← Studii clinice în RomâniaMedicament aflat în studii clinice · fișă științifică

zovegalisib

Cunoscut și ca: RLY-2608, zovega

Clasa: inhibitor alosteric al PI3KαȚinta: PI3Kα mutantă: subunitatea catalitică p110α

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Zovegalisib (RLY-2608) este o moleculă mică administrată oral, de două ori pe zi ^1,3. Este un inhibitor al enzimei purtătoare de mutații , kinazice și nekinazice ^1,3.

Molecula cruță în mare parte enzima normală și celelalte PI3K ^1,3. Scopul este reducerea efectelor adverse legate de inhibarea PI3Kα normale, în primul rând a ¹.

Zovegalisib nu este autorizat de FDA sau în Uniunea Europeană (verificat la 18.10.2026) ^26,27. În februarie 2026, compania a anunțat că FDA i-a acordat desemnarea pentru asocierea cu fulvestrant, după ¹⁵.

Zovegalisib se testează în ^9,10,11:

cancerul mamar HR-pozitiv, HER2-negativ avansat cu mutație PIK3CA, după inhibitori CDK4/6: studiul de fază 3 ReDiscover-2, cu fulvestrant, față de capivasertib cu fulvestrant. Studiul are centre și în România (vezi „De reținut”) ¹⁰;
asocieri triple, în ReDiscover ⁹;
și determinate de mutații PIK3CA: studiul ReInspire ¹¹.

Clasa terapeutică	inhibitor alosteric al PI3Kα, selectiv pentru formele mutante (pan-mutant) și pentru izoforma α (moleculă mică administrată oral)
Ținta	PI3Kα mutantă: subunitatea catalitică p110α, codificată de gena PIK3CA, purtătoare a mutațiilor activatoare din domeniul kinazic (H1047R) sau din domeniul helical (E542K, E545K). Molecula se leagă într-un buzunar alosteric criptic, diferit de situsul ATP. Buzunarul se deschide mai ușor în enzima mutantă decât în cea normală (de tip sălbatic).
Dezvoltat de	Descoperit și dezvoltat de Relay Therapeutics, Inc. (Cambridge, Massachusetts, SUA), cu platforma sa de proiectare Dynamo ^1,15. Simulările de dinamică moleculară care au stat la baza descoperirii au fost făcute împreună cu D. E. Shaw Research ^1,15. Compania deține drepturile globale complete asupra moleculei ¹⁷. Pfizer furnizează atirmociclib pentru studiul de fază 3 planificat în prima linie ¹⁷. Până la sfârșitul lui 2025, compania a folosit codul RLY-2608 ²⁴. Denumirea „zovegalisib” apare în comunicatele companiei din februarie 2026 ^15,20.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

ReDiscover-2 (NCT06982521) are centre și în România ¹⁰. Compară zovegalisib + fulvestrant cu capivasertib + fulvestrant, după un ¹⁰. Criteriile principale de eligibilitate ¹⁰:
- o mutație oncogenă și o singură linie anterioară cu inhibitor CDK4/6 ¹⁰;
- fără tratament anterior , sau , cu imunoterapie sau cu ¹⁰;
- fără AKT și fără alterări care activează calea în aval de PI3K, inclusiv pierderea expresiei PTEN ¹⁰;
- fără diabet de tip 1 sau diabet de tip 2 tratat cu antidiabetice, cu glicemia < 140 mg/dL și < 7,0% ¹⁰.
Selectivitatea urmărește cruțarea PI3Kα normale ¹. rămâne totuși cel mai frecvent efect advers legat de tratament în dubleta cu fulvestrant ⁵. Protocolul ReDiscover urmărește glicemia à jeun, insulina, și HbA1c ⁹.
Datele de eficacitate provin din cohorte fără grup de control ⁹. Comparația directă cu capivasertib + fulvestrant va veni din ReDiscover-2 ¹⁰. Criteriul principal este , , în orb, la și la toți pacienții ⁸. Finalizarea lui este estimată în aprilie 2028 ¹⁰.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: ReDiscover-2

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

natura chimică: Moleculă mică sintetică cu nucleu aminoizoindolinonă: N-[(3R)-3-(2-cloro-5-fluorofenil)-6-(5-ciano-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1-oxo-2,3-dihidroizoindol-4-il]-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzamidă. Formula C29H14ClF5N6O2, masa moleculară 608,9 g/mol. A rezultat din optimizarea unui compus bisaminopiridinic, identificat printr-un screening cu . Screeningul a folosit proteina completă, cu blocat, și a selectat legarea preferențială de formele mutante. Optimizarea a fost ghidată de și de calcule de energie liberă. ^1,21
situsul de legare: Buzunar criptic de lângă a , format de reziduurile L812, L911, I999, I1019 și I1022. Legarea deplasează reziduurile F937 și L938. Gruparea 2-cloro-5-fluorofenil umple un buzunar hidrofob și formează o legătură de halogen cu E1012. Nucleul face o legătură de hidrogen cu D1018 și interacționează cu Y1021. Structura complexului p85α/p110α cu zovegalisib este publică în Protein Data Bank (8TSD). ^1,3,22
selectivitate: În testul biochimic, a fost 4 ± 0 nM pentru p110α H1047R și 48 ± 17 nM pentru forma normală. Raportul este de 12 ori în favoarea formei mutante ¹. Selectivitatea pentru E542K și E545K este comparabilă ¹. Rezumatul din 2021 dă o potență sub 10 nM pe toate cele trei forme mutante ²⁵. Selectivitatea față de forma normală este de 8–12 ori ²⁵. Selectiv față de β, γ și δ: peste 1000 de ori, în testele biochimice ²⁵. În aceste izoforme, F937 este înlocuit cu izoleucină în β și γ ¹. I1022 este înlocuit cu leucină în β și δ, iar I910 cu leucină în toate trei ¹. Nu a inhibat detectabil alte kinaze în panelul testat ¹. În rezumatul din 2021, nicio altă kinază dintre cele 322 testate nu a fost inhibată peste 50% ²⁵. Inhibarea nu este competitivă cu ATP ¹. ^1,25
formulare: Administrare orală continuă, de două ori pe zi, în cicluri de 28 de zile. ^10,15,16

Mecanismul, pas cu pas

zovegalisib (medicamentul studiat) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

Gena codifică p110α, subunitatea catalitică a PI3Kα ¹. Un receptor activat la membrană pornește PI3Kα, care transformă în PIP3 ¹. Mutațiile PIK3CA fac enzima activă în exces ¹.
PIP3 pornește semnalizarea ¹. AKT fosforilat susține proliferarea și supraviețuirea celulei ¹.
H1047R favorizează desprinderea cozii a p110α și modifică interacțiunea cu membrana ^1,3. E542K și E545K slăbesc controlul p85α ³. Astfel, un devine mai accesibil ^1,3.
Zovegalisib, luat oral, intră în buzunarul criptic, nu în situsul ATP ^1,3. IC50 a fost de 12 ori mai mic pentru H1047R decât pentru forma normală ¹. Izoformele β, γ și δ sunt cruțate ¹.
Legarea remodelează elementele catalitice și inhibă activitatea PI3Kα ^1,3. În modele celulare, AKT scade preferențial în celulele cu PIK3CA mutant ¹.
În modelele animale, tumora se oprește din creștere sau regresează ¹. Efectul crește cu fulvestrant și, în modelul MCF7, cu fulvestrant și ribociclib ¹.
În modelele animale, insulina și au rămas aproape de valorile inițiale ¹. Cu alpelisib, ele au crescut marcat ¹. Autorii interpretează aceasta ca o cruțare a PI3Kα normale ¹.
La paciente, cu PIK3CA mutant scade sau dispare (detalii la „Farmacologie”) ⁶.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Zovegalisib inhibă PI3Kα mutantă în celula tumorală cu mutație PIK3CA: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus ¹. În studiile clinice, se dă cu fulvestrant, singur sau și cu un inhibitor CDK4 ori CDK4/6 ^9,10.
Fulvestrant este un (SERD) ⁶. Se dă cu zovegalisib în ReDiscover și în ReDiscover-2 ^9,10. În ReDiscover-2, brațul de comparație primește tot fulvestrant, cu capivasertib ¹⁰.
Atirmociclib (PF-07220060) este un inhibitor selectiv CDK4 ³⁰. În ReDiscover, se dă cu zovegalisib și fulvestrant ^9,17. Compania l-a ales pentru studiul de fază 3 planificat în prima linie ¹⁷.
Ribociclib este un ⁹. Un braț al ReDiscover îl asociază cu zovegalisib și fulvestrant ^9,13.
Palbociclib este un inhibitor CDK4/6 ⁹. Un braț al ReDiscover îl asociază cu zovegalisib și fulvestrant ⁹.

Ținta și dovezile preclinice

apar la aproximativ 40% dintre pacienții cu cancer mamar HR-pozitiv, HER2-negativ ¹. Cele mai frecvente sunt în (H1047R) și în domeniul helical (E542K, E545K) ¹. Inhibitorii ocupă , ca alpelisib ¹. Ei inhibă în egală măsură enzima normală, care controlează preluarea glucozei și răspunsul la insulină ¹. De aici apar și , care limitează doza ¹.

Pentru a găsi o diferență între enzima mutantă și cea normală, autorii au folosit două metode ¹:

structura complexului complet p85α: normal, obținută prin (crio-EM), la rezoluția de 2,7 Å ¹;
simulări de de lungă durată ¹.

În simulările cu H1047R, o rețea de reziduuri devine mai mobilă: F954, D915 din și ^1,3. Structuri crio-EM publicate în 2026 arată zovegalisib în de lângă bucla de activare, în formele H1047R, E542K și E545K ³. Buzunarul devine accesibil numai după o rearanjare majoră a buclei de activare ³. Mutațiile oncogene stabilizează această rearanjare ³.

Legarea nu este competitivă cu ATP ¹. Pentru precursorul structural, autorii descriu efectele legării în buzunar ¹:

deplasarea reziduurilor F937 și L938 ale buclei de activare ¹;
perturbarea motivului DFG și a histidinei H936, considerată baza catalitică ¹;
perturbarea lizinelor care fixează substratul ¹.

Pentru zovegalisib, autorii studiului structural din 2026 descriu o remodelare la scară mare ³. Ea privește elementele catalitice și pe cele care interacționează cu membrana ³.

Datele provin din ¹:

linii celulare MCF10A, cu PIK3CA normal sau mutant. În ele, un inhibitor ortosteric a inhibat la fel în toate liniile ¹;
de cancer mamar HR-pozitiv cu mutații kinazice (T47D, H1047R) sau helicale (MCF7, E545K) ¹;
xenogrefe derivate de la paciente (H1047R, E542K) ¹.

Studiul de rezistență a inclus 39 de paciente cu rezistență dobândită la inhibitorii ². Jumătate au avut alterări noi în calea PI3K, inclusiv pierderea și mutații activatoare AKT1 ². După alpelisib sau inavolisib au apărut și PIK3CA în situsul ATP (reziduurile W780 și Q859) ². Ele împiedică legarea inhibitorilor ortosterici ². În modele celulare, zovegalisib și-a păstrat activitatea în prezența mutațiilor W780R și Q859H/K, pentru că se leagă în alt loc ².

Mutațiile activatoare AKT1 au redus, în modele celulare, sensibilitatea la alpelisib și inavolisib ². Sensibilitatea la ipatasertib, un inhibitor AKT, s-a păstrat ². Articolul nu raportează testarea zovegalisib în aceste modele ².

Profilul de siguranță cunoscut

hiperglicemie, efecte gastrointestinale și generale, creșterea creatininei și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

ReDiscover, zovegalisib + fulvestrant, toate dozele (118 paciente): efecte legate de tratament, rezumatul ASCO 2025⁵

Hiperglicemie42,4% · grad 3–4: 2,5% · grad 3, fără grad 4–5
Greață41,5% · grad 3–4: 0,8% · grad 3
Oboseală40,7% · grad 3–4: 8,5% · grad 3
Creșterea creatininei34,7% · grad 3–4: 0,8% · grad 3
Diaree30,5% · grad 3–4: 1,7% · grad 3

ReDiscover, creșterea dozei (40 de pacienți, monoterapie și cu fulvestrant): efectele adverse cele mai frecvente, rezumatul AACR 2023⁴

Greață30% · toate de grad ≤ 2
Oboseală22,5% · toate de grad ≤ 2
Cefalee22,5% · toate de grad ≤ 2
Hipopotasemie22,5% · toate de grad ≤ 2
Diaree17,5% · toate de grad ≤ 2

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Hiperglicemie

În analiza ASCO 2025 (118 paciente, toate dozele, cu fulvestrant), legată de tratament a apărut la 42,4% ⁵. Gradul 3 a apărut la 2,5%, fără grad 4–5 ⁵.
În analiza SABCS 2025, hiperglicemia, când a apărut, a fost de grad scăzut ⁶. Majoritatea pacientelor nu au avut nevoie de medicamente ⁶.
La doza de fază 3 (400 mg cu alimente), compania raportează forme în majoritate de grad 1, fără grad 4–5 ¹⁶. Formele de grad 2–3 au apărut mai ales la pacientele cu la început ¹⁶.
În tripleta cu atirmociclib, compania nu raportează forme de grad 3 ¹⁷.^5,6,16,17

Efecte gastrointestinale și generale (greață, oboseală, diaree)

În analiza ASCO 2025: greață 41,5% (grad 3: 0,8%), oboseală 40,7% (grad 3: 8,5%), diaree 30,5% (grad 3: 1,7%) ⁵.
În creșterea dozei, efectele frecvente au fost toate de grad ≤ 2 (cifrele în cardul studiului) ⁴.^4,5

Creșterea creatininei

34,7% orice grad, 0,8% grad 3, în analiza ASCO 2025 ⁵.
Rezumatul nu precizează mecanismul sau evoluția valorilor ⁵.⁵

Erupții cutanate și stomatită

Formele severe au lipsit sau au fost rare în ReDiscover (dubleta cu fulvestrant) ^5,6.
În ReInspire, la 100 și 300 mg de două ori pe zi, compania raportează că nu au apărut de niciun grad, fără profilaxie ¹⁸.^5,6,18

Citopenii în tripletă (neutropenie)

În asocierea cu atirmociclib și fulvestrant, compania raportează că a reprezentat majoritatea efectelor de grad ≥ 3 ¹⁷.
Nu a fost raportată ¹⁷.¹⁷

Reduceri de doză și întreruperi

În creșterea dozei (AACR 2023), niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza efectelor adverse legate de tratament ⁴.
În , compania raportează că efectele adverse și modificările de doză au crescut cu doza ¹⁸. Doza de 400 mg de două ori pe zi a fost considerată nepotrivită pentru tratamentul cronic al acestor pacienți ¹⁸.
La 600 mg și la 400 mg cu alimente, intensitatea dozei, reducerile și întreruperile apar numai în comunicatele companiei ^13,16. Detaliile sunt la „Ce nu am putut verifica”.^4,13,16,18

Autorizări de punere pe piață

Fără autorizare de punere pe piață.

La data verificării (18.10.2026) nu am găsit nicio autorizare de punere pe piață pentru acest medicament. Accesul are loc de regulă prin studii clinice. În anumite situații pot exista programe de acces compasional sau alte mecanisme autorizate; disponibilitatea și condițiile se verifică individual cu medicul și autoritățile competente.

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

13 etape, 2021–2026.

2021
1. 10.2021Prima prezentare a descoperirii și a caracterizării a RLY-2608, la conferința AACR-NCI-EORTC.²⁵
2. 12.2021Începe ReDiscover (NCT05216432), cu în tumori solide cu mutație . Brațul cu fulvestrant în cancerul mamar HR-pozitiv, HER2-negativ începe în aprilie 2022.^9,23
2023
1. 04.2023Primele date clinice, la congresul AACR: 40 de pacienți tratați, fără . Rezumatul raportează inhibarea țintei în intervalul terapeutic și un impact minim asupra glicemiei.^4,23
2. 11.2023Cancer Discovery publică online două articole (31.10 și 13.11.2023), apoi în numărul din februarie 2024. Primul descrie rezistența la inhibitorii , depășită de RLY-2608 în modele preclinice. Al doilea descrie descoperirea moleculei și primele două răspunsuri parțiale, la paciente cu cancer mamar metastatic.^1,2
2024
1. 09.2024Compania anunță date intermediare la 600 mg de două ori pe zi cu fulvestrant, la paciente tratate anterior CDK4/6. Anunță și planul unui studiu pivot în linia a doua.¹²
2. 12.2024Date actualizate la congresul SABCS 2024. Începe brațul cu tripleta zovegalisib + atirmociclib + fulvestrant, alături de cel cu ribociclib.¹³
2025
1. 06.2025La congresul ASCO 2025 sunt prezentate rezultatele actualizate ale dubletei cu fulvestrant. Pe 13 iunie începe studiul ReInspire (NCT06789913), în și în cu mutație PIK3CA, la adulți și copii.^5,11
2. Începe studiul de fază 3 ReDiscover-2 (NCT06982521): deschis, randomizat, aproximativ 540 de pacienți. Compară zovegalisib + fulvestrant cu capivasertib + fulvestrant. Compania raportează inițierea în trimestrul 2. Data de start din registru este 26.08.2025.^10,14
3. 12.2025La SABCS 2025 sunt prezentate analiza pe subgrupuri (tratament anterior cu , mutație ESR1) și designul ReDiscover-2.^6,8,20
2026
1. 02.2026Compania anunță (3 februarie 2026) că FDA a acordat desemnarea pentru zovegalisib + fulvestrant. Desemnarea privește adulții cu cancer mamar HR-pozitiv, HER2-negativ avansat local sau metastatic, cu mutație PIK3CA, după un .¹⁵
2. 03.2026La congresul ESMO Targeted Anticancer Therapies sunt prezentate primele date la doza de fază 3 (400 mg de două ori pe zi, cu alimente).^7,16
3. 04.2026Compania alege tripleta zovegalisib + atirmociclib + pentru un studiu de fază 3 în prima linie, la pacientele sensibile la . Studiul este planificat pentru începutul lui 2027, sub rezerva discuțiilor cu autoritățile.¹⁷
4. 05.2026Primele date din ReInspire sunt prezentate la congresul ISSVA. Se deschid grupurile de extensie la adulți și adolescenți.^18,19

Studii publicate

5 studii.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Alte studii publicate

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Graficul arată numai brațul cu medicamentul; comparația cu celălalt braț este în card.

ReDiscover — dubleta cu fulvestrant, 600 mg de două ori pe zi à jeun

Faza 1/2Sammons S, Saura Manich C, Italiano A, Schram AM et al. Updated efficacy of mutant-selective PI3Kα inhibitor RLY-2608 in combination with fulvestrant in patients with PIK3CA-mutant HR+HER2- advanced breast cancer: ReDiscover trial. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl):1086 (rezumat ASCO 2025)Rata de răspuns obiectiv (boală măsurabilă)38,7% (IC 95% 21,8–57,8)

ClinicalTrials.gov · NCT05216432 ↗Sammons S, Saura Manich C, Italiano A, Schram AM et al. Updated efficacy of mutant-selective PI3Kα inhibitor RLY-2608 in combination with fulvestrant in patients with PIK3CA-mutant HR+HER2- advanced breast cancer: ReDiscover trial. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl):1086 (rezumat ASCO 2025) ↗Saura C, Curigliano G, Italiano A, Felip E et al. Efficacy of mutant-selective PI3Kα inhibitor RLY-2608 in combination with fulvestrant in patient subset populations. Clin Cancer Res 2026;32(4 Suppl):PD10-07 (rezumat SABCS 2025) ↗

Ce au vrut să afle

Ce siguranță și ce activitate antitumorală are zovegalisib asociat cu fulvestrant la pacientele cu cancer mamar HR-pozitiv, HER2-negativ avansat cu mutație , tratate anterior cu și .

Cum au lucrat

Analiza siguranței a inclus 118 paciente tratate cu doze de 100–1000 mg de două ori pe zi. Eficacitatea a fost analizată la 52 de paciente tratate cu doza recomandată (600 mg de două ori pe zi), fără alterări / detectabile. Toate primiseră hormonoterapie și un inhibitor CDK4/6. Dintre ele, 48% aveau cel puțin două tratamente sistemice pentru boala avansată. Primiseră fulvestrant sau un alt 56%, iar chimioterapie sau un 25%.

Studiu deschis, nerandomizat, fără grup de control. Creșterea dozei a fost urmată de extensie la doza recomandată, cu fulvestrant în doză standard. Erau acceptate pacientele cu boală măsurabilă sau nemăsurabilă.

Criteriul principal: Din registru: doza maximă tolerată sau doza recomandată și siguranța ⁹. Analiza de congres a avut ca obiective eficacitatea evaluată de investigator (RECIST 1.1) și efectele adverse ⁵.

Rezultatele principale

Rata de răspuns obiectiv (boală măsurabilă)38,7% (IC 95% 21,8–57,8); 12/31control al bolii 83,9%; reducere tumorală 74,2%; timp median până la răspuns 8 săptămâni (date la 04.11.2024)

Supraviețuirea fără progresie (mediană), toate pacientele9,2 luni (IC 95% 5,8–18,4)52 de paciente; urmărire mediană aproximativ 9,5 luni

Supraviețuirea fără progresie (mediană), linia a doua11,4 luni (IC 95% 7,2–neatins)32 de paciente tratate în linia a doua

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza din 26.03.202510,3 luni (IC 95% 7,2–18,4)după SERD anterior: 11,0 luni (27 de paciente); cu mutație ESR1: 8,8 luni (IC 95% 3,0–18,4; 16 paciente), rată de răspuns 60% (6/10)

Ce le-a ieșit

Autorii descriu un profil de siguranță favorabil și o încurajatoare, pe toate PIK3CA, la pacientele tratate anterior CDK4/6. Ei consideră că datele susțin trecerea la studiul pivot. Datele provin dintr-o cohortă fără grup de control ⁹. Sunt publicate numai ca rezumate de congres și comunicate ale companiei, fără un articol complet găsit în Europe PMC sau PubMed.^5,6,12,13

Siguranța

Efectele adverse legate de tratament au fost în general de grad scăzut, controlabile și reversibile. Cel mai frecvent a fost hiperglicemia: 42,4%, de grad 3 la 2,5% (detalii la „Siguranță”). Nu au existat efecte de grad 4–5. Stomatita și erupțiile severe au lipsit sau au fost rare.

ReDiscover — dubleta cu fulvestrant la doza de fază 3 (400 mg de două ori pe zi, cu alimente)

Faza 1/2Varkaris A, Italiano A, Sammons S, Falgas EF, Schram AM, Pistilli B et al. 90O Dose optimization of zovegalisib, a novel PI3Kα inhibitor, in patients with PIK3CA-mutant HR+/HER2− advanced breast cancer: results from the first-in-human study to support the recommended phase III dose. ESMO Open 2026;11:106232 (rezumat ESMO TAT 2026)

ClinicalTrials.gov · NCT05216432 ↗Varkaris A, Italiano A, Sammons S, Falgas EF, Schram AM, Pistilli B et al. 90O Dose optimization of zovegalisib, a novel PI3Kα inhibitor, in patients with PIK3CA-mutant HR+/HER2− advanced breast cancer: results from the first-in-human study to support the recommended phase III dose. ESMO Open 2026;11:106232 (rezumat ESMO TAT 2026) ↗

Ce au vrut să afle

Ce farmacocinetică, ce siguranță și ce activitate preliminară are zovegalisib 400 mg de două ori pe zi, cu alimente, asociat cu fulvestrant.

Cum au lucrat

60 de paciente tratate, cu cancer mamar HR-pozitiv, HER2-negativ metastatic cu mutație . Toate primiseră un și cel puțin o în boala avansată. Eficacitatea a fost analizată la 57 de paciente fără mutații / asociate: 33 cu și 24 cu mutații nekinazice.

Grup de , fără grup de control, al studiului . a analizei: 13.01.2026.

Criteriul principal: Din registru: stabilirea dozei și siguranța ⁹. Farmacocinetica și răspunsul obiectiv sunt obiective secundare ⁹.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)numai în comunicatul companiei (vezi nota)comunicatul companiei, fără articol evaluat colegial (textul rezumatului ESMO TAT 2026 nu a fost citit): 11,1 luni (IC 95% 7,3–13,0); urmărire mediană 12,0 luni

Supraviețuirea fără progresie după tipul mutațieinumai în comunicatul companiei (vezi nota)comunicatul companiei, fără articol evaluat colegial (textul rezumatului ESMO TAT 2026 nu a fost citit): 11,2 luni (mutații kinazice, n = 33); 11,0 luni (mutații nekinazice, n = 24)

Rata de răspuns obiectiv confirmatnumai în comunicatul companiei (vezi nota)comunicatul companiei, fără articol evaluat colegial (textul rezumatului ESMO TAT 2026 nu a fost citit): 43% (15/35); 52% (11/21) în linia a doua; numai pacientele cu boală măsurabilă

Ce le-a ieșit

Compania raportează expuneri comparabile cu doza de 600 mg și eficacitate asemănătoare la mutațiile kinazice și nekinazice. Raportează și un profil de siguranță consecvent cu datele anterioare. Rezultatele sunt preliminare, dintr-o cohortă fără grup de control, prezentate ca rezumat de congres și comunicat al companiei.^7,16

Siguranța

Compania raportează o hiperglicemie în majoritate de grad 1, fără cazuri de grad 4–5. Formele de grad 2–3 au apărut mai ales la pacientele cu prediabet la început. Numărul întreruperilor din cauza efectelor adverse apare numai în comunicat (vezi „Ce nu am putut verifica”).

ReDiscover — tripleta cu atirmociclib și fulvestrant

Faza 1/2

ClinicalTrials.gov · NCT05216432 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă zovegalisib poate fi asociat în siguranță cu atirmociclib (inhibitor selectiv CDK4) și fulvestrant și ce activitate are tripleta, pentru a alege regimul unui studiu de fază 3 în prima linie.

Cum au lucrat

69 de paciente înrolate, dintre care 62 tratate cu doze egale cu doza potențială de fază 3 sau mai mici. Toate primiseră un și în boala avansată. Mediana a fost de două tratamente anterioare, iar 21% primiseră cel puțin trei. Dintre paciente, 63% aveau metastaze viscerale, 29% primiseră chimioterapie, iar 47% aveau . Primiseră un inhibitor al căii / 16%.

Etapa de stabilire a dozei, deschisă, fără grup de control. Zovegalisib 100–200 mg de două ori pe zi s-a dat cu atirmociclib 100–300 mg și cu fulvestrant. a analizei: 13.04.2026. Urmărirea mediană: 7,4 luni.

Criteriul principal: Stabilirea dozei și siguranța / tolerabilitatea ⁹. Rata de răspuns obiectiv este un criteriu secundar ⁹.

Rezultatele principale

Rata de răspuns obiectivnumai în comunicatul companiei (vezi nota)comunicatul companiei, fără articol evaluat colegial: 44% (15/34); 44% atât la mutațiile kinazice (8/18), cât și la cele nekinazice (7/16); include 2 răspunsuri parțiale neconfirmate; reducere tumorală la 85%

Supraviețuirea fără progresie (mediană)nu poate fi estimată încă77% dintre paciente erau încă în studiu; comunicatul companiei, fără articol evaluat colegial

Ce le-a ieșit

Compania a ales tripleta zovegalisib + atirmociclib + hormonoterapie pentru un studiu de fază 3 în prima linie. Datele sunt preliminare, la doze încă neoptimizate, din comunicatul și prezentarea companiei din aprilie 2026. Nu am găsit un articol complet cu aceste date în Europe PMC sau PubMed.¹⁷

Siguranța

Compania raportează că neutropenia a reprezentat majoritatea efectelor de grad ≥ 3, fără neutropenie febrilă. Nu raportează hiperglicemie de grad 3. Diareea a fost intermitentă și s-a controlat cu antidiareice orale. Frecvențele și ratele de reducere sau de oprire a dozei de zovegalisib apar numai în comunicat (vezi „Ce nu am putut verifica”).

ReDiscover — creșterea dozei și primele răspunsuri

Faza 1Varkaris A, Pazolli E, Gunaydin H et al. Discovery and Clinical Proof-of-Concept of RLY-2608, a First-in-Class Mutant-Selective Allosteric PI3Kα Inhibitor That Decouples Antitumor Activity from Hyperinsulinemia. Cancer Discov 2024;14(2):240–257Activitate antitumoralăreducere tumorală la 7 din 10 paciente cu boală măsurabilă din brațul cu fulvestrant

ClinicalTrials.gov · NCT05216432 ↗Varkaris A, Pazolli E, Gunaydin H et al. Discovery and Clinical Proof-of-Concept of RLY-2608, a First-in-Class Mutant-Selective Allosteric PI3Kα Inhibitor That Decouples Antitumor Activity from Hyperinsulinemia. Cancer Discov 2024;14(2):240–257 ↗Varkaris A, Jhaveri K, Perez CA et al. Pan-mutant and isoform selective PI3Kα inhibitor, RLY-2608, demonstrates selective targeting in a first-in-human study of PIK3CA-mutant solid tumor patients, ReDiscover trial. Cancer Res 2023;83(8_Suppl):CT017 (rezumat AACR 2023) ↗

Ce au vrut să afle

Care este , ce siguranță și farmacocinetică are zovegalisib în (tumori solide cu mutație ) și cu fulvestrant (cancer mamar HR-pozitiv, HER2-negativ) și dacă inhibă selectiv ținta.

Cum au lucrat

40 de pacienți, dintre care 21 cu cancer mamar în brațul cu fulvestrant. Mutațiile PIK3CA au fost kinazice (12), helicale (18) sau de alt tip (10). Niciunul nu primise inhibitori /. Mediana tratamentelor anterioare a fost 4.

Creșterea dozei după un design Bayesian (): 100–1600 mg/zi, o dată sau de două ori pe zi, în cicluri de 4 săptămâni. Studiul a evaluat , markerii tumorali și .

Criteriul principal: Doza maximă tolerată și siguranța.

Rezultatele principale

Toxicități limitante de dozăniciuna; doza maximă tolerată nu a fost atinsădate la 31.01.2023

Activitate antitumoralăreducere tumorală la 7 din 10 paciente cu boală măsurabilă din brațul cu fulvestrantla 600 mg de două ori pe zi, toate cele 6 paciente au avut boală stabilizată

Răspunsuri parțiale descrise în detaliu−48,8% (monoterapie 400 mg de două ori pe zi, H1047R + E453K, după 12 linii) și −100% în leziunea-țintă (600 mg + fulvestrant, E542K)prima pacientă a răspuns până la progresia clinică din ziua 154

Ce le-a ieșit

Autorii consideră datele o dovadă a mecanismului: inhibarea țintei și activitate antitumorală pe mai multe PIK3CA, cu impact minim asupra glicemiei. Este o analiză timpurie, pe loturi mici, cu doze diferite.^1,4,23

Siguranța

Cele mai frecvente efecte adverse (peste 15%) au fost toate de grad ≤ 2: greață 30%, oboseală 22,5%, cefalee 22,5%, hipopotasemie 22,5%, diaree 17,5%. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza efectelor adverse legate de tratament.

ReInspire (anomalii vasculare și sindroame de supracreștere cu mutație PIK3CA)

Faza 2

ClinicalTrials.gov · NCT06789913 ↗

Ce au vrut să afle

Ce doză de zovegalisib poate fi dată pe termen lung și ce efect are asupra volumului leziunilor la pacienții cu sau (PROS) determinate de mutații .

Cum au lucrat

32 de pacienți de 12 ani și peste: 22 cu PROS, 8 cu malformații limfatice și 2 cu malformații venoase. Dintre ei, 72% primiseră anterior sirolimus și/sau alpelisib.

Partea 1, de selecție a dozei, este deschisă. Pacienții au fost randomizați la 100, 300 sau 400 mg de două ori pe zi. Grupurile au avut 11, 11 și 10 pacienți. a fost , în orb, prin RMN la 12 săptămâni. Răspunsul înseamnă reducerea volumului leziunii cu cel puțin 20%. Studiul complet are trei grupe de vârstă și o parte 3 randomizată, cu .

Criteriul principal: Pentru părțile 1 și 2: doza recomandată și siguranța. Pentru partea 3: proporția pacienților cu răspuns volumetric la 24 de săptămâni.

Rezultatele principale

Răspuns volumetric la 12 săptămâninumai în comunicatul companiei (vezi nota)comunicatul companiei, fără articol evaluat colegial: 60% (12/20 pacienți evaluabili); 62% la 100 sau 300 mg de două ori pe zi și 62% la cei tratați anterior; reducerea volumului la 95%; date la 15.04.2026

Ameliorare clinică la 12 săptămâninumai în comunicatul companiei (vezi nota)comunicatul companiei, fără articol evaluat colegial: 89% (evaluarea investigatorului); 79% (evaluarea pacientului); scale de impresie globală a schimbării

Ce le-a ieșit

Compania raportează răspunsuri volumetrice și ameliorări simptomatice timpurii, cu un profil de siguranță dependent de doză. Compania nu continuă doza de 400 mg de două ori pe zi în această indicație. Datele au fost prezentate la congresul ISSVA 2026 și anunțate prin comunicat. Nu am găsit un articol complet în Europe PMC sau PubMed.^11,18

Siguranța

La 100 și 300 mg de două ori pe zi (22 de pacienți), compania raportează că niciun pacient nu a întrerupt definitiv tratamentul. Nu au apărut erupții cutanate sau stomatită de niciun grad. Nu au apărut hiperglicemie sau diaree de grad 3. Pacienții nu au primit profilaxie. Ratele de reducere a dozei și de efecte de grad ≥ 3 apar numai în comunicat (vezi „Ce nu am putut verifica”).

Administrare și farmacologie

administrare și doza din studiul de fază 3, doze explorate, farmacocinetică, interacțiuni, farmacodinamie, doze în anomaliile vasculare.

administrare și doza din studiul de fază 3	În ReDiscover-2, doza este 400 mg pe gură, de două ori pe zi, zilnic, cu alimente, în cicluri de 28 de zile ^8,10. Fulvestrant se dă 500 mg intramuscular în zilele 1 și 15 ale primului ciclu, apoi în ziua 1 a fiecărui ciclu ¹⁰. Brațul de comparație primește capivasertib 400 mg de două ori pe zi, 4 zile pe săptămână (4 zile da, 3 zile pauză), cu fulvestrant ⁸.^8,10
doze explorate	În creșterea dozei din ReDiscover s-au testat 100–1600 mg/zi, o dată sau de două ori pe zi ⁴. Cu fulvestrant s-au testat doze între 100 și 1000 mg de două ori pe zi ⁵. Doza recomandată inițial pentru faza 2 a fost 600 mg de două ori pe zi, ^5,6. Compania a ales pentru faza 3 doza de 400 mg de două ori pe zi, cu alimente ^8,16. Compania raportează expuneri comparabile cu cele la 600 mg à jeun ¹⁶. În asociere cu atirmociclib, compania a propus pentru faza 3 zovegalisib 150 mg de două ori pe zi ¹⁷. Propunerea este sub rezerva discuțiilor cu autoritățile ¹⁷.^4,5,16,17
farmacocinetică	Expunerea crește cu doza ⁴. Administrarea de două ori pe zi dă fluctuații mici între concentrația maximă și cea minimă ⁴. Prezentarea companiei din 2023 dă datele pentru trei doze ²³. În : 400 mg de două ori pe zi. Cu fulvestrant: 600 și 800 mg de două ori pe zi. La toate, concentrațiile au rămas peste pe tot intervalul dintre doze ²³. La 400 mg cu alimente, compania raportează concentrații medii apropiate de la majoritatea pacientelor ¹⁶. Aproape toate au rămas peste IC80 pe tot intervalul dintre doze ¹⁶.^4,16,23
interacțiuni	Compania raportează că atirmociclib crește expunerea la zovegalisib de aproximativ 2,5 ori, indiferent de doza de atirmociclib ¹⁷. Zovegalisib nu a modificat expunerea la atirmociclib ¹⁷. De aceea, tripleta folosește doze mai mici de zovegalisib (100–200 mg de două ori pe zi) ¹⁷.¹⁷
farmacodinamie	Rezumatul AACR 2023 raportează inhibarea cu cel puțin 80% (test ) ⁴. Inhibarea a apărut la doze de cel puțin 600 mg de două ori pe zi, în intervalul terapeutic așteptat ⁴. Impactul asupra glicemiei a fost minim sau absent ⁴. Prezentarea companiei precizează că inhibarea a fost măsurată la concentrația minimă, pe celule cu mutant ²³. La 600 mg, cu PIK3CA mutant a scăzut sau a dispărut la 97% dintre pacientele cu probe pereche ⁶. Toate pacientele cu mutație ESR1 și probe pereche au avut aceeași evoluție ⁶. În cele două cazuri clinice din articolul de descoperire, glicemia, insulina și s-au modificat puțin ¹.^1,4,6,23
doze în anomaliile vasculare	În partea de selecție a dozei din ReInspire au intrat pacienți de 12 ani și peste ¹⁸. Ei au fost randomizați la 100, 300 sau 400 mg de două ori pe zi ¹⁸. Compania a ales pentru extensie 400 mg o dată pe zi și 300 mg de două ori pe zi ¹⁸. Doza de 400 mg de două ori pe zi nu este continuată în acest program. Compania invocă tolerabilitatea ¹⁸.¹⁸

Ce nu am putut verifica

9 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Un articol complet, cu evaluare colegială, cu rezultatele studiului ReDiscover (dubleta cu fulvestrant la 600 mg à jeun și la 400 mg cu alimente). Rezultatele există numai ca rezumate de congres (AACR 2023, ASCO 2025, SABCS 2025, ESMO TAT 2026) și comunicate ale companiei. La 18.10.2026, căutarea „RLY-2608 OR zovegalisib” în Europe PMC (98 de înregistrări) nu a găsit un articol clinic complet al acestor cohorte. Articolul de descoperire din 2024 descrie numai două cazuri clinice ¹. Ultima căutare: 18.10.2026.
Timpul de înjumătățire, metabolizarea, căile de eliminare și interacțiunile cu enzimele CYP și cu transportorii la om. Nu am găsit valori numerice publicate. Registrul ReDiscover include aceste măsurători, fără rezultate postate ⁹. Datele publice descriu creșterea expunerii cu doza, efectul alimentelor și interacțiunea cu atirmociclib ^4,16,17. Lista de publicații a companiei menționează o prezentare despre bilanțul de masă și metabolizare (28.09.2026), negăsită în Europe PMC. Ultima căutare: 18.10.2026.
Valorile IC50 biochimice exacte ale zovegalisib pentru formele E542K și E545K. Tabelul 1 din articolul de descoperire dă numai valorile pentru forma normală și pentru H1047R ¹. Valorile pentru formele helicale sunt în materialul suplimentar (S2/S3), neaccesibil prin Europe PMC. Rezumatul din 2021 dă numai o potență sub 10 nM ²⁵. Ultima căutare: 18.10.2026.
Frecvențele efectelor adverse la 600 mg de două ori pe zi, anunțate de companie. Intensitatea mediană a dozei a fost 94%, iar efectele legate de tratament de grad 3 au apărut la 31%. Două paciente (3%) au avut hiperglicemie de grad 3. Cauzele celor două întreruperi: prurit de grad 1 și greață cu scăderea apetitului de grad 1. Cifrele apar numai în comunicatele companiei din septembrie și decembrie 2024 ^12,13. Rezumatele ASCO 2025 și SABCS 2025 nu le reproduc ^5,6. Un comunicat nu susține singur frecvențele de siguranță. Ultima căutare: 18.10.2026.
Frecvențele efectelor adverse la doza de fază 3 (400 mg cu alimente) și în triplete. Compania a anunțat patru întreruperi din 60 de paciente la 400 mg cu alimente ¹⁶. În tripleta cu atirmociclib, compania a anunțat efecte legate de tratament de grad ≥ 3 la 40%. Doza de zovegalisib a fost redusă la 9,7% dintre paciente și oprită la 3,2% ¹⁷. Cifrele apar numai în comunicatele companiei. Textul rezumatului ESMO TAT 2026 nu apare în Crossref, Europe PMC sau PubMed ⁷. Pentru tripletele cu ribociclib și palbociclib nu am găsit date publicate ⁹. Ultima căutare: 18.10.2026.
Frecvențele efectelor adverse din ReInspire anunțate de companie, la 100 și 300 mg de două ori pe zi. Doza a fost redusă la 23%, iar efecte legate de tratament de grad ≥ 3 au apărut la 9% ¹⁸. Apar numai în comunicatul companiei despre prezentarea de la ISSVA 2026. Registrul nu are rezultate postate ¹¹. Ultima căutare: 18.10.2026.
Rezultatele brațului de monoterapie în alte tumori solide cu mutație PIK3CA (grupurile de extensie din ReDiscover). Compania a anunțat deschiderea grupurilor de extensie în monoterapie. Registrul nu are rezultate postate ⁹. Nu am găsit rezultate publicate sau comunicate. Ultima căutare: 18.10.2026.
Rezultatele studiului de fază 3 ReDiscover-2 și ale studiului de fază 3 planificat în prima linie. ReDiscover-2 recrutează. Finalizarea criteriului principal este estimată în aprilie 2028 ¹⁰. Compania planifică începerea studiului de primă linie la începutul lui 2027, sub rezerva discuțiilor cu autoritățile ^17,19. Ultima căutare: 18.10.2026.
Statutul de reglementare în afara desemnării Breakthrough Therapy: desemnări de medicament orfan (pentru anomaliile vasculare), plan de investigație pediatrică la EMA, cereri de autorizare. Exporturile EMA din 18.10.2026 pentru desemnări orfane și planuri de investigație pediatrică nu conțin molecula ^28,29. Drugs@FDA nu o conține ²⁶. Baza de date FDA a desemnărilor orfane nu a returnat un rezultat utilizabil, deci statutul orfan în SUA rămâne neconfirmat. Ultima căutare: 18.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 18.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

75 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

à jeun / cu alimente: Administrarea pe stomacul gol, respectiv în timpul mesei; alimentele pot schimba absorbția și expunerea la un medicament oral.
ADN tumoral circulant: Fragmente de ADN eliberate de celulele tumorale în sânge, analizate dintr-o probă de sânge (biopsie lichidă).
AKT: Kinază activată de PIP3, care transmite semnalele de creștere și supraviețuire ale căii PI3K; pAKT este forma fosforilată, activă.
anomalii vasculare (malformații vasculare și limfatice): Leziuni benigne ale vaselor de sânge sau ale vaselor limfatice, clasificate de ISSVA; unele sunt determinate de mutații ale căii PI3K.
bibliotecă codificată ADN: Colecție foarte mare de molecule mici, fiecare marcată cu o secvență ADN unică, testată deodată pe o proteină-țintă pentru a găsi compușii care se leagă.
bucla de activare: Segment mobil al domeniului kinazic a cărui poziție controlează dacă enzima este activă sau inactivă.
buzunar criptic: Cavitate a unei proteine care nu se vede în structura obișnuită și apare numai în anumite conformații, unde se poate lega un medicament.
capătul C-terminal: Capătul unui lanț de aminoacizi care se termină cu gruparea carboxil; la un anticorp, un domeniu fuzionat aici se adaugă la capătul lanțului greu.
conjugat anticorp–medicament (ADC): Medicament format dintr-un anticorp care recunoaște o țintă de pe celula tumorală, legat chimic de un medicament citotoxic (încărcătura), pe care îl duce direct la celulă.
control al bolii: Procentul pacienților la care boala s-a redus sau a rămas stabilă la evaluarea imagistică.
crio-microscopie electronică: Metodă care fotografiază la microscopul electronic molecule înghețate rapid și reconstituie din imagini forma lor tridimensională.
data limită a analizei: Ziua până la care datele unui studiu au fost incluse într-o analiză; evenimentele de după ea nu sunt numărate.
degradator selectiv al receptorului estrogenic (SERD): Medicament care se leagă de receptorul estrogenic, îl blochează și duce la distrugerea lui în celulă.
desemnarea Breakthrough Therapy: Statut acordat de FDA unui medicament experimental cu date preliminare de beneficiu important; grăbește dezvoltarea, dar nu este o autorizare de punere pe piață.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
ex vivo: Experiment făcut în laborator pe celule sau țesuturi luate de la pacienți, în afara organismului.
extensie deschisă: Etapă a unui studiu în care participanții primesc medicamentul fără mascare și fără grup placebo, de obicei după faza controlată.
farmacodinamie: Efectele medicamentului asupra organismului, de exemplu asupra țintei sau asupra celulelor imune.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
genotip viral: Variantă genetică a unui virus, cu secvența ARN sau ADN ușor diferită de a altor variante ale aceluiași virus.
HbA1c (hemoglobina glicată): Analiză de sânge care arată media glicemiei din ultimele 2–3 luni.
hiperglicemie: Glicemie peste limita normală. Gradele de severitate se stabilesc după valoarea glicemiei à jeun.
hiperinsulinemie: Concentrație crescută a insulinei în sânge; la inhibitorii PI3Kα apare ca răspuns la creșterea glicemiei și poate reactiva calea în tumoră.
hipopotasemie: Concentrație prea mică a potasiului în sânge. Poate perturba ritmul inimii și funcția mușchilor.
hormonoterapie: Tratament care scade hormonii sexuali sau le blochează acțiunea. Exemple: inhibitorii de aromatază și tamoxifenul în cancerul mamar, antiandrogenii în cancerul de prostată.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50: Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
IC80: Concentrația unei substanțe care reduce cu 80% un efect măsurat în laborator.
IC90: Concentrația la care un medicament inhibă 90% din activitatea țintei într-un test de laborator.
inhibitor CDK4/6: Medicament care blochează kinazele CDK4 și CDK6 și oprește trecerea celulei din faza G1 spre diviziune.
inhibitor de aromatază: Medicament care blochează aromataza, enzima care produce estrogeni, și scade astfel estradiolul din sânge.
inhibitor ortosteric: Inhibitor care ocupă situsul activ al enzimei (la kinaze, situsul de legare a ATP), spre deosebire de un inhibitor alosteric, care se leagă în alt loc.
inhibitori ai factorului VIII sau IX: Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
izoformă: Variantă a aceleiași proteine, produsă de aceeași genă, de obicei prin matisare alternativă.
legare alosterică: Legarea unei molecule de un receptor în alt loc decât cel al substanței naturale, cu schimbarea modului în care receptorul răspunde.
medicament orfan: Statut acordat unui medicament pentru o boală rară, care îi aduce sprijin de reglementare și o perioadă de exclusivitate pe piață.
modelul BOIN: Metodă statistică de fază 1 (interval optim bayesian) care decide, după toxicitățile observate, dacă doza următoare crește, rămâne sau scade.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
motivul DFG / motivul DRH: Secvențe scurte de aminoacizi conservate în situsul catalitic al kinazelor (DFG leagă magneziul și ATP-ul; DRH face parte din bucla catalitică a PI3K).
mTOR: Kinază care reglează creșterea, metabolismul și supraviețuirea celulei; este ținta unor medicamente antitumorale.
mTORC1 / mTORC2: Cele două complexe proteice în care lucrează kinaza mTOR: mTORC1 controlează sinteza proteinelor și creșterea celulei, iar mTORC2 activează AKT.
mutație ESR1: Modificare a genei care codifică receptorul estrogenic α. Ea poate menține receptorul activ și fără estradiol.
mutații activatoare ale EGFR: Mutații ale genei EGFR care țin receptorul activ fără stimul și întrețin creșterea tumorii. Cele mai frecvente sunt deleția din exonul 19 și substituția L858R din exonul 21.
mutații kinazice / helicale (nekinazice) ale PIK3CA: Mutațiile PIK3CA se grupează după regiunea proteinei p110α: domeniul kinazic (de exemplu H1047R) sau domeniul helical (de exemplu E542K, E545K) și alte regiuni (nekinazice).
mutații secundare (de rezistență): Mutații noi apărute în aceeași genă-țintă în timpul tratamentului; pot împiedica legarea medicamentului și produc rezistență.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
neutropenie febrilă: Febră la un pacient cu un număr foarte scăzut de neutrofile. Este o urgență, din cauza riscului de infecție gravă.
p110α: Subunitatea catalitică a PI3Kα, produsă de gena PIK3CA; funcționează împreună cu o subunitate reglatoare (p85).
peptid C: Fragment eliberat odată cu insulina din pancreas, în cantitate egală; măsoară producția proprie de insulină.
pereche izogenică de celule: Două linii celulare identice genetic, cu excepția unei singure gene, folosite pentru a măsura efectul acelei gene.
PI3K (fosfatidilinozitol 3-kinază): Enzimă care transformă PIP2 în PIP3 la membrana celulei și pornește calea AKT/mTOR; izoforma α (PI3Kα) are subunitatea catalitică p110α.
PIK3CA: Gena care codifică p110α, subunitatea catalitică a PI3Kα; mutațiile ei activează calea PI3K în multe cancere, inclusiv în cancerul mamar.
PIP2 / PIP3: Lipide din membrana celulei: PI3K transformă PIP2 în PIP3, care atrage și activează AKT.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
plan de investigație pediatrică (PIP): Plan aprobat de EMA care stabilește ce studii la copii trebuie făcute pentru un medicament nou; nu este o autorizație de punere pe piață.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
prediabet: Glicemie à jeun sau HbA1c peste normal, dar sub pragul de diagnostic al diabetului.
PTEN: Genă supresoare tumorală; proteina ei transformă PIP3 înapoi în PIP2 și frânează calea PI3K, iar pierderea ei activează calea.
răspuns confirmat / neconfirmat: Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
răspuns volumetric: Reducerea volumului unei leziuni măsurate prin RMN peste un prag stabilit de studiu; se folosește la leziunile cu formă neregulată, unde diametrul nu e potrivit.
receptor estrogenic (ER): Proteină din celulă activată de estrogeni; pornește genele care susțin creșterea celulei, inclusiv în cancerele mamare ER+.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
simulări de dinamică moleculară: Calcul pe computer care urmărește mișcarea atomilor unei proteine și a moleculei legate de ea, pentru a estima modul de legare.
situsul de legare a ATP: Buzunarul din domeniul kinazic în care se leagă ATP-ul; inhibitorii de tirozin-kinază îl ocupă și opresc transferul grupărilor fosfat.
spectrul de supracreștere legat de PIK3CA (PROS): Grup de boli rare produse de mutații PIK3CA apărute în timpul dezvoltării (mozaicism somatic), cu creșterea excesivă a unor țesuturi și malformații vasculare.
stomatită: Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
structură cristalografică: Imaginea tridimensională a unei proteine, eventual cu molecula legată de ea, obținută prin difracția razelor X pe cristalele proteinei.
studiu de bilanț de masă: Studiu în care voluntarii primesc medicamentul marcat radioactiv, ca să se măsoare cum se absoarbe, se transformă și se elimină.
studiu de fază 1/2: Studiu care combină două etape: prima testează siguranța și stabilește doza, a doua urmărește primele semne de activitate la un grup mai mare de pacienți.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
toxicitate limitantă de doză: Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

30 de surse.

Varkaris A, Pazolli E, Gunaydin H, et al., Kipp DR. Discovery and Clinical Proof-of-Concept of RLY-2608, a First-in-Class Mutant-Selective Allosteric PI3Kα Inhibitor That Decouples Antitumor Activity from Hyperinsulinemia. Cancer Discov. 2024;14(2):240-257. PMID 37916956. PubMed ↗ · DOI 10.1158/2159-8290.CD-23-0944
Varkaris A, Fece de la Cruz F, Martin EE, et al., Juric D. Allosteric PI3Kα Inhibition Overcomes On-target Resistance to Orthosteric Inhibitors Mediated by Secondary PIK3CA Mutations. Cancer Discov. 2024;14(2):227-239. PMID 37916958. PubMed ↗ · DOI 10.1158/2159-8290.CD-23-0704
Liu X, Chen Y, Li G, Chen A, Zhou Q, Wang MW. Molecular architecture responsible for specific inhibition of oncogenic PI3Kα mutants by RLY-2608 and STX-478. Acta Pharm Sin B. 2026;16(9):5884-5900. PMID 42764855. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.apsb.2026.07.003
Varkaris A, Jhaveri K, Perez CA, et al., Schram AM. Pan-mutant and isoform selective PI3Kα inhibitor, RLY-2608, demonstrates selective targeting in a first-in-human study of PIK3CA-mutant solid tumor patients, ReDiscover trial. Cancer Res. 2023;83(8_Suppl):Abstract CT017 (rezumat AACR 2023; textul citit prin metadatele Crossref, 18.10.2026). rezumat AACR (DOI) ↗ · DOI 10.1158/1538-7445.AM2023-CT017
Sammons S, Saura Manich C, Italiano A, Schram AM, et al. Updated efficacy of mutant-selective PI3Kα inhibitor RLY-2608 in combination with fulvestrant in patients with PIK3CA-mutant HR+HER2- advanced breast cancer: ReDiscover trial. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):1086 (rezumat ASCO 2025; textul citit prin metadatele Crossref, 18.10.2026). rezumat ASCO (DOI) ↗ · DOI 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.1086
Saura C, Curigliano G, Italiano A, Felip E, et al. Efficacy of mutant-selective PI3Kα inhibitor RLY-2608 in combination with fulvestrant in patient (pt) subset populations, including pts with PIK3CA-mutant HR+/HER2- advanced breast cancer (BC) pre-treated with SERD. Clin Cancer Res. 2026;32(4 Suppl):Abstract PD10-07 (rezumat SABCS 2025; textul citit prin metadatele Crossref, 18.10.2026). rezumat SABCS (DOI) ↗ · DOI 10.1158/1557-3265.SABCS25-PD10-07
Varkaris A, Italiano A, Sammons S, Falgas EF, Schram AM, Pistilli B, et al. 90O Dose optimization of zovegalisib, a novel PI3Kα inhibitor, in patients (pts) with PIK3CA-mutant (m) HR+/HER2− advanced breast cancer (BC): Results from the first-in-human (FIH) study to support the recommended phase III dose. ESMO Open. 2026;11:106232 (rezumat ESMO TAT 2026; consultate numai titlul și metadatele; textul rezumatului nu apare în Crossref, Europe PMC sau PubMed la 18.10.2026). rezumat ESMO (DOI) ↗ · DOI 10.1016/j.esmoop.2026.106232
Rugo HS, Saura C, Jhaveri K, Barrios C, Loi S, Marmé F, Bidard F, Park Y, Schmid P, Sammons S, Curigliano G. ReDiscover-2, a phase 3 study of RLY-2608 + fulvestrant versus capivasertib + fulvestrant (trial in progress). Clin Cancer Res. 2026;32(4 Suppl):Abstract PS5-08-25 (rezumat SABCS 2025; textul citit prin metadatele Crossref, 18.10.2026). rezumat SABCS (DOI) ↗ · DOI 10.1158/1557-3265.SABCS25-PS5-08-25
ClinicalTrials.gov. NCT05216432 — First-in-Human Study of Mutant-selective PI3Kα Inhibitor, RLY-2608, as a Single Agent in Patients With Advanced Solid Tumors and in Combination With Endocrine Therapy +/- a CDK4/6 or CDK4 Inhibitor (ReDiscover). Actualizat 22.09.2025. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT06982521 — ReDiscover-2: A Phase 3 Open-Label Randomized Study Assessing the Efficacy and Safety of RLY-2608 + Fulvestrant Versus Capivasertib + Fulvestrant in PIK3CA-mutant HR+/HER2- Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer Following a CDK4/6 Inhibitor. Actualizat 05.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT06789913 — ReInspire: A Phase 2 Study of Mutant-selective PI3Kα Inhibitor, RLY-2608, in Adults and Children With PIK3CA Related Overgrowth Spectrum and Malformations Driven by PIK3CA Mutation (CTIS 2024-518895-30-00). Actualizat 25.08.2026. ClinicalTrials.gov ↗
Relay Therapeutics. Relay Therapeutics Announces Positive Interim Data for RLY-2608 Demonstrating Clinically Meaningful Progression Free Survival (anexa 99.1 la raportul 8-K către SEC), 09.09.2024. comunicat Relay (SEC) ↗
Relay Therapeutics. Relay Therapeutics Announces Updated Interim Data for RLY-2608 + Fulvestrant (SABCS 2024) (anexa 99.1 la raportul 8-K către SEC), 11.12.2024. comunicat Relay (SEC) ↗
Relay Therapeutics. Relay Therapeutics Reports Second Quarter 2025 Financial Results and Corporate Updates (anexa 99.1 la raportul 8-K către SEC), 07.08.2025. comunicat Relay (SEC) ↗
Relay Therapeutics. Relay Therapeutics Announces Zovegalisib Granted Breakthrough Therapy Designation by U.S. FDA for PIK3CA-mutant, HR+/HER2- Advanced Breast Cancer (anexa 99.1 la raportul 8-K către SEC), 03.02.2026. comunicat Relay (SEC) ↗
Relay Therapeutics. Relay Therapeutics Announces Data from Zovegalisib + Fulvestrant at the Phase 3 Dose of 400mg BID Fed at ESMO Targeted Anticancer Therapies Congress 2026 (anexa 99.1 la raportul 8-K către SEC), 16.03.2026. comunicat Relay (SEC) ↗
Relay Therapeutics. Relay Therapeutics Announces Clinical Data for Zovegalisib plus Atirmociclib Triplet Combination Supportive of Further Development in Frontline Metastatic Breast Cancer (anexele 99.1 și 99.2 la raportul 8-K către SEC), 27.04.2026. comunicat Relay (SEC) ↗
Relay Therapeutics. Relay Therapeutics Announces Initial Clinical Data Demonstrating That Zovegalisib Has Potential for Differentiated Safety and Efficacy in Patients with PIK3CA-Driven Vascular Anomalies (anexa 99.1 la raportul 8-K către SEC), 19.05.2026. comunicat Relay (SEC) ↗
Relay Therapeutics. Relay Therapeutics Reports Second Quarter 2026 Financial Results and Corporate Updates (anexa 99.2 la raportul 8-K către SEC), 06.08.2026. comunicat Relay (SEC) ↗
Relay Therapeutics. Relay Therapeutics Reports Fourth Quarter and Full Year 2025 Financial Results and Outlines Anticipated 2026 Milestones (anexa 99.1 la raportul 8-K către SEC), 26.02.2026. comunicat Relay (SEC) ↗
PubChem. RLY-2608 (zovegalisib), CID 166822065 (formula moleculară, masă moleculară, denumire IUPAC). National Center for Biotechnology Information. PubChem ↗
Holliday M, Tang Y, Bulku A, Wilbur J, et al. Human PI3K p85alpha/p110alpha bound to RLY-2608. Protein Data Bank, intrarea 8TSD, 2023. Protein Data Bank ↗ · DOI 10.2210/pdb8tsd/pdb
Relay Therapeutics. RLY-2608 Initial Clinical Data Presentation at AACR Annual Meeting, aprilie 2023 (anexa 99.1 la raportul 8-K către SEC), 18.04.2023. prezentare Relay (SEC) ↗
Relay Therapeutics. Relay Therapeutics Reports Third Quarter 2025 Financial Results and Corporate Updates (anexa 99.1 la raportul 8-K către SEC), 06.11.2025. comunicat Relay (SEC) ↗
Pazolli E, Kipp DR, Boezio A, Gunaydin H, et al. Discovery and characterization of RLY-2608: The first allosteric, mutant, and isoform-selective inhibitor of PI3Kα. Mol Cancer Ther. 2021;20(12_Suppl):Abstract P251 (rezumat AACR-NCI-EORTC 2021). rezumat AACR (DOI) ↗ · DOI 10.1158/1535-7163.TARG-21-P251
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, interogare prin openFDA (Drug Approval API) pentru „ZOVEGALISIB” și „RLY-2608”: niciun rezultat (NOT_FOUND). Consultat 18.10.2026. openFDA ↗
European Medicines Agency. Medicine pages, fișierul de date JSON (export din 18.10.2026, 2754 de înregistrări, cu starea procedurii și data deciziei Comisiei Europene): fără zovegalisib sau RLY-2608. EMA ↗
European Medicines Agency. Orphan designations, fișierul de date JSON (export din 18.10.2026, 3310 înregistrări): fără zovegalisib sau RLY-2608. EMA ↗
European Medicines Agency. Paediatric investigation plans, fișierul de date JSON (export din 18.10.2026, 3394 de înregistrări): fără zovegalisib sau RLY-2608. EMA ↗
Gallego GM, Palmer C, Orr S, Bernier L, et al., Nair SK. Discovery of Atirmociclib (PF-07220060): A Potent and Selective CDK4 Inhibitor. J Med Chem. 2025;68(24):26085-26098. PMID 41347260. PubMed ↗ · DOI 10.1021/acs.jmedchem.5c02137