Sari la conținut
Cerere de programareProgramare
← Studii clinice în RomâniaMedicament aflat în studii clinice · fișă științifică

adagrasib

Cunoscut și ca: MRTX849, BMS-986503, Krazati

Clasa: inhibitor covalent selectiv al KRAS G12CȚinta: proteina KRAS G12C
Cuprins
  1. Pe scurt
  2. De reținut
  3. Cum acționează
  4. Siguranța
  5. Autorizări
  6. Etapele dezvoltării
  7. Studii publicate
  8. Administrare și farmacologie
  9. Ce nu am putut verifica
  10. Termeni explicați
  11. Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Adagrasib (MRTX849, Krazati) este o moleculă mică administrată oral 5. Este un selectiv al proteinei mutante 1,2.
Adagrasib se leagă covalent și ireversibil de cisteina 12 a KRAS G12C 1,2. Menține proteina în forma inactivă, legată de 1,5. Astfel reduce semnalul de creștere transmis prin calea 1,3.
Adagrasib este autorizat numai în , la adulții cu cancer pulmonar fără celule mici cu KRAS G12C, tratați anterior 18,20,30,34:
  • în UE, din 5 ianuarie 2024, pentru boala avansată, cu progresie după cel puțin o terapie sistemică 20,34;
  • în SUA, din 12 decembrie 2022, pentru boala local avansată sau metastatică, după cel puțin o terapie sistemică. Mutația se identifică printr-un test aprobat de FDA 18,30.
În România, adagrasib se testează în prima linie a cancerului pulmonar fără celule mici, în asocieri neautorizate, în două studii (detalii în „De reținut”) 23,24.
Clasa terapeuticăinhibitor covalent selectiv al KRAS G12C (moleculă mică, administrată oral)
Țintaproteina KRAS G12C, forma mutantă a GTPazei KRAS în care glicina din poziția 12 este înlocuită cu cisteină. Adagrasib se leagă ireversibil de cisteina 12 și menține proteina în starea inactivă, legată de GDP, fără să afecteze KRAS normal
Dezvoltat deBristol Myers Squibb, prin Mirati Therapeutics, care a dezvoltat molecula și a fost preluată de BMS în ianuarie 2024 28. Deținătorul autorizației în UE este Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG 20.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

  • Două studii din România testează adagrasib în prima linie a cancerului pulmonar fără celule mici avansat cu . Asocierile lor nu sunt autorizate 23,24,30,34:
    • KRYSTAL-7 (faza 2/3): adagrasib 400 mg de două ori pe zi + pembrolizumab 200 mg i.v. la 3 săptămâni. Faza 3 compară asocierea cu pembrolizumab singur, la pacienții cu PD-L1 ≥ 50%. Faza 2 are și o cohortă de , cu 600 mg de două ori pe zi 23;
    • KRYSTAL-4 (faza 3, ): adagrasib sau , adăugat la pembrolizumab + pemetrexed + carboplatină sau cisplatină. Studiul înrolează pacienți cu cancer pulmonar nonscuamos, cu orice expresie . Registrul nu precizează doza de adagrasib 24.
  • Indicația FDA pentru adagrasib + cetuximab în cancerul colorectal a fost retrasă la 1 septembrie 2026, la cererea companiei 31,32. KRYSTAL-10 nu a confirmat beneficiul clinic 31. Indicația în monoterapie pentru cancerul pulmonar fără celule mici rămâne aprobată accelerat 30,35.
  • Adagrasib este substrat și . Medicația concomitentă se verifică pentru 5,6:
    • inductorii puternici ai 5;
    • substraturile sensibile ale CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 și 5,6;
    • medicamentele care prelungesc 5.
  • Efectele digestive sunt cele mai frecvente 5. Prospectul FDA prevede 5:
    • testele hepatice înainte de începere și lunar în primele 3 luni 5;
    • evitarea la pacienții cu sindrom de QT lung congenital, din cauza riscului de prelungire QTc 5;
    • urmărirea simptomelor respiratorii, pentru 5.
  • Adagrasib pătrunde în 7. Are activitate documentată în metastazele cerebrale netratate: la 8 din 19 pacienți evaluabili (42%), dintr-o cohortă de 25 de pacienți înrolați 10.
  • Co-mutațiile KEAP1 și STK11 s-au asociat cu supraviețuire mai scurtă sub adagrasib, într-o analiză retrospectivă 16.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: KRYSTAL-4 · KRYSTAL-7

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă
Moleculă mică sintetică din seria tetrahidropiridopirimidinelor, obținută prin proiectare pe baza structurii proteinei. ireversibil al cisteinei 12 a . 2,1
formulă și masă
Formula C32H35ClFN7O2, masa moleculară 604,1 g/mol (PubChem CID 138611145). 30,4
grupare reactivă
Gruparea reactivă este o 2-fluoroacrilamidă (2-fluoroprop-2-enoil) pe un inel piperazinic. Ea formează legătura covalentă cu cisteina 12. Molecula mai conține un nucleu piridopirimidinic, o grupare 8-cloronaftalenil și un lanț (1-metilpirolidin-2-il)metoxi. 30,2,4
formulare
Comprimate filmate de 200 mg, administrate cu sau fără alimente, înghițite întregi. Un studiu de a comparat comprimatele de referință cu comprimate cu mare de substanță activă. 5,25

Mecanismul, pas cu pas

adagrasibmoleculă mică orală, inhibitor covalentireversibilsângenucleucelulă imunăadagrasibKRAS G12C(formainactivă)ancorată pefața internă amembraneicelulatumorală cumutația KRASG12CCalea pe care acționeazăreceptori de creștere (ex. EGFR)KRAS G12C inactiv (GDP)semnal opritKRAS G12C activ (GTP)RAFMEKERKproliferareEfectul asupra celulei / țesutuluiKRAS G12C fixat în formainactivă (GDP)legarea RAF împiedicatăsemnalul RAF–MEK–ERK redusregresie tumorală (preclinic)12345789La pacient: Micșorarea saustabilizarea tumorilor cu KRAS G12C,cu adagrasib singur (inclusiv înmetastazele cerebrale) sau asociat cucetuximab în cancerul colorectal.Asocierile cu pembrolizumab, cu saufără chimioterapie, sunt în studiu.6

adagrasib (medicamentul studiat) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ blochează etape oprite

Pașii din desen

  1. Proteina KRAS G12C stă pe fața internă a membranei celulare 37. Transmite semnalele receptorilor de creștere către calea 37.
  2. Adagrasib se ia oral, de două ori pe zi 5. Din sânge se distribuie larg în țesuturi 5.
  3. În celula tumorală, adagrasib recunoaște numai KRAS G12C în forma inactivă, legată de 1,5. Se fixează covalent de cisteina 12, în buzunarul 2,3.
  4. Adagrasib blochează proteina în forma inactivă 1,3. Legarea mută preferința proteinei spre GDP și împiedică legarea efectorului RAF 3. Proteina KRAS normală nu este afectată 1,5.
  5. Semnalul transmis prin RAF, MEK și ERK către nucleu scade 1. Stimulul de proliferare al celulei tumorale se reduce 1.
  6. , adagrasib a produs regresii tumorale de peste 30% în 17 din 26 de (65%) 1. Xenogrefele, din mai multe tipuri tumorale, proveneau din linii celulare sau din tumori ale pacienților 1.
  7. Adagrasib trece în 7. În modele de metastaze cerebrale a produs regresii tumorale 7. La doi pacienți cu metastaze netratate, concentrația din lichidul cefalorahidian a depășit celulară 7.
  8. Preclinic, în cancerul colorectal, inhibarea KRAS G12C declanșează o rezistență adaptativă, prin reactivarea 17. Datele provin mai ales din modele tratate cu sotorasib 17. Pe această bază, adagrasib s-a asociat cu cetuximab 13.
  9. Preclinic, la șoareci, adagrasib a făcut mai favorabil răspunsului imun 29. Limfocitele T CD8+ din tumoră au crescut, iar au scăzut 29.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Schema tratamentului: adagrasib, cetuximab, pembrolizumab, pemetrexed, carboplatină, cisplatină; numerele corespund listeivas de sângecelulă tumoralăADNEGFRcetuximabKRAS G12Cadagrasibcarboplatinăcisplatinălimfocit TPD-L1PD-12145633pembrolizumab4pemetrexed

Medicamentele din schemă

  1. Adagrasib blochează KRAS G12C în celula tumorală: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus 1,3.
  2. Cetuximab este un himeric care se leagă de EGFR și inhibă funcția receptorului 42. Asocierea cu adagrasib a fost testată în cancerul colorectal pretratat, în KRYSTAL-1 și în studiul de fază 3 KRYSTAL-10 13,14,27.
  3. Pembrolizumab blochează de pe limfocitele T 38. În KRYSTAL-7 se asociază cu adagrasib 23. În KRYSTAL-4 se dă cu chimioterapie, împreună cu adagrasib sau cu 24.
  4. Pemetrexed este un care inhibă enzimele sintezei de nucleotide, între care 39. În KRYSTAL-4 se dă cu pembrolizumab și o platină, împreună cu adagrasib sau cu placebo 24.
  5. Carboplatina formează punți între catenele ADN-ului 40. În KRYSTAL-4 este una dintre cele două platine permise 24.
  6. Cisplatina se leagă de ADN-ul din nucleu și formează punți în interiorul catenelor și între ele 41. În KRYSTAL-4 poate înlocui carboplatina 24.

Ținta și dovezile preclinice

KRAS este o . Proteina alternează între o formă inactivă, legată de , și o formă activă, legată de GTP 3. Mutațiile oncogene reduc hidroliza GTP, deci crește proporția de KRAS activ 3. Mutația introduce o cisteină în poziția 12 3. Această cisteină permite inhibitori care se leagă covalent numai de proteina mutantă 3.
Adagrasib a fost obținut prin proiectare pe baza structurii proteinei 2. Optimizarea moleculei a urmărit:
  • o potență mai mare 2;
  • mai puține vulnerabilități metabolice 2;
  • un lung, de aproximativ 23–24 de ore 7,5;
  • o distribuție tisulară extinsă și pătrunderea în sistemul nervos central 7,5.
În modele , activitatea adagrasib a fost limitată de 1:
  • ciclul nucleotidic al KRAS 1;
  • reactivarea semnalului prin 1;
  • ocolirea dependenței de KRAS 1;
  • dereglarea ciclului celular 1.
Asocierile ai receptorilor tirozin-kinazici, ai sau ai ciclului celular au crescut răspunsul în aceste modele 1. În modele de cancer colorectal cu KRAS G12C, blocarea combinată a și a KRAS G12C a fost eficace în celule, și 17.
Preclinic, la șoareci, adagrasib a crescut în tumoră 29:
  • expresia MHC de clasă I 29;
  • 29;
  • 29;
  • limfocitele T CD4+ 29.
Asociat cu un anticorp anti-, adagrasib a produs la șoareci răspunsuri complete durabile și memorie imunitară antitumorală 29. Aceste rezultate preclinice susțin studierea asocierii cu imunoterapia 29.

Profilul de siguranță cunoscut

toxicitate digestivă, hepatotoxicitate, prelungirea intervalului qtc și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

Monoterapie, populația cumulată din prospectul FDA (366 de pacienți)5

  • Greață, diaree sau vărsături89% · grad 3–4: 9% · partea închisă: grad 3
  • Hepatotoxicitate37% · grad 3–4: 7%
  • Creșterea ALT/AST32%
  • Pneumopatie interstițială / pneumonită4,1% · grad 3–4: 1,4% · un caz letal

Monoterapie, cancer pulmonar (116 pacienți, prospectul FDA)5

  • Diaree70%
  • Greață69%
  • Fatigabilitate59%
  • Vărsături56%
  • Dureri musculo-scheletale41%
  • Afectare renală36%
  • Dispnee35%
  • Edeme32%
  • Scăderea apetitului30%

KRYSTAL-1, faza 1, doza de 600 mg de două ori pe zi8

  • Greață80,0%
  • Diaree70,0%
  • Vărsături50,0%
  • Fatigabilitate45,0% · grad 3–4: 15,0%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Toxicitate digestivă
  • Greață, diaree sau vărsături la 89% din 366 de pacienți (grad 3 la 9%).
  • În cancerul pulmonar (116 pacienți): diaree 70%, greață 69%, vărsături 56%.
  • Mai rar: hemoragie digestivă 3,8%, obstrucție digestivă 1,6%, colită și ileus câte 0,5%.5
Hepatotoxicitate
  • În populația cumulată, creșterea ALT/AST a apărut la 32%: grad 3 la 5%, grad 4 la 0,5%.
  • Hepatotoxicitatea în ansamblu a apărut la 37%, de grad 3–4 la 7%.
  • Leziunea hepatică indusă medicamentos a apărut la 0,3%.
  • Testele hepatice se fac înainte de începere și lunar în primele 3 luni.5
Prelungirea intervalului QTc
  • mediu ≥ 501 ms la 6% și creștere > 60 ms față de valoarea inițială la 11% dintre pacienți.
  • Se evită în sindromul de QT lung congenital și împreună cu alte medicamente care prelungesc QT.5
Pneumopatie interstițială / pneumonită
  • În populația cumulată, a apărut la 4,1% dintre pacienți, de grad 3–4 la 1,4%, cu un caz letal.
  • Debutul median a fost la 12 săptămâni.
  • Tratamentul se suspendă la suspiciune și se oprește definitiv la confirmare.5
Alte reacții frecvente în cancerul pulmonar (116 pacienți)
  • Fatigabilitate 59%, dureri musculo-scheletale 41%, afectare renală 36%, dispnee 35%, edeme 32%, scăderea apetitului 30%.
  • Reacțiile adverse grave au apărut la 57%. Cele mai frecvente au fost pneumonia (17%), dispneea (9%) și afectarea renală (8%).
  • Reacțiile adverse letale au apărut la 11%, în aceeași populație din prospectul FDA.5

Autorizări de punere pe piață

3 decizii ale agențiilor, 2022–2024.
AgențiaDataIndicația
FDA12.12.2022, , la adulții cu cancer pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic cu (test aprobat de FDA), tratați anterior cu cel puțin o terapie sistemică; aprobarea se bazează pe rata și .18,5
EMA (Comisia Europeană)05.01.2024, monoterapie, la adulții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat cu KRAS G12C și progresie după cel puțin o terapie sistemică anterioară.20
FDA21.06.2024Aprobare accelerată, cu cetuximab, la adulții cu cancer colorectal local avansat sau metastatic cu KRAS G12C identificată printr-un test aprobat de FDA, tratați anterior cu , oxaliplatină și irinotecan. Indicația a fost retrasă la 1 septembrie 2026, după ce KRYSTAL-10 nu a confirmat beneficiul clinic.19,31,32

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

16 etape, 2019–2026.
  1. 2019
    1. 01.2019Începe KRYSTAL-1 (NCT03785249), în tumori solide cu mutația .25
    2. 10.2019Sunt publicate datele (Cancer Discovery). În 2020 apare articolul de descoperire a moleculei MRTX849 (Journal of Medicinal Chemistry).1,2
  2. 2020
    1. 12.2020Începe studiul de fază 2/3 KRYSTAL-7 (NCT04613596): adagrasib singur sau cu pembrolizumab, în prima linie a cancerului pulmonar fără celule mici.23
  3. 2021
    1. 02.2021Începe studiul de fază 3 KRYSTAL-12 (NCT04685135): adagrasib față de docetaxel, după chimioterapie și imunoterapie.26
    2. 06.2021Începe studiul de fază 3 KRYSTAL-10 (NCT04793958): adagrasib + cetuximab față de chimioterapie, în linia a doua a cancerului colorectal.27
  4. 2022
    1. 06.2022NEJM publică cohorta de fază 2 din KRYSTAL-1, în cancerul pulmonar fără celule mici tratat anterior.9
    2. FDA12.2022FDA acordă în cancerul pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic cu KRAS G12C, tratat anterior.18
  5. 2024
    1. UE01.2024Comisia Europeană acordă , după avizul din noiembrie 2023. Bristol Myers Squibb finalizează preluarea Mirati Therapeutics.20,28
    2. FDA06.2024FDA acordă aprobarea accelerată pentru adagrasib + cetuximab în cancerul colorectal tratat anterior.19
  6. 2025
    1. 04.2025Începe studiul de fază 3 KRYSTAL-4 (NCT06875310), în prima linie a cancerului pulmonar fără celule mici nonscuamos. Studiul compară adagrasib + pembrolizumab + chimioterapie cu + pembrolizumab + chimioterapie.24
    2. 08.2025The Lancet publică rezultatele KRYSTAL-12.11
    3. UE11.2025Comisia Europeană reînnoiește autorizația condiționată (decizia din 17.11.2025).33
  7. 2026
    1. 06.2026Raportul final al KRYSTAL-10 este depus la FDA (30.06.2026). Studiul nu a confirmat beneficiul clinic al asocierii cu cetuximab.31
    2. 07.2026Rezultatele KRYSTAL-10 sunt prezentate la ESMO GI 2026 (LBA1). Conform relatării OncLive, niciunul dintre cele două criterii principale ( și ) nu a fost atins.21
    3. 08.2026EMA mută termenul raportului final al KRYSTAL-12, cu analiza finală a supraviețuirii globale, în trimestrul II 2027. Autorizația din UE rămâne condiționată.33,34
    4. 09.2026FDA retrage, la cererea companiei, aprobarea accelerată în cancerul colorectal, de la 1 septembrie 2026. Indicația în cancerul pulmonar fără celule mici rămâne, sub aprobare accelerată.31,32,35

Studii publicate

7 studii: 1 randomizate, 6 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu adagrasib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

KRYSTAL-12

Faza 3Barlesi F et al. Lancet 2025;406:615–626Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,58 (IC 95% 0,45–0,76)

ClinicalTrials.gov · NCT04685135 ↗Barlesi F et al. Lancet 2025;406:615–626 ↗Barlesi F, Felip E, Mok TSK. Patient-reported outcomes with adagrasib in KRYSTAL-12. Lancet 2026;408:694–695 ↗Barlesi F et al. Plain language summary of the KRYSTAL-12 study results. Future Oncol 2026 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adagrasib prelungește față de docetaxel la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat cu , tratați anterior cu chimioterapie pe bază de platină și imunoterapie anti-PD-(L)1.

Cum au lucrat

453 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic cu KRAS G12C. Pacienții fuseseră tratați anterior cu chimioterapie pe bază de platină și cu anti-/. Studiul a avut 230 de centre din 22 de țări.

Randomizare 2:1, deschis, multicentric. Adagrasib 600 mg oral de două ori pe zi (n = 301) față de docetaxel 75 mg/m² i.v. la 3 săptămâni (n = 152). Stratificarea s-a făcut după regiune și tratamentul anterior. Evaluarea a fost centrală, independentă, în orb.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată central, în populația cu intenție de tratament.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)5,5 luni (IC 95% 4,5–6,7)față de 3,8 luni (IC 95% 2,7–4,7) 0,58 ( 0,45–0,76); p < 0,0001urmărire mediană 7,2 luni
Rata de răspuns obiectiv32%față de 9%criteriu secundar; durata mediană a răspunsului 8,3 față de 5,4 luni (registrul și recenzia s12)
Rata de răspuns intracranian (metastaze cerebrale la includere)24%; 40% la pacienții cu leziuni cerebrale măsurabilefață de 11%analiză exploratorie, din recenzia s12

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o îmbunătățire semnificativă statistic a supraviețuirii fără progresie față de docetaxel, fără semnale noi de siguranță. Urmărirea a fost scurtă (7,2 luni). nu era matură. Comparatorul a fost docetaxel în , fără .11,12,26

Siguranța

Evenimentele adverse legate de tratament de grad ≥ 3 au apărut la 47% cu adagrasib și la 46% cu docetaxel. Au existat patru decese legate de tratament (1%) cu adagrasib și unul (1%) cu docetaxel. Doza de adagrasib a fost redusă la 48% dintre pacienți, mai ales din cauza efectelor digestive.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspunsul definit de fiecare studiu, iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

KRYSTAL-1, cohorta de fază 2 cu cancer pulmonar fără celule mici

Faza 2Jänne PA et al. N Engl J Med 2022;387:120–131Răspuns intracranian (metastaze cerebrale stabile, tratate anterior)33,3% (IC 95% 18,0–51,8)

ClinicalTrials.gov · NCT03785249 ↗Jänne PA et al. N Engl J Med 2022;387:120–131 ↗Negrao MV et al. Clin Cancer Res 2025;31:1069–1081 (co-mutații și semnături transcripționale) ↗

Ce au vrut să afle

Ce proporție de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici cu , tratați anterior cu chimioterapie și imunoterapie, răspund la adagrasib în și cât durează răspunsul.

Cum au lucrat

116 pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici avansat cu KRAS G12C. Dintre ei, 98,3% primiseră atât chimioterapie, cât și imunoterapie.

Cohortă de înregistrare, deschisă, cu un singur braț. Adagrasib s-a dat oral, 600 mg de două ori pe zi. Răspunsul a fost , independent și în orb.

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv confirmat, evaluat central.

Rezultatele principale

Rata de răspuns obiectiv confirmat42,9% (48 din 112 pacienți cu boală măsurabilă)urmărire mediană 12,9 luni
Durata răspunsului (mediană)8,5 luni (IC 95% 6,2–13,8)
Supraviețuirea fără progresie (mediană)6,5 luni (IC 95% 4,7–8,4)
Supraviețuirea globală (mediană)12,6 luni (IC 95% 9,2–19,2)urmărire mediană 15,6 luni
Răspuns intracranian (metastaze cerebrale stabile, tratate anterior)33,3% (IC 95% 18,0–51,8); n = 33

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că adagrasib a avut eficacitate clinică la pacienții tratați anterior, fără semnale noi de siguranță. Studiul nu are braț de control. Cohorta a stat la baza aprobării accelerate FDA.9,16,25,18,30

Siguranța

Evenimentele adverse legate de tratament au apărut la 97,4%. Cele de grad ≥ 3 au apărut la 44,8%, inclusiv două de grad 5. Tratamentul a fost oprit definitiv la 6,9%.

KRYSTAL-1, faza 1/1b (escaladarea dozei)

Faza 1/1bOu SI et al. J Clin Oncol 2022;40:2530–2538Răspuns parțial confirmat, cancer pulmonar, 600 mg de două ori pe zi53,3% (IC 95% 26,6–78,7)

ClinicalTrials.gov · NCT03785249 ↗Ou SI et al. J Clin Oncol 2022;40:2530–2538 ↗

Ce au vrut să afle

Care este , ce siguranță și ce farmacocinetică are adagrasib și dacă are activitate antitumorală în tumorile solide cu .

Cum au lucrat

25 de pacienți cu tumori solide avansate cu KRAS G12C: cancer pulmonar fără celule mici, cancer colorectal și alte tumori.

Escaladare de doză cu , apoi după modelul . Dozele au fost 150, 300, 600 și 1200 mg o dată pe zi și 600 mg de două ori pe zi. Studiul nu are grup de control.

Criteriul principal: Siguranța, tolerabilitatea, farmacocinetica și stabilirea dozei recomandate pentru faza 2.

Rezultatele principale

Doza recomandată pentru faza 2600 mg de două ori pe zinicio doză maximă tolerată definită formal
Răspuns parțial confirmat, cancer pulmonar, 600 mg de două ori pe zi53,3% (IC 95% 26,6–78,7); 8 din 15durata mediană a răspunsului 16,4 luni; supraviețuirea fără progresie mediană 11,1 luni

Ce le-a ieșit

Autorii consideră că doza de 600 mg de două ori pe zi a fost bine tolerată și a avut activitate antitumorală. Cohortele sunt mici, fără braț de control.8

Siguranța

La doza recomandată: greață 80,0%, diaree 70,0%, vărsături 50,0%, fatigabilitate 45,0%. Cel mai frecvent eveniment de grad 3–4 a fost fatigabilitatea (15,0%).

KRYSTAL-1, cohorta cu metastaze cerebrale netratate

Faza 1bNegrao MV et al. J Clin Oncol 2023;41:4472–4477Rata de răspuns obiectiv intracranian42% (8 din 19 evaluabili)

ClinicalTrials.gov · NCT03785249 ↗Negrao MV et al. J Clin Oncol 2023;41:4472–4477 ↗Sabari JK et al. Clin Cancer Res 2022;28:3318–3328 (date preclinice și primii doi pacienți) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adagrasib este sigur și activ intracranian la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici cu și metastaze cerebrale netratate.

Cum au lucrat

25 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici cu KRAS G12C și metastaze cerebrale netratate. Dintre ei, 19 au fost evaluabili radiologic intracranian.

Cohortă deschisă, cu un singur braț. Adagrasib s-a dat 600 mg de două ori pe zi. Activitatea a fost , independent și în orb.

Criteriul principal: Siguranța și activitatea clinică intracraniană.

Rezultatele principale

Rata de răspuns obiectiv intracranian42% (8 din 19 evaluabili)control al bolii intracraniene 90%; urmărire mediană 13,7 luni
Supraviețuirea fără progresie intracraniană (mediană)5,4 lunisupraviețuirea fără progresie sistemică 5,3 luni
Supraviețuirea globală (mediană)11,4 luni

Ce le-a ieșit

Autorii descriu adagrasib ca primul inhibitor de KRAS G12C cu activitate intracraniană demonstrată prospectiv în metastazele cerebrale netratate. Ei susțin studierea în continuare în această populație. Cohorta este mică.10,7

Siguranța

Evenimentele adverse legate de tratament de grad 3 au apărut la 40%, cele de grad 4 la 4%, fără grad 5. Cele mai frecvente efecte specifice SNC au fost disgeuzia (24%) și amețelile (20%).

KRYSTAL-1, cohortele cu cancer colorectal

Faza 1/2Yaeger R et al. N Engl J Med 2023;388:44–54Rata de răspuns obiectiv, monoterapie19% (IC 95% 8–33)Rata de răspuns obiectiv, adagrasib + cetuximab (prima analiză)46% (IC 95% 28–66)

ClinicalTrials.gov · NCT03785249 ↗Yaeger R et al. N Engl J Med 2023;388:44–54 ↗Yaeger R et al. Cancer Discov 2024;14:982–993 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate și ce siguranță are adagrasib singur sau asociat cu cetuximab la pacienții cu cancer colorectal metastatic cu , intens pretratați.

Cum au lucrat

Pacienți cu cancer colorectal nerezecabil sau metastatic cu KRAS G12C, tratați anterior. Prima analiză a inclus 44 de pacienți cu și 32 cu asocierea. Analiza extinsă a inclus 94 de pacienți cu asocierea.

Cohorte deschise, nerandomizate, fără grup de control. Adagrasib 600 mg de două ori pe zi, singur sau cu cetuximab i.v. săptămânal sau la 2 săptămâni.

Criteriul principal: Răspunsul obiectiv (evaluat central în analiza extinsă) și siguranța.

Rezultatele principale

Rata de răspuns obiectiv, monoterapie19% (IC 95% 8–33); n = 43supraviețuirea fără progresie mediană 5,6 luni (IC 95% 4,1–8,3)
Rata de răspuns obiectiv, adagrasib + cetuximab (prima analiză)46% (IC 95% 28–66); n = 28durata mediană a răspunsului 7,6 luni; supraviețuirea fără progresie mediană 6,9 luni
Rata de răspuns obiectiv, adagrasib + cetuximab (analiza extinsă, evaluare centrală)34,0%; n = 94control al bolii 85,1%; durata mediană a răspunsului 5,8 luni (IC 95% 4,2–7,6)
Supraviețuirea fără progresie și globală (mediane), analiza extinsă6,9 luni (IC 95% 5,7–7,4) și 15,9 luni (IC 95% 11,8–18,8)urmărire mediană 11,9 luni

Ce le-a ieșit

Autorii au raportat activitate antitumorală în monoterapie și în asociere, cu evenimente adverse reversibile. Studiul randomizat de confirmare KRYSTAL-10 nu a confirmat ulterior beneficiul clinic al asocierii.13,14,31

Siguranța

Evenimentele de grad 3–4 legate de tratament au apărut la 34% în monoterapie și la 16% în asociere, în prima analiză. În analiza extinsă a asocierii au apărut la 27,7%, fără grad 5. Nu au existat opriri definitive ale adagrasib din cauza toxicității. Întreruperile temporare au apărut la 36,2%, iar reducerile de doză la 29,8%.

KRYSTAL-1, cohorta cu alte tumori solide

Faza 2Bekaii-Saab TS et al. J Clin Oncol 2023;41:4097–4106Rata de răspuns obiectiv, toate tumorile35,1% (20 din 57), toate răspunsuri parțiale

ClinicalTrials.gov · NCT03785249 ↗Bekaii-Saab TS et al. J Clin Oncol 2023;41:4097–4106 ↗

Ce au vrut să afle

Ce activitate are adagrasib în tumorile solide rare cu , altele decât cele pulmonare și colorectale.

Cum au lucrat

64 de pacienți înrolați (63 tratați) cu tumori solide avansate cu KRAS G12C, între care cancer pancreatic și cancere ale căilor biliare. Pacienții primiseră în mediană două linii anterioare.

Cohortă deschisă, cu un singur braț. Adagrasib s-a dat 600 mg de două ori pe zi.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv.

Rezultatele principale

Rata de răspuns obiectiv, toate tumorile35,1% (20 din 57), toate răspunsuri parțialeurmărire mediană 16,8 luni
Rata de răspuns, pe tip tumoral33,3% (7 din 21) în cancerul pancreatic; 41,7% (5 din 12) în cancerele căilor biliare
Supraviețuirea fără progresie (mediană)7,4 luni (IC 95% 5,3–8,6)durata mediană a răspunsului 5,3 luni

Ce le-a ieșit

Autorii consideră activitatea încurajatoare și tratamentul bine tolerat în această cohortă rară, pretratată. Datele provin dintr-un singur braț, pe subgrupuri mici.15

Siguranța

Evenimentele legate de tratament au apărut la 96,8%, cele de grad 3–4 la 27,0%, fără grad 5. Nu au existat opriri definitive din cauza toxicității. Întreruperile temporare au apărut la 44,4%, iar reducerile de doză la 39,7%.

KRYSTAL-10

Faza 3

ClinicalTrials.gov · NCT04793958 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adagrasib + cetuximab prelungește și față de chimioterapia standard de linia a doua în cancerul colorectal metastatic cu .

Cum au lucrat

461 de pacienți cu cancer colorectal metastatic cu KRAS G12C. Boala progresase după o primă linie cu în dublet.

Studiu randomizat, deschis. Adagrasib 600 mg de două ori pe zi + cetuximab față de FOLFIRI sau .

Criteriul principal: Două criterii principale: supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Beneficiul clinic (criteriile principale)neconfirmat, conform FDAcifrele prezentate la congres sunt la „Ce nu am putut verifica”

Ce le-a ieșit

FDA arată că KRYSTAL-10 nu a confirmat beneficiul clinic al asocierii adagrasib + cetuximab în cancerul colorectal. Raportul final a fost depus la 30 iunie 2026. Nu am găsit un raport primar public cu rezultatele numerice.27,31,21

Siguranța

Nu am găsit o sursă primară accesibilă cu datele de siguranță (vezi „Ce nu am putut verifica”).

Administrare și farmacologie

administrare și doză autorizată, stabilirea dozei, absorbție și distribuție, metabolizare și eliminare, interacțiuni medicamentoase.
administrare și doză autorizată
  • 600 mg oral, de două ori pe zi, până la progresie sau toxicitate inacceptabilă.
  • Prima reducere a dozei: 400 mg de două ori pe zi. A doua reducere: 600 mg o dată pe zi.
  • Dacă nici această doză nu este tolerată, tratamentul se oprește definitiv.5
stabilirea dozei
  • Doza de 600 mg de două ori pe zi provine din faza 1 a KRYSTAL-1 (detalii la „Studii publicate”).
  • Studiul de fază 2 KRYSTAL-21 compară două scheme de dozare în cancerul pulmonar fără celule mici.8,25
absorbție și distribuție
  • Concentrația maximă apare la aproximativ 6 ore (interval 6–12 ore).
  • se atinge în 8 zile, cu o acumulare de aproximativ 6 ori.
  • Legarea de proteinele plasmatice in vitro este de aproximativ 98%.
  • este 942 L.5,30
metabolizare și eliminare
  • După o , metabolizează în principal adagrasib.
  • La starea de echilibru, adagrasib își inhibă propria metabolizare prin CYP3A4. Contribuie atunci , , CYP2B6, CYP2C9 și CYP2D6.
  • terminal este de aproximativ 23 de ore.
  • Eliminarea: aproximativ 75% în fecale (14% nemodificat) și 4,5% în urină (2% nemodificat).5
interacțiuni medicamentoase
  • Inductorii puternici ai CYP3A4 se evită. Rifampicina a redus expunerea () cu 95% după o doză unică.
  • se evită până la starea de echilibru. Itraconazolul a crescut ASC de 4 ori după o doză unică. Modelul farmacocinetic prezice un efect neglijabil la starea de echilibru.
  • Adagrasib este un inhibitor puternic al CYP3A4. Cu adagrasib 400 mg de două ori pe zi, ASC a midazolamului a crescut de 21 de ori. Pentru 600 mg de două ori pe zi, modelarea prezice o creștere de 31 de ori.
  • Adagrasib este și inhibitor moderat al CYP2C9 și CYP2D6 și inhibitor al .
  • Se evită substraturile sensibile, de exemplu warfarina, dextrometorfanul și digoxina, când variații mici de concentrație pot produce reacții grave.
  • Medicamentele care prelungesc se evită.5,6,30

Ce nu am putut verifica

5 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

  • Rezultatele publicate în extenso ale fazei 2 din KRYSTAL-7 (adagrasib + pembrolizumab în prima linie), inclusiv siguranța asocierii. Datele au fost prezentate ca rezumate de congres (ESMO IO 2022, ESMO 2023, ELCC 2025). Nu am identificat un raport primar liber care să confirme cifrele. Registrul nu are rezultate postate 23. Relatarea AJMC a rezumatului 5MO (ELCC 2025) dă cifre de siguranță neverificate 22. Evenimentele legate de tratament au apărut la 94,6%, cele de grad 3–4 la 68,4%. Cele mai frecvente au fost greață 55,7%, diaree 47,0% și creșterea ALT 39,6%, mai ales de grad 1–2. Relatarea descrie trei decese (pneumonie la doi pacienți, pneumonită la unul) și întreruperea adagrasib la 13,4%. Ea indică doza de 400 mg „pe zi”, iar registrul, 400 mg de două ori pe zi 22,23. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Raportul de risc și analiza finală a supraviețuirii globale din KRYSTAL-12. Textul integral din The Lancet nu este liber 11. Analiza publicată precizează că datele de supraviețuire nu erau mature 11. Recenzia sistematică s12 redă medianele de supraviețuire globală, 14,1 față de 10,3 luni, fără raport de risc 12. Nu le-am confirmat într-o sursă primară. Registrul are rezultatele pentru supraviețuirea fără progresie, răspuns și durata răspunsului, dar nu și pentru supraviețuirea globală 26. EMA a mutat termenul raportului final al studiului în trimestrul II 2027 33. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Rezultatele numerice și detaliile designului din KRYSTAL-10. FDA confirmă numai că studiul nu a confirmat beneficiul clinic 31. Registrul nu are rezultate postate 27. Nu am găsit rezumatul LBA1 (ESMO GI 2026) sau un articol indexat. Relatarea OncLive a prezentării dă următoarele date, neverificate într-o sursă primară 21. Randomizarea a fost 1:1. Brațul experimental a primit adagrasib + cetuximab 500 mg/m² la 2 săptămâni (n = 231). Brațul de control a primit chimioterapie, cu sau fără inhibitor VEGF/VEGFR (n = 230). Supraviețuirea fără progresie mediană a fost 7,5 luni (IC 95% 6,3–9,2), față de 8,1 luni (IC 95% 7,3–9,2). HR-ul a fost 0,89 (IC 95% 0,71–1,13), p = 0,3241, după o urmărire minimă de 16,4 luni. Supraviețuirea globală mediană a fost 21,6 luni (IC 95% 18,4–25,5), față de 21,7 luni (IC 95% 18,0–24,8). HR-ul a fost 0,83 (IC 95% 0,67–1,03), p = 0,0938, după o urmărire minimă de 26,4 luni. Rata de răspuns obiectiv a fost 47% (IC 95% 40–53), față de 16% (IC 95% 11–21). Răspunsurile complete au fost 7%, respectiv < 1%. Evenimentele adverse legate de tratament de grad ≥ 3 au apărut la 46%, față de 55%. Întreruperile din cauza lor au fost 3%, față de 2%. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Doza de adagrasib din studiul KRYSTAL-4 și datele de siguranță ale asocierii cu chimioterapia. ClinicalTrials.gov indică numai „doza specificată, în zilele specificate” 24. În registrul UE CTIS, câmpurile de doză pentru adagrasib nu sunt completate 36. Protocolul public cenzurat nu a fost citit 36. Nu am găsit rezultate publicate pentru asocierea cu pembrolizumab și chimioterapie. Ultima căutare: 18.10.2026.
  • Statutul de reglementare al adagrasib în China. Nu am găsit un comunicat oficial NMPA despre o aprobare. Lipsa unui rezultat nu dovedește absența autorizării. Ultima căutare: 18.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 18.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

72 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

analiză exploratorie
Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
analiză în intenție de tratament
Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
angiogeneză
Formarea de vase de sânge noi din vasele existente; tumorile o folosesc pentru aportul de oxigen și de nutrienți.
anticorp monoclonal
Anticorp produs în laborator, din copii identice ale unei singure celule. Recunoaște o singură țintă.
antifolat
Medicament care împiedică celula să folosească acidul folic, deci să producă nucleotidele necesare ADN-ului.
aprobare accelerată
Aprobare FDA pe baza unui criteriu intermediar, de exemplu răspunsul tumoral, cu obligația de a confirma beneficiul clinic în studii ulterioare.
ASC
Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autorizație condiționată
Autorizare în UE pe baza unor date mai puțin complete decât de obicei, pentru o nevoie medicală neacoperită, cu obligația de a depune date suplimentare.
bioechivalență
Expunere practic identică la un medicament în două situații comparate: intervalul de încredere al raportului expunerilor rămâne între 80% și 125%.
calea MAPK (RAF–MEK–ERK)
Lanț de proteine prin care semnalul receptorilor de creștere ajunge în nucleu și stimulează diviziunea celulei.
celule dendritice
Celule imune care prezintă antigenele limfocitelor T și pornesc răspunsul imun.
celule supresoare de origine mieloidă
Celule imune imature din linia mieloidă care frânează limfocitele T și pot proteja tumora de răspunsul imun.
cenzurare (în analizele de supraviețuire)
Oprirea urmăririi unui pacient într-o analiză de supraviețuire înainte să apară evenimentul studiat. Pacientul contează în analiză până în acel moment.
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman)
Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
control al bolii
Procentul pacienților la care boala s-a redus sau a rămas stabilă la evaluarea imagistică.
CYP1A2
Enzimă care metabolizează unele medicamente. Fumatul de țigări o activează și accelerează eliminarea acestor medicamente.
CYP2C8
Enzimă din ficat care metabolizează unele medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
CYP3A4
Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
disgeuzie
Modificarea percepției gustului.
doza recomandată pentru faza 2 sau 3
Doza aleasă la sfârșitul unei etape de studiu pentru etapa următoare, pe baza siguranței și a activității observate.
doză maximă tolerată
Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
doze unice crescătoare
Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
durata răspunsului
Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
EGFR
Receptorul factorului de creștere epidermal: receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei, care transmite semnale de proliferare și supraviețuire.
evaluare centrală independentă
Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
fluoropirimidină
Clasă de chimioterapice care opresc sinteza ADN: 5-fluorouracil (5-FU) și capecitabina, care se transformă în 5-FU în organism.
GDP / GTP (forma inactivă / activă a RAS)
Nucleotidele de guanină legate de proteinele RAS: cu GTP proteina este activă și transmite semnal, cu GDP este inactivă.
glicoproteina P (P-gp)
Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
GTPază
Proteină care funcționează ca un comutator: activă când leagă GTP, inactivă după ce îl transformă în GDP.
IC 95%
Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50
Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
IgG1
Subclasă de imunoglobulină G care leagă bine receptorii Fcγ activatori și complementul; este izotipul multor anticorpi terapeutici.
inhibitor puternic de CYP3A4
Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
inhibitori ai factorului VIII sau IX
Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
intervalul QTc
Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
încărcătură
Medicamentul citotoxic transportat de anticorp într-un conjugat anticorp–medicament (în engleză, payload).
KRAS G12C
Mutație a genei KRAS în care glicina din poziția 12 a proteinei este înlocuită cu cisteină; proteina rămâne mai des în forma activă și stimulează creșterea celulei.
legătură covalentă (inhibitor covalent)
Legătură chimică stabilă între medicament și un aminoacid al țintei; inhibitorul covalent blochează ținta ireversibil.
lichid cefalorahidian
Lichidul limpede care înconjoară creierul și măduva spinării. Concentrația unui medicament în el arată cât ajunge în sistemul nervos central.
macrofage M1
Macrofage activate în sens proinflamator, care pot susține răspunsul imun împotriva tumorii.
mFOLFOX6
Schemă de chimioterapie la 2 săptămâni, cu oxaliplatină, leucovorin și 5-fluorouracil, folosită mai ales în cancerele digestive.
microambient tumoral
Mediul din jurul celulelor tumorale: vase de sânge, celule imune, fibroblaști și moleculele solubile pe care le secretă.
model mTPI
Model statistic de escaladare a dozei în studiile de fază 1, care decide doza următoare după probabilitatea toxicității.
monoterapie
Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
mTOR
Kinază care reglează creșterea, metabolismul și supraviețuirea celulei; este ținta unor medicamente antitumorale.
organoid
Cultură tridimensională de celule derivate dintr-o tumoră sau dintr-un țesut, care păstrează o parte din organizarea lui.
PD-1
Receptor de pe limfocitele T care le frânează activitatea când se leagă de PD-L1 sau PD-L2.
PD-L1
Proteină de pe celulele tumorale sau imune care se leagă de PD-1 și frânează limfocitele T.
PD-L1 TPS
Procentul celulelor tumorale viabile cu colorare membranară pentru PD-L1.
placebo
Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
pneumonită
Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
pneumopatie interstițială
Inflamație și cicatrizare a țesutului pulmonar dintre alveole. Se mai numește boală pulmonară interstițială sau pneumonită.
preclinic
Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
raport de risc (HR)
Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns confirmat / neconfirmat
Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns intracranian
Micșorarea metastazelor cerebrale măsurată pe imagistică după criterii proprii creierului, separat de răspunsul tumorilor din restul corpului.
răspuns obiectiv
Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
receptori tirozin-kinazici
Receptori de pe suprafața celulei (de exemplu EGFR) care transmit semnalele de creștere prin fosforilarea unor proteine.
regiunea switch II
Regiune flexibilă a proteinelor RAS care își schimbă forma după nucleotidul legat (GDP sau GTP) și participă la legarea efectorilor.
stare de echilibru
Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
studiu de confirmare
Studiu cerut după o autorizare accelerată sau condiționată, care trebuie să confirme beneficiul clinic.
studiu de fază 1/2
Studiu care combină două etape: prima testează siguranța și stabilește doza, a doua urmărește primele semne de activitate la un grup mai mare de pacienți.
studiu dublu-orb
Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraviețuire fără progresie
Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală
Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timidilat sintază
Enzimă care produce timidilatul, o componentă necesară sintezei ADN. Blocarea ei oprește sinteza ADN.
timp de înjumătățire
Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
titrare accelerată
Schemă de început a unui studiu de fază 1: doza crește repede, cu puțini pacienți pe treaptă, până la prima toxicitate de un anumit grad.
VEGF
Factorul de creștere al endoteliului vascular: principala proteină care stimulează formarea vaselor de sânge noi.
VEGFR (VEGFR1–3)
Receptorii factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3): receptori tirozin-kinazici de pe celulele endoteliale, care stimulează formarea de vase noi.
volum aparent de distribuție
Volumul teoretic în care s-ar distribui medicamentul la concentrația din plasmă; valorile mari arată distribuție largă în țesuturi.
xenogrefă
Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

42 de surse.
  1. Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, et al. The KRAS(G12C) Inhibitor MRTX849 Provides Insight toward Therapeutic Susceptibility of KRAS-Mutant Cancers in Mouse Models and Patients. Cancer Discov. 2020;10:54-71. PMID 31658955. PubMed ↗ · DOI 10.1158/2159-8290.CD-19-1167
  2. Fell JB, Fischer JP, Baer BR, et al. Identification of the Clinical Development Candidate MRTX849, a Covalent KRAS(G12C) Inhibitor for the Treatment of Cancer. J Med Chem. 2020;63:6679-6693. PMID 32250617. PubMed ↗ · DOI 10.1021/acs.jmedchem.9b02052
  3. Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503:548-551. PMID 24256730. PubMed ↗ · DOI 10.1038/nature12796
  4. PubChem, compusul CID 138611145 (adagrasib): formula moleculară, masa moleculară și denumirea IUPAC. National Center for Biotechnology Information. Consultat la 14.10.2026. PubChem ↗
  5. KRAZATI (adagrasib) tablets, prescribing information (FDA), Bristol-Myers Squibb; DailyMed, versiunea 13 publicată la 02.04.2026 (revizia 3/2026): indicații, doze, avertismente, interacțiuni, farmacologie clinică. Consultată la 14.10.2026. DailyMed ↗
  6. Cilliers C, Howgate E, Jones HM, Rahbaek L, Tran JQ. Clinical and Physiologically Based Pharmacokinetic Model Evaluations of Adagrasib Drug-Drug Interactions. Clin Pharmacol Ther. 2025;117:732-741. PMID 39587812. PubMed ↗ · DOI 10.1002/cpt.3506
  7. Sabari JK, Velcheti V, Shimizu K, et al. Activity of Adagrasib (MRTX849) in Brain Metastases: Preclinical Models and Clinical Data from Patients with KRASG12C-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2022;28:3318-3328. PMID 35404402. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.CCR-22-0383
  8. Ou SI, Jänne PA, Leal TA, et al. First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients With Advanced KRAS(G12C) Solid Tumors (KRYSTAL-1). J Clin Oncol. 2022;40:2530-2538. PMID 35167329. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.21.02752
  9. Jänne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, et al. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRAS(G12C) Mutation. N Engl J Med. 2022;387:120-131. PMID 35658005. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa2204619
  10. Negrao MV, Spira AI, Heist RS, et al. Intracranial Efficacy of Adagrasib in Patients From the KRYSTAL-1 Trial With KRAS(G12C)-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Who Have Untreated CNS Metastases. J Clin Oncol. 2023;41:4472-4477. PMID 37327468. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.23.00046
  11. Barlesi F, Yao W, Duruisseaux M, et al. Adagrasib versus docetaxel in KRAS(G12C)-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025;406:615-626. PMID 40783289 (rezumat consultat; textul integral nu este liber). PubMed ↗ · DOI 10.1016/S0140-6736(25)00866-9
  12. Piekarz J, Picheta N, Pobideł J, et al. Targeting KRAS(G12C) in non-small cell lung cancer: evidence from randomized clinical trials and future therapeutic strategies. Front Oncol. 2026;16:1916211. PMID 42688109 (recenzie sistematică; redă criteriile secundare din KRYSTAL-12: răspuns, durata răspunsului, supraviețuirea globală, activitatea intracraniană, reducerile de doză). PubMed ↗ · DOI 10.3389/fonc.2026.1916211
  13. Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, et al. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;388:44-54. PMID 36546659. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa2212419
  14. Yaeger R, Uboha NV, Pelster MS, et al. Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12C-Mutated Metastatic Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2024;14:982-993. PMID 38587856. PubMed ↗ · DOI 10.1158/2159-8290.CD-24-0217
  15. Bekaii-Saab TS, Yaeger R, Spira AI, et al. Adagrasib in Advanced Solid Tumors Harboring a KRAS(G12C) Mutation. J Clin Oncol. 2023;41:4097-4106. PMID 37099736. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.23.00434
  16. Negrao MV, Paula AG, Molkentine D, et al. Impact of Co-mutations and Transcriptional Signatures in Non-Small Cell Lung Cancer Patients Treated with Adagrasib in the KRYSTAL-1 Trial. Clin Cancer Res. 2025;31:1069-1081. PMID 39804166. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.CCR-24-2310
  17. Amodio V, Yaeger R, Arcella P, et al. EGFR Blockade Reverts Resistance to KRAS(G12C) Inhibition in Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2020;10:1129-1139. PMID 32430388. PubMed ↗ · DOI 10.1158/2159-8290.CD-20-0187
  18. FDA. FDA D.I.S.C.O. Burst Edition: FDA approvals of Tecentriq (atezolizumab) for unresectable or metastatic alveolar soft part sarcoma, and Krazati (adagrasib) for KRAS G12C-mutated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (aprobare accelerată din 12.12.2022, pe baza KRYSTAL-1, 112 pacienți). FDA ↗
  19. FDA. FDA grants accelerated approval to adagrasib with cetuximab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer, 21.06.2024 (KRYSTAL-1, 94 de pacienți, răspuns 34%, durata mediană a răspunsului 5,8 luni). FDA ↗
  20. European Medicines Agency. Krazati (adagrasib): EPAR, pagina medicamentului (autorizație condiționată valabilă în UE din 05.01.2024, aviz CHMP 09.11.2023; deținător Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG; ATC L01XX77). Consultată la 14.10.2026. EMA ↗
  21. OncLive, 07.07.2026: relatarea prezentării LBA1 de la ESMO GI 2026, München (Tabernero J; KRYSTAL-10, adagrasib + cetuximab față de chimioterapie în linia a doua a cancerului colorectal). Textul rezumatului original nu a fost consultat. OncLive ↗
  22. AJMC, 28.03.2025: relatarea rezumatului 5MO de la ELCC 2025, Paris (Garassino MC; KRYSTAL-7, adagrasib + pembrolizumab în prima linie, 149 de pacienți tratați, 54 cu PD-L1 TPS ≥ 50%). Textul rezumatului original nu a fost consultat. AJMC ↗
  23. ClinicalTrials.gov, NCT04613596 (KRYSTAL-7, CA239-0009 / 849-007; EU CT 2023-508922-83): fază 2 (adagrasib singur sau cu pembrolizumab) și fază 3 (adagrasib 400 mg de două ori pe zi + pembrolizumab față de pembrolizumab) în prima linie, NSCLC cu KRAS G12C; 626 de participanți estimați; centre în România. Înregistrare consultată la 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  24. ClinicalTrials.gov, NCT06875310 (KRYSTAL-4, CA239-0004; EU CT 2024-515698-85): adagrasib + pembrolizumab + chimioterapie (pemetrexed, carboplatină sau cisplatină) față de placebo + pembrolizumab + chimioterapie, NSCLC nonscuamos netratat, cu KRAS G12C; fază 3, dublu-orb, 630 de participanți estimați; centre în România. Înregistrare consultată la 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  25. ClinicalTrials.gov, programul de studii cu adagrasib: NCT03785249 (KRYSTAL-1, fază 1/2, început 01.2019), NCT05853575 (KRYSTAL-21, două scheme de dozare), NCT06801418 (bioechivalență, comprimate cu încărcătură mare), NCT05868356 și NCT05924152 (interacțiuni CYP2C8 și BCRP), NCT07723118 (voluntari de origine japoneză). Consultate la 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  26. ClinicalTrials.gov, NCT04685135 (KRYSTAL-12): Phase 3 Study of MRTX849 (Adagrasib) vs Docetaxel in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With KRAS G12C Mutation; început 23.02.2021, 453 de participanți. Înregistrare consultată la 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  27. ClinicalTrials.gov, NCT04793958 (KRYSTAL-10): Phase 3 Study of MRTX849 With Cetuximab vs Chemotherapy in Patients With Advanced Colorectal Cancer With KRAS G12C Mutation; început 24.06.2021, 461 de participanți. Înregistrare consultată la 14.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  28. Bristol Myers Squibb. Bristol Myers Squibb Completes Acquisition of Mirati Therapeutics, Strengthening and Diversifying Oncology Portfolio. Comunicat de presă (Business Wire), 23.01.2024. comunicat BMS ↗
  29. Briere DM, Li S, Calinisan A, et al. The KRAS(G12C) Inhibitor MRTX849 Reconditions the Tumor Immune Microenvironment and Sensitizes Tumors to Checkpoint Inhibitor Therapy. Mol Cancer Ther. 2021;20:975-985. PMID 33722854. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1535-7163.MCT-20-0462
  30. U.S. Food and Drug Administration; Bristol Myers Squibb. KRAZATI (adagrasib) tablets, prescribing information, revizia 08/2026 (NDA 216340/S-011, aprobată 01.09.2026): §1 indicația, §5 avertismente, §11 descriere, §12.3 farmacocinetică și interacțiuni (tabelul 6). Consultat 18.10.2026. FDA (PDF) ↗
  31. U.S. Food and Drug Administration. NDA 216340/S-011, Supplement Approval / Fulfillment of Postmarketing Requirement: Krazati (adagrasib), retragerea voluntară a indicației în cancerul colorectal; raportul final al studiului 849-010 (KRYSTAL-10), depus la 30.06.2026, nu a confirmat beneficiul clinic. Scrisoare către Bristol-Myers Squibb, 01.09.2026, pp. 1–2. Consultat 18.10.2026. FDA (PDF) ↗
  32. U.S. Food and Drug Administration. Withdrawn Cancer Accelerated Approvals: rândul Krazati (adagrasib) cu cetuximab, cancer colorectal; retragere 01.09.2026. Consultat 18.10.2026. FDA ↗
  33. European Medicines Agency. Krazati: EPAR – Procedural steps taken and scientific information after authorisation (publicat 21.08.2026): reînnoirea autorizației condiționate (decizia Comisiei 17.11.2025); variația din 20.08.2026 mută raportul final KRYSTAL-12 din trimestrul III 2026 în trimestrul II 2027. Consultat 18.10.2026. EMA (PDF) ↗
  34. European Medicines Agency. Krazati: EPAR – Product information (rezumatul caracteristicilor produsului §4.1 indicația, §9 datele autorizării și reînnoirii; anexa II E, obligația specifică: raportul final KRYSTAL-12, cu analiza finală a supraviețuirii globale). Consultat 18.10.2026. EMA (PDF) ↗
  35. U.S. Food and Drug Administration. Ongoing Cancer Accelerated Approvals: rândul Krazati (adagrasib), cancer pulmonar fără celule mici, aprobare accelerată din 12.12.2022 (cerința post-autorizare 4378-1). Consultat 18.10.2026. FDA ↗
  36. European Medicines Agency / Clinical Trials Information System (CTIS); Bristol-Myers Squibb International Corporation. KRYSTAL-4, EU CT 2024-515698-85-00 (NCT06875310): registrul public (adagrasib comprimate filmate, administrare orală, câmpurile de doză necompletate) și indexul Trial Documents (D1_Protocol 2024-515698-85-00 redacted, necitit). Consultat 18.10.2026. CTIS ↗
  37. Simanshu DK, Nissley DV, McCormick F. RAS Proteins and Their Regulators in Human Disease. Cell. 2017;170:17-33. PMID 28666118. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.cell.2017.06.009
  38. European Medicines Agency. Keytruda (pembrolizumab): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, secțiunea 5.1 (mecanism de acțiune). Consultat 18.10.2026. EMA (PDF) ↗
  39. European Medicines Agency. Alimta (pemetrexed): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, secțiunea 5.1 (mecanism de acțiune). Consultat 18.10.2026. EMA (PDF) ↗
  40. Accord Healthcare. Carboplatin injection: prescribing information (DailyMed, setid 48aa7ef3-9f44-2a08-e054-00144ff88e88), secțiunea Clinical Pharmacology. Consultat 18.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
  41. Accord Healthcare. Cisplatin injection: prescribing information (DailyMed, setid b2b029f5-0d7e-4e7f-accc-b722aec34c68), §12.1 Mechanism of Action. Consultat 18.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
  42. European Medicines Agency. Erbitux (cetuximab): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, secțiunea 5.1 (mecanism de acțiune). Consultat 18.10.2026. EMA (PDF) ↗
Înapoi