← Studii clinice în RomâniaMedicament aflat în studii clinice · fișă științifică

navtemadlin

Cunoscut și ca: KRT-232, AMG 232

Clasa: inhibitor al interacțiunii MDM2–p53Ținta: MDM2

Cuprins

Pe scurt
De reținut
Cum acționează
Siguranța
Autorizări
Etapele dezvoltării
Studii publicate
Administrare și farmacologie
Ce nu am putut verifica
Termeni explicați
Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Navtemadlin (KRT-232, fost AMG 232) este o moleculă mică administrată oral ^1,2. Se leagă de MDM2 în buzunarul în care aceasta reține ^1,2. Astfel, reduce inactivarea și degradarea lui p53 ^1,2.

În modele cu , p53 reactivat a oprit ciclul celular și a declanșat ^2,9.

Programul principal este în . Studiul de fază 3 BOREAS a testat , după ^8,9. Navtemadlin nu este autorizat în SUA sau în UE la data verificării ^30,31,32. Are desemnare de pentru mielofibroză în UE și în SUA ^18,30.

În România, navtemadlin se testează în două studii (detalii în „De reținut”) ^21,22:

POIESIS, faza 3: adăugat la ruxolitinib, în mielofibroza cu răspuns insuficient la ruxolitinib ^9,21;
KRT-232-118, faza 2/3: în cancerul endometrial avansat sau recidivat cu TP53 wild-type ²².

Clasa terapeutică	inhibitor al interacțiunii MDM2–p53 (moleculă mică orală care reactivează p53)
Ținta	MDM2, ubiquitin-ligaza care inhibă proteina supresoare tumorală p53 și favorizează degradarea ei. Reactivarea p53 prin acest mecanism presupune o proteină funcțională. De aceea, medicamentul este studiat în tumorile cu gena TP53 nemutată (wild-type) ^3,4,9.
Dezvoltat de	Descoperit la Amgen, sub codul AMG 232 ¹. Dezvoltat clinic de Kartos Therapeutics, Inc., sponsorul studiilor actuale ^21,23. Ipsen a achiziționat Kartos și a anunțat finalizarea tranzacției pe 21.08.2026 ^19,20.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

În afara studiilor clinice, compania evaluează cereri de , în programul din SUA ²⁶. Desemnarea de din UE și din SUA nu înseamnă autorizare ^18,30.
Două studii au centre în România ^21,22:
- POIESIS (NCT06479135, faza 3): pacienții cu netratați anterior JAK primesc întâi ruxolitinib singur, între 18 și 25 de săptămâni ⁹. Cei cu răspuns insuficient și cu confirmat central sunt randomizați 2:1, ⁹. Primesc în plus navtemadlin sau ⁹. Centrele listate sunt în Brașov, București, Cluj-Napoca, Oradea și Târgu Mureș. Registrul arăta recrutare activă la actualizarea din 25.09.2025 ²¹;
- KRT-232-118 (NCT05797831, faza 2/3): în cancerul endometrial avansat sau recidivat cu TP53 wild-type, după răspuns la chimioterapia cu și platină ²². Partea 1 compară 180 mg și 240 mg cu supravegherea. Partea 2 compară navtemadlin cu placebo ²². Centrele listate sunt în București, Craiova, Pitești, Timișoara și județul Constanța. Registrul nu a mai fost actualizat din 02.05.2024. Nu există încă rezultate publicate în această indicație ²².
În BOREAS, criteriul principal nu a atins semnificația statistică ( 15% față de 5%) ¹⁰. Rezultatele complete nu sunt încă publicate ¹⁰. Dezvoltarea în mielofibroză continuă cu POIESIS, ca tratament adăugat la ruxolitinib. Compania așteaptă rezultatele principale în 2027 ¹⁹.
Efectele de urmărit sunt gastrointestinale (diaree, greață, vărsături) și hematologice ^3,10. Studiile folosesc profilaxie antidiareică și antiemetică ¹⁰. Citopeniile (trombocitopenie, , anemie) pot apărea cu întârziere ³.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: POIESIS · Navtemadlin ca tratament de întreținere în cancerul endometrial avansat sau recidivat TP53 normal, după răspuns la chimioterapie

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

natura chimică: Moleculă mică sintetică, derivat de piperidinonă cu un rest de acid acetic și o grupare sulfonă. Formula C28H35Cl2NO5S, masa moleculară 568,6 g/mol. Formula corespunde denumirii chimice din registrul FDA. ^1,16,27,30
legarea de țintă: Ocupă buzunarul de legare a de pe MDM2. Optimizarea a folosit o interacțiune suplimentară într-o fantă superficială a suprafeței MDM2. : KD = 0,045 nM (). = 9,1 nM pentru inhibarea proliferării celulelor SJSA-1. ¹
selectivitate: În profilarea proteomică pe bază de , MDM2 a fost ținta principală în două linii celulare și cu două tipuri de sonde. Țintele secundare găsite nu s-au repetat între liniile celulare și sonde. ¹⁶
formulare: Comprimate administrate oral. O formulare nouă de comprimat a înlocuit-o pe cea inițială. La voluntari sănătoși, autorii au considerat mici diferențele farmacocinetice dintre cele două formulări. Raportul dintre formularea veche și cea nouă, 78,4% (IC 90% 72,0–85,3), nu a îndeplinit criteriul formal de echivalență (80–125%). ⁵

Mecanismul, pas cu pas

navtemadlin (medicamentul studiat) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ blochează etape oprite

Pașii din desen

Navtemadlin se ia pe gură ¹. În studiile din , se dă o dată pe zi, în zilele 1–7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile ⁹.
În celula netratată, MDM2 se leagă de domeniul de al p53 ³. MDM2 îi blochează activitatea, îl exportă din nucleu și îl ⁹.
degradează p53 ubiquitinat ⁹. Nivelul de p53 rămâne foarte mic. Astfel, celula malignă scapă de oprirea ciclului și de ⁹.
În celulă, navtemadlin ocupă buzunarul de legare a p53 de pe MDM2, cu afinitate picomolară ¹. Blochează astfel legarea și reduce degradarea p53 de către MDM2 ².
p53 eliberat se acumulează în nucleu și redevine activ ². Activează , care oprește ciclul celular ⁹. Crește și , măsurat în ser ca semn al activării căii ^4,10.
Reactivarea p53 poate favoriza apoptoza prin proteinele din familia ⁹. În modelele cu , efectul implică , și ⁹.
La pacienții cu mielofibroză din BOREAS, celulele circulante au scăzut cu 82% (mediana) la 24 de săptămâni ⁹. Scăderea s-a corelat cu reducerea splinei ⁹.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Medicamentele din schemă

Navtemadlin blochează MDM2 în nucleul celulei tumorale: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus ^1,2. În studiile publicate s-a dat cu ruxolitinib în mielofibroză și ai căii MAPK în leucemia acută mieloidă și în melanom ^4,9,14.
Ruxolitinib inhibă kinazele și ²⁹. În KRT-232-109, navtemadlin s-a adăugat la doza stabilă de ruxolitinib a fiecărui pacient ^9,28. POIESIS compară această adăugare cu ⁹.
Trametinib inhibă MEK, în ¹⁴. În leucemia acută mieloidă, 60 mg de navtemadlin s-au asociat cu trametinib 2 mg ⁴. În melanomul fără mutația BRAF V600, navtemadlin s-a adăugat la trametinib singur ¹⁴.
Dabrafenib inhibă BRAF mutant, în calea MAPK ¹⁴. În melanomul cu BRAF V600, navtemadlin s-a adăugat la dabrafenib și trametinib ¹⁴. Adăugarea nu a adus un beneficiu clinic suplimentar ¹⁴.

Ținta și dovezile preclinice

este un ^9,10. La stres celular (leziuni ADN, semnalizare oncogenă), activează gene ale opririi ciclului celular, de exemplu , și gene ale ^9,10. Principalul regulator negativ al p53 este MDM2. Pașii din desen arată cum îl inactivează ⁹. Cele două formează o buclă de autoreglare: MDM2 este el însuși o genă-țintă a p53 ¹⁰.

În modele cu , navtemadlin a avut trei efecte ^2,9:

a activat p53 în funcție de doză ²;
a oprit ciclul celular prin p21 și a produs apoptoză ^2,9;
a produs regresia completă și durabilă a xenogrefelor de SJSA-1 cu amplificare MDM2 ².

Asocierea cu chimioterapice care lezează ADN-ul a amplificat efectul ². Pe lângă proteinele proapoptotice , și , scad proteinele antiapoptotice , și ⁹.

Mecanismul urmărit presupune o proteină p53 funcțională ⁹. În studiul din leucemia acută mieloidă, niciunul dintre cei 3 pacienți evaluabili cu TP53 mutant nu a răspuns ⁴.

La pacienți, activarea căii se vede prin creșterea în ser a citokinei () ^3,5. GDF-15 este o genă-țintă a p53 și crește proporțional cu expunerea ^3,5. La pacienții cu leucemie acută mieloidă, expresia medulară a BAX, PUMA, p21 și MDM2 a crescut în timpul tratamentului ⁴.

În neoplasmele mieloproliferative, mutațiile TP53 sunt rare (sub 5%) ⁹. În celulele din , semnalizarea constitutivă poate crește MDM2 și poate suprima activitatea p53. Acest mecanism poate susține supraviețuirea clonei maligne ⁹.

Navtemadlin urmărește apoptoza progenitorilor CD34+ maligni. Mecanismul diferă de cel al ruxolitinib ⁹. In vitro, cele două au crescut sinergic apoptoza celulelor CD34+ de la pacienți cu mielofibroză ^9,10. Rezumatul primar, de la congresul EHA 2023, descrie sinergia într-o linie celulară. În blaștii pacienților, asocierea a crescut apoptoza față de navtemadlin singur ²⁹.

Profilul de siguranță cunoscut

efecte gastrointestinale, citopenii, oboseală și scăderea apetitului și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

BOREAS: navtemadlin 240 mg față de terapia disponibilă, evenimente de grad 3/4 (mielofibroză)¹⁰

Trombocitopenie de grad 3/437% · terapia disponibilă: 21%
Anemie de grad 3/429% · terapia disponibilă: 25%
Neutropenie de grad 3/424% · terapia disponibilă: 12%
Diaree de grad 3/45% · terapia disponibilă: 2%
Greață de grad 3/43% · terapia disponibilă: 0%
Vărsături de grad 3/42% · terapia disponibilă: 0%

Faza 1, extensia la 240 mg: tumori solide și mielom multiplu (68 de pacienți), evenimente apărute sub tratament³

Diaree72%
Greață72%
Vărsături59%
Oboseală53%
Scăderea apetitului41%

KRT-232-109: navtemadlin + ruxolitinib, 24 de pacienți la doza recomandată (rezumat EHA 2023)²⁸

Evenimente adverse apărute sub tratament88% · grad 3–4: 33%

Leucemie acută mieloidă, faza 1b (36 de pacienți), evenimente legate de tratament⁴

Greață58%
Diaree56%
Vărsături33%
Scăderea apetitului25%

Melanom: AMG 232 + inhibitori MAPK (31 de pacienți), evenimente legate de AMG 232¹⁴

Greață87%
Diaree77%
Oboseală74%

Glioblastom: cohorta de siguranță (21 de pacienți), evenimente cel puțin posibil legate de tratament¹²

Scăderea trombocitelor52,4% · grad 3–4: 9,5%
Diaree47,6%
Greață42,9%
Oboseală33,3%

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Efecte gastrointestinale (diaree, greață, vărsături)

Sunt efecte legate de inhibarea MDM2 pe țintă. Au limitat dozele mari în faza 1.
Extensia studiului de fază 1 a inclus 68 de pacienți cu tumori solide sau mielom multiplu, tratați cu 240 mg. Evenimentele apărute sub tratament au inclus diaree 72%, greață 72% și vărsături 59%. Majoritatea au fost de grad 1–2.
În BOREAS, cu profilaxie, diareea de grad 3/4 a apărut la 5% (față de 2% cu ). Frecvențele de grad 3/4 pentru greață și vărsături au fost 3% și 2% (față de 0% cu terapia disponibilă).
În BOREAS, profilaxia antidiareică s-a dat în primele două cicluri. Profilaxia antiemetică s-a dat în cele 7 zile de tratament din fiecare ciclu.^3,4,9,10

Citopenii (trombocitopenie, neutropenie, anemie)

Reflectă rolul fiziologic al MDM2 în hematopoieza normală. În faza 1 au fost . Au apărut și cu întârziere, după fereastra de evaluare.
În BOREAS, la grad 3/4: trombocitopenie 37% (față de 21%), anemie 29% (față de 25%), 24% (față de 12%).
Un model bazat pe voluntari sănătoși estimează, la schema 7/28, aproximativ 9–11 zile pe ciclu fără creșterea . Predicția nu dovedește absența oricărui efect farmacodinamic sau a toxicității.^3,6,10

Oboseală și scăderea apetitului

În extensia de fază 1 la 240 mg (68 de pacienți): oboseală 53%, scăderea apetitului 41%.
Asociat MAPK în melanom: oboseală 74%.^3,14

Intervalul QT

Analiza concentrație– nu a arătat o prelungire relevantă clinic până la 480 mg pe zi. Limita superioară a IC 90% a rămas sub 10 ms.
Protocoalele POIESIS și KRT-232-118 exclud pacienții cu prelungirea QTc de grad 2 sau mai mare.^7,9,22

Selecția clonelor cu mutații TP53 (efect discutat pentru toată clasa)

O pacientă cu carcinom adenoid chistic, tratată cu milademetan în studiul MANTRA-2, a dezvoltat pancitopenie persistentă. Avea 20 de mutații TP53 patogene în sânge și în măduvă. La alți 4 pacienți tratați cu milademetan, numărul mutațiilor TP53 plasmatice a crescut cu durata tratamentului. Sunt date despre alt .
Sinteza din 2026 afirmă că subclonele TP53 mutante din studiile cu navtemadlin și siremadlin au fost în general reversibile la oprirea tratamentului. Notează și că nu au fost legate, până acum, de o creștere a leucemiei secundare. Trimiterile ei nu documentează direct aceste concluzii. Nu se poate deduce absența riscului de leucemie pe termen lung.^9,10,17

Alte evenimente rare raportate în studiile de fază 1

Embolie pulmonară de grad 3: toxicitate limitantă de doză la 240 mg în studiul din melanom și un caz în extensia studiului în tumori solide.
Creșteri de grad 3 ale amilazei și lipazei, deshidratare (extensia la 240 mg).^3,14

Autorizări de punere pe piață

Fără autorizare de punere pe piață.

La data verificării (18.10.2026) nu am găsit nicio autorizare de punere pe piață pentru acest medicament. Accesul are loc de regulă prin studii clinice. În anumite situații pot exista programe de acces compasional sau alte mecanisme autorizate; disponibilitatea și condițiile se verifică individual cu medicul și autoritățile competente.

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

15 etape, 2012–2026.

2012
1. 12.2012Începe primul studiu la om (NCT01723020), cu AMG 232 în tumori solide avansate cu și în mielom multiplu.²⁵
2014
1. Amgen publică descoperirea AMG 232, inhibitor oral al interacțiunii MDM2– din seria piperidinonelor.¹
2019
1. 01.2019Începe studiul de fază 2/3 BOREAS (NCT03662126), cu navtemadlin în recidivată sau refractară după . Partea A a stabilit doza de 240 mg în zilele 1–7 din 28.^9,23
2. Sunt publicate studiile de fază 1 în tumori solide și mielom multiplu și în leucemia acută mieloidă recidivată sau refractară.^3,4
2020
1. 04.2020FDA acordă desemnarea de pentru tratamentul carcinomului cu celule Merkel (08.04.2020).³¹
2. 05.2020FDA acordă desemnarea de medicament orfan pentru tratamentul mielofibrozei (13.05.2020).³⁰
2021
1. 01.2021Începe studiul de fază 1b/2 KRT-232-109 (NCT04485260): navtemadlin adăugat la ruxolitinib în mielofibroza cu răspuns insuficient.²⁴
2023
1. 07.2023Începe studiul de fază 2/3 KRT-232-118 (NCT05797831, ENGOT-en21/GOG-3089), de în cancerul endometrial avansat sau recidivat cu TP53 wild-type, după răspuns la chimioterapie.²²
2024
1. 06.2024Începe studiul de fază 3 POIESIS (NCT06479135, EUCT 2023-504724-25-00): navtemadlin față de , adăugate la ruxolitinib.^9,21
2. 12.2024Rezultatele părții randomizate a BOREAS sunt prezentate la congresul ASH 2024 (rezumatul 1000).^10,11
2025
1. 02.2025Este publicat studiul „” în glioblastomul recidivat (NCT03107780).¹²
2026
1. 01.2026Agenția Europeană a Medicamentului înscrie desemnarea de medicament orfan EU/3/25/3178 pentru tratamentul mielofibrozei (9 ianuarie 2026).¹⁸
2. 03.2026Este publicat designul studiului POIESIS: aproximativ 600 de pacienți în cu ruxolitinib, dintre care 180 urmează să fie randomizați.⁹
3. 06.2026Ipsen anunță acordul de achiziție a Kartos Therapeutics. Plata este de 450 milioane USD la închidere, plus până la 1,3 miliarde USD condiționate.¹⁹
4. 08.2026Ipsen anunță finalizarea achiziției Kartos Therapeutics (21.08.2026).²⁰

Studii publicate

6 studii.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

BOREAS (KRT-232-101, partea B)

Faza 3 (partea randomizată a unui studiu de fază 2/3)Verstovsek S et al. BOREAS: a global, phase III study of the MDM2 inhibitor navtemadlin (KRT-232) in relapsed/refractory myelofibrosis. Future Oncol 2022 (designul studiului); PMID 36416118SVR35 la săptămâna 2415% (18/123)

ClinicalTrials.gov · NCT03662126 ↗Verstovsek S et al. BOREAS: a global, phase III study of the MDM2 inhibitor navtemadlin (KRT-232) in relapsed/refractory myelofibrosis. Future Oncol 2022 (designul studiului); PMID 36416118 ↗Mascarenhas J et al. Results from the randomized, multicenter, global phase 3 BOREAS study. Blood 2024;144(Suppl 1), rezumatul ASH 1000 (neindexat în PubMed); relatat în The ASCO Post, 25.02.2025 ↗Al-Ali HK et al. MDM2 inhibitors in myeloid cancers. Leukemia 2026;40:1111–1121 (sinteză a rezultatelor); PMID 42086932 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă navtemadlin în reduce volumul splinei mai des decât aleasă de investigator, la pacienții cu recidivată sau refractară după .

Cum au lucrat

183 de pacienți cu mielofibroză primară sau secundară (post-policitemie vera sau post-trombocitemie esențială). Toți aveau și boală recidivată sau refractară după inhibitori JAK.

Studiu randomizat 2:1, deschis, cu a volumului splinei. Brațul experimental: navtemadlin 240 mg în zilele 1–7 din 28 (123 de pacienți). Brațul de control: terapia disponibilă (60 de pacienți), adică hidroxiuree, chimioterapie, imunomodulatoare sau tratament de susținere. Inhibitorii JAK nu erau permiși. Profilaxia digestivă este descrisă la „Siguranță”.

Criteriul principal: Proporția pacienților cu reducerea volumului splinei cu cel puțin 35% (SVR35) la săptămâna 24, prin RMN/CT. Criteriul secundar cheie a fost ameliorarea scorului total al simptomelor cu cel puțin 50% (TSS50).

Rezultatele principale

SVR35 la săptămâna 2415% (18/123)față de 5% (3/60)p = 0,08criteriul principal nu a atins semnificația statistică

TSS50 la săptămâna 2424% (30/123)față de 12% (7/60)p = 0,05criteriu secundar cheie

SVR25 la săptămâna 2427%față de 10%numai în relatarea The ASCO Post a prezentării ASH 2024, neconfirmat în publicațiile indexate

Celule CD34+ circulante (variația mediană la săptămâna 24)−82%față de −42%reducerea s-a corelat cu reducerea splinei

Ameliorarea fibrozei medulare cu cel puțin un grad la săptămâna 2447% (31/66 cu biopsii pereche)brațul cu navtemadlin; altă cifră, din relatarea de presă, la „Ce nu am putut verifica”

Ce le-a ieșit

Criteriul principal nu a fost atins statistic: 15% față de 5%, p = 0,08. Ratele de răspuns ale splinei și ale simptomelor au fost numeric mai mari cu navtemadlin. Autorii raportează și modificări ale markerilor de boală: celulele , , citokinele inflamatorii, fibroza. Rezultatele complete nu sunt încă publicate într-un articol cu evaluare colegială.^8,9,10,11

Siguranța

Evenimentele hematologice și digestive de grad 3/4 sunt la „Siguranță”, cu grafic. Transformarea în leucemie acută mieloidă a apărut la 1,6% față de 3,3%.

KRT-232-109

Faza 1b/2Vachhani P et al. POIESIS: a phase III study of add-on navtemadlin in JAK inhibitor-naïve myelofibrosis patients with a suboptimal response to ruxolitinib. Future Oncol 2026;22:781–793 (rezumă datele KRT-232-109); PMID 41793151Doza recomandată pentru faza 2240 mg o dată pe zi, zilele 1–7 din 28

ClinicalTrials.gov · NCT04485260 ↗Vachhani P et al. POIESIS: a phase III study of add-on navtemadlin in JAK inhibitor-naïve myelofibrosis patients with a suboptimal response to ruxolitinib. Future Oncol 2026;22:781–793 (rezumă datele KRT-232-109); PMID 41793151 ↗Mascarenhas J et al. S210: phase 1b/2 study adding navtemadlin to ruxolitinib. HemaSphere 2023;7(Suppl), rezumat EHA 2023; PMC10428378 ↗

Ce au vrut să afle

Ce doză de navtemadlin poate fi adăugată la ruxolitinib și dacă adăugarea crește răspunsul splinei și al simptomelor la pacienții cu care au răspuns insuficient la ruxolitinib.

Cum au lucrat

Pacienți cu mielofibroză și , cu răspuns insuficient la ruxolitinib. Ruxolitinib fusese dat cel puțin 18 săptămâni, în doză stabilă de cel puțin 8 săptămâni. Mediana tratamentului anterior a fost 21,6 luni. Progresia pe ruxolitinib era criteriu de excludere. Analiza din mai 2023 a inclus 19 pacienți.

Studiu deschis, fără grup de control. Doza de navtemadlin a crescut treptat, adăugată la doza stabilă de ruxolitinib. Creșterea dozei de ruxolitinib nu era permisă.

Criteriul principal: Faza 1: doza recomandată pentru faza 2. Faza 2: proporția pacienților cu SVR35 la săptămâna 24, prin RMN/CT, cu evaluare centrală. TSS50 a fost criteriu secundar cheie.

Rezultatele principale

Doza recomandată pentru faza 2240 mg o dată pe zi, zilele 1–7 din 28

SVR35 la săptămâna 2432% (6/19)populația cu intenție de tratament; 6 pacienți au ieșit din studiu înainte de săptămâna 24; data limită mai 2023

TSS50 la săptămâna 2432%

SVR25 la săptămâna 2442%

Celule CD34+ circulante (variația mediană)−85% la 12 săptămâni; −95% la 24 de săptămânianaliza biomarkerilor, aprilie 2023

Ce le-a ieșit

Autorii consideră rezultatele un argument pentru studiul de fază 3 POIESIS. Datele provin dintr-un studiu mic, fără grup de control. Au fost prezentate la congresul EHA 2023 și rezumate ulterior, fără un articol complet propriu.^9,19,24,28

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente adverse au fost gastrointestinale (diaree, greață, vărsături) și hematologice (trombocitopenie, anemie, neutropenie). Rezumatul EHA (date la 08.02.2023, cohorta de 24 de pacienți la doza recomandată) raportează evenimente adverse apărute sub tratament la 88%. Au fost de grad 3/4 la 33%. Nu au existat evenimente de grad 5.

Primul studiu la om cu AMG 232 în tumori solide și mielom multiplu

Faza 1Gluck WL et al. Phase 1 study of the MDM2 inhibitor AMG 232 in patients with advanced P53 wild-type solid tumors or multiple myeloma. Invest New Drugs 2020;38:831–843; PMID 31359240Doza aleasă pentru extensie240 mg, 7 zile la 3 săptămâni

ClinicalTrials.gov · NCT01723020 ↗Gluck WL et al. Phase 1 study of the MDM2 inhibitor AMG 232 in patients with advanced P53 wild-type solid tumors or multiple myeloma. Invest New Drugs 2020;38:831–843; PMID 31359240 ↗Taylor A et al. Phase 1 concentration-QTc and cardiac safety analysis of the MDM2 antagonist KRT-232. Clin Pharmacol Drug Dev 2021;10:918–926; PMID 33460527 ↗

Ce au vrut să afle

Care este , ce profil de siguranță și ce farmacocinetică are AMG 232 și dacă are activitate antitumorală la pacienții cu tumori solide avansate cu sau cu mielom multiplu.

Cum au lucrat

107 pacienți: 39 în escaladarea dozei (tumori solide refractare) și 68 în extensie. Extensia a inclus liposarcom bine diferențiat sau dediferențiat, glioblastom și alte tumori cu amplificare MDM2, cancer mamar ER+ cu posibilă MDM2 și mielom multiplu.

Studiu deschis, fără grup de control. Doza administrată a crescut de la 15 la 480 mg o dată pe zi, 7 zile la 3 săptămâni. Protocolul prevedea până la 960 mg. Extensia a folosit doza aleasă, 240 mg.

Criteriul principal: Incidența evenimentelor adverse și a toxicităților limitante de doză, parametrii farmacocinetici și doza maximă tolerată. Răspunsul tumoral și variația MIC-1 au fost criterii secundare sau exploratorii.

Rezultatele principale

Doza aleasă pentru extensie240 mg, 7 zile la 3 săptămânitoxicități limitante de doză: trombocitopenie (2) și neutropenie (1), plus citopenii întârziate

Răspunsuri obiectiveniciunul (evaluare locală)evaluarea centrală: 3 răspunsuri parțiale neconfirmate

Durata bolii stabile3,9 luni (liposarcom bine diferențiat); 3,3 luni (alte tumori solide); 2,0 luni (liposarcom dediferențiat); 1,8 luni (glioblastom); 1,4–2,0 luni (cancer mamar)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează siguranță acceptabilă și farmacocinetică aproximativ proporțională cu doza. Nu au existat răspunsuri obiective la evaluarea locală. a identificat trei răspunsuri parțiale neconfirmate. Unii pacienți au avut .^3,7,25

Siguranța

În extensia la 240 mg: diaree 72%, greață 72%, vărsături 59%, oboseală 53%. Evenimentele adverse au dus la oprirea tratamentului la 19%.

AMG 232 cu sau fără trametinib în leucemia acută mieloidă

Faza 1bErba HP et al. Phase 1b study of the MDM2 inhibitor AMG 232 with or without trametinib in relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Blood Adv 2019;3:1939–1949; PMID 31253596Răspunsuri (30 evaluabili)1 remisiune completă, 4 stări morfologice fără leucemie, 1 remisiune parțială

ClinicalTrials.gov · NCT02016729 ↗Erba HP et al. Phase 1b study of the MDM2 inhibitor AMG 232 with or without trametinib in relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Blood Adv 2019;3:1939–1949; PMID 31253596 ↗

Ce au vrut să afle

Care este doza tolerată și ce activitate are AMG 232, singur sau asociat cu trametinib, la pacienții cu leucemie acută mieloidă recidivată sau refractară.

Cum au lucrat

36 de pacienți cu leucemie acută mieloidă recidivată sau refractară. Au fost evaluabili pentru răspuns 30.

Studiu deschis, cu escaladarea dozei. Brațul 1: , cu doze administrate de 60–360 mg o dată pe zi, 7 zile la 2 săptămâni (escaladare planificată până la 960 mg). Brațul 2: 60 mg asociat cu trametinib 2 mg.

Criteriul principal: Toxicitățile limitante de doză, evenimentele adverse și farmacocinetica. Răspunsul clinic și markerii farmacodinamici au fost evaluați suplimentar.

Rezultatele principale

Răspunsuri (30 evaluabili)1 remisiune completă, 4 stări morfologice fără leucemie, 1 remisiune parțială

Răspuns după statusul TP534/13 (31%) cu TP53 wild-type; 0/3 cu TP53 mutant

Cea mai mare doză testată în monoterapie360 mgfără toxicități limitante de doză în brațul 1; escaladarea oprită din cauza efectelor gastrointestinale

Ce le-a ieșit

Autorii raportează farmacocinetică liniară și efecte pe țintă: creșterea și a expresiei medulare , , , MDM2. Activitatea clinică justifică, după autori, cercetarea ulterioară. Efectele gastrointestinale au limitat dozele mari.⁴

Siguranța

Evenimente adverse legate de tratament: greață 58%, diaree 56%, vărsături 33%, scăderea apetitului 25%. În brațul cu trametinib a apărut o toxicitate limitantă de doză (oboseală de grad 3).

AMG 232 asociat cu inhibitori MAPK în melanomul metastatic

Faza 1b (faza 2a planificată nu s-a desfășurat)Moschos SJ et al. Targeting wild-type TP53 using AMG 232 in combination with MAPK inhibition in metastatic melanoma; a phase 1 study. Invest New Drugs 2022;40:1051–1065; PMID 35635631Doza maximă tolerată (ambele brațe)120 mg

ClinicalTrials.gov · NCT02110355 ↗Moschos SJ et al. Targeting wild-type TP53 using AMG 232 in combination with MAPK inhibition in metastatic melanoma; a phase 1 study. Invest New Drugs 2022;40:1051–1065; PMID 35635631 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea AMG 232 la dabrafenib plus trametinib (melanom cu BRAF V600) sau la trametinib (fără mutație BRAF V600) este sigură și mai eficace la pacienții cu melanom metastatic, , netratați anterior MAPK.

Cum au lucrat

31 de pacienți: 10 în brațul cu dabrafenib/trametinib și 21 în brațul cu trametinib.

Studiu deschis, cu escaladarea dozei de AMG 232: 120, 180 și 240 mg, 7 zile din 21. Pacienții au primit întâi 7 zile de AMG 232 singur. Apoi s-au adăugat inhibitorii MAPK.

Criteriul principal: Siguranța și doza maximă tolerată. Eficacitatea după RECIST 1.1 și farmacocinetica au fost evaluate suplimentar.

Rezultatele principale

Doza maximă tolerată (ambele brațe)120 mg

Răspunsuri obiective8/10 (cu dabrafenib/trametinib); 3/20 (cu trametinib)pacienți evaluabili

Supraviețuirea fără progresie (mediană)19,0 luni – neatinsă (cu dabrafenib/trametinib); 2,8 luni (cu trametinib)valori exact ca în articol; autorii nu explică intervalul și nu dau un IC

Ce le-a ieșit

Au existat răspunsuri obiective în ambele brațe. Totuși, autorii concluzionează că adăugarea AMG 232 la inhibitorii MAPK nu a adus un beneficiu clinic suplimentar.^14,37

Siguranța

Evenimente adverse legate de AMG 232: greață 87%, diaree 77%, oboseală 74%. Din cauza lor, 23% dintre pacienți au ieșit din studiu.

Studiul „fereastră de oportunitate” în glioblastomul recidivat

Faza 0/1Rendo V et al. A window-of-opportunity trial reveals mechanisms of response and resistance to navtemadlin in patients with recurrent glioblastoma. Sci Transl Med 2025;17:eadn6274; PMID 39970230Efect farmacodinamic în tumorăprezent la ambele doze (120 și 240 mg)

ClinicalTrials.gov · NCT03107780 ↗Rendo V et al. A window-of-opportunity trial reveals mechanisms of response and resistance to navtemadlin in patients with recurrent glioblastoma. Sci Transl Med 2025;17:eadn6274; PMID 39970230 ↗Vaubel RA et al. Preclinical modeling of navtemadlin pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy in IDH-wild-type glioblastoma. Clin Cancer Res 2025;31:3771–3786; PMID 40591434 ↗

Ce au vrut să afle

Ce concentrații de navtemadlin se ating în țesutul tumoral și care sunt mecanismele de răspuns și de rezistență la pacienții cu glioblastom recidivat cu .

Cum au lucrat

Au fost incluși 21 de pacienți cu glioblastom recidivat, programați pentru rezecție chirurgicală. Testarea țesutului operat a identificat și tumori cu TP53 mutant. Au continuat tratamentul și au fost analizați pentru supraviețuire 14 pacienți cu TP53 wild-type.

Înaintea operației, navtemadlin s-a dat 2 zile: 120 mg la 10 pacienți și 240 mg la 11. După operație, pacienții cu TP53 wild-type au continuat cu 240 mg pe zi, 7 zile la 3 săptămâni, până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. Pe țesut s-au făcut analize farmacocinetice, funcționale și spațiale.

Criteriul principal: Concentrația medicamentului în tumoră și efectul farmacodinamic (activarea căii p53).

Rezultatele principale

Efect farmacodinamic în tumorăprezent la ambele doze (120 și 240 mg)

Supraviețuirea fără progresie (mediană)3,1 luni (IC 95% 2,4–3,3)cohorta de 14 pacienți cu TP53 wild-type tratați după operație

Ce le-a ieșit

Autorii arată că dozele clinice au efect farmacodinamic în tumoră, dar beneficiul a fost de scurtă durată. În cele trei tumori recidivate secvențiate nu s-au găsit mutații TP53 inactivatoare. Datele de laborator susțin cercetarea asocierii cu temozolomidă.^12,13,38

Siguranța

În cohorta de siguranță (21 de pacienți), evenimentele cel puțin posibil legate de tratament au inclus scăderea trombocitelor 52,4%, diaree 47,6%, greață 42,9% și oboseală 33,3%. Scăderea trombocitelor a fost de grad 3–4 la 9,5%. Rezumatul nu prezintă aceste frecvențe. Ele sunt în tabelul 2 al articolului.

Administrare și farmacologie

administrare și schemă, doze explorate în faza 1, absorbție și alimente, distribuție, eliminare și timp de înjumătățire, metabolizare, interacțiuni și farmacogenetică, farmacodinamie, electrofiziologie cardiacă, pătrunderea în sistemul nervos central.

administrare și schemă	Oral, o dată pe zi, în zilele 1–7 ale unui ciclu de 28 de zile (21 de zile fără medicament). Doza studiată în (BOREAS, POIESIS): 240 mg. În studiul de din cancerul endometrial (KRT-232-118), partea 1 compară 180 mg și 240 mg, pe aceeași schemă.^9,22,23
doze explorate în faza 1	Tumori solide: doze administrate de 15–480 mg, 7 zile la 3 săptămâni. Protocolul prevedea escaladarea până la 960 mg. Doza aleasă pentru extensie a fost 240 mg, din cauza citopeniilor, inclusiv a celor întârziate. Leucemie acută mieloidă: doze administrate de 60–360 mg, 7 zile la 2 săptămâni. Escaladarea planificată până la 960 mg s-a oprit din cauza efectelor gastrointestinale. Asociat cu dabrafenib/trametinib în melanom: a fost 120 mg.^3,4,14
absorbție și alimente	La voluntari sănătoși (60 mg), concentrația maximă medie () a fost 525 ng/mL, atinsă la o mediană de 2 ore. După o masă bogată în grăsimi, s-a întârziat cu 1 oră. Raportul a fost 81,4% (IC 90% 76,2–86,9), iar al Cmax 102,7%. Autorii concluzionează că se poate administra cu sau fără alimente.⁵
distribuție, eliminare și timp de înjumătățire	La voluntari sănătoși, după o de 60 mg pe nemâncate, terminal mediu a fost 18,6 ore. Modelul populațional a folosit date de la voluntari sănătoși. -ul aparent median a fost 36,4 L/oră, iar volumul central aparent median 159 L. Expunerea crește proporțional cu doza. Legarea de proteinele plasmatice: 97,5%.^3,5,6,7
metabolizare	Metabolitul principal este acil-glucuronidul M1. Se formează prin enzimele , UGT1A3 și UGT1A4 (date in vitro). La voluntari sănătoși, după 60 mg, raportul ASC0–t dintre M1 și navtemadlin a fost 0,2. Excreția urinară a medicamentului nemodificat este neglijabilă. Modelul populațional a cuantificat o . La șobolan, biotransformarea a fost principala cale de eliminare.^5,6,7,15
interacțiuni și farmacogenetică	In vitro, navtemadlin poate produce interacțiuni minore cu medicamentele eliminate prin . Un model cu midazolam nu a prezis o interacțiune relevantă clinic (modificarea ASC sau a Cmax de peste 1,25 ori). La voluntari sănătoși, expunerea la heterozigoții UGT1A1*28 (16 subiecți) a fost comparabilă cu cea de la subiecții fără variantă (12). Pentru homozigoți, datele lipsesc.^5,7
farmacodinamie	La voluntari sănătoși, maximul seric al () a apărut la aproximativ 8 ore după maximul plasmatic al medicamentului. Expunerea la biomarker s-a corelat cu expunerea la medicament. Un model construit din datele voluntarilor simulează schema 7/28. Biomarkerul MIC-1 atinge în aproximativ 7 zile și rămâne crescut până în zilele 17–19 ale ciclului. Modelul nu măsoară durata efectului antitumoral.^5,6
electrofiziologie cardiacă	Analiza concentrație– a inclus 130 de pacienți (15–480 mg). Prelungirea medie prezisă a la 480 mg a fost 2,04 ms în tumorile solide și 4,52 ms în leucemia acută mieloidă. Ambele valori sunt sub pragul de 10 ms.⁷
pătrunderea în sistemul nervos central	La șoarece, efluxul prin limitează pătrunderea în creier (raport creier/plasmă 0,009). În studiul „” din glioblastom, dozele de 120 și 240 mg au produs efect farmacodinamic în tumoră. Studiul a atins obiectivul prestabilit: concentrație în tumoră de cel puțin 25 nM la peste 50% dintre pacienți, la ambele doze. O analiză separată a modelat expunerea tumorală la 240 mg. Expunerea a depășit pragul de eficacitate derivat din în 3 din 16 probe. Pragul nu este validat clinic.^12,13

Ce nu am putut verifica

7 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

Rezultatele complete ale studiului BOREAS (curbele de supraviețuire, siguranța detaliată, întreruperile), într-un articol cu evaluare colegială. Nu am găsit raportul primar complet. Datele disponibile provin din rezumatul ASH 2024, preluat în sintezele din 2026 ^9,10. Relatarea The ASCO Post a prezentării dă și cifre pe care nu le-am regăsit în sursele indexate ¹¹. Boala era primar refractară la aproximativ 65% dintre pacienți. Trombocitele erau sub 100.000/µL la 30%. Ameliorarea fibrozei apare acolo ca 48% față de 24%, fără numitori și fără data analizei. Valoarea p = 0,0815 pare forma nerotunjită a lui p = 0,08. Ultima căutare: 18.10.2026.
Desemnarea Fast Track a FDA pentru navtemadlin. Desemnările de medicament orfan ale FDA au fost găsite și sunt la „Etapele dezvoltării” ^30,31. Nu am găsit o confirmare oficială a unei desemnări Fast Track, nici la FDA, nici în comunicatele companiei sau în literatura indexată. Ultima căutare: 18.10.2026.
Starea actuală și rezultatele părții 1 (alegerea dozei de 180 sau 240 mg) din studiul KRT-232-118 în cancerul endometrial. Registrul ClinicalTrials.gov a fost actualizat ultima dată la 02.05.2024. Finalizarea primară era estimată în august 2025. Nu există rezultate depuse ²². Pagina Kartos din 2026 listează numai studiile din mielofibroză ²⁶. Nu am găsit publicații sau rezumate indexate. Registrul UE CTIS nu a furnizat o fișă verificabilă. Ultima căutare: 18.10.2026.
Studii clinice dedicate interacțiunilor medicamentoase (CYP3A4, UGT, transportori) și farmacocineticii în insuficiența hepatică sau renală. Nu am găsit astfel de studii. Datele in vitro, modelul PBPK cu midazolam și explorarea UGT1A1*28 sunt la „Administrare și farmacologie” ^5,7. Ele nu stabilesc ajustări de doză în insuficiența de organ. Ultima căutare: 18.10.2026.
Rezultatele studiilor din carcinomul cu celule Merkel (NCT03787602), policitemia vera (NCT03669965) și leucemia acută mieloidă (studiile NCI în asociere). Nu am găsit rapoarte primare complete sau rezultate depuse pentru aceste studii. Înregistrările din carcinomul cu celule Merkel (02.03.2023) și din policitemia vera (31.07.2020) nu au mai fost actualizate din 2023 și, respectiv, 2020 ^33,34. Studiile NCI din leucemia acută mieloidă, NCT04190550 și NCT03041688, au fost actualizate la 11.06.2026. Sunt active, fără recrutare ^35,36. Ultima căutare: 18.10.2026.
Analiza biomarkerilor din KRT-232-109 la cei 7 pacienți evaluabili (frecvența alelei mutante, fibroza medulară). Comunicatul Ipsen din 29.06.2026 raportează scăderea frecvenței alelei mutante cu cel puțin 20% la 71% dintre pacienți ¹⁹. Raportează și ameliorarea fibrozei cu cel puțin un grad la 57% ¹⁹. Nu am găsit aceste cifre într-o publicație științifică. Ultima căutare: 18.10.2026.
Data și condițiile transferului drepturilor asupra AMG 232 de la Amgen la Kartos Therapeutics. Nu am găsit un comunicat oficial sau o publicație care să le precizeze. Achiziția Kartos de către Ipsen nu dovedește acordul inițial cu Amgen. Ultima căutare: 18.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 18.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

75 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

acces extins: Cale prin care un pacient care nu poate intra într-un studiu primește un medicament neautorizat, cu acordul companiei și al autorității competente.
afinitate: Puterea cu care un anticorp se leagă de ținta lui. O afinitate mare înseamnă o legătură strânsă și stabilă.
analiză în intenție de tratament: Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
apoptoză: Moarte celulară programată, declanșată de celula însăși, de exemplu după leziuni ale ADN-ului.
ASC: Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
bariera hemato-encefalică: Bariera dintre sânge și țesutul cerebral, care limitează trecerea multor substanțe în creier.
BAX și BAK: Proteine proapoptotice care, eliberate de pe proteinele antiapoptotice, formează pori în membrana externă a mitocondriei și pornesc apoptoza.
BCL-2: Proteină antiapoptotică, aflată mai ales pe membrana mitocondriei: ține legate proteinele proapoptotice și împiedică astfel moartea programată a celulei.
BCL-xL: Proteină antiapoptotică din familia BCL-2, de care depinde supraviețuirea trombocitelor; inhibarea ei scade numărul de trombocite.
biopsii pereche: Două biopsii din aceeași tumoră, înainte și în timpul tratamentului, comparate pentru a vedea efectul medicamentului.
boală stabilă: Răspuns la tratament în care tumora nu crește și nu se micșorează suficient pentru a fi socotită progresie sau răspuns parțial, după criteriile de măsurare.
calea MAPK (RAF–MEK–ERK): Lanț de proteine prin care semnalul receptorilor de creștere ajunge în nucleu și stimulează diviziunea celulei.
celule CD34+: Celule stem și progenitoare din măduvă sau din sânge, recunoscute după markerul de suprafață CD34.
clearance: Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax: Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
constantă de disociere (KD): Concentrația la care jumătate din moleculele-țintă sunt legate; o valoare mai mică înseamnă o afinitate mai mare.
CYP3A4: Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
data limită a analizei: Ziua până la care datele unui studiu au fost incluse într-o analiză; evenimentele de după ea nu sunt numărate.
desemnarea Fast Track: Statut acordat de FDA unui medicament pentru o boală gravă cu nevoie nesatisfăcută; permite contacte mai dese cu agenția și depunerea dosarului pe părți.
doza recomandată pentru faza 2 sau 3: Doza aleasă la sfârșitul unei etape de studiu pentru etapa următoare, pe baza siguranței și a activității observate.
doză maximă tolerată: Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
doze unice crescătoare: Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
evaluare centrală independentă: Interpretarea imaginilor de către radiologi din afara centrelor studiului, care de obicei nu știu ce tratament a primit pacientul.
eveniment advers apărut sub tratament: Orice eveniment advers apărut după începerea tratamentului, indiferent dacă medicamentul l-a produs sau nu.
factor de transcripție: Proteină care se leagă de ADN și pornește sau oprește citirea (transcripția) anumitor gene.
farmacodinamie: Efectele medicamentului asupra organismului, de exemplu asupra țintei sau asupra celulelor imune.
faza de rodaj (run-in): Perioadă de la începutul unui studiu în care toți participanții primesc același tratament, înainte de randomizare.
frecvența alelei mutante: Proporția copiilor unei gene care poartă mutația, măsurată în sânge sau în măduvă. Arată cât de mare este clona mutantă.
GDF (factori de creștere și diferențiere): Liganzi din superfamilia TGF-β; GDF-8 (miostatina) și GDF-11 semnalizează prin aceleași receptori ca activinele.
GDF-15 (factorul de creștere și diferențiere 15): Citokină din superfamilia TGF-β, produsă în exces de multe tumori; poate reduce pătrunderea limfocitelor T în tumoră și, prin receptorul GFRAL, apetitul și greutatea.
IC 95%: Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50: Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
inducție și întreținere: Inducția este faza inițială a tratamentului, cu doze mai mari sau mai dese, care urmărește să obțină răspunsul. Întreținerea este faza următoare, care păstrează răspunsul obținut.
inhibitor JAK: Medicament care blochează kinazele JAK, ale căror semnale sunt activate excesiv în neoplasmele mieloproliferative.
inhibitor MDM2: Medicament care blochează proteina MDM2 și reface astfel activitatea proteinei p53, care poate opri diviziunea celulei sau declanșa apoptoza.
inhibitori ai factorului VIII sau IX: Anticorpi pe care organismul îi formează împotriva factorului VIII sau IX administrat. Ei anulează efectul concentratelor de factor.
intervalul QTc: Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
JAK1 și JAK3: Kinaze Janus care transmit semnalul mai multor interleukine, printre care IL-2, și susțin funcția limfocitelor.
JAK2: Kinază asociată receptorilor unor hormoni și citokine. După activarea receptorului, ea transmite semnalul în interiorul celulei.
marker farmacodinamic: Măsurătoare biologică care arată că medicamentul acționează asupra țintei lui în organism.
MCL-1: Proteină antiapoptotică din familia BCL-2; nivelul ei crescut poate face celulele maligne rezistente la inhibitorii BCL-2.
medicament orfan: Statut acordat unui medicament pentru o boală rară, care îi aduce sprijin de reglementare și o perioadă de exclusivitate pe piață.
mielofibroză: Neoplasm mieloproliferativ cronic în care măduva osoasă devine fibroasă. Produce anemie, splină mărită și simptome generale.
model farmacocinetic fiziologic (PBPK): Model matematic care simulează drumul unui medicament prin organe. Estimează interacțiunile medicamentoase fără un studiu clinic dedicat.
monoterapie: Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
neutropenie: Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
NOXA: Proteină proapoptotică din familia BCL-2, care leagă și neutralizează mai ales proteina antiapoptotică MCL-1.
osteosarcom: Tumoră malignă a osului, formată din celule care produc țesut osos imatur. Apare mai ales la adolescenți și adulți tineri.
p21: Proteină produsă la comanda p53. Oprește ciclul celular prin inhibarea kinazelor dependente de cicline.
p53: Proteină supresoare tumorală, factor de transcripție. La stres celular, oprește ciclul celular sau declanșează apoptoza. Gena ei se numește TP53.
placebo: Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
preclinic: Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
proteazom: Complex de enzime din celulă care distruge proteinele marcate pentru degradare.
PUMA: Proteină proapoptotică din familia BCL-2, activată de p53. Favorizează moartea celulei pe calea mitocondrială.
QTcF: Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
recirculare enterohepatică: Medicamentul eliminat prin bilă este reabsorbit din intestin și revine în sânge. Astfel rămâne mai mult timp în organism.
RECIST 1.1: Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
rezonanță plasmonică de suprafață (SPR): Metodă de laborator care măsoară în timp real legarea dintre două molecule, fără marcaje; din ea se calculează constanta de disociere.
scorul total al simptomelor: Suma scorurilor simptomelor mielofibrozei raportate de pacient într-un chestionar standard (de exemplu MFSAF).
stare de echilibru: Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
studiu de tip „fereastră de oportunitate”: Studiu în care pacienții primesc un tratament scurt între diagnostic și operație, pentru a măsura efectul biologic pe tumoră.
studiu dublu-orb: Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraexpresie: Cantitate mai mare decât normal a unei proteine în celulă, măsurată de obicei prin imunohistochimie.
supraviețuire fără progresie: Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
SVR35: Reducerea volumului splinei cu cel puțin 35% față de valoarea inițială, măsurată la RMN sau CT.
taxan: Chimioterapic care blochează funcționarea microtubulilor și oprește diviziunea celulei. Exemple: docetaxel, cabazitaxel.
terapia disponibilă (BAT): Brațul de control în care investigatorul alege, dintr-o listă permisă de protocol, tratamentul obișnuit potrivit pentru pacient.
timp de înjumătățire: Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
tmax (timpul până la concentrația maximă): Timpul scurs de la administrarea dozei până la cea mai mare concentrație a medicamentului în sânge.
toxicitate limitantă de doză: Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.
TP53 wild-type (nemutat): Gena TP53 fără mutații care să inactiveze proteina p53. Medicamentele care reactivează p53 au nevoie de o proteină funcțională.
transactivare și transrepresie: Transactivarea pornește citirea unor gene. Transrepresia o oprește. Receptorul glucocorticoid face ambele lucruri.
ubiquitinare: Atașarea unor lanțuri de ubiquitină pe o proteină, semnalul care o trimite la distrugere în proteazom.
UGT1A1: Enzimă, mai ales hepatică, care inactivează unele medicamente prin glucuronidare. Unele variante ale genei (de exemplu UGT1A1*28) îi reduc activitatea.
xenogrefă: Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

38 de surse.

Sun D, Li Z, Rew Y, Gribble M, Bartberger MD, et al., Medina JC. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57(4):1454-1472. PMID 24456472. PubMed ↗ · DOI 10.1021/jm401753e
Canon J, Osgood T, Olson SH, Saiki AY, Robertson R, et al., Radinsky R. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents. Mol Cancer Ther. 2015;14(3):649-658. PMID 25567130. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1535-7163.MCT-14-0710
Gluck WL, Gounder MM, Frank R, Eskens F, Blay JY, Cassier PA, et al., Henary HA. Phase 1 study of the MDM2 inhibitor AMG 232 in patients with advanced P53 wild-type solid tumors or multiple myeloma. Invest New Drugs. 2020;38(3):831-843. PMID 31359240. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s10637-019-00840-1
Erba HP, Becker PS, Shami PJ, Grunwald MR, Flesher DL, Zhu M, Rasmussen E, Henary HA, Anderson AA, Wang ES. Phase 1b study of the MDM2 inhibitor AMG 232 with or without trametinib in relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Blood Adv. 2019;3(13):1939-1949. PMID 31253596. PubMed ↗ · DOI 10.1182/bloodadvances.2019030916
Wong S, Krejsa C, Lee D, Harris A, Simard E, Wang X, Allard M, Podoll T, O'Reilly T, Slatter JG. Pharmacokinetics and macrophage inhibitory cytokine-1 pharmacodynamics of the murine double minute 2 inhibitor, navtemadlin (KRT-232) in fed and fasted healthy subjects. Clin Pharmacol Drug Dev. 2022;11(5):640-653. PMID 35172043. PubMed ↗ · DOI 10.1002/cpdd.1070
Zhang L, Poland B, Green M, Wong S, Slatter JG. A population pharmacokinetic-pharmacodynamic model of navtemadlin, its glucuronide metabolite (M1) and serum macrophage inhibitory cytokine-1 (MIC-1). Xenobiotica. 2022;52(6):555-566. PMID 36052821. PubMed ↗ · DOI 10.1080/00498254.2022.2114116
Taylor A, Lee D, Allard M, Poland B, Slatter JG. Phase 1 concentration-QTc and cardiac safety analysis of the MDM2 antagonist KRT-232 in patients with advanced solid tumors, multiple myeloma, or acute myeloid leukemia. Clin Pharmacol Drug Dev. 2021;10(8):918-926. PMID 33460527. PubMed ↗ · DOI 10.1002/cpdd.903
Verstovsek S, Al-Ali HK, Mascarenhas J, Perkins A, Vannucchi AM, et al., Kiladjian JJ. BOREAS: a global, phase III study of the MDM2 inhibitor navtemadlin (KRT-232) in relapsed/refractory myelofibrosis. Future Oncol. 2022 (online 23.11.2022). PMID 36416118. PubMed ↗ · DOI 10.2217/fon-2022-0901
Vachhani P, Yacoub A, Rampal R, Bradley T, Harrison C, Jain T, et al., Heidel FH. POIESIS: a phase III study of add-on navtemadlin in JAK inhibitor-naïve myelofibrosis patients with a suboptimal response to ruxolitinib. Future Oncol. 2026;22(7):781-793. PMID 41793151. PubMed ↗ · DOI 10.1080/14796694.2026.2638989
Al-Ali HK, Heidel ST, Palandri F, Heidel FH. MDM2 inhibitors in myeloid cancers: from basic biology to clinical use in myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2026;40(6):1111-1121. PMID 42086932. PubMed ↗ · DOI 10.1038/s41375-026-02975-6
The ASCO Post. BOREAS trial: navtemadlin demonstrates clinical benefit in JAK inhibitor–refractory myelofibrosis (relatare a rezumatului ASH 2024 nr. 1000, Mascarenhas JO et al.). 25.02.2025. The ASCO Post ↗
Rendo V, Lee EQ, Bossi C, Khuu N, Rudek MA, et al., Ligon KL, Beroukhim R. A window-of-opportunity trial reveals mechanisms of response and resistance to navtemadlin in patients with recurrent glioblastoma. Sci Transl Med. 2025;17(786):eadn6274. PMID 39970230. PubMed ↗ · DOI 10.1126/scitranslmed.adn6274
Vaubel RA, Zhang W, Oh JH, Mladek AC, Pasa TI, et al., Sarkaria JN. Preclinical modeling of navtemadlin pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy in IDH-wild-type glioblastoma. Clin Cancer Res. 2025;31(17):3771-3786. PMID 40591434. PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.CCR-25-0244
Moschos SJ, Sandhu S, Lewis KD, Sullivan RJ, Puzanov I, Johnson DB, Henary HA, Wong H, Upreti VV, Long GV, Flaherty KT. Targeting wild-type TP53 using AMG 232 in combination with MAPK inhibition in metastatic melanoma; a phase 1 study. Invest New Drugs. 2022;40(5):1051-1065. PMID 35635631. PubMed ↗ · DOI 10.1007/s10637-022-01253-3
Ye Q, Jiang M, Huang WT, Ling Y, Olson SH, Sun D, Xu G, Yan X, Wong BK, Jin L. Pharmacokinetics and metabolism of AMG 232, a novel orally bioavailable inhibitor of the MDM2-p53 interaction, in rats, dogs and monkeys: in vitro-in vivo correlation. Xenobiotica. 2015;45(8):681-692. PMID 25798742. PubMed ↗ · DOI 10.3109/00498254.2015.1010632
Date A, Wall A, Zhang P, Houghton JW, Lu J, Thomas AM, Kovačič T, Wilson AJ, Tate EW, Barnard A. Affinity-based protein profiling of MDM2 inhibitor navtemadlin. Chem Sci. 2025;16(16):6886-6894. PMID 40115185. PubMed ↗ · DOI 10.1039/d5sc00120j
Khanna V, Eslami G, Reyes R, Diep R, Fernandez-Pol S, Stehr H, Suarez CJ, Pinto H, Ford JM, Zhang TY, Chen CT. MDM2 inhibition is associated with the emergence of TP53-altered clonal hematopoiesis. NPJ Precis Oncol. 2025;9(1):34. PMID 39900989. PubMed ↗ · DOI 10.1038/s41698-025-00823-x
European Medicines Agency. EU/3/25/3178 – orphan designation for treatment of myelofibrosis (navtemadlin); desemnare din 09.01.2026. EMA ↗
Ipsen. Ipsen to acquire Kartos Therapeutics, expanding hemato-oncology late-stage pipeline. Comunicat de presă, 29.06.2026. comunicat Ipsen ↗
Ipsen. Ipsen completes acquisition of Kartos Therapeutics, strengthening late-stage Oncology pipeline. Comunicat de presă, 21.08.2026. comunicat Ipsen ↗
ClinicalTrials.gov. NCT06479135 (POIESIS): Study of navtemadlin add-on to ruxolitinib in JAK inhibitor-naïve patients with myelofibrosis who have a suboptimal response to ruxolitinib. Sponsor Kartos Therapeutics; început 03.06.2024. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT05797831 (KRT-232-118; ENGOT-en21; GOG-3089): A phase 2/3 study of navtemadlin as maintenance therapy in subjects with TP53WT advanced or recurrent endometrial cancer who responded to chemotherapy. Început 17.07.2023; ultima actualizare 02.05.2024. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03662126 (BOREAS; KRT-232-101): A phase 2/3 randomized, controlled, open-label study of KRT-232 in subjects with myelofibrosis who are relapsed or refractory to JAK inhibitor treatment. Început 15.01.2019. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04485260 (KRT-232-109): Phase 1b/2 study of KRT-232 combined with ruxolitinib in patients with myelofibrosis who have a suboptimal response to ruxolitinib. Început 28.01.2021. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT01723020: A phase 1 study evaluating AMG 232 in advanced solid tumors or multiple myeloma. Început 27.12.2012; sponsor actual Kartos Therapeutics. ClinicalTrials.gov ↗
Kartos Therapeutics, an Ipsen company. Research: navtemadlin development (studii sponsorizate, program de acces extins); pagină consultată 14.10.2026. Kartos ↗
PubChem. Navtemadlin, CID 58573469: formula moleculară, masa moleculară, denumirea IUPAC. PubChem ↗
Mascarenhas J, Jain T, Otoukesh S, Gerds AT, Lucchesi A, et al., Passamonti F. S210: An open-label, global, phase 1b/2 study adding navtemadlin to ruxolitinib in patients with primary or secondary myelofibrosis who have a suboptimal response to ruxolitinib. HemaSphere. 2023;7(Suppl):e72578ff. Rezumat EHA 2023; PMC10428378. PMC ↗ · DOI 10.1097/01.HS9.0000967752.72578.ff
Clevenger T, Cheung J, Krantz F, Gulrajani M, Nguyen C, Luarca M, Krejsa C, Rothbaum WP, Covey T. P991: Adding navtemadlin to ruxolitinib potentiates apoptosis in myeloblasts from patients with myelofibrosis. HemaSphere. 2023;7(Suppl):e281417f. Rezumat EHA 2023; PMC10431452. PMC ↗ · DOI 10.1097/01.HS9.0000970868.28141.7f
U.S. Food and Drug Administration. Orphan Drug Designations and Approvals: navtemadlin (înregistrat prin denumirea chimică), treatment of myelofibrosis. Desemnare 13.05.2020; statut: Designated, Not FDA Approved for Orphan Indication; sponsor Kartos Therapeutics. Consultat 18.10.2026. FDA ↗
U.S. Food and Drug Administration. Orphan Drug Designations and Approvals: navtemadlin, treatment of Merkel cell carcinoma. Desemnare 08.04.2020; statut: Designated, Not FDA Approved for Orphan Indication. Consultat 18.10.2026. FDA ↗
U.S. Food and Drug Administration. openFDA, Drugs@FDA: căutarea substanței active NAVTEMADLIN, 18.10.2026, fără rezultat (niciun medicament autorizat în SUA). openFDA ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03787602: A phase 1b/2, open-label study evaluating the safety and efficacy of KRT-232 in patients with p53 wild-type Merkel cell carcinoma who have failed anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy, or in combination with avelumab in treatment-naïve patients. Sponsor Kartos Therapeutics; ultima actualizare 02.03.2023, statut necunoscut, fără rezultate. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03669965: A two-part, randomized, open-label, multicenter, phase 2a/2b study of the efficacy, safety, and pharmacokinetics of KRT-232 compared to ruxolitinib in patients with phlebotomy-dependent polycythemia vera. Sponsor Kartos Therapeutics; ultima actualizare 31.07.2020, fără rezultate. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT04190550: A phase 1b study with expansion cohort of escalating doses of KRT-232 (AMG 232) in combination with standard induction chemotherapy (cytarabine and idarubicin) in newly diagnosed acute myelogenous leukemia. Sponsor National Cancer Institute; ultima actualizare 11.06.2026, activ, fără recrutare, fără rezultate. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03041688: A phase 1B study of KRT-232 (AMG-232) in combination with decitabine and venetoclax in acute myeloid leukemia. Sponsor National Cancer Institute; ultima actualizare 11.06.2026, activ, fără recrutare, fără rezultate. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT02110355: A phase 1b/2a study evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy of AMG 232 combined with trametinib and dabrafenib or trametinib in adult subjects with metastatic cutaneous melanoma. Sponsor Kartos Therapeutics; ultima actualizare 26.03.2021. ClinicalTrials.gov ↗
ClinicalTrials.gov. NCT03107780: Phase 0/I study of AMG 232 (KRT 232) concentrations in brain tissue in patients with recurrent glioblastoma and of AMG 232 (KRT 232) in combination with radiation in patients with newly diagnosed glioblastoma and unmethylated MGMT promoters. Sponsor National Cancer Institute; ultima actualizare 13.11.2025. ClinicalTrials.gov ↗