← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

cabozantinib

Cunoscut și ca: Cabometyx, Cometriq, XL184

Clasa: inhibitor multikinazic al METȚinta: domeniile tirozin-kinazice ale receptorilor MET

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Cabozantinib este o moleculă mică, administrată oral, o dată pe zi ^2,8. Inhibă mai multe tirozin-kinaze, între care , și ^2,8. Există ca Cabometyx (comprimate) și ca Cometriq (capsule) ^2,6. Cele două forme nu sunt și nu se schimbă între ele ^2,6.

Cabozantinib inhibă receptori implicați în creșterea tumorală, în , în metastazare și în rezistența la medicament ². În modelele , a scăzut creșterea tumorală și a redus invazia celulară ²².

Cabozantinib este autorizat la adulți, în UE și în SUA ^2,6,8,9:

carcinom renal avansat, în . În UE, prima linie se limitează la riscul intermediar sau nefavorabil ^2,8;
carcinom renal avansat, în prima linie, în asociere cu nivolumab ^2,8;
carcinom hepatocelular, după sorafenib ^2,8;
carcinom tiroidian diferențiat local avansat sau metastatic, sau neeligibil pentru el, cu progresie după terapie sistemică anterioară. În SUA, progresia urmează unei terapii anti-VEGFR ^2,8;
pancreatice și extrapancreatice, bine diferențiate, după cel puțin o terapie sistemică anterioară. În UE, nu contează ca terapie anterioară ^2,8;
carcinom tiroidian medular, numai cu capsulele Cometriq. În UE, boala este inoperabilă local avansată sau metastatică. În SUA, boala este progresivă și metastatică ^6,9.

În România, CNAS are formulare specifice pentru patru situații ^55,56,57,58. Ele privesc carcinomul renal (în monoterapie și cu nivolumab), carcinomul hepatocelular și carcinomul tiroidian diferențiat. Detalii în „De reținut”.

Clasa terapeutică	inhibitor multikinazic al MET, VEGFR, AXL și RET (moleculă mică, administrată oral)
Ținta	domeniile tirozin-kinazice ale receptorilor MET (receptorul factorului de creștere al hepatocitelor), VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 și AXL. Cabozantinib inhibă și RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT3 și TIE-2
Dezvoltat de	Exelixis deține autorizațiile din SUA (Cabometyx, Cometriq) și a sponsorizat studiile METEOR, CELESTIAL, COSMIC-311 și EXAM ^{8,9,44,47,48,50}. În UE, deținătorul autorizațiilor este Ipsen Pharma ^1,5.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

Situația în România: CNAS are patru formulare specifice pentru cabozantinib ^55,56,57,58:
- L01XE26 (cod de boală 137): carcinom renal avansat, în . Indicația 1: prima linie, la adulți netratați anterior, cu risc intermediar sau nefavorabil. Indicația 2: după terapie țintită anti-. 0, 1 sau 2. Se exclud afecțiunile gastrointestinale care afectează absorbția orală. Indicația 1 exclude și riscul IMDC favorabil ⁵⁶;
- L01FF-L01EX (cod 149): carcinom renal cu celule clare avansat, netratat anterior, cu nivolumab plus cabozantinib. ECOG 0 sau 1. Nivolumab se dă cel mult 24 de luni la pacienții fără progresie ⁵⁸;
- L01XE26.1 (cod 102): carcinom hepatocelular avansat sau nerezecabil, după sorafenib și cu progresie după cel puțin un tratament sistemic. A. ECOG 0 sau 1 ⁵⁷;
- L01XE26.2 (cod 146): carcinom tiroidian diferențiat sau neeligibil, cu progresie după un inhibitor anti-. ECOG 0 sau 1 ⁵⁵.
Formularele pentru carcinomul hepatocelular și pentru carcinomul tiroidian exclud insuficiența hepatică severă (Child-Pugh C) și tratamentul anterior cu cabozantinib. Protocoalele lor rezervă prescrierea medicilor cu specialitatea oncologie medicală ^55,57.
Monitorizarea înainte de tratament, după protocoalele CNAS ^55,56,57,58:
- carcinom renal, monoterapie: hemoleucogramă, , creatinină, uree, glicemie, proteine serice și . Se adaugă examenul de urină sau bandeletele pentru , evaluarea cardiologică (cu EKG și ecocardiografie) și imagistica;
- carcinom renal cu nivolumab: hemoleucogramă, TGO, TGP, lipază, amilază, TSH, T3, T4, glicemie, creatinină, uree și ionogramă. Testele hepatice și tiroidiene se repetă înaintea fiecărei doze;
- carcinom hepatocelular: hemoleucogramă, creatinină, uree, ionogramă, INR, TGO, TGP și bilirubină totală;
- carcinom tiroidian diferențiat: hemoleucogramă, creatinină, uree, ionogramă, TGO, TGP și bilirubină totală.
Primele opt săptămâni sunt cele mai active pentru reacții adverse. -ul cere monitorizare atentă în acest interval. Reacțiile precoce includ hipocalcemia, , trombocitopenia, hipertensiunea, sindromul de (SEPP), proteinuria și evenimentele gastrointestinale ².
cresc expunerea la cabozantinib, iar inductorii puternici o scad. nu cer ajustarea dozei ^2,8. Cu nivolumab, enzimele hepatice se monitorizează înainte de tratament și periodic ^2,8.
RCP-ul indică oprirea tratamentului cu cel puțin 28 de zile înainte de o intervenție chirurgicală sau dentară invazivă programată. Contracepția eficace continuă cel puțin 4 luni după ultima doză ².

Paginile acestor studii pe ionco.ro: PEAK-1 · ROSETTA RCC-208

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă: Moleculă mică, derivat de chinolină. Cabozantinib se dă sub formă de sare (S)-malat. Formula sării este C28H24FN3O5•C4H6O5, iar masa moleculară este de 635,6 daltoni. Denumirea chimică: N-(4-(6,7-dimetoxichinolin-4-iloxi)fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamidă, (2S)-hidroxibutandioat. ⁸
elemente structurale: Un nucleu 6,7-dimetoxichinolin-4-il se leagă prin oxigen de un inel fenil. Inelul fenil poartă o grupare ciclopropan-1,1-dicarboxamidă. Această grupare leagă al doilea inel, un 4-fluorofenil. ⁸
proprietăți fizico-chimice: Sarea este un solid alb sau aproape alb, practic insolubil în mediu apos. ⁸
forme farmaceutice: Cabometyx: comprimate filmate de 20 mg, 40 mg și 60 mg. Comprimatele conțin lactoză: 15,54 mg, 31,07 mg și 46,61 mg, după concentrație. Cometriq: capsule de 20 mg și 80 mg. Comprimatele și capsulele nu sunt . este cu 19% mai mare cu comprimatul, iar diferă cu mai puțin de 10%. ^2,6,8,9

Mecanismul, pas cu pas

cabozantinib (medicamentul descris) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

Cabozantinib inhibă receptori cu activitate tirozin-kinazică, între care , și ². Acești receptori participă la creșterea tumorală, la , la metastazare și la rezistența la medicament ².
Cabozantinib a fost identificat ca inhibitor al receptorilor MET (receptorul ) și VEGFR (receptorul ) ². AXL este receptorul GAS6 ².
Cabozantinib, luat oral, inhibă activitatea tirozin-kinazică a acestor receptori ⁸. În teste biochimice și celulare, inhibă și , , TYRO3, MER, KIT, , FLT3 și TIE-2 ⁸.
În celule și în tumori de șoarece, cabozantinib a scăzut MET și a ²². Efectul este .
Preclinic, cabozantinib a scăzut proliferarea celulelor tumorale și endoteliale, a crescut și a redus invazia celulară ²². A inhibat creșterea tumorală în modele de cancer mamar, pulmonar și de gliom ²².
La pacienți, cabozantinib se ia o dată pe zi, în sau cu nivolumab ^2,8. În studii randomizate, a prelungit în cancerul renal, hepatic, tiroidian și neuroendocrin ^{23,26,31,32,35}.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Cabozantinib inhibă MET, VEGFR și AXL în celula tumorală și în : vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus ². Numai asocierea cu nivolumab este autorizată ^2,8. Celelalte asocieri au fost testate în studii randomizate ^39,41,42.
Nivolumab este un care se leagă de și blochează legarea lui de și PD-L2 ¹⁸. Asocierea cu cabozantinib 40 mg este autorizată în prima linie a carcinomului renal avansat ^2,8. Se bazează pe CheckMate 9ER ²⁸.
Ipilimumab este un anticorp anti- ¹⁸. În COSMIC-313, cabozantinib s-a adăugat la nivolumab plus ipilimumab în prima linie a carcinomului renal ³⁹. Asocierea de trei medicamente nu este autorizată ^2,8.
Atezolizumab se leagă de PD-L1 și blochează legarea lui de PD-1 și B7.1 ¹⁹. Asocierea cu cabozantinib nu a îmbunătățit rezultatele în CONTACT-03 (carcinom renal, după imunoterapie) ⁴¹. Nu a prelungit supraviețuirea în COSMIC-312 (carcinom hepatocelular) ⁴³.

Ținta și dovezile preclinice

Cabozantinib inhibă kinaze cu roluri diferite în fiecare tumoră. Textele oficiale și studiile pivot leagă ținta de context astfel:

în carcinomul renal: , și au fost legate de patobiologia bolii și de rezistența la medicamentele ²³;
în carcinomul hepatocelular: aceleași kinaze au fost legate de progresia bolii și de rezistența la sorafenib ³¹;
în carcinomul tiroidian medular: ținta este relevantă. -ul Cometriq cere să se țină seama de un beneficiu posibil mai mic la pacienții cu status RET negativ sau necunoscut ⁶. Rezultatele pe statusul RET stau în studiul EXAM.

În indicațiile Cabometyx, tratamentul nu se alege după un biomarker:

RCP-ul Cabometyx și prospectul FDA nu cer un test pentru aceste indicații ^2,8;
în METEOR, rezultatele au fost concordante favorabil indiferent de expresia tumorală a MET () ²;
în CABOSUN, analizele pe expresia tumorală a MET au fost concordante cu populația generală ²⁷.

Profilul de siguranță cunoscut

profilul general în monoterapie, carcinom renal, a doua linie: meteor, carcinom renal, prima linie: checkmate 9er și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

METEOR, cabozantinib 60 mg (331 de pacienți; prospectul FDA)⁸

Diaree74% · grad 3–4: 11% · partea închisă: grad 3 sau 4
Oboseală56% · grad 3–4: 9%
Greață50% · grad 3–4: 4%
Scăderea apetitului46% · grad 3–4: 3%
SEPP42% · grad 3–4: 8%
Hipertensiune39% · grad 3–4: 16%

CheckMate 9ER, cabozantinib 40 mg plus nivolumab (320 de pacienți; prospectul FDA)⁸

Diaree64% · grad 3–4: 7% · partea închisă: grad 3 sau 4
Oboseală51% · grad 3–4: 8%
Hepatotoxicitate44% · grad 3–4: 11%
SEPP40% · grad 3–4: 8%
Stomatită37% · grad 3–4: 3,4%
Hipertensiune36% · grad 3–4: 13%

CELESTIAL, cabozantinib 60 mg (467 de pacienți; prospectul FDA)⁸

Diaree54% · grad 3–4: 10% · partea închisă: grad 3 sau 4
Scăderea apetitului48% · grad 3–4: 6%
SEPP46% · grad 3–4: 17%
Oboseală45% · grad 3–4: 10%
Greață31% · grad 3–4: 2%
Hipertensiune30% · grad 3–4: 16%

COSMIC-311, cabozantinib 60 mg (125 de pacienți; prospectul FDA)⁸

Diaree51% · grad 3–4: 7% · partea închisă: grad 3 sau 4
SEPP46% · grad 3–4: 10%
Oboseală42% · grad 3–4: 10%
Hipertensiune30% · grad 3–4: 10%
Stomatită26% · grad 3–4: 5%

CABINET, cohorta pancreatică, cabozantinib 60 mg (63 de pacienți; prospectul FDA)⁸

Oboseală79% · grad 3–4: 14% · partea închisă: grad 3 sau 4
Hipertensiune67% · grad 3–4: 25%
Diaree63% · grad 3–4: 6%
Erupție cutanată57% · grad 3–4: 11%
Stomatită49% · grad 3–4: 6%
Evenimente tromboembolice19% · grad 3–4: 11%

CABINET, cohorta extrapancreatică, cabozantinib 60 mg (132 de pacienți; prospectul FDA)⁸

Oboseală73% · grad 3–4: 14% · partea închisă: grad 3 sau 4
Diaree65% · grad 3–4: 11%
Hipertensiune64% · grad 3–4: 27%
Erupție cutanată50% · grad 3–4: 3,0%
Stomatită40% · grad 3–4: 3,8%
Greață39% · grad 3–4: 2,3%

EXAM, Cometriq 140 mg în carcinomul tiroidian medular (214 pacienți; prospectul FDA)⁹

Diaree63% · grad 3–4: 16% · partea închisă: grad 3 sau 4
Stomatită51% · grad 3–4: 5%
SEPP50% · grad 3–4: 13%
Scădere în greutate48% · grad 3–4: 5%
Scăderea apetitului46% · grad 3–4: 5%
Greață43% · grad 3–4: 1%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Profilul general în monoterapie (RCP UE)

Baza de date a -ului cuprinde 1355 de pacienți tratați în , în carcinomul renal, hepatocelular, tiroidian diferențiat și neuroendocrin.
Cele mai frecvente reacții de orice grad (cel puțin 25% dintre pacienți): diaree, oboseală, greață, scăderea apetitului, sindromul de (SEPP) și hipertensiune arterială.
Reducerile de doză din cauza evenimentelor adverse au apărut la 46–67% dintre pacienți în studiile pivot în monoterapie. Întreruperile au apărut la 70–84%.
Prima reducere de doză apare în mediană după 38–106 zile. Prima întrerupere apare după 28–68 de zile.
Prospectele FDA ale Cabometyx și Cometriq nu conțin .
Categoriile de frecvență din RCP nu sunt procente. Procentele pe indicație apar în intrările următoare.^2,8,9

Carcinom renal, a doua linie: METEOR (prospectul FDA, 331 de pacienți)

Orice grad: diaree 74%, oboseală 56%, greață 50%, scăderea apetitului 46%, SEPP 42% și hipertensiune 39%.
Grad 3 sau 4: hipertensiune 16%, diaree 11%, oboseală 9%, SEPP 8%, greață 4% și scăderea apetitului 3%.
Doza s-a redus la 60% dintre pacienți. Tratamentul s-a oprit definitiv din cauza reacțiilor adverse la 10%.⁸

Carcinom renal, prima linie: CheckMate 9ER (prospectul FDA, 320 de pacienți)

Orice grad: diaree 64%, oboseală 51%, hepatotoxicitate 44%, SEPP 40%, 37% și hipertensiune 36%.
Grad 3 sau 4: hipertensiune 13%, hepatotoxicitate 11%, oboseală 8%, SEPP 8%, diaree 7% și stomatită 3,4%.
Reacțiile grave au apărut la 48% dintre pacienți. Perforațiile intestinale fatale au apărut la 3 pacienți (0,9%).
Oprirea oricărui medicament din cauza reacțiilor adverse a apărut la 20%: 8% numai cabozantinib, 7% numai nivolumab și 6% ambele.
Reducerea sau întreruperea dozei oricărui medicament a apărut la 83%.
Conform RCP-ului UE, doza de cabozantinib s-a redus la 54,1% și s-a întrerupt la 73,4% dintre pacienți.^2,8

Carcinom hepatocelular: CELESTIAL (prospectul FDA, 467 de pacienți)

Orice grad: diaree 54%, scăderea apetitului 48%, SEPP 46%, oboseală 45%, greață 31% și hipertensiune 30%.
Grad 3 sau 4: SEPP 17%, hipertensiune 16%, diaree 10%, oboseală 10%, scăderea apetitului 6% și greață 2%.
Doza s-a redus la 62% dintre pacienți, iar tratamentul s-a întrerupt la 84%. Oprirea definitivă din cauza reacțiilor adverse: 16%.
Șase reacții adverse au dus la deces: insuficiență hepatică, sindrom hepatorenal, fistulă esofago-bronșică, tromboză de venă portă, embolie pulmonară și hemoragie digestivă superioară.⁸

Carcinom tiroidian diferențiat: COSMIC-311 (prospectul FDA, 125 de pacienți)

Orice grad: diaree 51%, SEPP 46%, oboseală 42%, hipertensiune 30% și stomatită 26%.
Grad 3 sau 4: SEPP 10%, oboseală 10%, hipertensiune 10%, diaree 7% și stomatită 5%.
Doza s-a redus la 56% dintre pacienți, iar tratamentul s-a întrerupt la 72%. Reacțiile grave au apărut la 34%.⁸

Tumori neuroendocrine pancreatice: CABINET (prospectul FDA, 63 de pacienți)

Orice grad: oboseală 79%, hipertensiune 67%, diaree 63%, erupție cutanată 57%, stomatită 49% și greață 37%.
Grad 3 sau 4: hipertensiune 25%, oboseală 14%, erupție cutanată 11%, greață 8%, diaree 6% și stomatită 6%.
Evenimentele tromboembolice au apărut la 19% (grad 3 sau 4: 11%), față de 3,2% cu .
Reacțiile grave au apărut la 46%. Oprirea definitivă din cauza reacțiilor adverse: 19%.⁸

Tumori neuroendocrine extrapancreatice: CABINET (prospectul FDA, 132 de pacienți)

Orice grad: oboseală 73%, diaree 65%, hipertensiune 64%, erupție cutanată 50%, stomatită 40% și greață 39%.
Grad 3 sau 4: hipertensiune 27%, oboseală 14%, diaree 11%, stomatită 3,8%, erupție cutanată 3,0% și greață 2,3%.
Reacțiile grave au apărut la 44%. Oprirea definitivă din cauza reacțiilor adverse: 28%.⁸

Carcinom tiroidian medular, Cometriq: EXAM (prospectul FDA, 214 pacienți)

Orice grad: diaree 63%, stomatită 51%, SEPP 50%, scădere în greutate 48%, scăderea apetitului 46% și greață 43%.
Grad 3 sau 4: diaree 16%, SEPP 13%, scădere în greutate 5%, scăderea apetitului 5%, stomatită 5% și greață 1%.
Reacțiile fatale au apărut la 6% cu Cometriq și la 5% cu placebo.
Doza s-a redus la 79% dintre pacienți. Oprirea definitivă din cauza reacțiilor adverse: 16%.⁹

Hepatotoxicitate și encefalopatie hepatică

RCP-ul cere teste hepatice (ALT, AST, bilirubină) înainte de tratament și monitorizare atentă pe parcurs.
Cu nivolumab, creșterile de grad 3 sau 4 ale ALT și AST au fost mai frecvente: 10,1% și 8,2%. Cu cabozantinib singur, în METEOR, au fost 3,6% și 3,3%.
Din 85 de pacienți cu ALT sau AST de grad cel puțin 2, 91% au revenit la grad 0–1.
Prospectul FDA: creșteri de grad 3 sau 4 la 11% cu nivolumab. Dintre 83 de pacienți cu grad cel puțin 2, 23 (28%) au primit corticosteroizi sistemici.
Au apărut cazuri rare de ductopenie (dispariția căilor biliare intrahepatice), la pacienți cu inhibitor al anterior sau concomitent.
În CELESTIAL, encefalopatia hepatică a apărut la 5,6% (grad 3 sau 4: 2,8%). Diareea, vărsăturile, scăderea apetitului și tulburările electrolitice pot precipita encefalopatia.^2,8

Perforații gastrointestinale și fistule

Perforațiile gastrointestinale au apărut la 0,9% în METEOR și în CELESTIAL, la 1,3% în CABINET și la 1,3% cu nivolumab.
Fistulele au apărut la 1,2% în METEOR, la 1,5% în CELESTIAL, la 1,3% în CABINET și la 0,9% cu nivolumab.
În programul clinic au apărut perforații și fistule fatale.
, infiltratele tumorale gastrointestinale și complicațiile chirurgicale gastrointestinale cer evaluare atentă înainte de tratament.
Prospectul FDA cere oprirea definitivă la orice perforație gastrointestinală și la fistulă de grad 4.^2,8

Hemoragie

Hemoragiile de grad cel puțin 3 au apărut la 2,1% în METEOR, la 5,1% în CABOSUN și la 7,3% în CELESTIAL. Au apărut la 1,8% în CABINET și la 2,4% în COSMIC-311.
Cu nivolumab, hemoragiile de grad cel puțin 3 au apărut la 1,9%.
În CELESTIAL, hemoragiile fatale au fost mai frecvente cu cabozantinib decât cu placebo.
Cabozantinib nu se dă la pacienți cu hemoragie severă sau cu risc de hemoragie severă.^2,8

Evenimente tromboembolice

Au apărut , inclusiv embolie pulmonară, și tromboembolism arterial, uneori letale.
În CELESTIAL a apărut tromboză de venă portă, cu un caz fatal. Pacienții cu invazie anterioară a venei porte au risc mai mare.
În CABINET, tromboembolismul venos a apărut la 19% în cohorta pancreatică și la 3,8% în cea extrapancreatică.
Prospectul FDA: tromboembolism venos la 7% (embolie pulmonară la 4%) și arterial la 2%.
Cabozantinib se oprește la infarct miocardic acut sau la alte complicații tromboembolice semnificative clinic.^2,8

Hipertensiune și insuficiență cardiacă

Prospectul FDA: hipertensiunea a apărut la 37% (16% grad 3 și sub 1% grad 4). În CABINET, a apărut la 65% (26% grad 3).
Tensiunea arterială trebuie controlată înainte de tratament și se monitorizează regulat după începerea lui.
Prospectul FDA: insuficiența cardiacă a apărut la 0,5% în monoterapie (fatală la 0,1%), cu debut median la 73 de zile. Evaluarea periodică a se are în vedere.
RCP-ul UE conține un avertisment nou privind insuficiența cardiacă, adăugat după actualizarea informațiilor de siguranță ale companiei.
Utilizarea inhibitorilor căii poate favoriza anevrismele și disecțiile arteriale. Frecvența lor este necunoscută.^2,3,8

Proteinurie, disfuncție tiroidiană și hipocalcemie

a apărut la 8% dintre pacienți (prospectul FDA). cere oprirea tratamentului.
Hipotiroidismul a apărut la 21% în METEOR, la 23% în CABOSUN și la 8,1% în CELESTIAL. A apărut la 2,4% în COSMIC-311, la 26% în CABINET și la 35,6% cu nivolumab.
Funcția tiroidiană se măsoară înainte de tratament și se monitorizează periodic.
Hipocalcemia a apărut la 13% dintre pacienți (prospectul FDA), cu grad 3 la 2% și grad 4 la 1%. În COSMIC-311, a apărut la 36%.
RCP-ul notează frecvență și severitate mai mari ale hipocalcemiei la pacienții cu cancer tiroidian.^2,8

Osteonecroză de maxilar și vindecarea plăgilor

Osteonecroza de maxilar a apărut la sub 1% dintre pacienți (prospectul FDA). Examinarea cavității orale se face înainte de tratament și periodic.
Complicațiile plăgii au apărut la 2% în METEOR (prospectul FDA).
Prospectul FDA cere ca tratamentul să nu se dea cel puțin 2 săptămâni după o intervenție chirurgicală majoră și până la vindecarea plăgii.^2,8

Encefalopatie posterioară reversibilă și interval QT

Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă a fost raportat rar: la 2 din 4872 de pacienți.
El se are în vedere la pacienții cu convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie sau funcție mentală modificată. Tratamentul se oprește.
RCP-ul cere precauție la pacienții cu prelungirea , cu antiaritmice, cu boli cardiace, sau tulburări electrolitice. Monitorizarea periodică a ECG și a electroliților (calciu, potasiu, magneziu) se are în vedere.²

Cu nivolumab: insuficiență suprarenală și reacții imune

Prospectul FDA: insuficiența suprarenală a apărut la 4,7% (15 din 320 de pacienți), cu grad 3 la 2,2%.
RCP-ul UE listează și colita ca frecvente, iar și tiroidita ca mai puțin frecvente, la asocierea cu nivolumab.^2,8

Copii și adolescenți

La copiii cu deschise s-a observat lărgirea liniei epifizare. Prospectul FDA cere monitorizarea creșterii.
În studiul ADVL1211, la 39 de copii, creșterile AST (76,9%) și ALT (71,8%) au fost foarte frecvente și mai frecvente decât la adulți. Numărul mic de copii nu permite o comparație concludentă.^2,8

Sarcină, alăptare și fertilitate

RCP-ul cere contracepție eficace în timpul tratamentului și cel puțin 4 luni după el, pentru ambele sexe.
Contraceptivele orale se asociază cu o metodă de tip barieră.
Alăptarea se oprește pe durata tratamentului și cel puțin 4 luni după.
Fertilitatea poate fi afectată. RCP-ul recomandă discutarea conservării fertilității înainte de tratament.²

Autorizări de punere pe piață

10 decizii ale agențiilor, 2012–2025.

Agenția	Data	Indicația
FDA (SUA)	29.11.2012	Cometriq (capsule) pentru tratamentul pacienților cu cancer tiroidian medular progresiv, metastatic.^9,10,14
Comisia Europeană (EMA)	21.03.2014	Cometriq: tratamentul pacienților adulți cu carcinom tiroidian medular inoperabil local avansat sau metastatic. Pentru pacienții cu statusul mutației necunoscut sau negativ, înaintea deciziei individualizate de tratament trebuie luat în considerare un posibil beneficiu scăzut. Autorizarea din 2014 a fost condiționată. Decizia din 16.09.2021 a actualizat anexa II și a șters obligația specifică, după rezultatele studiului EXAMINER.^5,6,7
FDA (SUA)	25.04.2016	Cabometyx (comprimate) pentru tratamentul pacienților cu carcinom renal avansat. Aprobarea inițială privea pacienții care primiseră anterior terapie . Indicația s-a extins la 19.12.2017 la pacienții cu carcinom renal avansat, fără această restricție. S-a extins la 22.01.2021 la prima linie, în asociere cu nivolumab.^{8,10,11,12,13}
Comisia Europeană (EMA)	09.09.2016	Cabometyx ca pentru carcinomul cu celule renale (CCR) în stadiu avansat: ca tratament de primă linie la pacienții adulți netratați anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil, și la adulții care au urmat anterior o terapie țintită asupra factorului de creștere al vascular (FCEV). Cabometyx, în asociere cu nivolumab, este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule renale în stadiu avansat la adulți. Autorizarea inițială privea terapia după tratament țintit anti-FCEV. Prima linie în monoterapie s-a adăugat la 08.05.2018, iar asocierea cu nivolumab la 26.03.2021.^1,2,4
Comisia Europeană (EMA)	12.11.2018	Cabometyx ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (CHC) la adulții care au fost tratați anterior cu sorafenib.^2,4
FDA (SUA)	14.01.2019	Cabometyx pentru tratamentul pacienților cu carcinom hepatocelular (CHC) tratați anterior cu sorafenib.^8,10,15
FDA (SUA)	17.09.2021	Cabometyx pentru tratamentul adulților și al copiilor de la 12 ani cu cancer tiroidian diferențiat local avansat sau metastatic, cu progresie după terapie țintită anti-, sau neeligibil pentru el.^8,10,16
Comisia Europeană (EMA)	29.04.2022	Cabometyx ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom tiroidian diferențiat (CTD) avansat local sau metastazat, refractari sau neeligibili la terapia cu iod radioactiv (IRA), care au prezentat progresie în cursul terapiilor sistemice administrate anterior. Cererea inițială includea și adolescenții de la 12 ani. Concluzia din 24.03.2022 privește numai adulții.^2,4,20
FDA (SUA)	26.03.2025	Cabometyx pentru tratamentul adulților și al copiilor de la 12 ani cu pancreatice (pNET) sau extrapancreatice (epNET), bine diferențiate, tratate anterior, nerezecabile, local avansate sau metastatice.^8,10,17
Comisia Europeană (EMA)	23.07.2025	Cabometyx pentru tratamentul pacienților adulți cu tumori neuroendocrine extrapancreatice (epTNE) și pancreatice (pTNE) bine diferențiate, inoperabile sau metastazate, care au progresat în urma a cel puțin unei terapii sistemice anterioare, alta decât .^2,4,21

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

40 de etape, 2008–2025.

2008
1. 06.2008Începe EXAM (NCT00704730), faza 3, în carcinomul tiroidian medular metastatic cu progresie radiologică. Cabozantinib se compară cu .⁵⁰
2011
1. 09.2011Este publicată caracterizarea a cabozantinib (XL184) ca inhibitor al și al .²²
2012
1. FDA11.2012FDA acordă prima aprobare (29.11.2012) pentru cabozantinib, sub forma capsulelor Cometriq, în cancerul tiroidian medular progresiv, metastatic.^10,14
2013
1. 06.2013Începe METEOR (NCT01865747), faza 3: cabozantinib față de everolimus în carcinomul renal avansat, cu progresie după terapie anti-.⁴⁴
2. 07.2013Începe CABOSUN (NCT01835158), faza 2: cabozantinib față de sunitinib în prima linie a carcinomului renal cu risc intermediar sau nefavorabil.⁴⁵
3. 09.2013Începe CELESTIAL (NCT01908426), faza 3: cabozantinib față de placebo în carcinomul hepatocelular tratat anterior cu sorafenib.⁴⁷
2014
1. UE03.2014Comisia Europeană autorizează (21.03.2014) Cometriq în carcinomul tiroidian medular, cu autorizare condiționată. Opinia datează din 19.12.2013.^5,7
2015
1. 02.2015Începe EXAMINER (NCT01896479), faza 4, în carcinomul tiroidian medular: comprimate de 60 mg față de capsule de 140 mg.⁵¹
2. 09.2015Sunt publicate rezultatele METEOR în N Engl J Med: a fost mai lungă decât cu everolimus.²³
2016
1. FDA04.2016FDA aprobă (25.04.2016) Cabometyx (comprimate) în carcinomul renal avansat, după terapie anterioară.¹¹
2. UE09.2016Comisia Europeană autorizează (09.09.2016) Cabometyx în carcinomul renal avansat, după terapie țintită anti-. EMA a evaluat cererea în procedură accelerată.^1,4
3. 11.2016Sunt publicate rezultatele CABOSUN în J Clin Oncol: supraviețuirea fără progresie a fost mai lungă decât cu sunitinib.²⁶
2017
1. 07.2017Începe CheckMate 9ER (NCT03141177), faza 3: nivolumab plus cabozantinib față de sunitinib în prima linie a carcinomului renal.⁴⁶
2. FDA12.2017FDA aprobă (19.12.2017) Cabometyx pentru pacienții cu carcinom renal avansat, fără restricția terapiei anterioare.¹²
2018
1. UE05.2018Comisia Europeană extinde indicația (08.05.2018) la prima linie în carcinomul renal cu risc intermediar sau nefavorabil.⁴
2. 07.2018Sunt publicate rezultatele CELESTIAL în N Engl J Med: a fost mai lungă decât cu placebo.³¹
3. 10.2018Încep studiile de fază 3 COSMIC-311 (NCT03690388), în cancerul tiroidian diferențiat, și CABINET (NCT03375320), în .^48,49
4. UE11.2018Comisia Europeană extinde indicația (12.11.2018) la carcinomul hepatocelular tratat anterior cu sorafenib.⁴
5. 12.2018Începe randomizarea în COSMIC-312 (NCT03755791), faza 3: cabozantinib plus atezolizumab față de sorafenib în prima linie a carcinomului hepatocelular.⁴²
2019
1. FDA01.2019FDA aprobă (14.01.2019) Cabometyx în carcinomul hepatocelular tratat anterior cu sorafenib.¹⁵
2. 06.2019Începe COSMIC-313 (NCT03937219), faza 3: cabozantinib sau placebo, plus nivolumab și ipilimumab, în prima linie a carcinomului renal.⁵²
2020
1. 07.2020Începe CONTACT-03 (NCT04338269), faza 3: atezolizumab plus cabozantinib față de cabozantinib singur, în carcinomul renal după imunoterapie.⁵³
2021
1. FDA01.2021FDA aprobă (22.01.2021) asocierea nivolumab plus cabozantinib în prima linie a carcinomului renal avansat. Prospectul FDA descrie CheckMate 9ER ca studiu al acestei indicații.^8,13
2. 02.2021Sunt publicate rezultatele PAPMET (NCT02761057), studiu randomizat de fază 2 în carcinomul renal papilar metastatic. Supraviețuirea fără progresie a fost mai lungă cu cabozantinib decât cu sunitinib.⁵⁹
3. UE03.2021Comisia Europeană extinde indicația (26.03.2021) la asocierea cu nivolumab în prima linie a carcinomului renal avansat.⁴
4. 03.2021Sunt publicate rezultatele CheckMate 9ER în N Engl J Med: supraviețuirea fără progresie a fost mai lungă decât cu sunitinib.²⁸
5. 07.2021Sunt publicate rezultatele COSMIC-311 în Lancet Oncol: supraviețuirea fără progresie a fost mai lungă decât cu placebo.³²
6. 09.2021Decizia Comisiei Europene din 16.09.2021 actualizează anexa II a Cometriq. Obligația specifică din 2014 se șterge, după rezultatele finale din EXAMINER.⁷
7. FDA09.2021FDA aprobă (17.09.2021) Cabometyx în cancerul tiroidian diferențiat sau neeligibil, la adulți și la copii de la 12 ani.¹⁶
2022
1. UE04.2022Comisia Europeană extinde indicația (29.04.2022) la cancerul tiroidian diferențiat refractar la iod radioactiv, la adulți. Cererea includea și adolescenți de la 12 ani.^4,20
2. 05.2022Sunt publicate rezultatele EXAMINER în Thyroid: comprimatelor de 60 mg față de capsulele de 140 mg nu a fost demonstrată.³⁸
3. 07.2022Sunt publicate rezultatele inițiale ale COSMIC-312 în Lancet Oncol: supraviețuirea fără progresie a fost mai lungă decât cu sorafenib.⁴²
2023
1. 05.2023Sunt publicate rezultatele COSMIC-313 în N Engl J Med: supraviețuirea fără progresie a fost mai lungă când cabozantinib s-a adăugat la nivolumab plus ipilimumab.³⁹
2. 06.2023Sunt publicate rezultatele CONTACT-03 în Lancet: adăugarea atezolizumab nu a îmbunătățit rezultatele clinice.⁴¹
2024
1. 02.2024Este publicată analiza finală a COSMIC-312: supraviețuirea globală nu a diferit de cea cu sorafenib.⁴³
2. 09.2024Sunt publicate online rezultatele CABINET în N Engl J Med. Ediția tipărită apare în februarie 2025.³⁵
2025
1. FDA03.2025FDA aprobă (26.03.2025) Cabometyx în tumorile neuroendocrine pancreatice și extrapancreatice, la adulți și la copii de la 12 ani. Prospectul FDA descrie CABINET ca studiu al acestei indicații.^8,17
2. UE07.2025Comisia Europeană extinde indicația (23.07.2025) la tumorile neuroendocrine extrapancreatice și pancreatice, la adulți, pe baza CABINET.^4,21
3. 09.2025Este publicată analiza finală a CheckMate 9ER, la o urmărire mediană de 5,6 ani: supraviețuirea globală rămâne mai lungă decât cu sunitinib.³⁰
4. 10.2025Rezumatul caracteristicilor produsului din UE (decizia din 24.10.2025) adaugă la pct. 4.2 administrarea subcutanată a nivolumab în asociere cu cabozantinib.³

Studii publicate

12 studii: 12 randomizate, 0 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu cabozantinib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

METEOR

Faza 3Choueiri TK et al. N Engl J Med 2015;373:1814–1823; PMID 26406150Supraviețuirea fără progresie (mediană), primii 375 de pacienți randomizațiHR 0,58 (IC 95% 0,45–0,74)Supraviețuirea globală (mediană), toți paciențiiHR 0,66 (IC 95% 0,53–0,83)

ClinicalTrials.gov · NCT01865747 ↗Choueiri TK et al. N Engl J Med 2015;373:1814–1823; PMID 26406150 ↗Choueiri TK et al. Lancet Oncol 2016;17:917–927 (analiza finală a supraviețuirii globale); PMID 27279544 ↗Motzer RJ et al. Br J Cancer 2018;118:1176–1178 (urmărire îndelungată); PMID 29576624 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă cabozantinib prelungește față de everolimus la pacienții cu carcinom renal avansat, cu progresie după terapie anti-.

Cum au lucrat

658 de pacienți cu carcinom renal cu celule clare avansat sau metastatic, cu boală măsurabilă. Primiseră anterior cel puțin un anti-VEGFR. 46% aveau risc favorabil, 42% intermediar și 13% nefavorabil.

Studiu de fază 3, deschis, randomizat 1:1: cabozantinib 60 mg zilnic față de everolimus 10 mg zilnic. Randomizarea s-a stratificat după grupul de risc MSKCC și după numărul de inhibitori anti-VEGFR anteriori.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de un comitet radiologic independent, la primii 375 de pacienți randomizați. Supraviețuirea globală și răspunsul obiectiv au fost criterii secundare.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), primii 375 de pacienți randomizați7,4 luni (IC 95% 5,6–9,1)față de 3,8 luni (IC 95% 3,7–5,4) 0,58 ( 0,45–0,74); p < 0,0001evaluare de comitet radiologic independent. În rezumatul NEJM, IC 95% al HR este 0,45–0,75

Supraviețuirea globală (mediană), toți pacienții21,4 luni (IC 95% 18,7–neevaluabil)față de 16,5 luni (IC 95% 14,7–18,8)HR 0,66 (IC 95% 0,53–0,83); p = 0,0003analiză intermediară neplanificată, la 320 de decese. La 430 de decese: 21,4 față de 17,1 luni, HR 0,70 (IC 95% 0,58–0,85)

Răspuns obiectiv (numai răspunsuri parțiale), toți pacienții17% (IC 95% 13–22)față de 3% (IC 95% 2–6)p < 0,0001evaluare de comitet radiologic independent

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că cabozantinib a prelungit supraviețuirea fără progresie și față de everolimus. A crescut și . Ei îl consideră o opțiune de tratament standard după terapia anti-VEGFR. Rezultatele au fost concordante la subgrupurile exploratorii, inclusiv după expresia tumorală a .^2,8,23,24,25

Siguranța

În analiza finală (Lancet Oncol), evenimentele de grad 3 sau 4 cele mai frecvente cu cabozantinib au fost hipertensiunea (15%), diareea (13%) și oboseala (11%). Sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP) a apărut la 8%. Anemia de grad 3 sau 4 a apărut la 6%, față de 17% cu everolimus. În articolul NEJM (analiza primară), doza s-a redus la 60% dintre pacienții cu cabozantinib și la 25% cu everolimus. Oprirea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 9%, față de 10%.

CABOSUN

Faza 2Choueiri TK et al. J Clin Oncol 2017;35:591–597; PMID 28199818Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluare centrală independentăHR 0,48 (IC 95% 0,31–0,74)Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluarea investigatoruluiHR 0,66 (IC 95% 0,46–0,95)Supraviețuirea globală (mediană), actualizareHR 0,80 (IC 95% 0,53–1,21)

ClinicalTrials.gov · NCT01835158 ↗Choueiri TK et al. J Clin Oncol 2017;35:591–597; PMID 28199818 ↗Choueiri TK et al. Eur J Cancer 2018;94:115–125 (evaluare independentă și actualizarea supraviețuirii globale); PMID 29550566 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă cabozantinib prelungește față de sunitinib, ca primă terapie la pacienții cu carcinom renal cu celule clare metastatic, cu risc intermediar sau nefavorabil.

Cum au lucrat

157 de pacienți cu carcinom renal cu celule clare netratat, cu risc intermediar sau nefavorabil și 0–2. 81% aveau risc intermediar și 19% nefavorabil. 36% aveau metastaze osoase.

Studiu de fază 2, deschis, randomizat 1:1: cabozantinib 60 mg zilnic față de sunitinib 50 mg zilnic, 4 săptămâni de tratament și 2 de pauză. Randomizarea s-a stratificat după grupul de risc IMDC și după metastazele osoase.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie. Răspunsul obiectiv, supraviețuirea globală și siguranța au fost criterii secundare.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluare centrală independentă8,6 luni (IC 95% 6,8–14,0)față de 5,3 luni (IC 95% 3,0–8,2) 0,48 ( 0,31–0,74); p = 0,0008analiză retrospectivă

Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluarea investigatorului8,2 lunifață de 5,6 luniHR 0,66 (IC 95% 0,46–0,95); p unilateral = 0,012analiza criteriului principal din publicația inițială

Supraviețuirea globală (mediană), actualizare26,6 luni (IC 95% 14,6–neevaluabil)față de 21,2 luni (IC 95% 16,3–27,4)HR 0,80 (IC 95% 0,53–1,21)urmărire mediană 34,5 luni. Studiul nu avea putere pentru acest criteriu

Răspuns obiectiv (numai răspunsuri parțiale), evaluare centrală20% (IC 95% 12,0–30,8)față de 9% (IC 95% 3,7–17,6)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că cabozantinib a prelungit supraviețuirea fără progresie și a crescut față de sunitinib. Diferența de nu a fost semnificativă statistic. Studiul este de fază 2 și are 157 de pacienți.^2,26,27

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau 4 au apărut la 68% cu cabozantinib și la 65% cu sunitinib. Cu cabozantinib, cele mai frecvente au fost hipertensiunea (28%), diareea (10%), SEPP (8%) și oboseala (6%).

CheckMate 9ER

Faza 3Choueiri TK et al. N Engl J Med 2021;384:829–841; PMID 33657295Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primarăHR 0,51 (IC 95% 0,41–0,64)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,79 (IC 95% 0,65–0,96)

ClinicalTrials.gov · NCT03141177 ↗Choueiri TK et al. N Engl J Med 2021;384:829–841; PMID 33657295 ↗Motzer RJ et al. Lancet Oncol 2022;23:888–898 (urmărire îndelungată); PMID 35688173 ↗Motzer RJ et al. Ann Oncol 2026;37:33–43 (analiza finală); PMID 40998092 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă nivolumab plus cabozantinib prelungește față de sunitinib în prima linie a carcinomului renal avansat.

Cum au lucrat

651 de pacienți cu carcinom renal cu celule clare avansat sau metastatic, netratat anterior. Studiul a inclus toate grupele de risc și orice expresie a . 22,6% aveau risc favorabil, 57,6% intermediar și 19,7% nefavorabil. 11,5% aveau caracteristici sarcomatoide.

Studiu de fază 3, deschis, randomizat 1:1. Brațul activ a primit nivolumab 240 mg la 2 săptămâni plus cabozantinib 40 mg zilnic. Brațul de control a primit sunitinib 50 mg zilnic, 4 săptămâni din 6. Nivolumab s-a dat cel mult 2 ani. Randomizarea s-a stratificat după scorul IMDC, expresia tumorală a PD-L1 și regiune.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată central, în orb. Supraviețuirea globală și răspunsul obiectiv au fost criterii secundare.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primară16,6 luni (IC 95% 12,5–24,9)față de 8,3 luni (IC 95% 7,0–9,7) 0,51 ( 0,41–0,64); p < 0,0001evaluare centrală independentă. Urmărire mediană 18,1 luni

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală46,5 lunifață de 35,5 luniHR 0,79 (IC 95% 0,65–0,96)urmărire mediană 5,6 ani. La 32,9 luni: 37,7 față de 34,3 luni, HR 0,70 (IC 95% 0,55–0,90)

Răspuns obiectiv, analiza primară55,7% (IC 95% 50,1–61,2)față de 27,1% (IC 95% 22,4–32,3)p < 0,0001răspuns complet: 8,0% față de 4,6%

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că asocierea a avut beneficii față de sunitinib la supraviețuirea fără progresie, la și la . Beneficiul pentru supraviețuirea fără progresie a apărut la toate grupele de risc IMDC și la orice expresie a PD-L1. Analiza finală, la 5,6 ani, a confirmat beneficiul. Autorii consideră asocierea un standard de îngrijire în prima linie.^2,8,28,29,30

Siguranța

Evenimentele adverse legate de tratament de grad 3 sau 4 au apărut la 67,8% cu asocierea și la 55,0% cu sunitinib, în analiza finală. La 32,9 luni, cele mai frecvente evenimente de grad 3 sau 4 legate de tratament au fost hipertensiunea (13%), SEPP (8%) și diareea (7%).

CELESTIAL

Faza 3Abou-Alfa GK et al. N Engl J Med 2018;379:54–63; PMID 29972759Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,76 (IC 95% 0,63–0,92)Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,44 (IC 95% 0,36–0,52)

ClinicalTrials.gov · NCT01908426 ↗Abou-Alfa GK et al. N Engl J Med 2018;379:54–63; PMID 29972759 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă cabozantinib prelungește față de la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat, tratați anterior cu sorafenib.

Cum au lucrat

707 pacienți cu carcinom hepatocelular fără tratament curativ. Primiseră sorafenib și cel mult două terapii sistemice anterioare pentru boala avansată. 99% aveau A. 78% aveau invazie vasculară macroscopică sau boală extrahepatică.

Studiu de fază 3, , randomizat 2:1: cabozantinib 60 mg zilnic sau placebo. Trecerea de la placebo la cabozantinib nu a fost permisă în faza oarbă. Randomizarea s-a stratificat după etiologie, regiune și boala extrahepatică sau invazia macrovasculară.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală. Supraviețuirea fără progresie și răspunsul obiectiv au fost criterii secundare.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)10,2 luni (IC 95% 9,1–12,0)față de 8,0 luni (IC 95% 6,8–9,4) 0,76 ( 0,63–0,92); p = 0,0049a doua analiză intermediară planificată

Supraviețuirea fără progresie (mediană)5,2 luni (IC 95% 4,0–5,5)față de 1,9 luni (IC 95% 1,9–1,9)HR 0,44 (IC 95% 0,36–0,52); p < 0,0001evaluarea investigatorului, RECIST 1.1

Răspuns obiectiv4% (IC 95% 2,3–6,0)față de 0,4% (IC 95% 0,0–2,3)p = 0,0086numai răspunsuri parțiale. Evaluarea investigatorului

Ce le-a ieșit

Autorii raportează supraviețuire globală și mai lungi cu cabozantinib decât cu placebo. Frecvența evenimentelor adverse de grad înalt a fost de aproximativ două ori mai mare în brațul cu cabozantinib.^2,8,15,31

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau 4 au apărut la 68% cu cabozantinib și la 36% cu placebo. Cele mai frecvente au fost SEPP (17%), hipertensiunea (16%), creșterea AST (12%), oboseala (10%) și diareea (10%).

COSMIC-311

Faza 3Brose MS et al. Lancet Oncol 2021;22:1126–1138; PMID 34237250Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primarăHR 0,22 (IC 96% 0,13–0,36)Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza actualizatăHR 0,22 (IC 96% 0,15–0,32)

ClinicalTrials.gov · NCT03690388 ↗Brose MS et al. Lancet Oncol 2021;22:1126–1138; PMID 34237250 ↗Brose MS et al. Cancer 2022;128:4203–4212 (rezultate actualizate); PMID 36259380 ↗Capdevila J et al. Thyroid 2024;34:347–359 (analiză pe subgrupe); PMID 38062732 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă cabozantinib prelungește față de la pacienții cu cancer tiroidian diferențiat , cu progresie după terapie anti-.

Cum au lucrat

187 de pacienți în analiza primară și 258 în analiza actualizată. Aveau cancer tiroidian diferențiat papilar sau folicular, refractar la iod radioactiv sau neeligibil pentru el. Primiseră lenvatinib sau sorafenib, cel mult doi inhibitori anti-VEGFR în total. În analiza primară, 63% primiseră lenvatinib.

Studiu de fază 3, , randomizat 2:1: cabozantinib 60 mg zilnic sau placebo. Randomizarea s-a stratificat după tratamentul anterior cu lenvatinib și după vârstă. Placebo putea trece la cabozantinib după progresia confirmată central.

Criteriul principal: Două criterii principale, evaluate central, în orb: supraviețuirea fără progresie în toată populația și răspunsul obiectiv în primii 100 de pacienți randomizați.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primarăneatinsă (IC 96% 5,7–neevaluabil)față de 1,9 luni (IC 96% 1,8–3,6) 0,22 (IC 96% 0,13–0,36); p < 0,0001187 de pacienți. Urmărire mediană 6,2 luni

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza actualizată11,0 luni (IC 96% 7,4–13,8)față de 1,9 luni (IC 96% 1,9–3,7)HR 0,22 (IC 96% 0,15–0,32)258 de pacienți. Urmărire mediană 10,1 luni. Analiză exploratorie

Răspuns obiectiv, primii 100 de pacienți randomizați15% (IC 99% 5,8–29,3)față de 0% (IC 99% 0–14,8)p = 0,028diferența nu a atins nivelul de semnificație prestabilit (α = 0,01)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o prelungire semnificativă a supraviețuirii fără progresie cu cabozantinib față de placebo. din primii 100 de pacienți nu a atins nivelul de semnificație prestabilit. nu a fost concludentă, deoarece placebo putea trece la cabozantinib. O analiză pe subgrupe a arătat beneficiu de supraviețuire fără progresie indiferent de tratamentul anterior (lenvatinib sau sorafenib) și de histologie.^{2,8,16,32,33,34}

Siguranța

În analiza primară, evenimentele adverse de grad 3 sau 4 au apărut la 57% cu cabozantinib și la 26% cu placebo. Cele mai frecvente au fost SEPP (10%), hipertensiunea (9%) și oboseala (8%). În analiza actualizată, gradul 3 sau 4 a apărut la 62%, față de 28%. Nu au existat decese legate de tratament.

CABINET

Faza 3Chan JA et al. N Engl J Med 2025;392:653–665; PMID 39282913Supraviețuirea fără progresie (mediană), cohorta extrapancreaticăHR 0,38 (IC 95% 0,25–0,59)Supraviețuirea fără progresie (mediană), cohorta pancreaticăHR 0,23 (IC 95% 0,12–0,42)Supraviețuirea globală (mediană), cohorta extrapancreatică (analiză exploratorie, septembrie 2024)HR 1,04 (IC 95% 0,71–1,52)Supraviețuirea globală (mediană), cohorta pancreatică (analiză exploratorie, septembrie 2024)HR 1,11 (IC 95% 0,59–2,09)

ClinicalTrials.gov · NCT03375320 ↗Chan JA et al. N Engl J Med 2025;392:653–665; PMID 39282913 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă cabozantinib prelungește față de la pacienții cu extrapancreatice sau pancreatice, bine diferențiate, cu progresie după terapie anterioară.

Cum au lucrat

Două cohorte independente: 203 pacienți cu tumori extrapancreatice și 95 cu tumori pancreatice. Primiseră terapie țintită, terapie radioizotopică cu receptori peptidici sau ambele. Eligibilitatea cerea cel puțin o terapie anterioară aprobată de FDA, alta decât . Erau excluse metastazele cerebrale active și sângerarea gastrointestinală semnificativă.

Studiu de fază 3, , randomizat 2:1 în fiecare cohortă: cabozantinib 60 mg zilnic sau placebo. Cohortele s-au randomizat și analizat independent. Placebo putea trece la cabozantinib deschis după progresia confirmată. Studiul s-a oprit pentru eficacitate la o analiză intermediară.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată central, în orb. Răspunsul obiectiv, supraviețuirea globală și siguranța au fost criterii secundare cheie.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), cohorta extrapancreatică8,4 lunifață de 3,9 luni 0,38 ( 0,25–0,59); p < 0,001analiza publicată. RCP-ul UE, la data limită din 24.08.2023: 8,5 față de 4,0 luni, HR 0,38 (IC 95% 0,25–0,58)

Supraviețuirea fără progresie (mediană), cohorta pancreatică13,8 lunifață de 4,4 luniHR 0,23 (IC 95% 0,12–0,42); p < 0,001analiza publicată. RCP-ul UE: 13,8 față de 4,5 luni, HR 0,23 (IC 95% 0,12–0,42)

Răspuns obiectiv confirmat5% (extrapancreatice) și 19% (pancreatice)față de 0%în ambele cohorte, brațul placebo

Supraviețuirea globală (mediană), cohorta extrapancreatică (analiză exploratorie, septembrie 2024)21,95 lunifață de 22,47 luniHR 1,04 (IC 95% 0,71–1,52)41% dintre pacienții din brațul placebo au trecut la cabozantinib

Supraviețuirea globală (mediană), cohorta pancreatică (analiză exploratorie, septembrie 2024)40,08 lunifață de 31,11 luniHR 1,11 (IC 95% 0,59–2,09)45% dintre pacienții din brațul placebo au trecut la cabozantinib

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie semnificativ mai lungă cu cabozantinib decât cu placebo, în ambele cohorte. nu a diferit între brațe în analizele actualizate. Mulți pacienți din brațul placebo au trecut la cabozantinib. Evaluarea EMA descrie toxicitatea ca severă, dar în general gestionabilă.^2,8,17,21,35

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau mai mare au apărut la 62–65% cu cabozantinib și la 23–27% cu placebo. Cele mai frecvente evenimente legate de tratament, de grad 3 sau mai mare, au fost hipertensiunea, oboseala, diareea și evenimentele tromboembolice.

EXAM

Faza 3Elisei R et al. J Clin Oncol 2013;31:3639–3646; PMID 24002501Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluare centralăHR 0,28 (IC 95% 0,19–0,40)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,85 (IC 95% 0,64–1,12)

ClinicalTrials.gov · NCT00704730 ↗Elisei R et al. J Clin Oncol 2013;31:3639–3646; PMID 24002501 ↗Schlumberger M et al. Ann Oncol 2017;28:2813–2819 (supraviețuirea globală); PMID 29045520 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă cabozantinib 140 mg zilnic (capsule) prelungește față de la pacienții cu carcinom tiroidian medular metastatic, cu progresie radiologică.

Cum au lucrat

330 de pacienți cu carcinom tiroidian medular local avansat sau metastatic, cu progresie documentată radiologic în ultimele 14 luni. Mutația a fost pozitivă la 51%, negativă la 14% și necunoscută la 35%. 21% primiseră anterior un .

Studiu de fază 3, , randomizat 2:1: cabozantinib 140 mg zilnic sau placebo, fără alimente. Trecerea între brațe la progresie nu a fost permisă. Randomizarea s-a stratificat după vârstă și după tratamentul anterior cu inhibitor de tirozin-kinază.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie. Răspunsul obiectiv și supraviețuirea globală au fost criterii secundare.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), evaluare centrală11,2 lunifață de 4,0 luni 0,28 ( 0,19–0,40); p < 0,0001

Răspuns obiectiv, evaluare centrală27,9% (IC 95% 21,9–34,5)față de 0%p < 0,0001durata mediană a răspunsului: 14,6 luni (IC 95% 11,1–17,5)

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală26,6 lunifață de 21,1 luniHR 0,85 (IC 95% 0,64–1,12); p = 0,24diferență nesemnificativă statistic. La pacienții cu mutația RET M918T: 44,3 față de 18,9 luni, HR 0,60 (IC 95% 0,38–0,94), analiză exploratorie

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie semnificativ mai lungă cu cabozantinib decât cu placebo, indiferent de statusul RET. nu a diferit semnificativ statistic. sugerează un efect mai mare la tumorile cu mutația RET M918T.^6,9,36,37

Siguranța

Dozele s-au redus la 79% dintre pacienții cu cabozantinib. Întreruperile au fost de 72% după RCP-ul Cometriq și de 65% în publicația JCO. Evenimentele adverse au dus la oprirea tratamentului la 16% cu cabozantinib și la 8% cu placebo. Cele mai frecvente au fost diareea, SEPP, scăderea în greutate și a apetitului, greața și oboseala.

EXAMINER

Faza 4Capdevila J et al. Thyroid 2022;32:515–524; PMID 35403447Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 1,24 (IC 95% 0,90–1,70)

ClinicalTrials.gov · NCT01896479 ↗Capdevila J et al. Thyroid 2022;32:515–524; PMID 35403447 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă comprimatele de cabozantinib 60 mg zilnic nu sunt inferioare capsulelor de 140 mg zilnic, ca , la pacienții cu carcinom tiroidian medular progresiv și metastatic.

Cum au lucrat

247 de pacienți cu carcinom tiroidian medular progresiv, metastatic, randomizați până la din 15.07.2020.

Studiu de fază 4, , de , randomizat 1:1: comprimate de 60 mg zilnic față de capsule de 140 mg zilnic. Non-inferioritatea s-ar fi concluzionat dacă limita superioară a pentru HR era sub 1,58.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată central, în orb, după RECIST 1.1. Răspunsul obiectiv a fost criteriu secundar.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)11,0 luni (comprimate de 60 mg)față de 13,9 luni (capsule de 140 mg) 1,24 (IC 95% 0,90–1,70); p = 0,19non-inferioritatea nu a fost demonstrată

Răspuns obiectiv33%față de 33%același procent în ambele brațe

Evenimente adverse de grad 3 sau 463%față de 72%reduceri de doză: 69% față de 81%. Oprirea din cauza evenimentelor adverse: 23% față de 36%

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că non-inferioritatea comprimatelor de 60 mg nu a fost demonstrată. a fost același în ambele brațe, iar evenimentele adverse au fost mai rare cu 60 mg. Rezultatele finale au dus la ștergerea obligației specifice din autorizația Cometriq.^7,38

Siguranța

Evenimentele de grad 3 sau 4 au apărut la 63% cu 60 mg și la 72% cu 140 mg. Dozele s-au redus la 69% și la 81% dintre pacienți. Oprirea din cauza evenimentelor adverse a fost de 23%, față de 36%.

COSMIC-313

Faza 3Choueiri TK et al. N Engl J Med 2023;388:1767–1778; PMID 37163623Probabilitatea supraviețuirii fără progresie la 12 luni, primii 550 de paciențiHR 0,73 (IC 95% 0,57–0,94)Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza finalăHR 0,82 (IC 95% 0,69–0,98)Supraviețuirea globală, analiza finalăHR 1,02 (IC 95% 0,85–1,23)

ClinicalTrials.gov · NCT03937219 ↗Choueiri TK et al. N Engl J Med 2023;388:1767–1778; PMID 37163623 ↗Motzer RJ et al. Ann Oncol 2026;37:861–871 (analiza finală); PMID 41720427 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea cabozantinib la nivolumab plus ipilimumab prelungește în prima linie a carcinomului renal cu risc intermediar sau nefavorabil.

Cum au lucrat

855 de pacienți cu carcinom renal cu celule clare avansat, netratat anterior, cu risc intermediar sau nefavorabil. Criteriul principal s-a evaluat la primii 550 de pacienți randomizați.

Studiu de fază 3, , randomizat 1:1. Brațele au primit cabozantinib 40 mg zilnic sau . Ambele au primit nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg la 3 săptămâni, în 4 cicluri. Apoi pacienții au primit nivolumab 480 mg la 4 săptămâni, timp de cel mult 2 ani.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată central, la primii 550 de pacienți randomizați. Supraviețuirea globală a fost criteriu secundar.

Rezultatele principale

Probabilitatea supraviețuirii fără progresie la 12 luni, primii 550 de pacienți0,57față de 0,49 0,73 ( 0,57–0,94); p = 0,01analiza primară

Răspuns obiectiv, primii 550 de pacienți43%față de 36%analiza primară

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza finală16,6 lunifață de 11,2 luniHR 0,82 (IC 95% 0,69–0,98)urmărire mediană 45,0 luni

Supraviețuirea globală, analiza finalăHR 1,02 (IC 95% 0,85–1,23); p = 0,84fără diferență semnificativă

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie mai lungă cu cabozantinib adăugat la nivolumab plus ipilimumab. Analiza finală nu a arătat un beneficiu de . Evenimentele adverse de grad 3 sau 4 au fost mai frecvente cu asocierea de trei medicamente. Această asociere nu figurează între indicațiile autorizate.^2,8,39,40

Siguranța

În analiza primară, evenimentele de grad 3 sau 4 au apărut la 79% cu asocierea de trei medicamente. În brațul de control au apărut la 56%. În analiza finală, evenimentele legate de tratament de grad 3 sau 4 au apărut la 75%, față de 43%.

CONTACT-03

Faza 3Pal SK et al. Lancet 2023;402:185–195; PMID 37290461Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 1,03 (IC 95% 0,83–1,28)Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,94 (IC 95% 0,70–1,27)

ClinicalTrials.gov · NCT04338269 ↗Pal SK et al. Lancet 2023;402:185–195; PMID 37290461 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea atezolizumab la cabozantinib prelungește supraviețuirea la pacienții cu carcinom renal cu progresie după un inhibitor al .

Cum au lucrat

522 de pacienți cu carcinom renal local avansat sau metastatic, cu progresie pe sau după un inhibitor al punctelor de control imun. 263 au primit asocierea, iar 259 au primit cabozantinib singur.

Studiu de fază 3, deschis, randomizat 1:1: atezolizumab 1200 mg intravenos la 3 săptămâni plus cabozantinib 60 mg zilnic, față de cabozantinib 60 mg zilnic. Randomizarea s-a stratificat după grupul de risc , linia anterioară cu inhibitor al punctelor de control imun și histologie.

Criteriul principal: Două criterii principale: supraviețuirea fără progresie, evaluată central, și supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)10,6 luni (IC 95% 9,8–12,3)față de 10,8 luni (IC 95% 10,0–12,5) 1,03 ( 0,83–1,28); p = 0,78urmărire mediană 15,2 luni

Supraviețuirea globală (mediană)25,7 luni (IC 95% 21,5–neevaluabil)față de neevaluabilă (IC 95% 21,1–neevaluabil)HR 0,94 (IC 95% 0,70–1,27); p = 0,69

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că adăugarea atezolizumab nu a îmbunătățit rezultatele clinice și a crescut toxicitatea. Ei sugerează să nu se folosească secvențial inhibitori ai punctelor de control imun în carcinomul renal, în afara studiilor clinice.⁴¹

Siguranța

Evenimentele adverse grave au apărut la 48% cu asocierea și la 33% cu cabozantinib singur. Evenimentele care au dus la deces au apărut la 6%, față de 4%.

COSMIC-312

Faza 3Kelley RK et al. Lancet Oncol 2022;23:995–1008; PMID 35798016Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza inițială, primii 372 de paciențiHR 0,63 (IC 99% 0,44–0,91)Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza finalăHR 0,74 (IC nepublicat)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,98 (IC nepublicat)

ClinicalTrials.gov · NCT03755791 ↗Kelley RK et al. Lancet Oncol 2022;23:995–1008; PMID 35798016 ↗Yau T et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2024;9:310–322 (analiza finală); PMID 38364832 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă cabozantinib plus atezolizumab prelungește supraviețuirea față de sorafenib în prima linie a carcinomului hepatocelular avansat.

Cum au lucrat

837 de pacienți cu carcinom hepatocelular avansat, fără tratament sistemic anterior, cu A și 0 sau 1. 432 au primit asocierea, 217 au primit sorafenib și 188 au primit cabozantinib singur.

Studiu de fază 3, deschis, randomizat 2:1:1. Brațul 1: cabozantinib 40 mg zilnic plus atezolizumab 1200 mg la 3 săptămâni. Brațul 2: sorafenib 400 mg de două ori pe zi. Brațul 3: cabozantinib 60 mg zilnic singur.

Criteriul principal: Două criterii principale, asociere față de sorafenib: supraviețuirea fără progresie, la primii 372 de pacienți, și supraviețuirea globală.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza inițială, primii 372 de pacienți6,8 luni (IC 99% 5,6–8,3)față de 4,2 luni (IC 99% 2,8–7,0) 0,63 (IC 99% 0,44–0,91); p = 0,0012asociere față de sorafenib

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza finală6,9 luni (IC 99% 5,7–8,2)față de 4,3 luni (2,9–6,1)HR 0,74 (0,56–0,97)toți pacienții randomizați. Rezumatul nu precizează nivelul intervalelor pentru HR și pentru control

Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală16,5 luni (IC 96% 14,5–18,7)față de 15,5 luni (12,2–20,0)HR 0,98 (0,78–1,24); p = 0,87fără diferență semnificativă. Rezumatul nu precizează nivelul intervalelor pentru HR și pentru control

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că asocierea nu a îmbunătățit față de sorafenib. Beneficiul de a rămas la analiza finală. Nu au apărut semnale noi de siguranță. Această asociere nu figurează între indicațiile autorizate.^2,8,42,43,54

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau 4 au apărut la 66% cu asocierea, la 48% cu sorafenib și la 57% cu cabozantinib singur. Au apărut șase decese legate de tratament cu asocierea (1%).

PAPMET (SWOG 1500)

Faza 2Pal SK et al. Lancet 2021;397:695–703; PMID 33592176Supraviețuirea fără progresie (mediană), cabozantinib față de sunitinibHR 0,60 (IC 95% 0,37–0,97)

ClinicalTrials.gov · NCT02761057 ↗Pal SK et al. Lancet 2021;397:695–703; PMID 33592176 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă inhibitorii (cabozantinib, crizotinib, savolitinib) prelungesc față de sunitinib în carcinomul renal papilar metastatic.

Cum au lucrat

147 de pacienți eligibili cu carcinom renal papilar metastatic, cu cel mult o terapie anterioară, fără tratament anterior anti- sau anti-MET. 46 au primit sunitinib, 44 cabozantinib, 28 crizotinib și 29 savolitinib.

Studiu de fază 2, deschis, randomizat în patru brațe. Doza de cabozantinib a fost de 60 mg zilnic, iar cea de sunitinib de 50 mg zilnic, 4 săptămâni din 6. Brațele cu crizotinib și savolitinib s-au oprit după o analiză prestabilită de .

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), cabozantinib față de sunitinib9,0 luni (IC 95% 6–12)față de 5,6 luni (IC 95% 3–7) 0,60 ( 0,37–0,97); p unilateral = 0,019

Răspuns obiectiv23%față de 4%p bilateral = 0,010cabozantinib față de sunitinib

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie mai lungă cu cabozantinib decât cu sunitinib. Crizotinib și savolitinib nu au îmbunătățit supraviețuirea fără progresie. Studiul este de fază 2. Textele indicațiilor autorizate nu menționează histologia papilară.^2,8,59,60

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau 4 au apărut la 74% cu cabozantinib și la 69% cu sunitinib. Un eveniment tromboembolic de grad 5 a apărut în brațul cu cabozantinib.

Administrare și farmacologie

administrare și doza autorizată, doza de nivolumab în asociere, copii și adolescenți, administrare și doza autorizată, premedicația, ajustările la toxicitate, enzimele hepatice cu nivolumab, insuficiența hepatică, insuficiența renală, interacțiuni, farmacocinetică, metabolizare și eliminare, farmacocinetică, electrofiziologie cardiacă, alegerea dozei.

administrare și doza autorizată (Cabometyx)	Cabometyx se ia pe cale orală, o dată pe zi. Doza în este de 60 mg o dată pe zi, în toate indicațiile din . În prima linie a carcinomului renal, cu nivolumab, doza de cabozantinib este de 40 mg o dată pe zi. Tratamentul continuă până când pacientul nu mai are beneficiu clinic sau până la toxicitate inacceptabilă. Comprimatele se înghit întregi. Pacientul nu mănâncă cu cel puțin 2 ore înainte și timp de o oră după doză. O doză omisă nu se mai ia dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la doza următoare.^2,8
doza de nivolumab în asociere	Nivolumab se dă intravenos: 240 mg la 2 săptămâni sau 480 mg la 4 săptămâni. Forma subcutanată se dă în doze de 600 mg la 2 săptămâni sau 1200 mg la 4 săptămâni. Nivolumab continuă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. La pacienții fără progresie, durata maximă este de 24 de luni.^2,8
copii și adolescenți	În SUA, indicațiile din cancerul tiroidian diferențiat și din includ pacienți de la 12 ani. De la 12 ani și cu greutate de cel puțin 40 kg, doza este de 60 mg zilnic. Sub 40 kg, doza este de 40 mg zilnic. În UE, siguranța și eficacitatea sub 18 ani nu au fost stabilite.^2,8
administrare și doza autorizată (Cometriq)	Cometriq se ia oral, o dată pe zi, în doză de 140 mg. Doza se compune dintr-o capsulă de 80 mg și trei capsule de 20 mg. Pacientul nu mănâncă cu cel puțin 2 ore înainte și timp de o oră după doză. Capsulele se înghit întregi și nu se deschid. Reducerile de doză merg de la 140 mg la 100 mg, apoi la 60 mg.^6,9
premedicația	RCP-ul Cabometyx și prospectul FDA nu descriu o obligatorie.^2,8
ajustările la toxicitate (Cabometyx)	Reacțiile de grad 1 sau 2, tolerabile, nu cer de obicei ajustarea dozei. Reacțiile de grad 2 intolerabile și cele de grad 3 cer oprirea tratamentului până la grad 1 sau mai puțin. La grad 3, tratamentul reîncepe apoi cu o doză redusă. La grad 2, reluarea cu o doză redusă se are în vedere. Reacțiile de grad 4 cer oprirea tratamentului. Dacă reacția scade la grad 1 sau mai puțin, tratamentul reîncepe cu o doză redusă. Dacă nu scade, tratamentul se oprește definitiv. În monoterapie, doza scade de la 60 mg la 40 mg, apoi la 20 mg. Cu nivolumab, doza de cabozantinib scade la 20 mg zilnic, apoi la 20 mg la două zile. Prospectul FDA cere oprirea definitivă la hemoragie de grad 3 sau 4 și la orice perforație gastrointestinală. Oprirea definitivă se aplică și la fistula de grad 4, la hipertensiunea de grad 4, la infarctul miocardic și la sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă. RCP-ul indică oprirea cu cel puțin 28 de zile înainte de o intervenție chirurgicală programată, inclusiv dentară. Prospectul FDA indică 3 săptămâni.^2,8
enzimele hepatice cu nivolumab	Se opresc cabozantinib și nivolumab dacă ALT sau AST depășesc 3 ori (LSN), dar nu depășesc 10 ori LSN. Bilirubina totală nu trebuie să fie crescută simultan la cel puțin 2 ori LSN. După revenirea la grad 1 sau mai puțin, se poate relua un singur medicament sau ambele, secvențial. Se opresc definitiv ambele medicamente la ALT sau AST peste 10 ori LSN. Același lucru se aplică la ALT sau AST peste 3 ori LSN cu bilirubină totală de cel puțin 2 ori LSN. Corticosteroizii se au în vedere dacă se suspectează o reacție .^2,8
insuficiența hepatică	RCP-ul Cabometyx: nu se ajustează doza în insuficiența ușoară. În insuficiența moderată ( B), datele sunt limitate și RCP-ul nu dă o recomandare de doză. Cere monitorizare atentă. Cabozantinib nu se recomandă în insuficiența severă (Child-Pugh C). Prospectul FDA reduce doza inițială în insuficiența moderată: de la 60 mg la 40 mg zilnic. În insuficiența moderată, a crescut cu 63%. Pentru Cometriq, RCP-ul indică 60 mg zilnic în insuficiența ușoară sau moderată. Prospectul FDA indică 80 mg ca doză inițială. La capsulele Cometriq, ASC a crescut cu 81% în insuficiența ușoară și cu 63% în cea moderată.^2,6,8,9
insuficiența renală	RCP-ul Cabometyx cere precauție în insuficiența renală ușoară sau moderată. Nu recomandă cabozantinib în insuficiența severă, fiindcă siguranța nu a fost stabilită. Prospectul FDA nu cere ajustarea dozei în insuficiența ușoară sau moderată. Nu există experiență în insuficiența severă. Studiul a folosit o de 60 mg. În insuficiența ușoară, a fost cu 19% mai mare, iar ASC cu 30% mai mare, față de funcția renală normală.^2,8
interacțiuni	cresc expunerea. Ketoconazolul a crescut ASC cu 38%. RCP-ul cere precauție cu acești inhibitori. Prospectul FDA cere evitarea lor. Dacă asocierea nu se poate evita, scade doza cu 20 mg. Evită și sucul de grepfrut. Inductorii puternici ai scad expunerea. Rifampicina a scăzut ASC cu 77%. RCP-ul cere evitarea inductorilor puternici pe termen lung. Prospectul FDA cere evitarea inductorilor puternici sau moderați. Dacă asocierea nu se poate evita, crește doza cu 20 mg, până la cel mult 80 mg. Evită și sunătoarea. La capsulele Cometriq, prospectul FDA scade doza cu 40 mg la asocierea puternici ai CYP3A4. Cu inductori puternici, doza crește cu 40 mg, până la cel mult 180 mg. Esomeprazolul nu a modificat relevant expunerea. RCP-ul nu cere ajustarea dozei cu medicamentele care schimbă pH-ul gastric. Cabozantinib inhibă ( de 7,0 μM), dar nu este substratul ei. Poate crește concentrațiile substraturilor glicoproteinei P. Cabozantinib este substrat al MRP2. Inhibitorii MRP2 pot crește concentrațiile lui. Chelatorii (colestiramina, colestagelul) pot scădea expunerea. Semnificația clinică nu se cunoaște. Efectul asupra contraceptivelor orale nu a fost studiat. RCP-ul cere o metodă contraceptivă suplimentară. Cu warfarina, INR-ul se monitorizează.^2,8,9
farmacocinetică (comprimate Cabometyx)	Timpul median până la concentrația maximă este de 3–4 ore. Profilul concentrație–timp arată un al doilea vârf, la aproximativ 24 de ore. RCP-ul îl atribuie unei posibile recirculări enterohepatice. La 140 mg zilnic, timp de 19 zile (capsule), ASC a crescut de aproximativ 4–5 ori față de doza unică. apare în jurul zilei 15. O masă bogată în grăsimi a crescut Cmax cu 41% și ASC cu 57% (doză unică de 140 mg în capsule, voluntari sănătoși). Legarea de proteinele plasmatice este de cel puțin 99,7%. Volumul compartimentului central este de 212 L în RCP. Volumul de distribuție oral este de aproximativ 319 L în prospectul FDA. este de aproximativ 110 ore în RCP și de aproximativ 99 de ore în prospectul FDA. -ul la starea de echilibru este de 2,48 L/oră în RCP și de 2,2 L/oră în prospectul FDA.^2,8
metabolizare și eliminare	Cabozantinib este substrat al CYP3A4 in vitro. Patru metaboliți din plasmă depășesc 10% din ASC a substanței nemodificate. Cei doi metaboliți neconjugați au sub 1% din potența de inhibiție a kinazei. După o doză unică marcată radioactiv, aproximativ 81% din radioactivitate s-a regăsit în 48 de zile: 54% în materiile fecale și 27% în urină. Cabozantinib nemodificat a reprezentat 43% din radioactivitatea din materiile fecale. Nu s-a detectat în urină.^2,8
farmacocinetică (capsule Cometriq)	Timpul până la concentrația maximă este de 2–5 ore. Volumul de distribuție este de aproximativ 349 L, iar clearance-ul la starea de echilibru este de 4,4 L/oră. Timpul de înjumătățire este de aproximativ 120 de ore în RCP (doză unică, voluntari sănătoși). Prospectul FDA indică un timp de înjumătățire efectiv de aproximativ 55 de ore.^6,9
electrofiziologie cardiacă	La 140 mg zilnic, în studiul din cancerul tiroidian medular, a crescut cu 10–15 ms în ziua 29. Niciun pacient nu a avut un QTcF confirmat peste 500 ms.^2,9
alegerea dozei	Raportul de evaluare EMA pentru tumorile neuroendocrine notează că doza de 60 mg a fost slab tolerată în CABINET. Aproximativ două treimi dintre pacienți au avut reduceri de doză din cauza evenimentelor adverse. EMA a amintit deținătorului autorizației să studieze strategii de dozare.²¹

Ce nu am putut verifica

5 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Un biomarker validat care prezice răspunsul la cabozantinib în carcinomul renal și în carcinomul hepatocelular. RCP-ul UE și prospectul FDA nu cer un test pentru aceste indicații ^2,8. Căutarea în Europe PMC a găsit sinteze și analize exploratorii, pe care nu le-am citit. Analizele din METEOR și CABOSUN după expresia tumorală a MET au fost exploratorii ^2,27. Ultima căutare: 20.10.2026.
Protocoalele CNAS pentru cabozantinib în tumorile neuroendocrine și pentru capsulele Cometriq în carcinomul tiroidian medular. Arhiva locală conține patru formulare: carcinom renal, carcinom renal cu nivolumab, carcinom hepatocelular și carcinom tiroidian diferențiat ^55,56,57,58. Pagina cnas.ro a protocoalelor nu listează documentele fără JavaScript. Textele citite provin din arhiva locală, descărcată între 20.06.2026 și 20.08.2026. Ultima căutare: 20.10.2026.
Concordanța dintre protocolul și formularul CNAS pentru carcinomul renal în monoterapie. Protocolul (poziția 174) exclude, la indicația a doua, pacienții cu tratament anterior cu everolimus sau cu alt inhibitor al căii TORC/PI3K/AKT ⁵⁶. Exclude și pacienții care au avut beneficiu anterior de la cabozantinib ⁵⁶. Formularul specific L01XE26 nu repetă aceste excluderi. Nu am verificat care text se aplică la evaluarea dosarului. Ultima căutare: 20.10.2026.
Statutul produselor Cabometyx și Cometriq în nomenclatorul ANMDMR și lista medicamentelor generice. Interogarea paginii nomenclatorului a returnat eroare de server la 20.10.2026. RCP-ul Cabometyx listează un reprezentant local, Ipsen Pharma România SRL ². DailyMed listează numai Cabometyx și Cometriq cu numele cabozantinib, ambele Exelixis ^8,9. Registrul Uniunii al Comisiei Europene nu a putut fi citit fără JavaScript. Ultima căutare: 20.10.2026.
Motivul formal pentru care indicația UE în cancerul tiroidian diferențiat privește numai adulții. Cererea de extindere includea adolescenții de la 12 ani. Concluzia CHMP privește numai adulții, iar raportul de evaluare descrie raportul beneficiu-risc pozitiv la adulți ²⁰. Raportul notează că COSMIC-311 nu a înrolat adolescenți. Nu am găsit o frază care să explice formal restrângerea. Ultima căutare: 20.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 20.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

83 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

acizi biliari: Molecule produse de ficat din colesterol, care ajută la digestia grăsimilor. Ficatul le preia din sânge prin transportori, de exemplu NTCP.
AKT: Kinază activată de PIP3, care transmite semnalele de creștere și supraviețuire ale căii PI3K; pAKT este forma fosforilată, activă.
analiză exploratorie: Analiză care nu a fost planificată ca test principal al studiului. Rezultatul ei sugerează o ipoteză, dar nu o dovedește.
analog de somatostatină: Medicament asemănător somatostatinei, un hormon care inhibă secreția altor hormoni. Se folosește în tumorile neuroendocrine.
angiogeneză: Formarea de vase de sânge noi din vasele existente; tumorile o folosesc pentru aportul de oxigen și de nutrienți.
anticorp monoclonal: Anticorp produs în laborator, din copii identice ale unei singure celule. Recunoaște o singură țintă.
apoptoză: Moarte celulară programată, declanșată de celula însăși, de exemplu după leziuni ale ADN-ului.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
avertisment în chenar (boxed warning): Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
AXL: Receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei, implicat în supraviețuirea, migrarea celulelor tumorale și rezistența la tratament.
bioechivalență: Expunere practic identică la un medicament în două situații comparate: intervalul de încredere al raportului expunerilor rămâne între 80% și 125%.
boli inflamatorii intestinale: Grup de boli cronice cu inflamație a tubului digestiv. Cele mai frecvente sunt boala Crohn și colita ulcerativă.
bradicardie: Frecvență cardiacă mai mică decât normalul, de obicei sub 60 de bătăi pe minut.
cartilajul de creștere: Zonă de cartilaj de la capetele oaselor lungi ale copilului, în care osul crește în lungime. Se numește și placă de creștere.
Child-Pugh: Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman): Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
CTLA-4: Receptor inhibitor al limfocitelor T care concurează cu CD28 pentru liganzii CD80/CD86 și frânează activarea limfocitului.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
data limită a analizei: Ziua până la care datele unui studiu au fost incluse într-o analiză; evenimentele de după ea nu sunt numărate.
doze unice crescătoare: Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
durata răspunsului: Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG: Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
endoteliu: Stratul de celule care căptușește interiorul vaselor de sânge.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
eveniment advers grav: Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
eveniment advers imun-mediat: Efect advers produs de activarea sistemului imun împotriva unui organ sănătos (de exemplu tiroidita, hepatita, colita).
fosfatază alcalină: Enzimă din sânge, produsă și în căile biliare. În bolile colestatice crește, iar scăderea ei arată ameliorarea colestazei.
fosforilare: Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
fracția de ejecție: Procentul din sângele din ventriculul stâng expulzat la fiecare bătaie a inimii. Măsoară funcția de pompă a inimii.
glicoproteina P (P-gp): Proteină de transport care scoate medicamentele din celule; inhibarea ei crește concentrația altor medicamente.
grup de risc MSKCC: Sistem care împarte pacienții cu carcinom renal metastatic în risc favorabil, intermediar sau nefavorabil, după factori clinici și de laborator.
hepatocit: Celula principală a ficatului. Virusurile hepatitice B și D infectează această celulă.
HGF: Factorul de creștere al hepatocitelor: ligandul receptorului MET.
hipofizită: Inflamația hipofizei, care poate scădea producția de hormoni (de exemplu ACTH) și poate duce la insuficiență suprarenaliană centrală.
hipopotasemie: Concentrație prea mică a potasiului în sânge. Poate perturba ritmul inimii și funcția mușchilor.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50: Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
inhibitor de pompă de protoni: Medicament care scade secreția acidă a stomacului (de exemplu omeprazol); poate schimba absorbția altor medicamente orale.
inhibitor de tirozin-kinază: Moleculă mică, de obicei administrată oral, care intră în celulă și blochează domeniul enzimatic (kinaza) al unui receptor.
inhibitor puternic de CYP3A4: Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
inhibitori ai factorului VIII sau IX: Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
inhibitori ai punctelor de control imun: Medicamente care blochează receptorii inhibitori ai limfocitelor T (PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3) sau liganzii lor și ridică frâna răspunsului imun.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
limita superioară a normalului (LSN): Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
MET: Receptorul factorului de creștere al hepatocitelor (HGF): receptor tirozin-kinazic de pe membrana celulei; activarea lui poate susține creșterea tumorii și rezistența la tratamentele anti-EGFR.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
non-inferioritate: Obiectiv de studiu care arată că un tratament nou nu este mai slab decât cel de referință dincolo de o marjă stabilită dinainte.
oprire pentru inutilitate: Oprirea unui braț sau a unui studiu când analizele intermediare arată că obiectivul nu mai poate fi atins.
PD-1: Receptor de pe limfocitele T care le frânează activitatea când se leagă de PD-L1 sau PD-L2.
PD-L1: Proteină de pe celulele tumorale sau imune care se leagă de PD-1 și frânează limfocitele T.
PI3K (fosfatidilinozitol 3-kinază): Enzimă care transformă PIP2 în PIP3 la membrana celulei și pornește calea AKT/mTOR; izoforma α (PI3Kα) are subunitatea catalitică p110α.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
pneumonită: Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație: Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
proteinurie: Prezența proteinelor în urină, în cantitate mai mare decât normal. Poate arăta o suferință a rinichiului.
QTcF: Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
raport de risc (HR): Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns confirmat / neconfirmat: Răspunsul confirmat se vede și la o a doua evaluare imagistică, de obicei la cel puțin 4 săptămâni; cel neconfirmat, doar la una.
răspuns obiectiv: Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului): Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
refractar la iod radioactiv: Cancer tiroidian care nu mai captează iodul radioactiv sau progresează după tratamentul cu el, deci nu mai răspunde la acest tratament.
RET: Receptor tirozin-kinazic care transmite semnale de creștere și de dezvoltare celulară. Numele vine din engleză: „rearranged during transfection”.
ROS1: Receptor cu activitate de tirozin-kinază. Rearanjările genei ROS1 definesc un subgrup molecular rar de cancer pulmonar fără celule mici.
scor de risc IMDC: Clasificare prognostică a carcinomului renal metastatic în risc favorabil, intermediar sau nefavorabil, după factori clinici și de laborator.
sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară): Reacție cutanată la unele citostatice (de exemplu capecitabina) și la unele inhibitoare de kinază: roșeață, durere și descuamare pe palme și pe tălpi.
sindrom nefrotic: Pierdere mare de proteine în urină, cu proteine scăzute în sânge și edeme. Apare când filtrul renal este lezat.
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
stomatită: Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
studiu dublu-orb: Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală: Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
transaminaze (ALT, AST): Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
TRK (receptorii TRKA, TRKB și TRKC): Familie de trei receptori cu activitate de tirozin-kinază, codați de genele NTRK1, NTRK2 și NTRK3.
tromboembolism venos: Formarea unui cheag într-o venă (tromboză venoasă profundă), care se poate desprinde și ajunge în plămân (embolie pulmonară).
tumori neuroendocrine (NET): Tumori care pornesc din celule cu funcție de glandă endocrină. Multe au receptori de somatostatină și pot produce hormoni.
VEGF: Factorul de creștere al endoteliului vascular: principala proteină care stimulează formarea vaselor de sânge noi.
VEGFR (VEGFR1–3): Receptorii factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR1, VEGFR2 și VEGFR3): receptori tirozin-kinazici de pe celulele endoteliale, care stimulează formarea de vase noi.
VEGFR2: Principalul receptor al VEGF-A de pe celulele endoteliale; activarea lui stimulează formarea de vase noi.

Surse

60 de surse.

European Medicines Agency. Cabometyx (cabozantinib): pagina EPAR (EMEA/H/C/004163, deținător Ipsen Pharma, opinie CHMP 21.07.2016, autorizare 09.09.2016, evaluare accelerată). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency / Ipsen Pharma. Cabometyx: EPAR, informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului în limba română (pct. 4.1–4.8, 5.1, 5.2, 9). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Cabometyx: EPAR, Procedural steps taken and scientific information after authorisation (versiunea curentă, actualizată la 15.10.2026): variațiile din 2025–2026, inclusiv decizia din 24.10.2025 privind nivolumab subcutanat și avertismentul privind insuficiența cardiacă. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Cabometyx: EPAR, Procedural steps taken and scientific information after authorisation (arhivă): variațiile II/0003, II/0005, II/0017, II/0023 și II/0040 și deciziile Comisiei Europene. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Cometriq (cabozantinib): pagina EPAR (EMEA/H/C/002640, desemnat medicament orfan la 06.02.2009, radiat din registrul medicamentelor orfane în martie 2024, deținător Ipsen Pharma, opinie CHMP 19.12.2013, autorizare 21.03.2014). Consultat 20.10.2026. EMA ↗
European Medicines Agency / Ipsen Pharma. Cometriq: EPAR, informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului în limba română (pct. 4.1, 4.2, 4.4, 5.1, 5.2). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Cometriq: EPAR, Procedural steps taken and scientific information after authorisation (arhivă): reînnoirile autorizației condiționate și variația II/0044 (EXAMINER, decizia din 16.09.2021). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Exelixis, Inc. CABOMETYX (cabozantinib) tablets, for oral use. Prescribing information (prospectul FDA, revizia 10/2025, DailyMed, setid 3850cce2-6137-42e5-a792-d318c4a4b3b5, versiunea 18). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
Exelixis, Inc. COMETRIQ (cabozantinib) capsules, for oral use. Prescribing information (prospectul FDA, revizia 10/2025, DailyMed, setid 1a0c3bea-c87b-4d25-bb44-5f0174da6b34, versiunea 16). Consultat 20.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA, prin openFDA: NDA 203756 (Cometriq) și NDA 208692 (Cabometyx), istoricul suplimentelor aprobate. Consultat 20.10.2026. FDA ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 208692 (Cabometyx), aprobare din 25.04.2016, scrisoare înlocuitoare cu corecturi. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 208692/S-002 (Cabometyx), 19.12.2017. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 208692/S-010 (Cabometyx cu nivolumab, prima linie în carcinomul renal), 22.01.2021. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 203756 (Cometriq), 29.11.2012. Consultat 20.10.2026. FDA (PDF) ↗
U.S. Food and Drug Administration. FDA approves cabozantinib for hepatocellular carcinoma (14.01.2019). Consultat 20.10.2026. FDA ↗
U.S. Food and Drug Administration. FDA approves cabozantinib for differentiated thyroid cancer (17.09.2021). Consultat 20.10.2026. FDA ↗
U.S. Food and Drug Administration. FDA approves cabozantinib for adults and pediatric patients 12 years of age and older with pNET and epNET (26.03.2025). Consultat 20.10.2026. FDA ↗
European Medicines Agency / Bristol-Myers Squibb. Opdivo (nivolumab): EPAR, informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului în limba română, pct. 5.1 (mecanism de acțiune). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency / Roche. Tecentriq (atezolizumab): EPAR, informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului în limba română, pct. 5.1 (mecanism de acțiune). Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Cabometyx-H-C-004163-II-0023: EPAR, raportul de evaluare al variației (extinderea indicației în carcinomul tiroidian diferențiat), EMA/214682/2022. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
European Medicines Agency. Cabometyx-H-C-004163-II-0040: EPAR, raportul de evaluare al variației (extinderea indicației în tumorile neuroendocrine), EMA/CHMP/138089/2025. Consultat 20.10.2026. EMA (PDF) ↗
Yakes FM, Chen J, Tan J, Yamaguchi K, Shi Y, Yu P, et al. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Mol Cancer Ther. 2011;10(12):2298-2308. PMID 21926191. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1535-7163.mct-11-0264
Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Mainwaring PN, Rini BI, Donskov F, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1814-1823. PMID 26406150. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1510016
Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Tannir NM, Mainwaring PN, Rini BI, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):917-927. PMID 27279544. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(16)30107-3
Motzer RJ, Escudier B, Powles T, Scheffold C, Choueiri TK. Long-term follow-up of overall survival for cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2018;118(9):1176-1178. PMID 29576624. PubMed ↗ · DOI 10.1038/s41416-018-0061-6
Choueiri TK, Halabi S, Sanford BL, Hahn O, Michaelson MD, Walsh MK, et al. Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol. 2017;35(6):591-597. PMID 28199818. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2016.70.7398
Choueiri TK, Hessel C, Halabi S, Sanford B, Michaelson MD, Hahn O, et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): Progression-free survival by independent review and overall survival update. Eur J Cancer. 2018;94:115-125. PMID 29550566. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.ejca.2018.02.012
Choueiri TK, Powles T, Burotto M, Escudier B, Bourlon MT, Zurawski B, et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(9):829-841. PMID 33657295. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa2026982
Motzer RJ, Powles T, Burotto M, Escudier B, Bourlon MT, Shah AY, et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma (CheckMate 9ER): long-term follow-up results from an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(7):888-898. PMID 35688173. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(22)00290-x
Motzer RJ, Escudier B, Burotto M, Powles T, Apolo AB, Bourlon MT, et al. Final analysis of nivolumab plus cabozantinib for advanced renal cell carcinoma from the randomized phase III CheckMate 9ER trial. Ann Oncol. 2026;37(1):33-43. PMID 40998092. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.annonc.2025.09.006
Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL, El-Khoueiry AB, Rimassa L, Ryoo BY, et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2018;379(1):54-63. PMID 29972759. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1717002
Brose MS, Robinson B, Sherman SI, Krajewska J, Lin CC, Vaisman F, et al. Cabozantinib for radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (COSMIC-311): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(8):1126-1138. PMID 34237250. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(21)00332-6
Brose MS, Robinson BG, Sherman SI, Jarzab B, Lin CC, Vaisman F, et al. Cabozantinib for previously treated radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: Updated results from the phase 3 COSMIC-311 trial. Cancer. 2022;128(24):4203-4212. PMID 36259380. PubMed ↗ · DOI 10.1002/cncr.34493
Capdevila J, Krajewska J, Hernando J, Robinson B, Sherman SI, Jarzab B, et al. Increased Progression-Free Survival with Cabozantinib Versus Placebo in Patients with Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer Irrespective of Prior Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-Targeted Therapy and Tumor Histology: A Subgroup Analysis of the COSMIC-311 Study. Thyroid. 2024;34(3):347-359. PMID 38062732. PubMed ↗ · DOI 10.1089/thy.2023.0463
Chan JA, Geyer S, Zemla T, Knopp MV, Behr S, Pulsipher S, et al. Phase 3 Trial of Cabozantinib to Treat Advanced Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2025;392(7):653-665. PMID 39282913. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa2403991
Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, Schöffski P, Brose MS, Shah MH, et al. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2013;31(29):3639-3646. PMID 24002501. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2012.48.4659
Schlumberger M, Elisei R, Müller S, Schöffski P, Brose M, Shah M, et al. Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol. 2017;28(11):2813-2819. PMID 29045520. PubMed ↗ · DOI 10.1093/annonc/mdx479
Capdevila J, Klochikhin A, Leboulleux S, Isaev P, Badiu C, Robinson B, et al. A Randomized, Double-Blind Noninferiority Study to Evaluate the Efficacy of the Cabozantinib Tablet at 60 mg Per Day Compared with the Cabozantinib Capsule at 140 mg Per Day in Patients with Progressive, Metastatic Medullary Thyroid Cancer. Thyroid. 2022;32(5):515-524. PMID 35403447. PubMed ↗ · DOI 10.1089/thy.2022.0027
Choueiri TK, Powles T, Albiges L, Burotto M, Szczylik C, Zurawski B, et al. Cabozantinib plus Nivolumab and Ipilimumab in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2023;388(19):1767-1778. PMID 37163623. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa2212851
Motzer RJ, Albiges L, Treviño Aguirre SA, Kanesvaran R, Centkowski P, Reimers MA, et al. Cabozantinib plus nivolumab and ipilimumab in previously untreated, advanced renal cell carcinoma: final results and biomarker analyses from the phase III COSMIC-313 study. Ann Oncol. 2026;37(6):861-871. PMID 41720427. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.annonc.2026.02.011
Pal SK, Albiges L, Tomczak P, Suárez C, Voss MH, de Velasco G, et al. Atezolizumab plus cabozantinib versus cabozantinib monotherapy for patients with renal cell carcinoma after progression with previous immune checkpoint inhibitor treatment (CONTACT-03): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10397):185-195. PMID 37290461. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(23)00922-4
Kelley RK, Rimassa L, Cheng AL, Kaseb A, Qin S, Zhu AX, et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(8):995-1008. PMID 35798016. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(22)00326-6
Yau T, Kaseb A, Cheng AL, Qin S, Zhu AX, Chan SL, et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): final results of a randomised phase 3 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(4):310-322. PMID 38364832. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s2468-1253(23)00454-5
ClinicalTrials.gov. NCT01865747 (METEOR): A Study of Cabozantinib (XL184) vs Everolimus in Subjects With Metastatic Renal Cell Carcinoma. Exelixis. Fază 3, început 06.2013, finalizat, înrolare 658. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01835158 (CABOSUN): Cabozantinib-s-malate or Sunitinib Malate in Treating Patients With Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Kidney Cancer. National Cancer Institute (NCI). Fază 2, început 07.2013, finalizat, înrolare 157. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03141177 (CheckMate 9ER): A Study of Nivolumab Combined With Cabozantinib Compared to Sunitinib in Previously Untreated Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma. Bristol-Myers Squibb. Fază 3, început 07.2017, finalizat, înrolare 701. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01908426 (CELESTIAL): Study of Cabozantinib (XL184) vs Placebo in Subjects With Hepatocellular Carcinoma Who Have Received Prior Sorafenib. Exelixis. Fază 3, început 09.2013, finalizat, înrolare 707. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03690388 (COSMIC-311): A Study of Cabozantinib Compared With Placebo in Subjects With Radioiodine-refractory Differentiated Thyroid Cancer Who Have Progressed After Prior Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) -Targeted Therapy. Exelixis. Fază 3, început 10.2018, activ, fără înrolare, înrolare 187. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03375320 (CABINET): Testing Cabozantinib in Patients With Advanced Pancreatic Neuroendocrine and Carcinoid Tumors. National Cancer Institute (NCI). Fază 3, început 10.2018, activ, fără înrolare, înrolare 298. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT00704730 (EXAM): Efficacy of XL184 (Cabozantinib) in Advanced Medullary Thyroid Cancer. Exelixis. Fază 3, început 06.2008, finalizat, înrolare 330. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01896479 (EXAMINER): A Study of Two Different Doses of Cabozantinib (XL184) in Progressive, Metastatic Medullary Thyroid Cancer. Exelixis. Fază 4, început 02.2015, activ, fără înrolare, înrolare 247. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03937219 (COSMIC-313): Study of Cabozantinib in Combination With Nivolumab and Ipilimumab in Patients With Previously Untreated Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma. Exelixis. Fază 3, început 06.2019, activ, fără înrolare, înrolare 855. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04338269 (CONTACT-03): A Study of Atezolizumab in Combination With Cabozantinib Compared to Cabozantinib Alone in Participants With Advanced Renal Cell Carcinoma After Immune Checkpoint Inhibitor Treatment. Hoffmann-La Roche. Fază 3, început 07.2020, încheiat înainte de termen, înrolare 522. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03755791 (COSMIC-312): Study of Cabozantinib in Combination With Atezolizumab Versus Sorafenib in Participants With Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC) Who Have Not Received Previous Systemic Anticancer Therapy. Exelixis. Fază 3, început 06.2018, activ, fără înrolare, înrolare 837. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
CNAS. Protocol de prescriere DCI cabozantinibum pentru carcinomul tiroidian diferențiat și formularul specific L01XE26.2 (anexa 14, cod de boală 146). Texte citite din arhiva locală a documentelor publicate pe site-ul SNOMR, descărcată la 20.08.2026. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
CNAS. Protocol terapeutic DCI cabozantinibum, poziția nr. 174, cod L01XE26 (carcinom renal), și formularul specific L01XE26 (anexa 3, cod de boală 137). Texte citite din arhiva locală, descărcată la 20.06.2026. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
CNAS. Protocol terapeutic DCI cabozantinibum, poziția nr. 174, cod L01XE26 (carcinom hepatocelular), și formularul specific L01XE26.1 (anexa 15, cod de boală 102). Texte citite din arhiva locală, descărcată la 20.06.2026. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
CNAS. Protocol terapeutic poziția nr. 375, cod L01FF-L01EX (nivolumabum + cabozantinibum), Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 1165 bis/22.11.2024, și formularul specific L01FF-L01EX (anexa 13, cod de boală 149), Monitorul Oficial nr. 1209 bis/2.12.2024. Texte citite din arhiva locală, descărcată la 20.06.2026. Consultat 20.10.2026. CNAS ↗
Pal SK, Tangen C, Thompson IM, Balzer-Haas N, George DJ, Heng DYC, et al. A comparison of sunitinib with cabozantinib, crizotinib, and savolitinib for treatment of advanced papillary renal cell carcinoma: a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet. 2021;397(10275):695-703. PMID 33592176. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(21)00152-5
ClinicalTrials.gov. NCT02761057 (PAPMET, SWOG S1500): Testing Cabozantinib, Crizotinib, Savolitinib and Sunitinib in Kidney Cancer Which Has Progressed. National Cancer Institute (NCI). Fază 2, început 07.2016, finalizat, înrolare 152. Consultat 20.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗