← Studii clinice în RomâniaMedicament aflat în studii clinice · fișă științifică

zilovertamab vedotin

Cunoscut și ca: ZV, MK-2140, VLS-101

Clasa: conjugat anticorp–medicamentȚinta: ROR1

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Zilovertamab vedotin (ZV, MK-2140, fost VLS-101) este un anti-, cu trei părți ^2,6:

anti-ROR1 zilovertamab ²;
un valină–citrulină, clivabil de proteaze ^2,6;
antimicrotubulară (monometil auristatina E) ^2,6.

Anticorpul se leagă de ROR1 de pe celula tumorală, iar celula ZV ^2,6. În lizozomi se eliberează MMAE, care blochează ^2,6. Urmează oprirea diviziunii celulare și ^2,6.

ZV este un . La 18.10.2026 nu am identificat o autorizație FDA sau EMA ^20,34. MSD îl evaluează în principal în limfomul difuz cu celule B mari ^16,17. Dezvoltarea în tumorile solide metastatice nu a continuat, după activitate minimă într-un studiu de fază 2 ^6,28.

În România, ZV se testează într-un studiu de fază 3 în prima linie a limfomului difuz cu celule B mari (detalii în „De reținut”) ¹⁷.

Clasa terapeutică	conjugat anticorp–medicament (ADC) anti-ROR1, cu încărcătură antimicrotubulară monometil auristatină E (MMAE)
Ținta	ROR1 (receptorul orfan 1 asemănător tirozin-kinazelor), proteină transmembranară oncofetală. Este exprimată în dezvoltarea embrionară și redusă în majoritatea țesuturilor adulte ⁴. Rămâne detectabilă în precursorii B timpurii (hematogonele) și în unele țesuturi adulte, ca paratiroida și insulele pancreatice ^4,32. Este prezentă pe celulele din mai multe limfoame și leucemii B ⁴. Exemple: leucemia limfocitară cronică, limfomul cu celule de manta, limfomul difuz cu celule B mari, limfomul folicular ⁴. Apare și în leucemia acută limfoblastică și în unele tumori solide ⁴. Este receptor pentru Wnt5a ⁴
Dezvoltat de	Dezvoltat inițial de VelosBio (San Diego, SUA), pe baza anticorpului anti-ROR1 zilovertamab (fost cirmtuzumab, UC-961), creat la University of California San Diego ^4,5,19. Merck & Co. (MSD în afara SUA și Canadei) a anunțat pe 5.11.2020 acordul de achiziție a VelosBio, pentru 2,75 miliarde de dolari ¹⁹. MSD sponsorizează programul de studii waveLINE ^17,29

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

În România, ZV se testează în waveLINE-010, de fază 3 ¹⁷:
- la pacienți cu limfom difuz cu celule B mari netratat ¹⁷;
- ZV 1,75 mg/kg, în asociere cu , comparat cu ¹⁷;
- criteriul principal: , , independent și în orb ¹⁷;
- designul prezentat în 2025 cerea un scor de 2–5 ¹⁶. Registrul actualizat la 16.10.2026 nu mai menționează acest criteriu și exclude stadiul I ¹⁷.
Profilul de toxicitate publicat este cel al conjugatelor cu ^1,10,11:
- frecventă, inclusiv de grad 3/4 ^10,11;
- cumulativă ^1,11.
Neuropatia periferică de grad > 1 a fost criteriu de excludere în studiul în tumori solide ⁶. Același criteriu de excludere apare în waveLINE-010 ¹⁷.
În , la pacienți intens pretratați, răspunsurile au fost de aproximativ 30–40% în limfomul difuz și în ^10,11. a fost scurtă, de aproximativ 3 luni ^10,11.
Datele cu R-CHP și provin din faze mici, nerandomizate, publicate ca rezumate de congres ^13,15. Beneficiul față de tratamentul standard nu este încă cunoscut ^13,15. Registrele nu au încă rezultate randomizate ^17,27.
În studiul în tumori solide, pacienții nu au fost selectați după expresia ⁶. A apărut o singură remisiune parțială la 102 pacienți ⁶. Expresia ROR1 a fost rară în biopsiile evaluabile ⁶.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: waveLINE-010 (MK-2140-010)

Cum acționează

Structura moleculei, mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

MMAE (încărcătura) cisteină de cuplare situs liber (media e sub numărul de situsuri)

Structura, pe scurt

anticorp: Zilovertamab (fost cirmtuzumab, UC-961) este un . Se leagă de un extracelular al uman. Folosit singur, a avut la pacienți un de 32,4 zile. Nu au apărut semne de sau de sechestrare în afara țintei. , nu a reacționat cu celulele normale de după naștere. ^2,5,31
linker: Maleimidocaproil–valină–citrulină–para-aminobenzoat (mc-vc-PAB, platforma „vedotin”). Proteazele îl clivează. ^2,6
încărcătură: Monometil auristatina E (), un inhibitor al polimerizării . Este aceeași ca la alte conjugate „vedotin”. ^2,6
selecție: Grupul Kipps și VelosBio au testat pe zilovertamab mai multe combinații –încărcătură. Au ales candidatul preclinic cirmtuzumab--7. Acesta păstra legarea specifică de ROR1 și permitea eliberarea intracelulară a MMAE. ⁵
raport medicament–anticorp: În medie 4 molecule de MMAE pe anticorp, cu o distribuție între 0 și 8. Cuplarea folosește cisteinele obținute prin reducerea parțială a punților disulfurice dintre lanțuri. ^30,33
formulare: Pulbere pentru soluție perfuzabilă, administrată intravenos. ²⁰

Mecanismul, pas cu pas

Pașii din desen

ZV se administrează în perfuzie intravenoasă, la 3 săptămâni ¹. În faza 1, ZV s-a legat și de celulele tumorale circulante, în funcție de expunere ¹.
Anticorpul din ZV se leagă de un epitop extracelular al ROR1 de pe membrana celulei maligne B ².
Celula tumorală rapid complexul ZV–ROR1, prin endocitoză ^2,6.
În lizozomi, proteazele clivează linkerul valină–citrulină și eliberează MMAE ⁶. O parte din MMAE provine din degradarea completă a ZV ⁷.
MMAE liber se leagă de tubulină și dezorganizează microtubulii ⁶. Celula are nevoie de microtubuli pentru fusul de diviziune ⁶.
Celula se oprește în faza G2/M a ciclului celular și moare prin ³.
MMAE eliberat trece prin membrane și poate ajunge în celulele vecine fără ținta ²². Efectul a fost descris în modele preclinice cu alte conjugate purtătoare de MMAE ²². Pentru ZV, nu a fost măsurat separat ²².

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

ZV acționează pe celula malignă B care are ROR1: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus ².
Rituximab este un anti-, antigen exprimat în principal pe limfocitele B ²⁴. În waveLINE-010 se dă în ambele brațe: împreună cu ZV (1,75 mg/kg) în și în ^16,17.
Metaboliții alchilanți ai ciclofosfamidei pot forma punți în ADN-ul celulei tumorale ³⁷. În waveLINE-010 face parte din ambele brațe, R-CHP și R-CHOP ¹⁷.
Doxorubicina se intercalează în ADN și formează cu complexe ADN clivabile ³⁸. În waveLINE-010 face parte din ambele brațe ¹⁷.
Prednisonul este un , care acționează prin receptorul glucocorticoid din celulă ^39,40. În waveLINE-010 se dă în ambele brațe, iar registrul permite și prednisolon ¹⁷. Comparatorul R-CHOP conține în plus vincristină ¹⁷.

Ținta și dovezile preclinice

Ținta, , este un receptor transmembranar de tip 1, activ în dezvoltarea embrionară ⁴. Expresia lui scade în cursul maturării fetale ⁴. Devine aproape nedetectabilă în majoritatea țesuturilor adulte ⁴. Rămâne detectabilă în precursorii limfocitelor B () și în unele țesuturi adulte: paratiroida, insulele pancreatice, unele regiuni ale tubului digestiv ^4,32.

Pe suprafața celulelor maligne, ROR1 este exprimat ⁴:

mai ales în leucemia limfocitară cronică, leucemia cu celule păroase și ⁴;
și în limfomul difuz cu celule B mari, , mielom și leucemiile acute ⁴.

Ligandul lui ROR1 este ⁴. Prin ROR1, Wnt5a activează căi necanonice (, Rac1/RhoA, ), fără activarea β-cateninei ⁴. Aceste căi influențează proliferarea, supraviețuirea și migrarea celulelor leucemice ⁴.

Anticorpul zilovertamab se leagă cu mare de ROR1 și poate bloca semnalizarea indusă de Wnt5a ^5,31. In vitro, complexele zilovertamab–ROR1 au intrat în compartimentele ⁵. Pe această bază, autorii l-au ales ca vehicul pentru un conjugat ⁵.

În modelele , activitatea ZV a depins de tumoră și de expresia ROR1:

în patru de derivate de la pacienți, ZV nu a avut efect pe cea cu expresia minimă (11% celule pozitive) ². A produs remisiuni complete în modelele cu expresie de 32–99% ²;
în modelele de limfom cu celule de manta, expresia ROR1 a fost mai mare în tumorile recidivate după ³. ZV a produs regresia tumorilor rezistente la CAR-T, ibrutinib și/sau venetoclax ³;
în xenogrefele de leucemie acută limfoblastică B, activitatea a fost modestă și dependentă de expresia ROR1 ²⁵.

În studiile de primă linie din limfomul difuz cu celule B mari, ZV se adaugă la ^13,17. Schema R-CHP este fără vincristină ^13,16. Același principiu a fost folosit în studiul de fază 3 POLARIX ²³. Acolo, polatuzumab vedotin, un conjugat anti-CD79b cu , a înlocuit vincristina ^23,30.

În limfomul difuz cu celule B mari recidivat sau refractar, waveLINE-003 evaluează asocierea cu (rituximab, gemcitabină, oxaliplatină) ^14,27. Programul a inclus și asocierea cu rituximab plus bendamustină ²⁷. Registrul marchează criteriile acestei asocieri ca neaplicabile după amendamentul 4 al protocolului ²⁷.

Profilul de siguranță cunoscut

neutropenie, neuropatie periferică, anemie și trombocitopenie și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

Monoterapie, 2,5 mg/kg la 3 săptămâni, waveLINE-004 (98 de pacienți cu limfom difuz recidivat sau refractar)¹⁰

Scăderea neutrofilelor48% · grad 3–5: 39%
Anemie26% · grad 3–5: 15%
Neuropatie periferică (indiferent de cauză)18% · grad 3–4: 2%
Reacție la perfuzie1% · grad 2

Monoterapie, 2,5 mg/kg la 3 săptămâni, waveLINE-006, cohorta A (40 de pacienți cu limfom cu celule de manta)¹¹

Neutropenie58% · grad 3–4: 50%
Neuropatie periferică43% · grad 3–4: 18%

Faza 1, waveLINE-001, actualizare (56 de pacienți)⁸

Neuropatie periferică48% · grad 3–4: 7% · orice cauză, gradul 3/4 legat de tratament

Asocierea cu R-GemOx, waveLINE-003 (40 de pacienți), evenimente legate de tratament¹⁵

Diaree45%
Greață38%

Tumori solide metastatice, MK-2140-002 (102 pacienți), evenimente legate de tratament⁶

Oboseală29%
Greață28%
Neuropatie periferică8%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Neutropenie / scăderea neutrofilelor

Este toxicitatea hematologică dominantă. Alături de , a limitat doza în faza 1.
În waveLINE-004, scăderea legată de tratament: orice grad 48%, grad 3–5 39%.
În waveLINE-006, cohorta A (fără cu factori de creștere): orice grad 58%, grad 3/4 50%.
În asociere cu : de grad 3–4 la 36%, plus un caz de de grad 4.^1,10,11,13

Neuropatie periferică

Este cumulativă, tipică pentru conjugatele cu .
În waveLINE-001: orice cauză și grad 48%, cu debut median după 15,6 săptămâni. Neuropatia de grad 3/4 legată de tratament: 7%.
În waveLINE-004: 18% indiferent de cauză (grad 3/4 2%), cu debut median după 29,5 zile. 10% au avut nevoie de reducerea sau amânarea dozei.
În waveLINE-006, cohorta A: 43%, grad 3/4 18%. În studiul în tumori solide: 8%, legată de tratament.^1,6,8,10,11

Anemie și trombocitopenie

În waveLINE-004: anemie 26% (grad 3–5 15%).
În waveLINE-001: scăderea trombocitelor de grad 3/4 la 11%.
Cu : scăderea trombocitelor de grad ≥ 3 la 23% și anemie de grad ≥ 3 la 20%.^8,10,15

Efecte digestive și oboseală

Cu R-GemOx: diaree 45% și greață 38% (legate de tratament).
În tumori solide: oboseală 29% și greață 28%.
În , în waveLINE-004 (rezultate inițiale): diaree 23% și 15%.^6,9,15

Infecții severe și decese legate de tratament

În waveLINE-004: 2 decese legate de tratament (șoc septic, insuficiență renală acută).
În waveLINE-003: un deces prin sepsis, la doza de 2,0 mg/kg, mai mare decât cea recomandată.
În tumori solide: 2 decese posibil legate de tratament. Unul a fost prin urosepsis, pe fond de neutropenie.^6,10,14

Cetoacidoză diabetică

În waveLINE-004, 2 pacienți au oprit definitiv tratamentul din cauza diabetice considerate legate de tratament.^9,10

Sindrom de liză tumorală și reacții la perfuzie

În waveLINE-001 nu s-au raportat reacții la perfuzie sau liză tumorală.
În waveLINE-006, câte un pacient a avut de grad 3, în cohorta A și în cohorta C.
În waveLINE-004, un pacient (1%) a avut o de grad 2.^8,10,11,12

Toxicitate pe țesuturile normale care exprimă ROR1

În faza 1 nu au apărut evenimente care să sugereze toxicitate mediată de . Nu au apărut nici semne de legare nespecifică a ZV de țesuturile normale.¹

Autorizări de punere pe piață

Fără autorizare de punere pe piață.

La data verificării (18.10.2026) nu am găsit nicio autorizare de punere pe piață pentru acest medicament. Accesul are loc de regulă prin studii clinice. În anumite situații pot exista programe de acces compasional sau alte mecanisme autorizate; disponibilitatea și condițiile se verifică individual cu medicul și autoritățile competente.

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

12 etape, 2013–2025.

2013
1. Primele date cu un conjugat cirmtuzumab– (UC-961ADC3) sunt prezentate la congresul ASH. Conjugatul a fost toxic selectiv pentru celulele -pozitive.⁴
2018
1. 11.2018Grupul Kipps (UC San Diego), în colaborare cu VelosBio, raportează selecția candidatului preclinic cirmtuzumab--7. Candidatul a fost activ în modele de leucemie limfocitară cronică și . VLS-101 folosește același anticorp, UC-961, cu mc-vc-PAB și MMAE.^5,30
2019
1. 03.2019Începe primul studiu la om, waveLINE-001 (NCT03833180). Este un studiu de fază 1 în cancere hematologice recidivate sau refractare.²¹
2020
1. 10.2020Începe, la 7.10.2020, studiul de fază 2 în tumori solide metastatice (NCT04504916). La lansare, cohortele anunțate erau de cancer mamar și cancer pulmonar fără celule mici nonscuamos. Populația publicată a inclus și cancer ovarian și cancer pancreatic.^6,19,28
2. 11.2020Merck anunță acordul de achiziție a VelosBio, pentru 2,75 miliarde de dolari, pentru VLS-101. Comunicatul menționează că FDA a acordat VLS-101 desemnările de și pentru limfomul cu celule de manta.¹⁹
2022
1. 01.2022Încep waveLINE-004 (NCT05144841) și waveLINE-003 (NCT05139017). Primul este un studiu de fază 2 cu ZV singur, în limfomul difuz cu celule B mari recidivat sau refractar. Al doilea, de fază 2/3, testează asocierea cu sau cu rituximab plus bendamustină.^27,29
2. 07.2022Încep waveLINE-007 (NCT05406401), cu ZV plus în prima linie, și waveLINE-006 (NCT05458297). Al doilea testează ZV singur și asociat cu nemtabrutinib, în limfoame B agresive și indolente.²⁹
2023
1. 04.2023EMA acceptă pentru zilovertamab vedotin (decizia P/0130/2023, 13.04.2023). Planul acoperă tumorile maligne solide, fără cele ale sistemului nervos, și tumorile țesutului hematopoietic și limfoid.²⁰
2. 06.2023Studiul în tumori solide se încheie. Sponsorul îl oprește din motive de afaceri, după activitate minimă.^6,28
2024
1. 08.2024Începe pediatric LIGHTBEAM-U01A (NCT06395103), , la copii și adulți tineri. Cohortele: leucemie acută limfoblastică B, limfom difuz cu celule B mari sau limfom Burkitt, neuroblastom și sarcom Ewing.^26,29
2025
1. 01.2025Începe studiul de fază 3 waveLINE-010 (NCT06717347), cu centre și în România. Compară ZV plus R-CHP cu în limfomul difuz cu celule B mari netratat, la aproximativ 1046 de pacienți.¹⁷
2. 04.2025Începe waveLINE-011 (NCT06890884), de fază 2 randomizată. Compară ZV plus R-CHP cu polatuzumab vedotin plus R-CHP, în limfomul difuz cu celule B mari .^18,29

Studii publicate

6 studii.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspunsul definit de fiecare studiu, iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

waveLINE-001 (MK-2140-001, primul studiu la om)

Faza 1Wang ML et al. NEJM Evid 2022;1(1):EVIDoa2100001Răspuns obiectiv, toți pacienții (actualizare)32% (IC 95% 20–46)

ClinicalTrials.gov · NCT03833180 ↗Wang ML et al. NEJM Evid 2022;1(1):EVIDoa2100001 ↗Spurgeon S et al. HemaSphere 2023;7(Suppl):P1200 (rezumat EHA 2023, actualizare) ↗

Ce au vrut să afle

Ce doză de zilovertamab vedotin poate fi administrată în siguranță la pacienții cu cancere limfoide tratate anterior și dacă țintirea produce răspunsuri tumorale.

Cum au lucrat

Prima analiză a inclus 32 de pacienți, cu o mediană de patru tratamente anterioare. Diagnosticele: (15), leucemie limfocitară cronică (7) și limfom difuz cu celule B mari (5). Au mai fost (3), (1) și (1). Analiza actualizată a inclus 56 de pacienți în schema 1.

Studiu deschis, fără grup de control, cu escaladare accelerată a dozei (), de la 0,5 la 2,5 mg/kg. ZV s-a administrat la 3 săptămâni, până la progresie sau toxicitate inacceptabilă.

Criteriul principal: Doza maximă tolerată și/sau regimul de dozare recomandat. Secundar: siguranța, rata de răspuns obiectiv, durata răspunsului, supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Regimul de dozare recomandat2,5 mg/kg la 3 săptămânilimitat de neutropenia acută și neuropatia cumulativă

Răspuns obiectiv, limfom cu celule de manta (prima analiză)47% (7/15; 3 complete, 4 parțiale)în actualizare: 53% (IC 95% 28–77); supraviețuire fără progresie mediană 11,4 luni

Răspuns obiectiv, limfom difuz cu celule B mari60% (3/5; 2 complete, 1 parțial) în prima analizăîn actualizare (n = 17): 29% (IC 95% 10,3–56,0); supraviețuire fără progresie mediană 4,5 luni

Răspuns obiectiv, toți pacienții (actualizare)32% (IC 95% 20–46); 6 complete, 12 parțialetransformare Richter: 57% (4/7); fără răspunsuri în celelalte tipuri; 31% după CAR-T/CAR-NK

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că, la pacienți intens pretratați, ZV nu a avut toxicități neașteptate. Nu au apărut efecte sugestive pentru o toxicitate legată de ROR1 pe țesuturile normale. După autori, activitatea antitumorală oferă o dovadă clinică de principiu pentru țintirea ROR1. Studiul nu a avut grup de control. Actualizarea a fost prezentată numai ca rezumat de congres.^1,8

Siguranța

În actualizare (56 de pacienți), evenimentele de grad 3/4 legate de tratament au apărut la 48%. Cele mai frecvente au fost scăderea neutrofilelor (32%), scăderea trombocitelor (11%) și neuropatia periferică (7%). Neuropatia periferică de orice cauză și grad a apărut la 48%. Niciun deces nu a fost atribuit tratamentului.

waveLINE-004 (MK-2140-004)

Faza 2Norasetthada L et al. Blood 2024;144(Suppl 1):1738 (rezumat ASH 2024)Răspuns obiectiv29% (IC 95% 19–40)

ClinicalTrials.gov · NCT05144841 ↗Norasetthada L et al. Blood 2024;144(Suppl 1):1738 (rezumat ASH 2024) ↗Ozcan M et al. HemaSphere 2023;7(Suppl):P1144 (rezumat EHA 2023, rezultate inițiale) ↗

Ce au vrut să afle

Ce proporție de răspunsuri obiective produce zilovertamab vedotin în la pacienții cu limfom difuz cu celule B mari recidivat sau refractar după cel puțin două linii, care au progresat după sau nu erau eligibili pentru autotransplant și .

Cum au lucrat

98 de pacienți, cu vârsta mediană de 66 de ani. Dintre ei, 71% primiseră cel puțin trei linii anterioare, iar 58% nu erau eligibili pentru autotransplant sau CAR-T. Criteriile cereau tratament anterior cu un agent alchilant, o și un anticorp anti-.

Studiu deschis, cu un singur braț: ZV 2,5 mg/kg intravenos la 3 săptămâni, până la progresie. În analizele publicate, investigatorul a evaluat răspunsul după 2014 ^9,10. Registrul actual definește criteriul principal prin independentă, în orb ²⁹.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv (Lugano 2014, evaluare de investigator).

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv29% (IC 95% 19–40); n = 79 evaluabili13% răspunsuri complete, 16% parțiale; control al bolii 42%

Durata mediană a răspunsului3,0 luni (interval 0,0+ – 8,8+)aproximativ 40% dintre respondenți cu răspuns ≥ 6 luni

Supraviețuirea fără progresie (mediană)2,5 luni (IC 95% 1,9–3,0); la 6 luni 15%obiectiv exploratoriu

Supraviețuirea globală (mediană)10,6 luni (IC 95% 5,1–neatinsă); la 6 luni 62%toți cei 98 de pacienți

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate antitumorală susținută și siguranță gestionabilă. Ei susțin continuarea cercetării în limfomul difuz recidivat sau refractar. Răspunsurile au fost însă de scurtă durată (mediană 3 luni). Rezultatele sunt publicate numai ca rezumate de congres.^9,10

Siguranța

Evenimentele de grad 3–5 legate de tratament au apărut la 52%. Cele mai frecvente au fost scăderea neutrofilelor (39%) și anemia (15%). Tratamentul a fost oprit definitiv la 4% dintre pacienți: 2 pentru cetoacidoză diabetică, 1 pentru șoc septic și 1 pentru insuficiență renală acută. Au existat 2 decese atribuite tratamentului.

waveLINE-006, cohorta A (monoterapie în limfomul cu celule de manta)

Faza 2Glimelius I et al. Blood 2024;144(Suppl 1):4405 (rezumat ASH 2024)Răspuns obiectiv40% (IC 95% 25–57)

ClinicalTrials.gov · NCT05458297 ↗Glimelius I et al. Blood 2024;144(Suppl 1):4405 (rezumat ASH 2024) ↗Paszkiewicz-Kozik E et al. Blood 2024;144(Suppl 1):3025 (rezumat ASH 2024, cohorta C, asociere cu nemtabrutinib) ↗

Ce au vrut să afle

Ce proporție de răspunsuri obiective produce zilovertamab vedotin în la pacienții cu recidivat sau refractar după cel puțin două linii, inclusiv un inhibitor de .

Cum au lucrat

40 de pacienți, cu vârsta mediană de 68 de ani și o mediană de 4 linii anterioare. Toți primiseră un inhibitor de BTK. a fost prezentă la 18%, iar 15% primiseră .

Cohortă deschisă, cu un singur braț, dintr-un studiu de fază 2 cu mai multe cohorte. ZV s-a dat 2,5 mg/kg intravenos la 3 săptămâni. cu factori de creștere nu a fost permisă.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv (Lugano, evaluare de investigator).

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv40% (IC 95% 25–57)13% complete, 28% parțiale

Durata mediană a răspunsului3,0 luni (interval 0,0+ – 8,8+)2 respondenți cu răspuns ≥ 6 luni

Supraviețuirea fără progresie (mediană)3,4 luni (IC 95% 2,6–5,3)supraviețuire globală mediană 9,0 luni

Ce le-a ieșit

Autorii raportează activitate antitumorală și siguranță gestionabilă la pacienți intens pretratați. Ei notează că sunt necesare date suplimentare pentru a înțelege eficacitatea în acest tip de limfom. Răspunsurile au fost de scurtă durată.^11,12

Siguranța

Evenimentele de grad 3/4 legate de tratament au apărut la 80%. Cele mai frecvente au fost neutropenia (50%) și neuropatia periferică (18%). Un pacient a avut sindrom de liză tumorală de grad 3. Evenimentele adverse au dus la oprirea tratamentului la 18%. Niciun deces nu a fost legat de tratament.

waveLINE-003, faza de confirmare a dozei (asociere cu R-GemOx)

Faza 2/3Armand P et al. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl):7005 (rezumat ASCO 2025)Doza recomandată1,75 mg/kg plus R-GemOx

ClinicalTrials.gov · NCT05139017 ↗Armand P et al. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl):7005 (rezumat ASCO 2025) ↗Armand P et al. Blood 2025;146(Suppl 1):3745 (rezumat ASH 2025, analiză actualizată) ↗

Ce au vrut să afle

Ce doză de zilovertamab vedotin poate fi asociată în siguranță cu la pacienții cu limfom difuz cu celule B mari recidivat sau refractar neeligibili pentru sau autotransplant (sau după eșecul acestora) și ce răspunsuri produce asocierea.

Cum au lucrat

40 de pacienți în cohorta A, cu o mediană de 2 linii anterioare. Vârsta a fost ≥ 65 de ani la 55%. Câte 18% primiseră CAR-T și autotransplant.

Fază deschisă de confirmare a dozei, cu R-GemOx la 3 săptămâni. Dozele de ZV: 1,5 mg/kg (n = 17), 1,75 mg/kg (n = 16) sau 2,0 mg/kg (n = 7). Rezumatele descriu cel puțin 6 cicluri ^14,15. Registrul actual prevede până la 6 cicluri ²⁷. Faza următoare randomizează ZV plus R-GemOx față de R-GemOx.

Criteriul principal: Siguranța și doza recomandată pentru faza 2. Răspunsul obiectiv, durata răspunsului și supraviețuirea globală au fost obiective secundare sau exploratorii.

Rezultatele principale

Doza recomandată1,75 mg/kg plus R-GemOx7 toxicități limitante de doză, dintre care 4 la 2,0 mg/kg

Răspuns obiectiv la 1,75 mg/kg56,3% (8 complete, 1 parțial; n = 16)29,4% la 1,5 mg/kg și 42,9% la 2,0 mg/kg; urmărire mediană 18,9 luni

Durata mediană a răspunsului la 1,75 mg/kg8,7 luni14,4 luni la 1,5 mg/kg; 10,6 luni la 2,0 mg/kg

Supraviețuirea globală mediană la 1,75 mg/kg36,8 luni; la 12 luni 65,8%11,5 luni la 1,5 mg/kg; 7,4 luni la 2,0 mg/kg

Ce le-a ieșit

Autorii consideră că asocierea are eficacitate și siguranță acceptabile la doza de 1,75 mg/kg. Nu au apărut semnale noi de siguranță. Grupurile pe doze sunt mici și nerandomizate. Comparația cu R-GemOx singur este în curs.^14,15

Siguranța

Evenimentele de grad ≥ 3 legate de tratament au apărut la 68%. Cele mai frecvente au fost neutropenia (28%), scăderea neutrofilelor (23%), scăderea trombocitelor (23%) și anemia (20%). Un deces prin sepsis, legat de tratament, a apărut în grupul de 2,0 mg/kg.

waveLINE-007 (asociere cu R-CHP în prima linie)

Faza 2Ozcan M et al. Blood 2024;144(Suppl 1):578 (rezumat ASH 2024)Răspuns complet la sfârșitul tratamentului94,4% (IC 95% 81–99)

ClinicalTrials.gov · NCT05406401 ↗Ozcan M et al. Blood 2024;144(Suppl 1):578 (rezumat ASH 2024) ↗Ladetto M et al. Blood 2025;146(Suppl 1):5516 (rezumat ASH 2025, analiză actualizată) ↗

Ce au vrut să afle

Ce doză de zilovertamab vedotin poate fi adăugată în siguranță la la pacienții cu limfom difuz cu celule B mari netratat și ce proporție de răspunsuri complete produce asocierea.

Cum au lucrat

36 de pacienți netratați anterior, cu vârsta mediană de 64 de ani. Stadiul IV a fost prezent la 47%, iar 8% aveau risc înalt după indicele .

Studiu deschis, nerandomizat, cu R-CHP la 3 săptămâni, 6 sau 8 cicluri. Dozele de ZV: 1,75 mg/kg (n = 15), 2,0 mg/kg (n = 15) sau 2,25 mg/kg (n = 6).

Criteriul principal: Siguranța (toxicități limitante de doză, evenimente adverse, întreruperi) pentru stabilirea dozei recomandate și rata de răspuns complet la sfârșitul tratamentului (Lugano 2014, evaluare de investigator).

Rezultatele principale

Răspuns complet la sfârșitul tratamentului94,4% (IC 95% 81–99), toate dozele15/15 la 1,75 mg/kg; urmărire mediană 10,0 luni

Durata răspunsului la 12 luni90% la 1,75 și la 2,0 mg/kgdurata mediană neatinsă

Doza recomandată pentru faza 21,75 mg/kg4 toxicități limitante de doză la 2,0 și 2,25 mg/kg; se evaluează și 1,5 mg/kg

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o rată mare de răspunsuri complete și siguranță gestionabilă. Ei propun evaluarea asocierii într-o populație mai mare. În analiza din 2024, studiul era mic, nerandomizat, cu urmărire scurtă, iar răspunsul a fost evaluat de investigator ¹³. O analiză actualizată, la o urmărire mediană de 26,6 luni, raportează răspuns complet la 97,2% ( 86–100) ³⁶. Nici actualizarea nu raportează decese legate de tratament ³⁶.^13,36

Siguranța

Evenimentele de grad 3–4 legate de medicament au apărut la 61%, mai ales neutropenia (36%). Toxicitățile limitante de doză au fost diareea și pneumonia de grad 3, neutropenia febrilă de grad 4 și hipopotasemia de grad 3. Nicio întrerupere nu a fost cauzată de ZV. Nu au existat evenimente de grad 5 legate de medicament.

MK-2140-002 (tumori solide metastatice)

Faza 2Meric-Bernstam F et al. Cancer Res Commun 2025;5(9):1664–1673Răspuns obiectiv, o dată la 3 săptămâni1% (IC 95% 0–8)

ClinicalTrials.gov · NCT04504916 ↗Meric-Bernstam F et al. Cancer Res Commun 2025;5(9):1664–1673 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă zilovertamab vedotin produce răspunsuri obiective la pacienții cu tumori solide metastatice tratate anterior.

Cum au lucrat

102 pacienți cu tumori metastatice: cancer mamar sau cancer mamar cu pozitivi și HER2-negativ. Au mai participat pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici nonscuamos, cancer ovarian rezistent la platină sau cancer pancreatic. Expresia nu a fost un criteriu de includere.

Studiu deschis, nerandomizat, cu două scheme. 70 de pacienți au primit ZV o dată la 3 săptămâni, cu doza inițială 2,5 mg/kg. Alți 32 l-au primit în zilele 1 și 8 ale ciclului de 3 săptămâni, cu doza inițială 1,75 mg/kg. Reducerile de doză pentru toxicitate au fost permise. Răspunsul a fost , în orb.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv după RECIST 1.1, evaluată central în orb.

Rezultatele principale

Răspuns obiectiv, o dată la 3 săptămâni1% (IC 95% 0–8%)un singur răspuns parțial, în cancerul mamar HR+/HER2-negativ

Răspuns obiectiv, de două ori la 3 săptămâni0%

Supraviețuirea fără progresie (mediană)2,3 luni (IC 95% 2,0–4,1) și 1,9 luni (IC 95% 1,7–2,1)supraviețuire globală mediană 8,3 și 5,5 luni

Expresia ROR1 în biopsii3 din 17 probe evaluabiletoți cei 3 fără răspuns

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că ZV a avut activitate antitumorală minimă și siguranță gestionabilă în aceste tumori solide. Ei consideră că dezvoltarea în continuare în aceste indicații nu este justificată. Sponsorul a oprit studiul ^6,28.⁶

Siguranța

Evenimentele legate de tratament au apărut la 83%: oboseală 29%, greață 28%, neuropatie periferică 8%. Întreruperea sau reducerea dozei a fost necesară la 31%, iar oprirea definitivă la 7%. Au existat 2 decese considerate posibil legate de tratament.

Administrare și farmacologie

administrare, doză în monoterapie, doză în asociere, timp de înjumătățire, expunere, model farmacocinetic, interacțiuni.

administrare	Se administrează în perfuzie intravenoasă, în ziua 1 a ciclurilor de 21 de zile.^1,17
doză în monoterapie	În faza 1 (waveLINE-001) s-au administrat 0,5–2,5 mg/kg la 3 săptămâni. acută și cumulativă au dus la regimul recomandat de 2,5 mg/kg la 3 săptămâni. Aceeași doză s-a folosit în waveLINE-004 și în cohorta A din waveLINE-006.^1,10,11
doză în asociere	Cu (waveLINE-007) s-au testat 1,75 mg/kg, 2,0 mg/kg și 2,25 mg/kg. a fost 1,75 mg/kg. În 2024, studiul înrola pacienți și la o doză mai mică, 1,5 mg/kg. Cu (waveLINE-003) s-au testat 1,5 mg/kg, 1,75 mg/kg și 2,0 mg/kg. Doza recomandată a fost tot 1,75 mg/kg. În waveLINE-010 și waveLINE-011 se folosește 1,75 mg/kg în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni, până la 6 cicluri.^13,14,16,18
timp de înjumătățire	ZV se elimină relativ repede. La pacienții cu boli hematologice, prin eliminare a fost de aproximativ 4 zile. Din acest motiv, ocuparea ridicată a nu se menține pe tot ciclul de 3 săptămâni. Studiul în tumori solide a trecut, printr-un amendament, la 1,75 mg/kg în zilele 1 și 8. În același studiu, la schema o dată la 3 săptămâni, anticorpul total a avut un timp de înjumătățire de 6,89 zile. Valorile au fost 4,19 zile pentru conjugatul total și 3,57 zile pentru liber.⁶
expunere	În grupul tratat o dată la 3 săptămâni (doză inițială 2,5 mg/kg), medie (0–504 h) a fost 6720 h·µg/mL pentru anticorpul total. Pentru conjugatul total a fost 4030 h·µg/mL, iar pentru MMAE liber 0,828 h·µg/mL. Administrarea fracționată (zilele 1 și 8) a dus la o expunere mai mare la conjugat pe intervalul de 3 săptămâni. și ASC pentru MMAE au fost mai mici.⁶
model farmacocinetic	Un model populațional cu trei analiți a descris bine datele din faza 1: MMAE conjugată cu anticorpul (acMMAE), anticorpul total și MMAE liber. MMAE apare pe două căi: desprinderea (eliberare imediată) și degradarea proteolitică a conjugatului (eliberare întârziată). Simulările modelului extrapolat la copii au stat la baza strategiei de dozare pediatrice. La aceeași doză pe kilogram, modelul estimează la copii o expunere la acMMAE comparabilă cu a adulților, fără concentrații mai mari de MMAE liber.⁷
interacțiuni	În studiul în tumori solide, doza a fost redusă la pacienții care primeau și un . Ei au primit 1,5 mg/kg în loc de 1,75 mg/kg.⁶

Ce nu am putut verifica

5 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Data și numărul deciziilor FDA de desemnare (medicament orfan, Fast Track) și statutul de medicament orfan în UE. Comunicatul Merck din 5.11.2020 menționează desemnările FDA de medicament orfan și Fast Track pentru limfomul cu celule de manta ¹⁹. Baza de date FDA a desemnărilor a cerut o verificare anti-robot și nu a putut fi consultată. Minutele PDCO din ianuarie 2023 marchează produsul „Orphan” ³⁵. Nu am găsit decizia de desemnare în registrul UE. O desemnare nu este o autorizație de punere pe piață. Ultima căutare: 18.10.2026.
Publicarea completă, într-o revistă cu evaluare colegială, a studiilor waveLINE-004, waveLINE-006, waveLINE-003 și waveLINE-007. Până la 18.10.2026, rezultatele acestor studii sunt numai rezumate de congres (EHA, ASH, ASCO), fără tabele complete de siguranță. Studiul waveLINE-004 s-a încheiat la 21.04.2026, fără rezultate postate în registru. Registrele prevăd evaluarea centrală a răspunsului, dar rezultatele ei nu sunt publicate. Ultima căutare: 18.10.2026.
Parametrii completi ai modelului farmacocinetic populațional, metabolizarea MMAE și interacțiunile medicamentoase măsurate pentru ZV. Timpii de înjumătățire separați sunt publicați numai din studiul în tumori solide. La bolile hematologice există doar valoarea aproximativă a conjugatului (~4 zile). Tabelele modelului populațional sunt în textul integral, cu acces restricționat. Reducerea dozei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4 este o regulă de protocol, nu o măsurare a interacțiunii. Ultima căutare: 18.10.2026.
Relația dintre nivelul de expresie a ROR1 și răspunsul clinic în limfoame. Studiile în limfoame nu au cerut expresia ROR1 la includere. Nu am identificat o analiză clinică validată expresie–răspuns. Există date preclinice dependente de expresie. Analiza exploratorie din tumorile solide nu a găsit o asociere, dar a inclus numai 17 probe evaluabile. Ultima căutare: 18.10.2026.
Rezultatele studiilor randomizate waveLINE-010, waveLINE-011 și ale fazei randomizate din waveLINE-003. Studiile recrutează încă (registrele la 18.10.2026). Finalizarea primară a waveLINE-010 este estimată pentru 2.07.2029. Ultima căutare: 18.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 18.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

81 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

afinitate: Puterea cu care un anticorp se leagă de ținta lui. O afinitate mare înseamnă o legătură strânsă și stabilă.
alopecie: Căderea părului.
analiză exploratorie: Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
anticorp himeric: Anticorp cu regiunile variabile, care recunosc ținta, provenite de la șoarece și cu regiunile constante umane.
anticorp monoclonal: Anticorp produs în laborator, din copii identice ale unei singure celule. Recunoaște o singură țintă.
anticorp umanizat: Anticorp obținut de la animal (de obicei șoarece) la care se înlocuiește cea mai mare parte a structurii cu secvențe umane, ca să fie mai bine tolerat.
anticorpi neutralizanți: Anticorpi care blochează direct activitatea unei ținte, de exemplu a unui virus sau a unui medicament biologic. Când apar împotriva unui medicament, îi pot reduce efectul.
antraciclină: Clasă de citostatice (de exemplu doxorubicina, daunorubicina, idarubicina) care se intercalează în ADN și inhibă topoizomeraza II; toxicitatea lor cardiacă crește cu doza cumulată.
apoptoză: Moarte celulară programată, declanșată de celula însăși, de exemplu după leziuni ale ADN-ului.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
cancer mamar triplu negativ: Cancer mamar fără receptori de estrogen și de progesteron și fără supraexpresie sau amplificare HER2.
CD20: Proteină de pe suprafața limfocitelor B, de la stadiul pre-B tardiv până la limfocitul B matur. Anticorpii anti-CD20 se leagă de ea.
cetoacidoză: Complicație acută a lipsei de insulină: corpii cetonici se acumulează și acidifică sângele; fără tratament poate fi letală.
clasificarea Lugano: Criterii standard de evaluare a răspunsului la tratament în limfoame, pe baza CT și PET-CT.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
conjugat anticorp–medicament (ADC): Medicament format dintr-un anticorp care recunoaște o țintă de pe celula tumorală, legat chimic de un medicament citotoxic (încărcătura), pe care îl duce direct la celulă.
control al bolii: Procentul pacienților la care boala s-a redus sau a rămas stabilă la evaluarea imagistică.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
deleție 17p / mutație TP53: Pierderea brațului scurt al cromozomului 17, unde se află gena TP53, sau mutația acestei gene; în leucemia limfocitară cronică, marchează un prognostic nefavorabil sub chimioimunoterapie.
desemnarea Fast Track: Statut acordat de FDA unui medicament pentru o boală gravă cu nevoie nesatisfăcută; permite contacte mai dese cu agenția și depunerea dosarului pe părți.
doza recomandată pentru faza 2 sau 3: Doza aleasă la sfârșitul unei etape de studiu pentru etapa următoare, pe baza siguranței și a activității observate.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
efect de vecinătate: Distrugerea celulelor tumorale din jur de către încărcătura care iese din celula-țintă și trece prin membrane, inclusiv a celulelor fără țintă (în engleză, bystander effect).
endozom: Veziculă formată din membrana celulei, prin care substanțele preluate de la suprafață intră în celulă.
epitop: Porțiunea scurtă dintr-un antigen pe care o recunoaște efectiv un limfocit T sau un anticorp.
ERK1/2 (pERK): Enzime activate de MEK1/2 prin fosforilare; ERK fosforilat (pERK) arată că semnalul din calea MAPK este activ.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
glucocorticoid: Hormon steroid produs de corticosuprarenală (cortizolul) sau medicament cu efect similar (dexametazona). Reglează metabolismul și răspunsul la stres.
hematogone: Precursori normali, timpurii, ai limfocitelor B din măduva osoasă.
hipopotasemie: Concentrație prea mică a potasiului în sânge. Poate perturba ritmul inimii și funcția mușchilor.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IgG1: Subclasă de imunoglobulină G care leagă bine receptorii Fcγ activatori și complementul; este izotipul multor anticorpi terapeutici.
indicele prognostic internațional (IPI): Scor de risc al limfoamelor agresive, calculat din vârstă, stadiu, LDH, starea generală și numărul localizărilor extraganglionare.
inhibitor al căii receptorului celulei B (inhibitor BTK): Medicament care blochează semnalul de supraviețuire al limfocitului B, de exemplu prin tirozin-kinaza Bruton (BTK), ca ibrutinib sau acalabrutinib.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
internalizare: Preluarea în interiorul celulei a complexului format de anticorp și receptorul lui, într-o veziculă numită endozom.
încărcătură: Medicamentul citotoxic transportat de anticorp într-un conjugat anticorp–medicament (în engleză, payload).
limfom cu celule de manta: Limfom non-Hodgkin cu celule B, de obicei cu translocația t(11;14) și supraexprimarea ciclinei D1; evoluează adesea cu recidive repetate.
limfom de zonă marginală: Limfom cu celule B, de obicei cu evoluție lentă, care pornește din zona marginală a foliculilor limfatici (splină, ganglioni, mucoase).
limfom difuz cu celule B mari de tip centru germinativ (GCB): Subtip al limfomului difuz cu celule B mari, după celula de origine din centrul germinativ al ganglionului.
limfom folicular: Limfom cu celule B, de obicei cu evoluție lentă, care pornește din centrii germinativi ai foliculilor limfatici.
linker: Legătura chimică dintre anticorp și încărcătură. Un linker clivabil se rupe în celulă, de exemplu sub acțiunea enzimelor din lizozom, și eliberează încărcătura.
lizozom: Compartiment al celulei care conține enzime digestive. În lizozom se rupe linkerul clivabil al multor conjugate.
medicament de investigație: Medicament care nu are încă autorizație de punere pe piață. Se administrează în studii clinice sau prin programe de acces extins.
medicament orfan: Statut acordat unui medicament pentru o boală rară, care îi aduce sprijin de reglementare și o perioadă de exclusivitate pe piață.
microtubuli: Filamente formate din tubulină, din care se construiește fusul de diviziune. Medicamentele care îi perturbă opresc celula în mitoză.
MMAE (monometil auristatina E): Încărcătură citotoxică a conjugatelor de tip „vedotin”. Se leagă de tubulină, oprește diviziunea celulară și duce la apoptoză.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
neuropatie periferică: Leziune a nervilor periferici, cu amorțeli, furnicături, durere sau slăbiciune, mai ales la mâini și picioare.
neutrofil: Celulă albă din sânge, prima care ajunge la locul unei infecții sau al unei inflamații.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
neutropenie febrilă: Febră la un pacient cu un număr foarte scăzut de neutrofile. Este o urgență, din cauza riscului de infecție gravă.
NF-κB: Factor de transcripție care pornește gene de supraviețuire și de inflamație. Inhibitorul lui, IκB-α, îl ține inactiv.
plan de investigație pediatrică (PIP): Plan aprobat de EMA care stabilește ce studii la copii trebuie făcute pentru un medicament nou; nu este o autorizație de punere pe piață.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
profilaxie primară: Tratament preventiv început înainte de prima complicație (de exemplu, înaintea primei infecții grave).
proteină oncofetală: Proteină exprimată în dezvoltarea embrionară, aproape absentă la adult și reapărută pe celulele tumorale.
R-CHOP: Schema standard de primă linie în limfomul difuz cu celule B mari: rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison.
R-CHP: Schema R-CHOP fără vincristină (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, prednison), la care se adaugă un conjugat cu MMAE.
R-GemOx: Schemă cu rituximab, gemcitabină și oxaliplatină, folosită în limfoamele B recidivate la pacienții care nu pot primi transplant.
raport medicament–anticorp (DAR): Numărul mediu de molecule de încărcătură legate de un anticorp (în engleză, drug-to-antibody ratio).
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
reacție legată de perfuzie: Reacție (febră, frisoane, înroșire, scăderea tensiunii) care apare în timpul unei perfuzii sau la scurt timp după ea.
receptori hormonali (HR): Receptorii pentru estrogen (ER) și progesteron (PgR) din celula tumorală. Tumorile cu receptori hormonali pozitivi pot fi tratate cu hormonoterapie.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
ROR1: Receptor de pe membrana celulei, activ în viața embrionară și redus la adult, prezent pe celulele multor limfoame și leucemii B.
schema 3 + 3: Schemă de creștere a dozei în studiile de fază 1: câte 3 pacienți pe doză, extinși la 6 dacă unul are o toxicitate limitantă de doză.
sindrom de liză tumorală: Eliberarea bruscă în sânge a conținutului celulelor tumorale distruse (potasiu, fosfor, acid uric), care poate produce insuficiență renală și aritmii.
sindrom Richter (transformare Richter): Transformarea leucemiei limfocitare cronice într-un limfom agresiv, de obicei limfom difuz cu celule B mari.
stadializarea Ann Arbor: Clasificarea extensiei limfoamelor în stadiile I–IV, după regiunile ganglionare și organele atinse.
studiu de fază 1/2: Studiu care combină două etape: prima testează siguranța și stabilește doza, a doua urmărește primele semne de activitate la un grup mai mare de pacienți.
substudiu (într-un studiu-platformă): Parte a unui studiu-platformă, cu protocol comun, în care se testează o anumită asociere de tratamente.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
terapie CAR-T: Tratament cu limfocite T ale pacientului, modificate genetic în laborator ca să recunoască o țintă de pe celula tumorală.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
topoizomeraza II: Enzimă care taie temporar ambele catene ale ADN-ului ca să le poată separa la copiere, apoi le reface; forma IIβ predomină în celulele care nu se divid, inclusiv în inimă.
toxicitate limitantă de doză: Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.
Wnt5a: Proteină-semnal din familia Wnt care se leagă de ROR1 și activează căi de semnalizare fără β-catenină.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

40 de surse.

Wang ML, Barrientos JC, Furman RR, et al. Zilovertamab Vedotin Targeting of ROR1 as Therapy for Lymphoid Cancers. NEJM Evid. 2022;1(1):EVIDoa2100001. PubMed ↗ · DOI 10.1056/EVIDoa2100001
Vaisitti T, Arruga F, Vitale N, et al. ROR1 targeting with the antibody-drug conjugate VLS-101 is effective in Richter syndrome patient-derived xenograft mouse models. Blood. 2021;137(24):3365-3377. PubMed ↗ · DOI 10.1182/blood.2020008404
Jiang VC, Liu Y, Jordan A, et al. The antibody drug conjugate VLS-101 targeting ROR1 is effective in CAR T-resistant mantle cell lymphoma. J Hematol Oncol. 2021;14(1):132. PubMed ↗ · DOI 10.1186/s13045-021-01143-w
Kipps TJ. ROR1: an orphan becomes apparent. Blood. 2022;140(14):1583-1591. PubMed ↗ · DOI 10.1182/blood.2021014760
Mian YA, Widhopf GF II, Vo TT, Jessen K, Rassenti LZ, Kipps TJ. Development of Cirmtuzumab Antibody-Drug Conjugates (ADCs) Targeting Receptor Tyrosine Kinase-like Orphan Receptor 1 (ROR1). Blood. 2018;132(Suppl 1):1862 (rezumat de congres ASH). Blood (rezumat ASH) ↗ · DOI 10.1182/blood-2018-99-119447
Meric-Bernstam F, Gutierrez M, Sanz-Garcia E, et al. Phase 2 Study of Zilovertamab Vedotin in Participants with Metastatic Solid Tumors. Cancer Res Commun. 2025;5(9):1664-1673. PubMed ↗ · DOI 10.1158/2767-9764.CRC-25-0019
Zweers TJ, Lommerse J, van Maanen E, Chatterjee MS. A Sequential Population Pharmacokinetic Model of Zilovertamab Vedotin in Patients with Hematologic Malignancies Extrapolated to the Pediatric Population. Clin Pharmacokinet. 2024;63(10):1489-1499. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s40262-024-01429-5
Spurgeon S, Mei M, Barr PM, et al. P1200: Zilovertamab vedotin (MK-2140) in relapsed or refractory (R/R) non-Hodgkin lymphoma (NHL): updated results from the phase 1 waveLINE-001 study. HemaSphere. 2023;7(Suppl):e54506b2 (rezumat de congres EHA 2023). Europe PMC (rezumat EHA) ↗ · DOI 10.1097/01.HS9.0000971696.54506.b2
Ozcan M, Song Y, Tae Lee S, et al. P1144: Phase 2 waveLINE-004 study: zilovertamab vedotin (MK-2140) in relapsed/refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). HemaSphere. 2023;7(Suppl):e03345ef (rezumat de congres EHA 2023). Europe PMC (rezumat EHA) ↗ · DOI 10.1097/01.HS9.0000971472.03345.ef
Norasetthada L, Diaz J, Lv F, et al. Updated Results from the Phase 2 Waveline-004 Study of Zilovertamab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Blood. 2024;144(Suppl 1):1738 (rezumat de congres ASH). Blood (rezumat ASH) ↗ · DOI 10.1182/blood-2024-201522
Glimelius I, Kim WS, Paszkiewicz-Kozik E, et al. Zilovertamab Vedotin Monotherapy for Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma: Cohort A of the Multicenter, Open-Label, Phase 2 Waveline-006 Study. Blood. 2024;144(Suppl 1):4405 (rezumat de congres ASH). Blood (rezumat ASH) ↗ · DOI 10.1182/blood-2024-205897
Paszkiewicz-Kozik E, Moreira C, Turgut M, et al. Zilovertamab Vedotin in Combination with Nemtabrutinib for Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma: Cohort C of the Open-Label, Phase 2 Waveline-006 Study. Blood. 2024;144(Suppl 1):3025 (rezumat de congres ASH). Blood (rezumat ASH) ↗ · DOI 10.1182/blood-2024-205985
Ozcan M, Gonzalez Barca E, Kim TM, et al. Waveline-007: Dose Escalation and Confirmation, and Efficacy Expansion Trial of Zilovertamab Vedotin in Combination with Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone Plus Rituximab in Patients with Diffuse Large B Cell Lymphoma. Blood. 2024;144(Suppl 1):578 (rezumat de congres ASH). Blood (rezumat ASH) ↗ · DOI 10.1182/blood-2024-200271
Armand P, Lee ST, Jurczak W, et al. WaveLINE-003: Phase 2/3 trial of zilovertamab vedotin plus standard of care in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):7005 (rezumat de congres ASCO; citit prin metadatele Crossref). J Clin Oncol (rezumat ASCO) ↗ · DOI 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.7005
Armand P, Lee ST, Jurczak W, et al. Phase 2/3 trial of zilovertamab vedotin plus standard of care in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: Updated analysis of waveLINE-003. Blood. 2025;146(Suppl 1):3745 (rezumat de congres ASH). Blood (rezumat ASH) ↗ · DOI 10.1182/blood-2025-3745
Gollard R, Flynn J, Reddy N, Yusuf RZ, Al-Janadi A. Zilovertamab vedotin plus R-CHP versus R-CHOP for first-line treatment of diffuse large B-cell lymphoma: The phase 3 waveLINE-010 study. Blood. 2025;146(Suppl 1):5479 (rezumat de congres, design; prezentat inițial la ASCO 2025, J Clin Oncol 2025;43(16_suppl):TPS7092). Blood (rezumat de design) ↗ · DOI 10.1182/blood-2025-5479
ClinicalTrials.gov. NCT06717347 — A Randomized, Open-Label, Multicenter, Phase 3 Study of Zilovertamab Vedotin (MK-2140) in Combination With R-CHP Versus R-CHOP in Participants With Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma (waveLINE-010); EU CT 2024-515566-13-00. Prima consultare 14.10.2026 (versiunea din 25.09.2026), reverificat 18.10.2026 (versiunea din 16.10.2026). ClinicalTrials.gov ↗
Topp MS, Wang G, Patel P, Yusuf RZ, Lavie D. Zilovertamab vedotin plus R-CHP versus polatuzumab vedotin plus R-CHP as first-line therapy in participants with germinal center B-cell diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): The randomized, open-label, Phase 2 waveLINE-011 Study. Blood. 2025;146(Suppl 1):5480 (rezumat de congres, design). Blood (rezumat de design) ↗ · DOI 10.1182/blood-2025-5480
Merck & Co. Merck to Acquire VelosBio. Comunicat de presă, 5.11.2020. comunicat Merck ↗
Agenția Europeană a Medicamentului. Plan de investigație pediatrică EMEA-003257-PIP01-22, zilovertamab vedotin (pulbere pentru soluție perfuzabilă, administrare intravenoasă); decizia P/0130/2023 din 13.04.2023. EMA ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03833180 — A Study of Zilovertamab Vedotin (MK-2140) (VLS-101) in Participants With Hematologic Malignancies (MK-2140-001); început 14.03.2019, încheiat. ClinicalTrials.gov ↗
Li F, Emmerton KK, Jonas M, et al. Intracellular Released Payload Influences Potency and Bystander-Killing Effects of Antibody-Drug Conjugates in Preclinical Models. Cancer Res. 2016;76(9):2710-2719. PubMed ↗ · DOI 10.1158/0008-5472.CAN-15-1795
Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(4):351-363. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa2115304
Gil'deeva GN, Kudlai DA, Luk'yanov SV. [The mechanisms of action of rituximab]. Eksp Klin Farmakol. 2015;78(12):51-56. PubMed ↗
Smith CM, Watts B, Evans K, et al. Preclinical evaluation of the ROR1-targeting antibody-drug conjugates zilovertamab vedotin and VLS-211 against B-cell ALL patient-derived xenografts. HemaSphere. 2026;10(7):e70438. PubMed ↗ · DOI 10.1002/hem3.70438
Kang HJ, Berlanga P, Campbell-Hewson Q, et al. Abstract CT119: Zilovertamab vedotin in pediatric and young adult hematologic malignancies or solid tumors: Phase 1/2 LIGHTBEAM-U01A study. Cancer Res. 2025;85(8_Suppl_2):CT119 (rezumat de congres AACR, design). Cancer Research (rezumat AACR) ↗ · DOI 10.1158/1538-7445.AM2025-CT119
ClinicalTrials.gov. NCT05139017 — A Phase 2/3 Multicenter, Open-label, Randomized, Active-Control Study of Zilovertamab Vedotin (MK-2140) in Combination With Standard of Care in Participants With Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (waveLINE-003); EU CT 2022-502646-27-00. Actualizat 15.10.2026, consultat 18.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04504916 — A Study of Zilovertamab Vedotin (MK-2140/VLS-101) in Participants With Solid Tumors (MK-2140-002); oprit (motiv declarat: „Business reasons”), încheiat 12.06.2023. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. Studiile înregistrate cu intervenția „zilovertamab vedotin” (NCT05144841, NCT05406401, NCT05458297, NCT06395103, NCT06890884): denumiri, faze, stare și date de început. Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Peng H. Perspectives on the development of antibody-drug conjugates targeting ROR1 for hematological and solid cancers. Antib Ther. 2021;4(4):222-227. PubMed ↗ · DOI 10.1093/abt/tbab023
Choi MY, Widhopf GF II, Ghia EM, et al. Phase I Trial: Cirmtuzumab Inhibits ROR1 Signaling and Stemness Signatures in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. Cell Stem Cell. 2018;22(6):951-959.e3. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.stem.2018.05.018
Balakrishnan A, Goodpaster T, Randolph-Habecker J, et al. Analysis of ROR1 Protein Expression in Human Cancer and Normal Tissues. Clin Cancer Res. 2017;23(12):3061-3071. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.CCR-16-2083
Sun MMC, Beam KS, Cerveny CG, et al. Reduction-alkylation strategies for the modification of specific monoclonal antibody disulfides. Bioconjug Chem. 2005;16(5):1282-1290 (chimia cuplării la cisteinele dintre lanțuri, pe alt conjugat). PubMed ↗ · DOI 10.1021/bc050201y
U.S. Food and Drug Administration. openFDA, Drugs@FDA: căutarea substanței active „zilovertamab”; fără rezultat („No matches found”). Consultat 18.10.2026. openFDA ↗
Agenția Europeană a Medicamentului, Comitetul pediatric (PDCO). Minutes of the PDCO meeting, 17–20 January 2023 (EMA/PDCO/51475/2023), secțiunea 3.1.4: Zilovertamab vedotin – Orphan – EMEA-003257-PIP01-22. Citit numai extrasul indexat. EMA (minute PDCO) (PDF) ↗
Ladetto M, Lavie D, Kim TM, Gonzalez Barca E, et al. Phase 2 trial of zilovertamab vedotin in combination with cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone plus rituximab in diffuse large B-cell lymphoma: Updated analysis of waveline-007. Blood. 2025;146(Suppl 1):5516 (rezumat de congres ASH; citit prin metadatele Crossref). Blood (rezumat ASH) ↗ · DOI 10.1182/blood-2025-5516
Baxter Healthcare. Cyclophosphamide for injection: prescribing information (DailyMed, setid 591d9955-3d9c-4cdc-a308-2f1288376b9f), secțiunea 12.1 Mechanism of Action. Consultat 18.10.2026. DailyMed ↗
Pfizer. Doxorubicin hydrochloride injection: prescribing information (DailyMed, setid 1fd148fb-0fbc-4b6f-b790-23546fb46a71), secțiunea 12.1 Mechanism of Action. Consultat 18.10.2026. DailyMed ↗
Mylan Pharmaceuticals. Prednisone tablets: prescribing information (DailyMed, setid fec09050-5ac2-451b-a2b9-5a21b2def212), secțiunile Description și Clinical Pharmacology. Consultat 18.10.2026. DailyMed ↗
Timmermans S, Souffriau J, Libert C. A General Introduction to Glucocorticoid Biology. Front Immunol. 2019;10:1545. PubMed ↗ · DOI 10.3389/fimmu.2019.01545