererea în 2018.^{10,20,25,26,30,37}

Siguranța

În articol, reducerile de doză din cauza reacțiilor au fost 34,3% cu sunitinib și 2% cu placebo. Întreruperile definitive au fost 28,1%, față de 5,6%. Reacții de grad 3: 48,4%, iar de grad 4: 12,1%, față de 15,8% și 3,6% cu placebo. Niciun deces nu a fost atribuit toxicității. Prospectul FDA raportează alte frecvențe pentru reduceri și întreruperi (vezi „Siguranță”).

ASSURE (ECOG-ACRIN E2805)

Faza 3Haas NB et al. Lancet 2016;387:2008–2016; PMID 26969090Supraviețuirea fără boală (mediană), sunitinib față de placeboHR 1,02 (IC 97,5% 0,85–1,23)Supraviețuirea fără boală (mediană), sorafenib față de placeboHR 0,97 (IC 97,5% 0,80–1,17)

ClinicalTrials.gov · NCT00326898 ↗Haas NB et al. Lancet 2016;387:2008–2016; PMID 26969090 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă sunitinib sau sorafenib prelungesc față de , la pacienții cu carcinom renal nemetastatic, cu risc crescut de recidivă, după rezecție completă.

Cum au lucrat

1 943 de pacienți din SUA și Canada, cu carcinom renal nemetastatic rezecat complet. Stadiul patologic era T1b de grad înalt sau mai avansat. Au primit sunitinib 647, sorafenib 649 și placebo 647 de pacienți.

Studiu randomizat 1:1:1, , cu placebo, timp de 54 de săptămâni. Sunitinib 50 mg pe zi, în primele 4 săptămâni ale fiecărui ciclu de 6 săptămâni. Sorafenib 400 mg de două ori pe zi, continuu, sau placebo. Din cauza toxicității, doza inițială a fost redusă după 1 323 de pacienți înrolați și apoi titrată.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără boală, în populația în intenție de tratament, pentru fiecare medicament față de placebo.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără boală (mediană), sunitinib față de placebo5,8 ani (interval intercuartilic 1,6–8,2)față de 6,6 ani (interval intercuartilic 1,5–neestimabil) 1,02 (IC 97,5% 0,85–1,23); p = 0,8038analiză primară; fără diferență semnificativă

Supraviețuirea fără boală (mediană), sorafenib față de placebo6,1 ani (interval intercuartilic 1,7–neestimabil)față de 6,6 ani (interval intercuartilic 1,5–neestimabil)HR 0,97 (IC 97,5% 0,80–1,17); p = 0,7184analiză primară; fără diferență semnificativă

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că nici sunitinib, nici sorafenib nu au arătat beneficiu de supraviețuire față de placebo. Au apărut multe întreruperi din cauza toxicității, chiar după reducerea dozei. Autorii văd în rezultate un argument împotriva folosirii acestor medicamente adjuvante în cancerul renal cu risc crescut.⁴⁰

Siguranța

Cu sunitinib, reacțiile de grad ≥ 3 frecvente au fost hipertensiunea (17%), oboseala (18%) și sindromul mână-picior (15%). Patru decese cu sunitinib și unul cu sorafenib au fost legate de tratament sau au apărut în 30 de zile de la oprire.

COMPARZ

Faza 3Motzer RJ et al. N Engl J Med 2013;369:722–731; PMID 23964934Supraviețuirea fără progresie, pazopanib față de sunitinibHR 1,05 (IC 95% 0,90–1,22)Supraviețuirea globală, pazopanib față de sunitinibHR 0,91 (IC 95% 0,76–1,08)

ClinicalTrials.gov · NCT00720941 ↗Motzer RJ et al. N Engl J Med 2013;369:722–731; PMID 23964934 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă pazopanib nu este inferior lui sunitinib în , ca tratament de primă linie în carcinomul renal metastatic.

Cum au lucrat

1 110 pacienți cu carcinom renal metastatic cu celule clare (557 cu pazopanib, 553 cu sunitinib).

Studiu randomizat 1:1, de . Pazopanib 800 mg zilnic, continuu, față de sunitinib 50 mg zilnic, 4 săptămâni din 6. O evaluare independentă a măsurat criteriul principal.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, cu ipoteza de non-inferioritate a pazopanib.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie, pazopanib față de sunitinib 1,05 ( 0,90–1,22)limita superioară sub pragul de non-inferioritate de 1,25

Supraviețuirea globală, pazopanib față de sunitinibHR 0,91 (IC 95% 0,76–1,08)supraviețuire similară

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o eficacitate similară pentru pazopanib și sunitinib. Ei consideră că profilul de siguranță și calitatea vieții favorizează pazopanib.¹³

Siguranța

Cu sunitinib, față de pazopanib: oboseală 63% față de 55%, sindrom mână-picior 50% față de 29%, trombocitopenie 78% față de 41%. Creșterea ALT a apărut la 60% cu pazopanib și la 43% cu sunitinib.

CABOSUN

Faza 2Choueiri TK et al. J Clin Oncol 2017;35:591–597; PMID 28199818Supraviețuirea fără progresie (mediană, evaluarea investigatorului), cabozantinib față de sunitinibHR 0,66 (IC 95% 0,46–0,95)

ClinicalTrials.gov · NCT01835158 ↗Choueiri TK et al. J Clin Oncol 2017;35:591–597; PMID 28199818 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă cabozantinib prelungește față de sunitinib, ca tratament de primă linie în carcinomul renal metastatic cu risc intermediar sau slab.

Cum au lucrat

157 de pacienți cu carcinom renal cu celule clare, netratat, cu risc intermediar sau slab după criteriile (79 cu cabozantinib, 78 cu sunitinib).

Studiu randomizat 1:1, de fază 2, multicentric. Cabozantinib 60 mg zilnic față de sunitinib 50 mg zilnic, 4 săptămâni din 6.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană, evaluarea investigatorului), cabozantinib față de sunitinib8,2 lunifață de 5,6 luni 0,66 ( 0,46–0,95); p = 0,012HR ajustat; p unilateral

Răspuns obiectiv, evaluarea investigatorului33% (IC 95% 23–44)față de 12% (IC 95% 5,4–21)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează un beneficiu clinic al cabozantinib față de sunitinib, în supraviețuirea fără progresie și în rata de răspuns. Studiul este de fază 2.¹⁴

Siguranța

Reacții de grad 3–4, de orice cauză: 67% cu cabozantinib, 68% cu sunitinib. Cu sunitinib au apărut diaree 11%, oboseală 15%, hipertensiune 22%, sindrom mână-picior 4% și reacții hematologice 22%.

CheckMate 214

Faza 3Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018;378:1277–1290; PMID 29562145Supraviețuirea globală (mediană), risc intermediar sau slabHR 0,63 (IC nepublicat)Supraviețuirea fără progresie (mediană), risc intermediar sau slabHR 0,82 (IC nepublicat)

ClinicalTrials.gov · NCT02231749 ↗Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018;378:1277–1290; PMID 29562145 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă nivolumab plus ipilimumab prelungește și crește față de sunitinib, ca tratament de primă linie în carcinomul renal avansat cu celule clare, la pacienții cu risc intermediar sau slab.

Cum au lucrat

1 096 de pacienți cu carcinom renal avansat cu celule clare, netratat (550 și 546). Dintre ei, 425 și 422 aveau risc intermediar sau slab. Criteriile coprimare au privit acest grup.

Studiu randomizat 1:1, deschis. Nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg la 3 săptămâni, de 4 ori. Apoi nivolumab 3 mg/kg la 2 săptămâni. Comparator: sunitinib 50 mg zilnic, 4 săptămâni din 6.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală, răspunsul obiectiv și supraviețuirea fără progresie, la pacienții cu risc intermediar sau slab.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană), risc intermediar sau slabneatinsăfață de 26,0 luni 0,63; p < 0,001rata la 18 luni: 75% (IC 95% 70–78) față de 60% (IC 95% 55–65); urmărire mediană 25,2 luni

Răspuns obiectiv, risc intermediar sau slab42%față de 27%p < 0,001răspuns complet: 9% față de 1%

Supraviețuirea fără progresie (mediană), risc intermediar sau slab11,6 lunifață de 8,4 luniHR 0,82; p = 0,03nesemnificativă la pragul prestabilit de 0,009

Ce le-a ieșit

La pacienții cu risc intermediar sau slab, autorii raportează o supraviețuire globală și o rată de răspuns mai mari cu nivolumab plus ipilimumab. Comparatorul a fost sunitinib. Diferența de nu a atins pragul prestabilit.¹⁵

Siguranța

Reacții legate de tratament de grad 3–4: 46% cu nivolumab plus ipilimumab, 63% cu sunitinib. Întreruperi din cauza reacțiilor: 22%, față de 12%.

KEYNOTE-426

Faza 3Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116–1127; PMID 30779529Supraviețuirea globală (rata la 12 luni)HR 0,53 (IC 95% 0,38–0,74)Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,69 (IC 95% 0,57–0,84)

ClinicalTrials.gov · NCT02853331 ↗Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116–1127; PMID 30779529 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă pembrolizumab plus axitinib prelungește supraviețuirea față de sunitinib, ca tratament de primă linie în carcinomul renal avansat cu celule clare.

Cum au lucrat

861 de pacienți cu carcinom renal avansat cu celule clare, netratat (432 cu pembrolizumab plus axitinib, 429 cu sunitinib).

Studiu randomizat, deschis. Pembrolizumab 200 mg la 3 săptămâni plus axitinib 5 mg de două ori pe zi, față de sunitinib 50 mg zilnic, 4 săptămâni din 6. Rezultatele provin din prima .

Criteriul principal: Supraviețuirea globală și supraviețuirea fără progresie, în populația în intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (rata la 12 luni)89,9%față de 78,3% 0,53 ( 0,38–0,74); p < 0,0001urmărire mediană 12,8 luni

Supraviețuirea fără progresie (mediană)15,1 lunifață de 11,1 luniHR 0,69 (IC 95% 0,57–0,84); p < 0,001

Răspuns obiectiv59,3% (IC 95% 54,5–63,9)față de 35,7% (IC 95% 31,1–40,4)p < 0,001

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o și o mai lungi și un mai frecvent cu combinația decât cu sunitinib. Beneficiul a apărut în toate grupele de risc și indiferent de expresia .¹⁶

Siguranța

Evenimente adverse de orice cauză, de grad ≥ 3: 75,8% cu combinația și 70,6% cu sunitinib.

CLEAR

Faza 3Motzer R et al. N Engl J Med 2021;384:1289–1300; PMID 33616314Supraviețuirea fără progresie (mediană), lenvatinib plus pembrolizumab față de sunitinibHR 0,39 (IC 95% 0,32–0,49)Supraviețuirea fără progresie (mediană), lenvatinib plus everolimus față de sunitinibHR 0,65 (IC 95% 0,53–0,80)Supraviețuirea globală, lenvatinib plus pembrolizumab față de sunitinibHR 0,66 (IC 95% 0,49–0,88)Supraviețuirea globală, lenvatinib plus everolimus față de sunitinibHR 1,15 (IC 95% 0,88–1,50)

ClinicalTrials.gov · NCT02811861 ↗Motzer R et al. N Engl J Med 2021;384:1289–1300; PMID 33616314 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă lenvatinib plus pembrolizumab sau lenvatinib plus everolimus prelungesc față de sunitinib, ca tratament de primă linie în carcinomul renal avansat.

Cum au lucrat

1 069 de pacienți cu carcinom renal avansat, fără tratament sistemic anterior (355 cu lenvatinib plus pembrolizumab, 357 cu lenvatinib plus everolimus, 357 cu sunitinib).

Studiu randomizat 1:1:1, deschis. Lenvatinib 20 mg plus pembrolizumab 200 mg la 3 săptămâni. Lenvatinib 18 mg plus everolimus 5 mg. Comparator: sunitinib 50 mg zilnic, 4 săptămâni din 6.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de un comitet independent.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), lenvatinib plus pembrolizumab față de sunitinib23,9 lunifață de 9,2 luni 0,39 ( 0,32–0,49); p < 0,001

Supraviețuirea fără progresie (mediană), lenvatinib plus everolimus față de sunitinib14,7 lunifață de 9,2 luniHR 0,65 (IC 95% 0,53–0,80); p < 0,001

Supraviețuirea globală, lenvatinib plus pembrolizumab față de sunitinibHR 0,66 (IC 95% 0,49–0,88); p = 0,005

Supraviețuirea globală, lenvatinib plus everolimus față de sunitinibHR 1,15 (IC 95% 0,88–1,50); p = 0,30

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie și globală mai lungi cu lenvatinib plus pembrolizumab decât cu sunitinib. Combinația lenvatinib plus everolimus a prelungit supraviețuirea fără progresie, dar nu .¹⁷

Siguranța

Evenimente adverse de grad ≥ 3: 82,4% cu lenvatinib plus pembrolizumab, 83,1% cu lenvatinib plus everolimus și 71,8% cu sunitinib.

INTRIGUE

Faza 3Bauer S et al. J Clin Oncol 2022;40:3918–3928; PMID 35947817Supraviețuirea fără progresie (mediană), toată populația, ripretinib față de sunitinibHR 1,05 (IC 95% 0,82–1,33)Supraviețuirea fără progresie (mediană), mutație KIT în exonul 11HR 0,88 (IC 95% 0,66–1,16)

ClinicalTrials.gov · NCT03673501 ↗Bauer S et al. J Clin Oncol 2022;40:3918–3928; PMID 35947817 ↗Heinrich MC et al. J Clin Oncol 2025;43:2239–2244 (supraviețuirea globală finală); PMID 40408605 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă ripretinib prelungește față de sunitinib, în GIST avansat tratat anterior cu imatinib.

Cum au lucrat

453 de pacienți cu GIST avansat după imatinib (226 cu ripretinib, 227 cu sunitinib). Dintre ei, 327 aveau mutație KIT în exonul 11 (163 și 164).

Studiu randomizat 1:1, deschis. Ripretinib 150 mg zilnic față de sunitinib 50 mg zilnic, 4 săptămâni din 6. Stratificarea a urmărit mutația KIT sau PDGFRA și intoleranța la imatinib. O evaluare radiologică independentă a măsurat criteriul principal.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată independent, în populația cu mutație KIT în exonul 11 și în toată populația.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), toată populația, ripretinib față de sunitinib8,0 lunifață de 8,3 luni 1,05 ( 0,82–1,33); p nominal = 0,72fără diferență semnificativă

Supraviețuirea fără progresie (mediană), mutație KIT în exonul 118,3 lunifață de 7,0 luniHR 0,88 (IC 95% 0,66–1,16); p = 0,36fără diferență semnificativă

Răspuns obiectiv, mutație KIT în exonul 1123,9%față de 14,6%p nominal = 0,03

Supraviețuirea globală (mediană, analiza finală), toată populația35,5 lunifață de 31,5 luniîn populația cu mutație KIT în exonul 11: 35,5 luni față de 32,8 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că ripretinib nu a fost superior lui sunitinib în supraviețuirea fără progresie. Ei au observat mai puține evenimente adverse de grad 3–4 și o toleranță mai bună cu ripretinib.^18,19

Siguranța

Evenimente adverse apărute sub tratament, de grad 3–4: 41,3% cu ripretinib și 65,6% cu sunitinib (p nominal < 0,0001).

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

Faza 2 în carcinomul renal, după citokine (studiile 4 și 5)

Faza 2Motzer RJ et al. JAMA 2006;295:2516–2524; PMID 16757724Răspuns obiectiv, studiul 4 (n = 106, laborator central)34,0% (IC 95% 25,0–43,8)Răspuns obiectiv, studiul 5 (n = 63, investigatori)36,5% (IC 95% 24,7–49,6)

ClinicalTrials.gov · NCT00077974 ↗Motzer RJ et al. JAMA 2006;295:2516–2524; PMID 16757724 ↗Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2006;24:16–24; PMID 16330672 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are sunitinib la pacienții cu carcinom renal metastatic la care a eșuat.

Cum au lucrat

106 pacienți în studiul 4, cu carcinom renal cu celule clare și progresie sub citokine. 63 de pacienți în studiul 5 (NCT00054886), cu eșec al tratamentului cu citokine. Toți aveau sub 2.

Două studii deschise, cu un singur braț, pe mai multe centre. Sunitinib 50 mg pe cale orală, în , până la progresie sau retragere. În studiul 4, un laborator central a evaluat răspunsul. În studiul 5, l-au evaluat investigatorii.

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv, după criteriile RECIST.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv, studiul 4 (n = 106, laborator central)34,0% (IC 95% 25,0–43,8)36 de răspunsuri parțiale

Răspuns obiectiv, studiul 5 (n = 63, investigatori)36,5% (IC 95% 24,7–49,6)23 de răspunsuri parțiale; articolul din J Clin Oncol raportează 40% (25 din 63 de pacienți)

Durata răspunsului (mediană), studiul 554 de săptămâni (IC 95% 34,3–70,1)în studiul 4, mediana nu era atinsă la data analizei

Supraviețuirea fără progresie (mediană), studiul 48,3 luni (IC 95% 7,8–14,5)evaluare independentă, conform articolului din JAMA

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate antitumorală a sunitinib ca tratament de linia a doua, într-o situație fără alt tratament sistemic eficace la acea dată. Studiile nu au braț de control. Pe baza lor, FDA a acordat în 2006 .^{4,5,12,20,38,39}

Siguranța

În studiul 4, cele mai frecvente reacții au fost oboseala (28%) și diareea (20%). Cele mai frecvente anomalii de laborator au fost neutropenia (42%), creșterea lipazei (28%) și anemia (26%).

Administrare și farmacologie

administrare și doza autorizată, ajustarea dozei, oprirea tratamentului după tipul reacției, insuficiență renală, insuficiență hepatică, interacțiuni importante, farmacocinetică, vârstnici, copii, sarcină și alăptare.

administrare și doza autorizată	Sunitinib se administrează pe cale orală, sub formă de capsule, cu sau fără alimente. În GIST și în carcinomul renal, doza autorizată este 50 mg o dată pe zi. Se ia 4 săptămâni consecutive, urmate de 2 săptămâni de pauză (). Un ciclu durează 6 săptămâni. În pancreatice, doza autorizată este 37,5 mg o dată pe zi, fără pauză. Prospectul FDA prevede tratamentul până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. Tratamentul al carcinomului renal este autorizat în SUA, nu în UE. Doza este 50 mg, în schema 4/2, timp de nouă cicluri de 6 săptămâni. -ul prevede că tratamentul se inițiază de un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice. Dacă pacientul omite o doză, nu primește o doză suplimentară. În ziua următoare ia doza obișnuită (RCP).^20,21,22
ajustarea dozei	RCP-ul permite modificări ale dozei în trepte de 12,5 mg, după siguranța și toleranța individuală. În GIST și în carcinomul renal, doza zilnică nu depășește 75 mg și nu scade sub 25 mg (RCP). În GIST și în carcinomul renal avansat, prospectul FDA indică o primă reducere la 37,5 mg o dată pe zi. A doua reducere este la 25 mg. În tratamentul adjuvant, prospectul FDA indică o singură reducere, la 37,5 mg. În pNET, indică o singură reducere, la 25 mg. În studiul de fază 3 din pNET, doza maximă a fost 50 mg pe zi (RCP). Întreruperile de doză pot fi necesare după siguranța și toleranța individuală (RCP).^20,21,22
oprirea tratamentului după tipul reacției	Hepatotoxicitate de grad 3: prospectul FDA prevede oprirea până la grad ≤ 1 sau la valoarea inițială, apoi reluarea la o doză redusă. La reapariția gradului 3 și în gradul 4, oprirea este definitivă. Insuficiență cardiacă congestivă manifestă clinic: oprire definitivă (prospectul FDA și RCP). poate scădea sub 50% și cu peste 20% sub valoarea inițială, fără semne clinice de insuficiență cardiacă. În acest caz, RCP-ul prevede întreruperea sau reducerea dozei. Hipertensiune de grad 3: oprire până la rezolvare, apoi doză redusă. Gradul 4: oprire definitivă (prospectul FDA). Evenimente hemoragice de grad 3 sau 4: oprire până la rezolvare. Apoi se reia la o doză redusă sau se oprește, după severitate (prospectul FDA). de 3 g sau mai mult în 24 de ore: oprire până la rezolvare, apoi doză redusă. sau proteinurie recurentă la doze reduse: oprire definitivă (prospectul FDA). , eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică și fasceită necrozantă: oprire definitivă (prospectul FDA). Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă: prospectul FDA prevede oprirea definitivă. RCP-ul recomandă suspendarea temporară, cu reluare posibilă după rezolvare. Intervenții chirurgicale: prospectul FDA prevede oprirea cu cel puțin 3 săptămâni înainte de o intervenție electivă. Medicamentul nu se dă cel puțin 2 săptămâni după o intervenție majoră și până la vindecarea adecvată a rănii. RCP-ul recomandă întreruperea temporară ca precauție. Proceduri dentare invazive: prospectul FDA prevede oprirea cu cel puțin 3 săptămâni înainte, dacă este posibil. La , oprirea durează până la rezolvarea completă.^20,22
insuficiență renală	Prospectul FDA nu recomandă ajustarea dozei în insuficiența renală ușoară, moderată sau severă, la pacienții fără dializă. RCP-ul spune că doza inițială nu necesită ajustare în insuficiența renală de orice grad, de la ușoară la severă. La pacienții cu boală renală în stadiu terminal, tratați prin , expunerea sistemică este cu 47% mai mică decât la funcția renală normală. Sunitinib nu se elimină prin hemodializă. Pentru acești pacienți, prospectul FDA permite creșterea treptată a dozelor ulterioare, până la dublul dozei, după siguranță și toleranță.^20,22
insuficiență hepatică	Doza inițială nu necesită ajustare în clasele A și B. Sunitinib nu a fost studiat în clasa Child-Pugh C. RCP-ul nu recomandă utilizarea în insuficiența hepatică severă. Studiile la pacienții cu cancer au exclus valorile ALT sau AST peste 2,5 × . Pragul a fost 5 × în cazul metastazelor hepatice.^20,22
interacțiuni importante	Ketoconazolul, un , a crescut combinat cu 49% și cu 51% la voluntari sănătoși. Rifampicina, un inductor puternic al , a scăzut Cmax combinat cu 23% și ASC cu 46%. Inhibitorii puternici ai CYP3A4 se evită. Dacă asocierea e inevitabilă, doza poate scădea până la 37,5 mg zilnic în GIST și în carcinomul renal. În pNET, poate scădea până la 25 mg zilnic. Inductorii puternici ai CYP3A4 se evită. Dacă asocierea e inevitabilă, doza poate crește până la 87,5 mg zilnic în GIST și în carcinomul renal. În pNET, poate crește până la 62,5 mg zilnic. RCP-ul dă ca exemple de inhibitori ritonavir, itraconazol, eritromicină, claritromicină și sucul de grepfrut. Ca exemple de inductori dă dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital și preparatele cu sunătoare. Medicamentele care prelungesc cer monitorizare mai frecventă prin electrocardiogramă (prospectul FDA). RCP-ul recomandă monitorizare periodică prin hemoleucogramă (trombocite), factori de coagulare (/INR) și examen clinic la pacienții care iau anticoagulante, de exemplu warfarină sau acenocumarol. Osteonecroza maxilară a apărut mai ales la pacienții cu bisfosfonați intravenoși. RCP-ul cere precauție la administrarea simultană sau succesivă. Asocierea cu bevacizumab nu este autorizată. Prospectul FDA descrie microangiopatie trombotică cu sunitinib singur și asociat cu bevacizumab. Testele in vitro nu au arătat sau inhibiție clinic relevantă a principalelor enzime CYP de către sunitinib sau de metabolitul său. RCP-ul spune că nu se poate exclude interacțiunea cu alți inhibitori ai . Gefitinib, un inhibitor al BCRP, nu a modificat relevant Cmax și ASC la 11 pacienți.^20,22
farmacocinetică	Timpul până la concentrația maximă este de 6–12 ore după administrarea orală. Alimentele nu modifică relevant . ASC și Cmax cresc proporțional cu doza între 25 mg și 100 mg. Cu administrare repetată, sunitinib se acumulează de 3–4 ori, iar de 7–10 ori. apare în 10–14 zile. La ziua 14, concentrația plasmatică combinată (sunitinib și metabolit) este 62,9–101 ng/ml. RCP-ul descrie aceste valori ca ținte prevăzute pe baza datelor . este 2 230 L. Legarea de proteinele plasmatice este 95% pentru sunitinib și 90% pentru metabolit. CYP3A4 metabolizează sunitinib în metabolitul activ și apoi îl metabolizează mai departe. După o doză marcată radioactiv, 61% din doză s-a regăsit în materii fecale și 16% în urină. terminal este 40–60 de ore pentru sunitinib și 80–110 ore pentru metabolit. -ul oral total este 34–62 L/h. Datele sugerează un clearance aparent cu aproximativ 30% mai mic la femei. RCP-ul spune că diferența nu cere ajustarea dozei inițiale.^20,22
vârstnici, copii, sarcină și alăptare	Aproximativ o treime dintre pacienții din studii aveau 65 de ani sau peste. RCP-ul nu raportează diferențe semnificative de siguranță sau eficacitate. Prospectul FDA raportează reacții de grad 3–4 la 67% dintre pacienții de 65 de ani sau peste și la 60% dintre cei mai tineri. Siguranța și eficacitatea la persoanele sub 18 ani nu sunt stabilite. Prospectul FDA spune că niciun pacient nu a avut răspuns în cele două studii pediatrice citate. Sunitinib poate dăuna fătului. Prospectul FDA cere verificarea sarcinii înainte de tratament. Prospectul FDA cere contracepție eficace în timpul tratamentului. Cere să continue cel puțin 4 săptămâni după ultima doză la femei și 7 săptămâni la bărbații cu partenere fertile. Prospectul FDA cere evitarea alăptării în timpul tratamentului și cel puțin 4 săptămâni după ultima doză. RCP-ul spune că femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului. Datele nonclinice sugerează că sunitinib poate afecta fertilitatea masculină și feminină.^20,22

Ce nu am putut verifica

5 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Frecvențele numerice din tabelul reacțiilor adverse al RCP-ului (7 115 pacienți). Tabelul RCP dă categorii de frecvență pe clase de organe ²². Extragerea textului din PDF a pierdut legătura dintre fiecare reacție și categoria ei. Fișa nu redă acest tabel. Frecvențele numerice vin din prospectul FDA ²⁰. Ultima căutare: 20.10.2026.
Textul integral al articolelor despre studiile publicate. Fișa folosește rezumatele din Europe PMC pentru cifrele articolelor. Prospectul FDA și RCP-ul completează cifrele cu intervale de încredere. Textele integrale ale celor 12 studii nu au fost citite. Ultima căutare: 20.10.2026.
Autorizările din alte țări, inclusiv din Japonia. Raportul EMA spune că sunitinib este autorizat în Japonia din 2008 pentru GIST și carcinom renal și în peste 90 de țări ²⁴. Prospectele din aceste țări nu au fost deschise. Ultima căutare: 20.10.2026.
Locul sunitinib în ghidurile clinice actuale. Fișa nu citește ghidurile clinice. Ea descrie poziția medicamentului numai prin studiile de fază 3 și prin protocolul CNAS. Ultima căutare: 20.10.2026.
O analiză prospectivă a genotipului KIT sau PDGFRA pentru alegerea sunitinib după imatinib. Datele despre genotip vin din analiza genotipului în studiul de fază 1/2, fără braț de control, cu genotip cunoscut la 78 din 97 de pacienți ¹¹. Fișa nu descrie o analiză prospectivă a genotipului. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

89 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

adjuvant: Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
analiză interimară: Analiză a datelor făcută înainte de sfârșitul planificat al studiului, la un moment prevăzut în protocol.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
analog de somatostatină: Medicament asemănător somatostatinei, un hormon care inhibă secreția altor hormoni. Se folosește în tumorile neuroendocrine.
angiogeneză: Formarea de vase de sânge noi din vasele existente; tumorile o folosesc pentru aportul de oxigen și de nutrienți.
aprobare accelerată: Aprobare FDA pe baza unui criteriu intermediar, de exemplu răspunsul tumoral, cu obligația de a confirma beneficiul clinic în studii ulterioare.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
biodisponibilitate: Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
bucla de activare: Segment mobil al domeniului kinazic a cărui poziție controlează dacă enzima este activă sau inactivă.
cardiomiopatie: Boală a mușchiului inimii, în care inima pompează mai slab sângele. Poate duce la insuficiență cardiacă.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
controlul bolii: Proporția pacienților cu răspuns complet, răspuns parțial sau boală stabilă la evaluarea tumorii.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
endoteliu: Stratul de celule care căptușește interiorul vaselor de sânge.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
eveniment advers apărut sub tratament: Orice eveniment advers apărut după începerea tratamentului, indiferent dacă medicamentul l-a produs sau nu.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
fracția de ejecție: Procentul din sângele din ventriculul stâng expulzat la fiecare bătaie a inimii. Măsoară funcția de pompă a inimii.
genotip viral: Variantă genetică a unui virus, cu secvența ARN sau ADN ușor diferită de a altor variante ale aceluiași virus.
hemodializă: Procedură în care un aparat filtrează sângele, atunci când rinichii nu o mai fac suficient.
hemoptizie: Eliminarea de sânge din căile respiratorii prin tuse.
hipoglicemie: Scădere a glicemiei sub valorile normale. Poate da tremor, transpirații și confuzie. În forma severă poate duce la pierderea conștienței.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
inducție și întreținere: Inducția este faza inițială a tratamentului, cu doze mai mari sau mai dese, care urmărește să obțină răspunsul. Întreținerea este faza următoare, care păstrează răspunsul obținut.
inhibitor de tirozin-kinază: Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
inhibitori ai factorului VIII sau IX: Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
inhibitori ai punctelor de control imun: Medicamente care blochează receptorii inhibitori ai limfocitelor T (PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3) sau liganzii lor și ridică frâna răspunsului imun.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
metabolit activ: Substanță formată în organism din medicament, care are la rândul ei efect asupra țintei. Poate prelungi acțiunea medicamentului.
microangiopatie trombotică: Afectare a vaselor mici, în care se formează cheaguri. Duce la anemie hemolitică, scăderea trombocitelor și suferință de organ, de exemplu renală.
mucozită: Inflamație a mucoasei, de obicei a gurii și a tubului digestiv, cu durere și răni. Apare frecvent la radioterapie și la unele chimioterapii.
mutații kinazice / helicale (nekinazice) ale PIK3CA: Mutațiile PIK3CA se grupează după regiunea proteinei p110α: domeniul kinazic (de exemplu H1047R) sau domeniul helical (de exemplu E542K, E545K) și alte regiuni (nekinazice).
mutații secundare (de rezistență): Mutații noi apărute în aceeași genă-țintă în timpul tratamentului; pot împiedica legarea medicamentului și produc rezistență.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
non-inferioritate: Obiectiv de studiu care arată că un tratament nou nu este mai slab decât cel de referință dincolo de o marjă stabilită dinainte.
osteonecroză maxilară: Os al maxilarului expus și nevindecat, de obicei după o intervenție dentară sau în timpul tratamentului cu bifosfonați ori cu denosumab.
P-gp și BCRP: Proteine de transport care scot medicamentele din celule (intestin, ficat, rinichi); blocarea lor crește concentrația altor medicamente.
PD-L1: Proteină de pe celulele tumorale sau imune care se leagă de PD-1 și frânează limfocitele T.
PDGFR (receptorii factorului de creștere derivat din trombocite): Receptori tirozin-kinazici (PDGFRα și PDGFRβ) care stimulează creșterea unor celule tumorale și a celulelor de susținere ale vaselor, numite pericite.
PDGFR-β: Receptorul beta al factorului de creștere derivat din trombocite: receptor tirozin-kinazic care stimulează celulele din peretele vaselor și formarea de vase noi.
permeabilitate vasculară: Cât de ușor trec lichidele și proteinele prin peretele vaselor de sânge. VEGF o crește, iar vasele tumorale sunt adesea prea permeabile.
pioderma gangrenosum: Dermatoză neutrofilică rară, cu ulcerații dureroase care se extind rapid; poate apărea la locul unui traumatism minor al pielii, inclusiv al unei injecții.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
proteinurie: Prezența proteinelor în urină, în cantitate mai mare decât normal. Poate arăta o suferință a rinichiului.
PT (timp de protrombină): Test de coagulare care măsoară cât durează formarea cheagului pe calea extrinsecă (calea factorului tisular). Se prelungește când scade activitatea unor factori ai acestei căi.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
receptori tirozin-kinazici: Receptori de pe suprafața celulei (de exemplu EGFR) care transmit semnalele de creștere prin fosforilarea unor proteine.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
RET: Receptor tirozin-kinazic care transmite semnale de creștere și de dezvoltare celulară. Numele vine din engleză: „rearranged during transfection”.
schema 4/2: Schemă de administrare orală: tratament zilnic timp de 4 săptămâni, urmat de 2 săptămâni de pauză. Un ciclu complet durează 6 săptămâni.
scor de risc IMDC: Clasificare prognostică a carcinomului renal metastatic în risc favorabil, intermediar sau nefavorabil, după factori clinici și de laborator.
sindrom de liză tumorală: Eliberarea bruscă în sânge a conținutului celulelor tumorale distruse (potasiu, fosfor, acid uric), care poate produce insuficiență renală și aritmii.
sindrom hemolitic uremic (SHU): Boală cu anemie hemolitică, scădere a trombocitelor și leziune renală acută. La copii apare de obicei după o infecție cu E. coli secretoare de toxină Shiga.
sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară): Reacție cutanată la unele citostatice (de exemplu capecitabina) și la unele inhibitoare de kinază: roșeață, durere și descuamare pe palme și pe tălpi.
sindrom nefrotic: Pierdere mare de proteine în urină, cu proteine scăzute în sânge și edeme. Apare când filtrul renal este lezat.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
stomatită: Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
stromă tumorală: Țesutul de susținere din jurul celulelor tumorale: celule care nu sunt tumorale (de exemplu fibroblaste), vase de sânge și matrice.
studiu de fază 1/2: Studiu care combină două etape: prima testează siguranța și stabilește doza, a doua urmărește primele semne de activitate la un grup mai mare de pacienți.
studiu dublu-orb: Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraexpresie: Cantitate mai mare decât normal a unei proteine în celulă, măsurată de obicei prin imunohistochimie.
supraviețuire fără boală: Timpul de la randomizare sau de la remisiune până la reapariția bolii sau deces (în engleză, DFS).
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
terapie cu citokine: Tratament cu interferon-alfa sau interleukină-2, proteine de semnalizare care stimulează sistemul imun.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
timp până la progresie (TTP): Timpul de la randomizare până la progresia tumorii. Spre deosebire de supraviețuirea fără progresie, decesele din alte cauze nu sunt evenimente.
torsada vârfurilor: Tahicardie ventriculară cu complexe care își schimbă axa în jurul liniei de bază. Apare de obicei pe un interval QT prelungit și poate trece în fibrilație ventriculară.
tratament de susținere optim (BSC): Îngrijire care ameliorează simptomele și susține pacientul, fără tratament antitumoral specific. În studii, brațul BSC este comparatorul fără medicamentul testat.
tromboembolism venos: Formarea unui cheag într-o venă (tromboză venoasă profundă), care se poate desprinde și ajunge în plămân (embolie pulmonară).
tumori neuroendocrine (NET): Tumori care pornesc din celule cu funcție de glandă endocrină. Multe au receptori de somatostatină și pot produce hormoni.
VEGF: Factorul de creștere al endoteliului vascular: principala proteină care stimulează formarea vaselor de sânge noi.
VEGFR (VEGFR1–3): Receptorii factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3): receptori tirozin-kinazici de pe celulele endoteliale, care stimulează formarea de vase noi.
VEGFR2: Principalul receptor al VEGF-A de pe celulele endoteliale; activarea lui stimulează formarea de vase noi.
VHL (proteina von Hippel–Lindau): Proteină supresoare tumorală care marchează subunitățile HIF-α pentru distrugere în prezența oxigenului; gena ei este inactivată în majoritatea carcinoamelor renale cu celule clare.
volum aparent de distribuție: Volumul teoretic în care s-ar distribui medicamentul la concentrația din plasmă; valorile mari arată distribuție largă în țesuturi.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

42 de surse.

Sun L, Liang C, Shirazian S, Zhou Y, Miller T, Cui J, et al. Discovery of 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl)amide, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial and platelet-derived growth factor receptor tyrosine kinase. J Med Chem. 2003;46:1116-1119. PMID 12646019. PubMed ↗ · DOI 10.1021/jm0204183
Mendel DB, Laird AD, Xin X, Louie SG, Christensen JG, Li G, et al. In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors: determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337. PMID 12538485. PubMed ↗
Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, Blackstein ME, Shah MH, Verweij J, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;368:1329-1338. PMID 17046465. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(06)69446-4
Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, Hudes GR, Wilding G, Figlin RA, et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2006;24:16-24. PMID 16330672. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2005.02.2574
Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, Curti BD, George DJ, Hudes GR, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA. 2006;295:2516-2524. PMID 16757724. PubMed ↗ · DOI 10.1001/jama.295.21.2516
Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356:115-124. PMID 17215529. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa065044
Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Oudard S, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590. PMID 19487381. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2008.20.1293
Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, Lombard-Bohas C, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364:501-513. PMID 21306237. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1003825
Faivre S, Niccoli P, Castellano D, Valle JW, Hammel P, Raoul JL, et al. Sunitinib in pancreatic neuroendocrine tumors: updated progression-free survival and final overall survival from a phase III randomized study. Ann Oncol. 2017;28:339-343. PMID 27836885. PubMed ↗ · DOI 10.1093/annonc/mdw561
Ravaud A, Motzer RJ, Pandha HS, George DJ, Pantuck AJ, Patel A, et al. Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy. N Engl J Med. 2016;375:2246-2254. PMID 27718781. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1611406
Heinrich MC, Maki RG, Corless CL, Antonescu CR, Harlow A, Griffith D, et al. Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol. 2008;26:5352-5359. PMID 18955458. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2007.15.7461
Goodman VL, Rock EP, Dagher R, Ramchandani RP, Abraham S, Gobburu JV, et al. Approval summary: sunitinib for the treatment of imatinib refractory or intolerant gastrointestinal stromal tumors and advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2007;13:1367-1373. PMID 17332278. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.ccr-06-2328
Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, Reeves J, Hawkins R, Guo J, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2013;369:722-731. PMID 23964934. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1303989
Choueiri TK, Halabi S, Sanford BL, Hahn O, Michaelson MD, Walsh MK, et al. Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol. 2017;35:591-597. PMID 28199818. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2016.70.7398
Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018;378:1277-1290. PMID 29562145. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1712126
Rini BI, Plimack ER, Stus V, Gafanov R, Hawkins R, Nosov D, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380:1116-1127. PMID 30779529. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1816714
Motzer R, Alekseev B, Rha SY, Porta C, Eto M, Powles T, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384:1289-1300. PMID 33616314. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa2035716
Bauer S, Jones RL, Blay JY, Gelderblom H, George S, Schöffski P, et al. Ripretinib Versus Sunitinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor After Treatment With Imatinib (INTRIGUE): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2022;40:3918-3928. PMID 35947817. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.22.00294
Heinrich MC, Blay JY, Gelderblom H, George S, Schöffski P, von Mehren M, et al. Updated Overall Survival and Long-Term Safety With Ripretinib Versus Sunitinib in Patients With GI Stromal Tumor: Final Overall Survival Analysis From INTRIGUE. J Clin Oncol. 2025;43:2239-2244. PMID 40408605. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco-24-02818
Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc. SUTENT (sunitinib malate) capsules, for oral use: prospectul FDA (DailyMed, setid 43a4d7f8-48ae-4a63-9108-2fa8e3ea9d9c, versiunea SPL 50, publicată 23.02.2026; pct. 1, 2, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
European Medicines Agency / Pfizer Europe MA EEIG. Sutent: EPAR, informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului în limba română (pct. 4.1–4.4). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency / Pfizer Europe MA EEIG. Sutent: EPAR, informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului în limba engleză (pct. 4.2–4.8, 5.1, 5.2, 7, 9). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Sutent: pagina EPAR (EMEA/H/C/000687; autorizație acordată la 19.07.2006, transformată din condiționată în completă la 11.01.2007; prezentare generală; detalii despre autorizare). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency. Sutent: EPAR, raportul de evaluare al variației EMEA/H/C/000687/II/0021 (extinderea la tumorile neuroendocrine pancreatice; avizul CHMP din 21.10.2010; EMA/CHMP/669554/2010). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Refusal of a change to the marketing authorisation for Sutent (sunitinib): întrebări și răspunsuri (avizul negativ CHMP din 22.02.2018, extinderea în tratamentul adjuvant al cancerului renal; EMA/181225/2018). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Sutent: retragerea cererii de variație a autorizației de punere pe piață (notificarea Pfizer Limited din 26.06.2018, extinderea în tratamentul adjuvant al cancerului renal). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, NDA 021938 – SUTENT (sunitinib malate), prin openFDA (lista suplimentelor: cererea originală aprobată 26.01.2006; supliment de eficacitate 13 aprobat 20.05.2011; supliment de eficacitate 33 aprobat 16.11.2017). Consultat 20.10.2026. FDA (openFDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 021938/S-013/S-017/S-018 (semnată electronic la 20.05.2011): S-013 aprobă indicația nouă în tumorile neuroendocrine pancreatice progresive, bine diferențiate. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
Pfizer. SUTENT (sunitinib malate) capsules: prospectul FDA, revizia 2/2007 (indicația carcinom renal avansat; datele studiului randomizat față de interferon alfa). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
Pfizer. SUTENT (sunitinib malate) capsules: prospectul FDA, revizia 11/2017 (indicația adjuvantă în carcinomul renal cu risc crescut de recidivă după nefrectomie). Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
CNAS. Protocoale terapeutice, DCI sunitinib (protocolul L042C, poziția 205): formularele specifice L042C.1 (carcinom renal), L042C.2 (GIST) și L042C.3 (tumori neuroendocrine pancreatice), protocoalele asociate. Texte citite din arhiva locală a documentelor CNAS (fișiere descărcate în 2026). Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
European Medicines Agency. Medicines output: lista medicamentelor umane autorizate centralizat (raport JSON), filtrată după „sunitinib”: Sutent (Pfizer, 19.07.2006) și Sunitinib Accord (generic, Accord Healthcare, 11.02.2021). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
DailyMed (National Library of Medicine). Căutare după denumirea „sunitinib”: 9 prospecte la 20.10.2026, între care Sutent (Pfizer) și 8 medicamente cu sunitinib malat de la alți producători. Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00075218: A Study To Assess The Safety And Efficacy Of SU11248 In Patients With Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST). Pfizer. Fază 3, început 12.2003, finalizat, 361 de participanți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00083889: SU011248 Versus Interferon-Alfa As First-Line Systemic Therapy For Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. Pfizer. Fază 3, început 08.2004, finalizat, 750 de participanți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00428597: A Study Of Sunitinib Compared To Placebo For Patients With Advanced Pancreatic Islet Cell Tumors. Pfizer. Fază 3, început 06.2007, oprit timpuriu, 171 de participanți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00375674: Sunitinib Treatment Of Renal Adjuvant Cancer (S-TRAC), sunitinib față de placebo la pacienți cu risc crescut de recidivă a cancerului renal. Pfizer. Fază 3, început 08.2007, finalizat. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00054886: Study of the Safety and Efficacy of SU-011,248 in Adult Patients With Advanced Kidney Cancer (studiul 5, fază 2 în carcinomul renal după citokine). Pfizer. Început 01.2003, finalizat, 63 de participanți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00077974: A Pivotal Study Of SU011248 In The Treatment Of Patients With Cytokine-Refractory Metastatic Renal Cell Carcinoma (studiul 4, fază 2). Pfizer. Început 02.2004, finalizat, 106 participanți. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Haas NB, Manola J, Uzzo RG, Flaherty KT, Wood CG, Kane C, et al. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2016;387:2008-2016. PMID 26969090. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(16)00559-6
ANMDMR. Nomenclatorul medicamentelor pentru uz uman: căutare după DCI „SUNITINIB” (nomenclator actualizat la 16.10.2026): 10 denumiri comerciale, între care SUTENT (Pfizer Europe MA EEIG) și 9 medicamente generice. Consultat 20.10.2026. ANMDMR ↗
Comisia Europeană. Union Register of medicinal products for human use: Sutent (EU/1/06/347), lista procedurilor și a deciziilor Comisiei: autorizarea (2006) 3363 din 19.07.2006; procedura S/1, decizia (2007) 118 din 11.01.2007; procedura II/21, decizia (2010) 8632 din 29.11.2010; transferul deținătorului, decizia (2018) 6922 din 16.10.2018 (azi Pfizer Europe MA EEIG). Consultat 20.10.2026. Comisia Europeană ↗