← Studii clinice în RomâniaMedicament aflat în studii clinice · fișă științifică

zipalertinib

Cunoscut și ca: TAS6417, CLN-081

Clasa: inhibitor ireversibilȚinta: receptorul factorului de creștere epidermal

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Zipalertinib (TAS6417, CLN-081) este un al ^1,4. Are o structură pirolopirimidinică, diferită de a celorlalți inhibitori EGFR ⁴. Este proiectat să blocheze receptorul cu ale EGFR și să afecteze mai puțin din piele și intestin ^1,2,4.

Zipalertinib se leagă covalent de cisteina 797 din al EGFR ^2,3. Mutația conferă rezistență în modelele celulare testate ³.

Potrivit companiilor, zipalertinib este încă experimental: nu este autorizat de nicio agenție ^16,23. Baza Drugs@FDA nu conține zipalertinib ²⁵. FDA evaluează o cerere de autorizare pentru boala local avansată sau metastatică cu inserții în exonul 20 ale EGFR ^16,23. Cererea privește pacienții tratați anterior cu platină, cu sau fără amivantamab ^16,23. Data-țintă a deciziei este 27.02.2027 ^16,23. În UE, zipalertinib nu apare în lista EMA a cererilor în evaluare publicată la 09.10.2026 ²⁴.

Zipalertinib este dezvoltat în cancerul pulmonar fără celule mici cu inserții în exonul 20 ale EGFR sau cu alte ^10,11,12,13:

după chimioterapie cu platină, în boala avansată (REZILIENT1) ¹⁰;
în cohorte speciale (REZILIENT2) ¹¹;
în prima linie, asociat chimioterapiei (REZILIENT3) ¹²;
, după rezecția completă a tumorii (REZILIENT4). Centrele din România sunt în „De reținut” ¹³.

Clasa terapeutică	inhibitor ireversibil (covalent) de tirozin-kinază al EGFR, selectiv pentru mutațiile prin inserție în exonul 20 (moleculă mică, administrată oral)
Ținta	receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) mutant, în special cu inserții în exonul 20 ale EGFR (prescurtat EGFR ex20ins). În modele preclinice, zipalertinib inhibă și mutațiile clasice, mutațiile rare G719X, L861Q, S768I și variantele cu T790M ². Se leagă covalent de cisteina 797 din situsul de legare a ATP al domeniului kinazic ^2,3. Cruță în mare măsură EGFR normal (de tip sălbatic), selectivitate demonstrată preclinic ².
Dezvoltat de	Taiho Pharmaceutical (Japonia, grupul Otsuka) a descoperit molecula sub codul TAS6417 ^1,16. Cullinan Pearl, companie a Cullinan Oncology (azi Cullinan Therapeutics), a dezvoltat-o clinic sub codul CLN-081 ^14,16. În 2022, Taiho a anunțat acordul de achiziție a Cullinan Pearl ¹⁴. Acordul prevedea 275 de milioane USD în avans și până la 130 de milioane USD la reperele de reglementare ¹⁴. Cullinan a păstrat dezvoltarea comună în SUA, cu costuri și profit împărțite în mod egal ¹⁴. Drepturile pentru China Mare fuseseră licențiate în 2020 către Zai Lab ¹⁴. Taiho Oncology și Taiho Pharmaceutical conduc dezvoltarea, în colaborare cu Cullinan în SUA ^14,16. Comercializarea planificată respectă drepturile teritoriale ale partenerilor ¹⁴.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

În România recrutează studiul de fază 3 REZILIENT4: zipalertinib , față de ¹³. Studiul ¹³:
- include pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici predominant nonscuamos, stadiul IB–IIIA (și IIIB prin N2), AJCC ediția a 9-a, după rezecție completă ¹³;
- cere ale sau alte mutații rare (G719X, L861Q, S768I). Este nevoie de o testare EGFR care detectează și mutațiile rare ¹³;
- permite chimioterapia adjuvantă pe bază de platină, până la 4 cicluri. Exclude tratamentul , radioterapia și rezecția atipică singură ¹³;
- are 7 centre, în București, Florești (Cluj), Ovidiu, Ploiești, Satu Mare și Timișoara. La 13.10.2026 recrutau Institutul Oncologic București, Ovidius Clinical Hospital și Oncocenter Timișoara. Celelalte patru centre nu începuseră recrutarea ¹³.
Studiul de fază 3 REZILIENT3 a avut patru centre în România: Cluj-Napoca, Craiova, Suceava și Timișoara ¹². Studiul nu mai înrolează pacienți ¹².
În boala avansată după platină, eficacitatea provine din studii fără braț de control: rata de răspuns a fost 35,2% în faza 2b ⁵. Companiile au anunțat că REZILIENT3 și-a atins criteriul principal în prima linie, la analiza intermediară ¹⁹. Beneficiul în tratamentul adjuvant nu este cunoscut: este exact ce testează REZILIENT4 ¹³.
Efectele frecvente sunt cutanate (erupție, ), diareea și anemia ^4,5. de grad ≥ 3 a apărut la 2,5% în faza 2b ⁵. a dus la un deces în cohorta C, potrivit comunicatului companiei ¹⁸. Nu există încă un prospect autorizat cu reguli de monitorizare.
În studii, zipalertinib se administrează oral, de două ori pe zi ^4,5. Efectul alimentelor și interacțiunile medicamentoase (CYP, transportori) se studiază în ^10,11. Nu am identificat rezultate publicate ale acestora ^10,11.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: Zipalertinib comparativ cu placebo după rezecția completă a tumorii în cancerul pulmonar fără celule mici incipient cu mutații EGFR rare

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică sintetică, formula C23H20N6O, masa moleculară 396,4 g/mol. Denumire chimică (IUPAC): N-[(8S)-4-amino-6-metil-5-chinolin-3-il-8,9-dihidropirimido[5,4-b]indolizin-8-il]prop-2-enamidă. ⁹
nucleu chimic: Schelet pirolopirimidinic, diferit de nucleele chinazolinice și pirimidinice ale celorlalți inhibitori pentru inserțiile din exonul 20. Autorii consideră că acest schelet poate explica, în parte, profilul distinct de selectivitate al moleculei. ^4,7,2
grupare reactivă și legare: Grupare (prop-2-enamidă) care se leagă covalent de cisteina 797 a EGFR. Legarea este ireversibilă. Mutația o împiedică. ^9,2,3
formulare: Comprimate orale, în studiul de fază 3 REZILIENT4, cu identic ca aspect. ¹³

Mecanismul, pas cu pas

zipalertinib (medicamentul studiat) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

pot activa EGFR permanent, fără ligand ⁶. Semnalul susține creșterea și supraviețuirea celulei tumorale ⁶.
Zipalertinib, luat oral, pătrunde în celulă și ocupă al kinazei EGFR ^2,6. Gruparea acrilamidă formează o , ireversibilă, cu cisteina 797 ^2,9. Astfel inhibă kinaza ².
, zipalertinib inhibă EGFR mutant mai puternic decât ^1,2. Așa se urmărește o fereastră terapeutică mai largă ².
In vitro, zipalertinib scade EGFR și semnalul și ERK din aval ^1,2. Acest semnal susține proliferarea și supraviețuirea celulei ^1,2.
În culturi celulare se activează 3/7, iar celulele dependente de EGFR mutant intră în ^1,2. În modele animale, tumorile regresează ^1,2.
La pacienți, zipalertinib a produs răspunsuri tumorale după chimioterapie cu platină ^4,5. Răspunsurile intracraniene sunt date preliminare de congres ⁷.
Mutația C797S înlocuiește cisteina de legare și conferă rezistență în culturi celulare ³. La un pacient, a fost detectată după 8 luni de tratament, odată cu progresia bolii ⁸.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Zipalertinib inhibă kinaza EGFR în celula tumorală: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus ².
Derivații de platină (cisplatină, carboplatină) se leagă de ADN, îl lezează și duc la apoptoza celulei tumorale ²⁷. În REZILIENT3, ambele brațe primesc 4 cicluri de carboplatină sau cisplatină, cu pemetrexed, în prima linie ^6,12.
Pemetrexed este un care inhibă enzimele sintezei de nucleotide, între care ²⁸. În REZILIENT3 se dă cu o platină în ambele brațe și continuă după cele 4 cicluri de platină ^6,12.

Ținta și dovezile preclinice

reprezintă aproximativ 4–10% dintre mutațiile din cancerul pulmonar fără celule mici ⁶. Ele schimbă conformația receptorului și legarea inhibitorilor în ⁶. Sunt diferite structural de delețiile din exonul 19 și de mutația L858R ^4,6. Majoritatea răspund slab la inhibitorii EGFR de generația 1 și 2 ². Excepția este A763_Y764insFQEA, sensibilă la inhibitorii aprobați ².

Inhibitorii dezvoltați anterior pentru aceste inserții (mobocertinib, poziotinib) produc frecvent erupție cutanată și diaree ^4,2. Autorii pun aceste efecte pe seama ferestrei terapeutice înguste dintre inhibarea EGFR mutant și a ^4,2. Spre deosebire de mulți dintre ei, zipalertinib a avut, în modelele testate, activitate minimă sau absentă asupra celorlalți receptori ². Activitatea a fost minimă sau absentă și asupra HER2 cu inserții în exonul 20 ².

În celulele modificate să exprime EGFR uman, TAS6417 a inhibat variantele cu inserții în exonul 20 mai puternic decât EGFR normal ¹. Efectele asupra semnalului și asupra au fost măsurate în linii de cancer pulmonar fără celule mici cu aceste inserții (pașii 4 și 5) ¹. În modelele animale, TAS6417 a produs regresii tumorale marcate: într-un model modificat genetic și într-un ¹. Într-un model de implantare pulmonară la șoarece, a prelungit supraviețuirea, cu toleranță bună ¹.

Pe un panel mai larg de mutații EGFR, TAS6417 a fost ²:

activ pe delețiile din exonul 19 și pe L858R ²;
foarte activ pe celulele cu ²;
activ pe mutațiile rare G719X, L861Q și S768I ².

Indicele de selectivitate este raportul dintre concentrația care inhibă EGFR normal și cea care inhibă EGFR mutant ². La inserțiile din exonul 20, indicii TAS6417 au fost mai mari decât ai poziotinib și osimertinib ². a fost de 3 nmol/L în celulele BID007 (A763_Y764insFQEA) și de 21 nmol/L în celulele BID019 (N771_H772insH) ². La șoarece, 200 mg/kg/zi nu au scăzut greutatea corporală ². În același experiment, poziotinib a produs erupție cutanată extinsă și scădere ponderală ².

Toate clonele Ba/F3 cu inserții în exonul 20 devenite rezistente la CLN-081 au avut EGFR ³. Inhibitorul HSP90 pimitespib a indus apoptoză în aceste celule ³. Un raport de caz din 2026 descrie ceea ce autorii consideră prima detectare clinică a C797S după zipalertinib ⁸. Mutația a apărut în , cu de 0,05%, fără biopsie tisulară la progresie ⁸. Rolul ei cauzal nu a fost demonstrat separat ⁸.

Răspunsurile intracraniene din cohorta C a REZILIENT2 (vezi „Studii publicate”) sugerează activitate în sistemul nervos central ^7,18. Ele nu măsoară penetrarea moleculei ⁷. Concentrațiile din nu sunt publicate ⁷.

Profilul de siguranță cunoscut

erupție cutanată și uscăciunea pielii, paronichie, diaree și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

REZILIENT1, faza 1/2a (73 de pacienți, toate dozele)⁴

Erupție cutanată80%
Paronichie32%
Diaree30%
Anemie19% · grad 3–4: 10% · grad ≥ 3

REZILIENT1, faza 2b (100 mg de două ori pe zi): numai efectele legate de tratament de grad ≥ 3⁵

Anemie de grad ≥ 37%
Pneumonită de grad ≥ 32,5%
Erupție cutanată de grad ≥ 32,5%
Diaree de grad ≥ 32%
Creșterea ALT de grad ≥ 32%
Scăderea trombocitelor de grad ≥ 32%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Erupție cutanată și uscăciunea pielii

În faza 1/2a, erupția cutanată legată de tratament a apărut la 80% dintre pacienți. Dintre aceștia, gradul 1 a fost la 70%, gradul 2 la 28% și gradul 3 la 2%. La doze ≤ 100 mg de două ori pe zi nu a apărut grad ≥ 3.
S-a tratat cu îngrijiri obișnuite: antibiotice și/sau corticosteroizi topici, mai rar antibiotice orale, antihistaminice sau corticosteroizi sistemici.
În faza 2b, erupția legată de tratament de grad ≥ 3 a apărut la 2,5%.^4,5

Paronichie

Faza 1/2a: 32% (orice grad).⁴

Diaree

Faza 1/2a: diaree la 30%, gradul 3 la 9% dintre aceștia, numai la 150 mg. Profilaxia antidiareică nu a fost necesară.
Faza 2b: diaree de grad ≥ 3 legată de tratament la 2%.^4,5

Anemie și alte citopenii

Faza 1/2a: anemie la 19%, de grad ≥ 3 la 10%. A fost singurul efect de grad ≥ 3 cu frecvență ≥ 5%.
Faza 2b: anemie de grad ≥ 3 legată de tratament la 7% și scăderea trombocitelor de grad ≥ 3 la 2%.^4,5

Pneumonită / boală pulmonară interstițială

Faza 1/2a: 4 cazuri de considerate posibil legate de tratament, cu 2 opriri definitive din această cauză.
Faza 2b: pneumonită de grad ≥ 3 legată de tratament la 2,5%.
Cohorta C din REZILIENT2: potrivit comunicatului companiei, de grad ≥ 3 la 2 pacienți, dintre care un deces.
Istoricul de pneumonită sau boală interstițială este criteriu de excludere în studii, inclusiv în REZILIENT4.^4,5,18,13

Toxicitate hepatică

Faza 1/2a: 2 opriri definitive din cauza toxicității hepatice.
Faza 2b: creșterea ALT de grad ≥ 3 legată de tratament 2%.^4,5

Autorizări de punere pe piață

Fără autorizare de punere pe piață.

La data verificării (18.10.2026) nu am găsit nicio autorizare de punere pe piață pentru acest medicament. Accesul are loc de regulă prin studii clinice. În anumite situații pot exista programe de acces compasional sau alte mecanisme autorizate; disponibilitatea și condițiile se verifică individual cu medicul și autoritățile competente.

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

18 etape, 2018–2026.

2018
1. 08.2018Taiho publică descrierea a TAS6417, inhibitor orientat spre inserțiile din exonul 20 (Molecular Cancer Therapeutics)¹
2019
1. 10.2019Începe REZILIENT1 (NCT04036682), primul la om, sponsorizat de Cullinan Pearl. Include pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici cu ale EGFR, tratați anterior cu platină^10,4
2. 11.2019Publicarea profilului larg de activitate pe mutațiile EGFR (clasice, , mutații rare, inserții în exonul 20) în Molecular Cancer Research²
2020
1. Cullinan Pearl licențiază drepturile pentru China Mare către Zai Lab¹⁴
2022
1. 01.2022Desemnarea „” de la FDA pentru cancerul pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic cu inserții în exonul 20 ale EGFR. Indicația vizată: după chimioterapie cu platină¹⁵
2. 05.2022Taiho anunță acordul pentru achiziția Cullinan Pearl, cu închidere prevăzută în trimestrul al doilea din 2022. Cullinan păstrează dezvoltarea comună în SUA¹⁴
2023
1. 06.2023Publicarea rezultatelor de fază 1/2a din REZILIENT1 în Journal of Clinical Oncology (73 de pacienți)⁴
2. 07.2023Începe studiul de fază 2b REZILIENT2 (NCT05967689). Are cohorte după tratament țintit pentru inserțiile din exonul 20, în prima linie, cu metastaze cerebrale active și cu alte ¹¹
3. 12.2023Începe studiul de fază 3 REZILIENT3 (NCT05973773): zipalertinib plus chimioterapie față de chimioterapia singură, în prima linie. Actualizarea registrului din iulie 2026 raportează 285 de pacienți înrolați^12,6
2024
1. 10.2024EMA acordă derogarea de la pentru cancerul pulmonar fără celule mici (cerere Taiho Pharma Netherlands)²¹
2025
1. 06.2025Rezultatele de fază 2b din REZILIENT1 (100 mg de două ori pe zi) sunt prezentate la ASCO 2025 și publicate în Journal of Clinical Oncology^5,16
2. 09.2025La WCLC 2025 sunt prezentate cohorta după amivantamab din REZILIENT1 și cohorta D (mutații EGFR rare, fără inserții în exonul 20) din REZILIENT2¹⁷
3. 10.2025La ESMO 2025 este prezentată cohorta C (metastaze cerebrale active) din REZILIENT2¹⁸
4. 12.2025Începe studiul de fază 3 REZILIENT4 (NCT07128199): zipalertinib față de după rezecția completă. Sunt estimați 360 de pacienți¹³
2026
1. 04.2026FDA acceptă cererea de autorizare () pentru boala local avansată sau metastatică cu inserții în exonul 20 ale EGFR. Cererea privește pacienții tratați anterior cu platină, cu sau fără amivantamab. Data-țintă a deciziei este 27.02.2027^16,23
2. 08.2026Companiile anunță că REZILIENT3 și-a atins criteriul principal () la analiza intermediară planificată¹⁹
3. 09.2026Rezultatele intermediare ale REZILIENT3 sunt prezentate la WCLC 2026, la Seul, în sesiunea prezidențială PL03^26,20
4. 10.2026Cullinan anunță începerea depunerii la FDA a cererii pentru asocierea cu chimioterapia în prima linie, prin programul . Compania estimează finalizarea depunerii până la sfârșitul anului 2026²³

Studii publicate

6 studii.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Alte studii publicate

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Graficul arată numai brațul cu medicamentul; comparația cu celălalt braț este în card.

REZILIENT1, faza 1/2a

Faza 1/2aPiotrowska Z, Tan DS, Smit EF et al. Safety, Tolerability, and Antitumor Activity of Zipalertinib Among Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Epidermal Growth Factor Receptor Exon 20 Insertions. J Clin Oncol 2023;41(26):4218–4225Rata de răspuns obiectiv confirmat, toate dozele (n = 73)38,4% (IC 95% 27–49)Rata de răspuns obiectiv confirmat la 100 mg de două ori pe zi (n = 39)41% (IC 95% 25–56)

ClinicalTrials.gov · NCT04036682 ↗Piotrowska Z, Tan DS, Smit EF et al. Safety, Tolerability, and Antitumor Activity of Zipalertinib Among Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Epidermal Growth Factor Receptor Exon 20 Insertions. J Clin Oncol 2023;41(26):4218–4225 ↗Erratum la articolul de mai sus. J Clin Oncol 2026;44(26):2563–2564 ↗Aggarwal C, Liu SV. Zipalertinib in EGFR Exon 20-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Drug Development in a Rare but Crowded Setting (editorial). J Clin Oncol 2023;41:4200–4203 ↗

Ce au vrut să afle

Ce doză de zipalertinib poate fi administrată sigur, cum se comportă farmacocinetic și ce activitate antitumorală are la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici recidivat sau metastatic cu ex20ins, tratați anterior cu chimioterapie pe bază de platină.

Cum au lucrat

73 de pacienți cu adenocarcinom pulmonar cu ale EGFR. Vârsta mediană a fost 64 de ani, iar 56% erau femei. Pacienții primiseră o mediană de 2 tratamente sistemice anterioare. 36% primiseră inhibitori EGFR care nu țintesc inserțiile din exonul 20, 4% inhibitori pentru aceste inserții și niciunul amivantamab. 38% aveau istoric de metastaze cerebrale.

Studiu deschis, fără grup de control. Doza a crescut de la 30 la 150 mg de două ori pe zi, prin , apoi după schema „rolling six”. Extensia a folosit 100 mg de două ori pe zi. Data de închidere a fost 9 mai 2022.

Criteriul principal: Siguranța și toxicitățile limitante de doză. Activitatea antitumorală (rata de răspuns obiectiv) și farmacocinetica au fost tot obiective ale studiului.

Rezultatele principale

Rata de răspuns obiectiv confirmat, toate dozele (n = 73)38,4% (IC 95% 27–49)răspunsuri la toate nivelurile de doză, inclusiv la 30 mg de două ori pe zi

Rata de răspuns obiectiv confirmat la 100 mg de două ori pe zi (n = 39)41% (IC 95% 25–56)timpul median până la răspuns 1,5 luni

Durata răspunsului (mediană), toate dozele10 luni (IC 95% 6–necalculabil)urmărire mediană 11 luni; neatinsă la 100 mg

Supraviețuirea fără progresie (mediană)10 luni (IC 95% 6–12) la toate dozele; 12 luni (IC 95% 5–necalculabil) la 100 mg

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o activitate antitumorală preliminară la pacienți intens pretratați. Profilul de siguranță a fost acceptabil, cu frecvență mică a diareei și a erupției cutanate de grad înalt. Ca limite, autorii notează numărul mic de pacienți, urmărirea scurtă și lipsa confirmării centrale a mutației.⁴

Siguranța

Efectele adverse legate de tratament de grad ≥ 3 au apărut la 23% dintre pacienți. Cel mai frecvent a fost, dintre ele, anemie, la 10%. Doza s-a redus la 14%, iar tratamentul s-a oprit definitiv din cauza toxicității la 8%. La doze ≤ 100 mg de două ori pe zi nu au apărut diaree sau erupție de grad ≥ 3. Niciun deces nu a fost legat de tratament.

REZILIENT1, faza 2b (populația principală de eficacitate)

Faza 1/2 (partea 2b)Piotrowska Z, Passaro A, Nguyen D et al. Zipalertinib in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor Exon 20 Insertion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Previously Treated With Platinum-Based Chemotherapy With or Without Amivantamab. J Clin Oncol 2025;43(21):2387–2397Rata de răspuns obiectiv confirmat (n = 176)35,2% (IC 95% 28,2–42,8)

ClinicalTrials.gov · NCT04036682 ↗Piotrowska Z, Passaro A, Nguyen D et al. Zipalertinib in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor Exon 20 Insertion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Previously Treated With Platinum-Based Chemotherapy With or Without Amivantamab. J Clin Oncol 2025;43(21):2387–2397 ↗Yao W, Zhou Q, Shi T et al. Blind Spots in REZILIENT-1: Does Post-Platinum Zipalertinib Address Needs in Epidermal Growth Factor Receptor ex20ins+ Non-Small Cell Lung Cancer? (scrisoare). J Clin Oncol 2026;44(7):609–610 ↗Piotrowska Z, Yu HA. Reply to: Blind Spots in REZILIENT-1 (răspuns). J Clin Oncol 2026;44(7):610–611 ↗

Ce au vrut să afle

Ce rată de răspuns și ce durată a răspunsului are zipalertinib 100 mg de două ori pe zi la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic cu ex20ins, după chimioterapie cu platină, cu sau fără amivantamab sau alte tratamente ex20ins.

Cum au lucrat

244 de pacienți au primit 100 mg de două ori pe zi, până la închiderea din 10 decembrie 2024. Populația principală de eficacitate a inclus 176 de pacienți, cu cel puțin 8 luni de urmărire. Toți primiseră platină. Dintre ei, 125 nu primiseră tratament țintit pentru inserțiile din exonul 20. 30 primiseră amivantamab ca singur tratament țintit, iar 21 amivantamab și alt tratament țintit. Metastazele cerebrale asimptomatice și stabile, tratate sau netratate, au fost permise.

Studiu deschis, fără grup de control. Răspunsul a fost independent, după criteriile .

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv confirmat și durata răspunsului, evaluate central independent.

Rezultatele principale

Rata de răspuns obiectiv confirmat (n = 176)35,2% (IC 95% 28,2–42,8)durata mediană a răspunsului 8,8 luni (IC 95% 8,3–12,7)

După platină, fără tratament ex20ins (n = 125)rată de răspuns 40%; durata mediană a răspunsului 8,8 luni

După amivantamab ca singur tratament ex20ins (n = 30) / după amivantamab și alt tratament ex20ins (n = 21)30%, cu durata mediană a răspunsului 14,7 luni / 14,3%, cu 4,2 lunitoți primiseră platină; subgrupuri mici, analize exploratorii

Pacienți cu metastaze cerebrale (n = 68)rată de răspuns obiectiv global 30,9%nu este o rată de răspuns intracranian

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o eficacitate relevantă clinic și un profil de siguranță gestionabil după chimioterapia cu platină, cu sau fără amivantamab. Studiul nu are braț de comparație. Rezultatele susțin cererea de autorizare pentru depusă la FDA ¹⁶.⁵

Siguranța

Efectele legate de tratament de grad ≥ 3 cele mai frecvente au fost anemie (7%), pneumonită și erupție cutanată (câte 2,5%). Au urmat diaree, creșterea ALT și scăderea trombocitelor, câte 2%.

REZILIENT1, cohorta după amivantamab (WCLC 2025)

Faza 1/2 (partea 2b)Toți pacienții (n = 84)rată de răspuns 27,4%; durata mediană a răspunsului 8,5 luni; control al bolii 84,5%

ClinicalTrials.gov · NCT04036682 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are zipalertinib după platină și amivantamab, cu sau fără alte tratamente ex20ins anterioare.

Cum au lucrat

84 de pacienți tratați cu cel puțin o doză de 100 mg, la închiderea din iunie 2025. Pacienții primiseră o mediană de 3 linii anterioare, iar 54,8% aveau metastaze cerebrale.

Cohortă deschisă, fără grup de control, cu independentă. Urmărirea a depășit 9 luni.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv confirmat și durata răspunsului, evaluate central independent.

Rezultatele principale

Toți pacienții (n = 84)rată de răspuns 27,4%; durata mediană a răspunsului 8,5 luni; control al bolii 84,5%comunicatul companiei, fără articol evaluat colegial

După amivantamab singur (n = 54)rată de răspuns 31,5%; durata mediană a răspunsului 9,5 lunila cei 31 cu metastaze cerebrale: rată de răspuns sistemic 29%; comunicatul companiei, fără articol evaluat colegial

După amivantamab și alt tratament ex20ins (n = 30)rată de răspuns 20,0%; durata mediană a răspunsului 8,3 lunicomunicatul companiei, fără articol evaluat colegial

Ce le-a ieșit

Companiile raportează activitate și după amivantamab. Activitatea a fost mai mică după mai multe tratamente ex20ins. Datele provin dintr-o prezentare de congres și din comunicat. Sursa consultată nu dă intervale de încredere, iar articolul complet nu este publicat.¹⁷

Siguranța

Frecvențele efectelor adverse există numai în comunicatul companiei. Ele sunt în „Ce nu am putut verifica”.

REZILIENT2, cohorta D: mutații EGFR rare, non-ex20ins (WCLC 2025)

Faza 2bRata de răspuns obiectiv confirmat, toți pacienții (n = 40)30%; durata mediană a răspunsului 7,75 luni; control al bolii 70%

ClinicalTrials.gov · NCT05967689 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are zipalertinib la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat cu alte decât inserțiile din exonul 20, netratați sau tratați anterior.

Cum au lucrat

40 de pacienți, la închiderea din martie 2025. Aproximativ jumătate aveau G719X, un sfert L861Q și sub un sfert S768I. 8 erau netratați și 32 tratați anterior (mediană 2 linii). 30% aveau istoric de metastaze cerebrale.

Cohortă deschisă, fără grup de control, cu 100 mg de două ori pe zi. Răspunsul a fost evaluat de investigator, la o analiză intermediară.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv.

Rezultatele principale

Rata de răspuns obiectiv confirmat, toți pacienții (n = 40)30%; durata mediană a răspunsului 7,75 luni; control al bolii 70%evaluare a investigatorului; comunicatul companiei și o sinteză publicată, fără articol evaluat colegial

Netratați anterior (n = 8) / tratați anterior (n = 32)62,5% / 21,9%subgrupuri foarte mici; 21,9% numai în comunicatul companiei

Ce le-a ieșit

Potrivit comunicatului, investigatorii consideră că rezultatele intermediare susțin continuarea studiului la mutațiile rare. Datele sunt preliminare și provin de la un număr mic de pacienți. Răspunsul a fost evaluat de investigator. Nu am identificat un articol primar complet cu rezultatele acestei cohorte ^7,11.^17,7

Siguranța

Frecvențele efectelor adverse există numai în comunicatul companiei. Ele sunt în „Ce nu am putut verifica”.

REZILIENT2, cohorta C: metastaze cerebrale active (ESMO 2025)

Faza 2bRata de răspuns intracranian (n = 16 evaluabili)31,3%, cu un răspuns complet; control intracranian al bolii 68,8%

ClinicalTrials.gov · NCT05967689 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă zipalertinib produce răspunsuri la nivelul metastazelor cerebrale active la pacienții cu ex20ins sau cu alte .

Cum au lucrat

32 de pacienți cu metastaze cerebrale active, la închiderea din februarie 2025. Aveau sau alte mutații EGFR rare și o mediană de 2 linii anterioare. 16 aveau boală măsurabilă în sistemul nervos central, inclusiv 3 cu .

Cohortă deschisă, fără grup de control, cu 100 mg de două ori pe zi. s-a evaluat după criteriile .

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv. Rata de răspuns intracranian este un criteriu secundar pentru cohorta C ¹¹.

Rezultatele principale

Rata de răspuns intracranian (n = 16 evaluabili)31,3%, cu un răspuns complet; control intracranian al bolii 68,8%durata mediană a răspunsului intracranian 8,1 luni; date de congres, rezumate într-o sinteză publicată

Rata de răspuns sistemic (n = 29)27,6%; durata mediană a răspunsului 7,6 lunicomunicatul companiei, fără articol evaluat colegial

Ce le-a ieșit

Sinteza publicată descrie activitate intracraniană preliminară în cohorta C, pe un număr mic de pacienți ⁷. Potrivit comunicatului, investigatorii raportează și activitate extracraniană, fără semnale noi de siguranță ¹⁸. Datele provin din comunicat și din prezentarea de congres.^18,7,11

Siguranța

Comunicatul companiei raportează un deces prin boală pulmonară interstițială. Frecvențele efectelor adverse sunt în „Ce nu am putut verifica”.

REZILIENT3 (analiza intermediară, WCLC 2026)

Faza 3Heymach JV, Yu HA, Besse B et al. REZILIENT3: randomized phase III study of first-line zipalertinib plus chemotherapy in patients with EGFR exon 20 insertion-mutated NSCLC (designul studiului). Future Oncol 2025;21(5):549–556Supraviețuirea fără progresie (mediană)14,5 luni (IC 95% 12,9–21,4)

ClinicalTrials.gov · NCT05973773 ↗Heymach JV, Yu HA, Besse B et al. REZILIENT3: randomized phase III study of first-line zipalertinib plus chemotherapy in patients with EGFR exon 20 insertion-mutated NSCLC (designul studiului). Future Oncol 2025;21(5):549–556 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea zipalertinib la pemetrexed cu carboplatină sau cisplatină prelungește față de chimioterapia singură, în prima linie, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici nonscuamos local avansat sau metastatic cu ex20ins.

Cum au lucrat

285 de pacienți netratați anterior au fost înrolați, inclusiv partea inițială de siguranță. În analiza de eficacitate au intrat 140 de pacienți în brațul cu zipalertinib și 139 în brațul cu chimioterapie. La includere, aproximativ 31% aveau metastaze cerebrale, iar 97% aveau adenocarcinom.

Studiu deschis, randomizat 1:1, precedat de o parte de siguranță cu 6–12 pacienți. Platina se administrează 4 cicluri. Trecerea la zipalertinib este permisă în brațul de control, la progresia confirmată central. Supraviețuirea fără progresie se evaluează central, în orb. Analiza intermediară a fost planificată la aproximativ 122 de evenimente. Închiderea datelor a fost la 29 mai 2026.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată central independent.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)14,5 luni (IC 95% 12,9–21,4)față de 8,5 luni (IC 95% 7,0–10,9)HR 0,50 (IC 95% 0,34–0,73); p = 0,00015; analiză intermediară; prezentare de congres relatată de presă și comunicatul companiei, fără articol evaluat colegial

Rata de răspuns obiectiv65,0%față de 40,3%p < 0,0001IC 95% 56,5–72,9 față de 32,1–48,9; durata mediană a răspunsului 14,2 față de 9,9 luni; relatare de presă, fără articol evaluat colegial

Supraviețuirea globală (analiză intermediară)mediană neatinsăfață de mediană neatinsăHR 0,72 (IC 95% 0,42–1,23); p = 0,111; maturitate 30%, urmărire mediană 10,9 luni; relatare de presă, fără articol evaluat colegial

Ce le-a ieșit

Potrivit prezentării de congres, studiul și-a atins criteriul principal. Asocierea a prelungit supraviețuirea fără progresie cu 6 luni, cu beneficiu consecvent în subgrupuri. este imatură. Toxicitatea de grad ≥ 3, în principal hematologică, a fost mai frecventă cu asocierea. La 18.10.2026 nu am identificat un articol indexat cu rezultatele. Articolul publicat descrie designul ⁶.^20,19,12,6

Siguranța

Relatarea de presă raportează 3 decese legate de tratament, prin sepsis sau șoc septic, față de niciunul. Frecvențele efectelor adverse sunt în „Ce nu am putut verifica”.

Administrare și farmacologie

administrare, alegerea dozei, farmacocinetică la om, efectul alimentelor și interacțiuni, metode de dozare.

administrare	Oral, de două ori pe zi, continuu, în cicluri de 21 de zile. În studiul de fază 1/2a s-a administrat fără alimente.⁴
alegerea dozei	Doze evaluate: 30, 45, 65, 100 și 150 mg de două ori pe zi. nu a fost definită. : 0/8, 0/1, 1/14, 1/39 și 4/11 pacienți la cele cinci niveluri. Înrolarea la 150 mg a fost oprită din cauza reducerilor de doză și a întreruperilor definitive în exces. Doza de 100 mg de două ori pe zi a trecut în extensie și este doza din faza 2b. În REZILIENT2 există un randomizat de optimizare a dozei, cu două brațe de doză.^4,5,11
farmacocinetică la om	Concentrația maximă este atinsă la 0,5–1,5 ore după administrare. și aria de sub curbă cresc cu doza, cu variabilitate între pacienți moderată spre mare (coeficient de variație 24–86%). prin eliminare: 3–4 ore după 14 zile de administrare de două ori pe zi. Fără acumulare notabilă după 14 zile (raportul ariilor ziua 15/ziua 1: 1,05–1,25).⁴
efectul alimentelor și interacțiuni	REZILIENT1 include un modul cu de 150 mg, cu și fără masă bogată în grăsimi. Autorii au presupus că alimentele ar putea reduce variabilitatea expunerii și toxicitatea digestivă. REZILIENT2 include substudii de interacțiuni cu un amestec de substraturi CYP și cu un amestec de substraturi ale transportorilor. Amestecurile se dau înainte de tratament și la . Nu am identificat rezultate publicate ale acestor substudii în Europe PMC, PubMed sau în registre, la 18.10.2026.^10,4,11
metode de dozare	A fost validată o metodă LC-ESI-MS/MS pentru dozarea în picături de sânge uscat, cu bună corelație cu concentrațiile plasmatice, aplicată la șoarece.²²

Ce nu am putut verifica

9 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Rezultatele REZILIENT3 într-un articol evaluat colegial și doza de zipalertinib primită efectiv în asociere. Nu am identificat un articol indexat cu rezultatele ^6,12. Cifrele din fișă provin din relatarea OncLive a prezentării de la WCLC 2026 și din comunicatul companiilor ^19,20. Comunicatul din august 2026 nu dă rezultatele numerice detaliate ¹⁹. Rezumatul PL03.04 nu apare în Europe PMC. Designul publicat prevede zipalertinib 100 mg de două ori pe zi, cu pemetrexed și carboplatină sau cisplatină ⁶. După 4 cicluri de platină continuă pemetrexed în ambele brațe și zipalertinib în brațul experimental ^6,12. Relatările de presă consultate la 14.10.2026 difereau în unele detalii, de exemplu proporția pacienților trecuți la zipalertinib după progresie. Ultima căutare: 18.10.2026.
Efectele adverse din REZILIENT3 confirmate într-o publicație evaluată colegial. Frecvențele există numai în relatarea de presă a prezentării de congres ²⁰. Nu sunt desenate în grafic. Efectele legate de tratament de grad ≥ 3 au fost raportate la 80,7% față de 40,4%. Efectele grave legate de tratament, la 37,9% față de 12,5%. Zipalertinib a fost întrerupt temporar la 82,9%, cu doza redusă la 43,6% și oprire definitivă la 17,1%. Decesele legate de tratament au fost 3 (2,1%, sepsis/șoc septic), față de niciunul. Efectele hematologice de grad ≥ 3 au fost mai frecvente cu asocierea decât cu chimioterapia singură. Anemie: 48,6% față de 12,5%. Neutropenie: 33,6% față de 22,1%. Trombocitopenie: 30,0% față de 8,1%. Alte efecte de grad ≥ 3: erupție 10,7% față de 0%, stomatită 5,0% și diaree 1,4%. Pneumonita a apărut la 5,7% față de 2,2%, de grad ≥ 3 la 2,1% față de 1,5%. Relatarea dă și HR 0,38 pentru supraviețuirea fără progresie la pacienții cu metastaze cerebrale, o analiză pe subgrup. Ultima căutare: 18.10.2026.
Frecvențele de orice grad ale efectelor adverse din faza 2b a REZILIENT1. Rezumatul articolului dă numai efectele de grad ≥ 3 ⁵. Textul integral este pe site-ul revistei, neconsultat. Frecvențele de orice grad provin dintr-o relatare de presă ¹⁶. Ele sunt: erupție 30,3%, dermatită acneiformă 24,6%, piele uscată 24,6%, paronichie 38,5%, diaree 21,7% și stomatită 20,1%. Ultima căutare: 18.10.2026.
Tabelele de siguranță ale cohortelor prezentate numai la congrese: cohorta după amivantamab din REZILIENT1 și cohortele C și D din REZILIENT2. Frecvențele există numai în comunicatele companiei. După amivantamab, evenimente de grad ≥ 3: anemie 15,5%, pneumonie 10,7%, dispnee 6,0%, erupție cutanată 3,6%, diaree și stomatită câte 2,4% ¹⁷. În cohorta D: paronichie 47,5%, dermatită acneiformă 37,5%, stomatită 32,5% și anemie 30,0% ¹⁷. Tot în cohorta D, gradul ≥ 3 a fost de 5,0% pentru paronichie, pneumonită și anemie ¹⁷. În cohorta C: efecte legate de tratament de grad ≥ 3 la 8 pacienți (25%), între care anemie (3) și boală pulmonară interstițială (2) ¹⁸. Ultima căutare: 18.10.2026.
Rapoartele primare complete ale cohortelor REZILIENT2 (A: după tratament ex20ins, B: prima linie, C și D actualizate). Rezultatele cohortelor C și D au fost prezentate la congres și rezumate într-un articol de sinteză ⁷. Registrul nu are rezultate ¹¹. Pentru cohortele A și B nu am identificat date publicate. Ultima căutare: 18.10.2026.
Metabolizarea și eliminarea zipalertinib la om, enzimele CYP implicate, legarea de proteine, efectul alimentelor și ajustarea dozei în insuficiența hepatică sau renală. Faza 1/2a raportează Tmax, timpul de înjumătățire și acumularea ⁴. Nu am identificat rezultate publicate ale modulului cu alimente din REZILIENT1 și ale substudiilor de interacțiuni din REZILIENT2 ^10,11. Studiul analitic din 2025 privește dozarea la șoarece ²². Ultima căutare: 18.10.2026.
Detaliile din textul integral al articolului de fază 1/2a și conținutul erratumului din 2026. Verificarea independentă a avut acces numai la rezumat ⁴. Textul integral și anexa sunt pe site-ul revistei, neconsultat. Din text provin farmacocinetica, toxicitățile limitante de doză, intervalele de încredere și o parte din cifrele de siguranță. Erratumul din august 2026 există în PMC numai ca PDF, care nu s-a putut deschide. Nu știm dacă erratumul schimbă cifrele din fișă. Ultima căutare: 18.10.2026.
Modul structural exact de legare în situsul ATP al EGFR cu inserție în exonul 20 (structură cristalografică) și concentrațiile în lichidul cefalorahidian. Studiul din 2019 menționează o analiză în pregătire: molecula ar ocupa un spațiu particular al situsului ATP ². Nu am identificat o structură cristalografică publicată în literatura consultată. Răspunsurile intracraniene din cohorta C sunt dovezi indirecte de activitate, nu măsurători ale penetrării ⁷. Nu am identificat concentrații în lichidul cefalorahidian la om. Ultima căutare: 18.10.2026.
Statutul de reglementare în afara SUA (cerere de autorizare la EMA, în Japonia sau în China) și existența unei desemnări de medicament orfan. La EMA am identificat derogarea pediatrică ²¹. Zipalertinib nu apare în lista EMA a cererilor în evaluare publicată la 09.10.2026 ²⁴. Comunicatele consultate descriu procedurile din SUA. Ele nu stabilesc statutul din alte țări ^16,23. Nu am identificat o desemnare de medicament orfan verificabilă. Ultima căutare: 18.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 18.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

68 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

acrilamidă (grupare reactivă): Grupare chimică reactivă folosită în inhibitorii covalenți; poate forma o legătură stabilă cu o cisteină a țintei.
adjuvant: Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
AKT: Kinază activată de PIP3, care transmite semnalele de creștere și supraviețuire ale căii PI3K; pAKT este forma fosforilată, activă.
analiză exploratorie: Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
antifolat: Medicament care împiedică celula să folosească acidul folic, deci să producă nucleotidele necesare ADN-ului.
apoptoză: Moarte celulară programată, declanșată de celula însăși, de exemplu după leziuni ale ADN-ului.
biopsie lichidă: Analiza ADN-ului tumoral dintr-o probă de sânge, pentru a căuta mutații fără prelevare de țesut.
boală leptomeningeală: Răspândirea celulelor tumorale în membranele care învelesc creierul și măduva spinării și în lichidul cefalorahidian.
boală pulmonară interstițială: Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
caspaze: Enzime care execută apoptoza: odată activate, taie proteinele celulei într-o ordine programată.
celule Ba/F3: Linie de celule de șoarece care trăiesc numai dacă primesc un semnal de creștere; făcute dependente de o kinază, servesc la măsurarea potenței inhibitorilor.
cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA / sNDA): Cererea depusă la FDA pentru autorizarea unui medicament nou (NDA) sau pentru o indicație nouă a unui medicament deja autorizat (sNDA).
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
control al bolii: Procentul pacienților la care boala s-a redus sau a rămas stabilă la evaluarea imagistică.
criteriile RANO-BM: Criterii standardizate de evaluare a răspunsului metastazelor cerebrale la tratament, pe baza RMN-ului și a stării clinice.
dermatită acneiformă: Erupție cu papule și pustule asemănătoare acneei, tipică tratamentelor care blochează EGFR.
derogare pediatrică: Decizie EMA care scutește compania de obligația unui plan de investigație pediatrică pentru o anumită boală; nu este o autorizație.
desemnarea Breakthrough Therapy: Statut acordat de FDA unui medicament experimental cu date preliminare de beneficiu important; grăbește dezvoltarea, dar nu este o autorizare de punere pe piață.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
doze unice crescătoare: Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
EGFR: Receptorul factorului de creștere epidermal: receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei, care transmite semnale de proliferare și supraviețuire.
EGFR normal (de tip sălbatic): Receptorul EGFR fără mutație, prezent mai ales în piele și în mucoasa digestivă; blocarea lui produce erupție cutanată și diaree.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
familia ErbB: Familia de receptori de membrană cu activitate tirozin-kinazică din care fac parte EGFR (HER1), HER2, HER3 și HER4.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
fracție alelică: Procentul copiilor unei gene care poartă o anumită mutație într-o probă; o valoare foarte mică poate fi greu de interpretat.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50: Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
implantare ortotopică: Implantarea unei tumori la animal în organul de origine (de exemplu în plămân), nu sub piele.
inhibitor de tirozin-kinază: Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
inserții în exonul 20 ale EGFR: Mutații EGFR prin care se adaugă câțiva aminoacizi în exonul 20 al genei; răspund mai slab la majoritatea inhibitorilor de tirozin-kinază EGFR obișnuiți.
legătură covalentă (inhibitor covalent): Legătură chimică stabilă între medicament și un aminoacid al țintei; inhibitorul covalent blochează ținta ireversibil.
lichid cefalorahidian: Lichidul limpede care înconjoară creierul și măduva spinării. Concentrația unui medicament în el arată cât ajunge în sistemul nervos central.
medicament orfan: Statut acordat unui medicament pentru o boală rară, care îi aduce sprijin de reglementare și o perioadă de exclusivitate pe piață.
model derivat de la pacient: Tumoră a unui pacient implantată direct la șoareci fără imunitate; păstrează mai bine caracteristicile tumorii originale decât liniile celulare.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mutația C797S (EGFR): Mutație EGFR în care cisteina 797 din situsul ATP este înlocuită cu serină; împiedică legarea inhibitorilor covalenți de această cisteină și produce rezistență.
mutația T790M (EGFR): Mutație EGFR din exonul 20 în care treonina 790 este înlocuită cu metionină; cauza obișnuită de rezistență la inhibitorii EGFR de generația 1 și 2.
mutații EGFR rare: Mutații activatoare EGFR mai puțin frecvente decât cele clasice, de exemplu G719X, L861Q sau S768I; răspund variabil la inhibitorii EGFR.
neoadjuvant: Tratament dat înainte de operație, ca să micșoreze tumora.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
NSCLC (cancer pulmonar fără celule mici): Cancer pulmonar fără celule mici: grupul cel mai frecvent de cancere pulmonare, care cuprinde adenocarcinomul, carcinomul scuamos și alte forme.
ocluzie sterică: Blocare a legării unei molecule de altă proteină, deoarece o grupare voluminoasă a moleculei nu încape în locul de legare.
paronichie: Inflamație a pielii din jurul unghiei, frecventă la tratamentele care blochează EGFR.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
plan de investigație pediatrică (PIP): Plan aprobat de EMA care stabilește ce studii la copii trebuie făcute pentru un medicament nou; nu este o autorizație de punere pe piață.
pneumonită: Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns confirmat / neconfirmat: Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns intracranian: Micșorarea metastazelor cerebrale măsurată pe imagistică după criterii proprii creierului, separat de răspunsul tumorilor din restul corpului.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
Real-Time Oncology Review (RTOR): Program FDA în care datele unui studiu oncologic sunt trimise și analizate pe părți, înainte de depunerea completă a cererii de autorizare.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
situsul de legare a ATP: Buzunarul din domeniul kinazic în care se leagă ATP-ul; inhibitorii de tirozin-kinază îl ocupă și opresc transferul grupărilor fosfat.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
stomatită: Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
structură cristalografică: Imaginea tridimensională a unei proteine, eventual cu molecula legată de ea, obținută prin difracția razelor X pe cristalele proteinei.
studiu de fază 1/2: Studiu care combină două etape: prima testează siguranța și stabilește doza, a doua urmărește primele semne de activitate la un grup mai mare de pacienți.
substudiu (într-un studiu-platformă): Parte a unui studiu-platformă, cu protocol comun, în care se testează o anumită asociere de tratamente.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timidilat sintază: Enzimă care produce timidilatul, o componentă necesară sintezei ADN. Blocarea ei oprește sinteza ADN.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
titrare accelerată: Schemă de început a unui studiu de fază 1: doza crește repede, cu puțini pacienți pe treaptă, până la prima toxicitate de un anumit grad.
tmax (timpul până la concentrația maximă): Timpul scurs de la administrarea dozei până la cea mai mare concentrație a medicamentului în sânge.
toxicitate limitantă de doză: Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.

Surse

28 de surse.

Hasako S, Terasaka M, Abe N, Uno T, Ohsawa H, Hashimoto A, Fujita R, Tanaka K, Okayama T, Wadhwa R, Miyadera K, Aoyagi Y, Yonekura K, Matsuo K. TAS6417, A Novel EGFR Inhibitor Targeting Exon 20 Insertion Mutations. Mol Cancer Ther. 2018;17(8):1648–1658. PMID 29748209. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1535-7163.MCT-17-1206
Udagawa H, Hasako S, Ohashi A, Fujioka R, Hakozaki Y, Shibuya M, Abe N, Komori T, Haruma T, Terasaka M, Fujita R, Hashimoto A, Funabashi K, Yasuda H, Miyadera K, Goto K, Costa DB, Kobayashi SS. TAS6417/CLN-081 Is a Pan-Mutation-Selective EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor with a Broad Spectrum of Preclinical Activity against Clinically Relevant EGFR Mutations. Mol Cancer Res. 2019;17(11):2233–2243. PMID 31467113. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1541-7786.MCR-19-0419
Kagawa Y, Hayashida T, Liu J, Mori S, Izumi H, Kumagai S, Udagawa H, Hattori N, Goto K, Kobayashi SS. The EGFR C797S Mutation Confers Resistance to a Novel EGFR Inhibitor CLN-081 to EGFR Exon 20 Insertion Mutations. JTO Clin Res Rep. 2023;4(3):100462. PMID 36915628. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.jtocrr.2023.100462
Piotrowska Z, Tan DS, Smit EF, Spira AI, Soo RA, Nguyen D, Lee VH, Yang JC, Velcheti V, Wrangle JM, Socinski MA, Koczywas M, Janik JE, Jones J, Yu HA. Safety, Tolerability, and Antitumor Activity of Zipalertinib Among Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Epidermal Growth Factor Receptor Exon 20 Insertions. J Clin Oncol. 2023;41(26):4218–4225. PMID 37384848 (text integral cu acces deschis, licență CC BY-NC-ND, inclusiv anexa farmacocinetică). PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.23.00152
Piotrowska Z, Passaro A, Nguyen D, Ruiter G, Soo RA, Lee VH, Velcheti V, Tan DS, Lee SH, Kim SH, Wrangle J, Yang JC, Daga H, Juan Vidal OJ, Spira AI, Fernandez-Hinojal G, Kim SW, Umemura S, Provencio Pulla M, Keeton EK, Yang ZS, Li S, Xu ZC, Jones JA, Yu HA; REZILIENT1 Investigators. Zipalertinib in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor Exon 20 Insertion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Previously Treated With Platinum-Based Chemotherapy With or Without Amivantamab. J Clin Oncol. 2025;43(21):2387–2397. PMID 40450572. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO-25-00763
Heymach JV, Yu HA, Besse B, Cheng Y, Tan DS, Wei L, Wacheck V, Nishio M. REZILIENT3: randomized phase III study of first-line zipalertinib plus chemotherapy in patients with EGFR exon 20 insertion-mutated NSCLC. Future Oncol. 2025;21(5):549–556. PMID 39957151. PubMed ↗ · DOI 10.1080/14796694.2025.2457294
Dempke WCM, Fenchel K, Reinmuth N. Zipalertinib — A Novel Treatment Opportunity for Non-Small Cell Lung Cancers with Exon 20 Insertions and Uncommon EGFR Mutations (articol de sinteză). Cancers (Basel). 2026;18(2):323. PMID 41595244. PubMed ↗ · DOI 10.3390/cancers18020323
Dabbah B, Gillis R, Salim J, Yaacov A, Cohen B, Abu Remilah A, Turner Y, Asna N, Peled N. Emergence of EGFR C797S as a resistance mechanism to CLN081 in EGFR exon 20-mutant NSCLC: case report. Front Oncol. 2026;16:1812440. PMID 42625609. PubMed ↗ · DOI 10.3389/fonc.2026.1812440
PubChem (NCBI). Zipalertinib, CID 117918742: formula, masa moleculară, denumirea IUPAC și structura. Consultat 14.10.2026. PubChem ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04036682 (REZILIENT1): A Phase 1/2 Trial of CLN-081 in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer. Cullinan Therapeutics, colaborator Taiho Oncology. Început 31.10.2019; activ, fără înrolare. Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT05967689 (REZILIENT2): An Open-Label, Phase 2b, Global Multicenter Cohort Trial to Assess the Safety and Efficacy of Zipalertinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic NSCLC With Exon 20 Insertion and Uncommon/Single or Compound EGFR Mutations. Taiho Oncology. Început 31.07.2023; în recrutare. Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT05973773 (REZILIENT3): Randomized, Controlled, Open-label, Phase 3 Trial of Zipalertinib Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone in Previously Untreated Nonsquamous NSCLC With EGFR Exon 20 Insertion Mutations. Taiho Oncology. Început 18.12.2023; 285 de participanți; activ, fără înrolare. Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT07128199 (REZILIENT4): A Study to Assess Zipalertinib Versus Placebo in Participants With Early Stage NSCLC With Uncommon EGFR Mutations, Following Complete Tumor Resection. Taiho Oncology. Început 22.12.2025; 360 de participanți estimați; în recrutare; centre în 24 de țări, inclusiv România. Consultat 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Taiho Pharmaceutical, Taiho Oncology și Cullinan Oncology. Comunicat: acordul pentru achiziția Cullinan Pearl și dezvoltarea comună a CLN-081/TAS6417, 12.05.2022. comunicat Taiho ↗
Cullinan Oncology. Comunicat: FDA Grants Breakthrough Therapy Designation for Cullinan Oncology's CLN-081 in Patients with Locally Advanced or Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer, 04.01.2022. comunicat Cullinan ↗
Taiho Pharmaceutical, Taiho Oncology și Cullinan Therapeutics. Comunicat: U.S. FDA Accepts New Drug Application for Zipalertinib (dată-țintă PDUFA 27.02.2027), 28.04.2026; și OncLive, „FDA Accepts NDA for Zipalertinib in Locally Advanced or Metastatic EGFR Exon 20 NSCLC”, 28.04.2026 (frecvențele efectelor adverse din faza 2b). comunicat Taiho ↗
Taiho Oncology și Cullinan Therapeutics. Comunicat: Taiho Oncology and Cullinan Therapeutics Present Data on Zipalertinib at the IASLC 2025 World Conference on Lung Cancer (REZILIENT1 după amivantamab; REZILIENT2, cohorta D), 09.09.2025. comunicat Taiho ↗
Taiho Oncology și Cullinan Therapeutics. Comunicat: Taiho Oncology and Cullinan Therapeutics Present Data on Zipalertinib in Patients with NSCLC with EGFR Mutations and Active Brain Metastases at the ESMO Congress 2025 (REZILIENT2, cohorta C), 13.10.2025. comunicat Taiho ↗
Taiho Pharmaceutical, Taiho Oncology și Cullinan Therapeutics. Comunicat: Zipalertinib Plus Chemotherapy Meets Primary Endpoint of Progression Free Survival in Planned Interim Analysis of Phase 3 REZILIENT3 Trial, 13.08.2026. comunicat Taiho ↗
OncLive. Zipalertinib Plus Chemotherapy Extends PFS by 6 Months in Frontline EGFR Exon 20 Insertion NSCLC (REZILIENT3, prezentat de DSW Tan la IASLC WCLC 2026, rezumatul PL03.04), 19.09.2026. OncLive ↗
Agenția Europeană a Medicamentului. EMEA-003656-PIP01-24: decizia P/0380/2024 de acordare a derogării specifice de produs pentru zipalertinib (cancer pulmonar fără celule mici), octombrie 2024. EMA ↗
Dixit A, Das A. Determination of Zipalertinib Using LC-ESI-MS/MS and Application to Pharmacokinetic Study in Mice. Biomed Chromatogr. 2025;39(11):e70228. PMID 41099528. PubMed ↗ · DOI 10.1002/bmc.70228
Cullinan Therapeutics. Comunicat: New Drug Application Submission Initiated for Zipalertinib Plus Chemotherapy in First-Line EGFR Exon 20 Insertion Mutation NSCLC for Review Under FDA Real-Time Oncology Review Program, 01.10.2026 (inițierea depunerii RTOR, stadiul cererii pentru monoterapie, data-țintă PDUFA). comunicat Cullinan ↗
Agenția Europeană a Medicamentului. Applications for new human medicines under evaluation: October 2026. EMA/222468/2026, publicat 09.10.2026 (tabel; zipalertinib nu apare în listă). EMA ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA prin openFDA: interogare pentru zipalertinib (ingredient activ și denumire comercială), fără rezultate. Consultat 18.10.2026. FDA ↗
Taiho Oncology și Cullinan Therapeutics. Comunicat: Zipalertinib Plus Chemotherapy First-Line Phase 3 REZILIENT3 Trial Data Selected for Presidential Symposium Presentation at the IASLC 2026 World Conference on Lung Cancer, 19.08.2026 (Seul, 14.09.2026, sesiunea PL03). comunicat Cullinan ↗
Dasari S, Tchounwou PB. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action. Eur J Pharmacol. 2014;740:364-378. PMID 25058905. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.ejphar.2014.07.025
European Medicines Agency. Alimta (pemetrexed): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, secțiunea 5.1 (mecanism de acțiune). Consultat la 18.10.2026. EMA (PDF) ↗