Sari la conținut
Cerere de programareProgramare
← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

ribociclib

Cunoscut și ca: Kisqali, LEE011

Clasa: inhibitor al kinazelor dependente de ciclină 4 și 6Ținta: kinazele CDK4 și CDK6. Ciclinele D le activează. Ele fosforilează proteina Rb și reglează ciclul celular. Ribociclib le inhibă selectiv
Cuprins
  1. Pe scurt
  2. De reținut
  3. Cum acționează
  4. Siguranța
  5. Autorizări
  6. Etapele dezvoltării
  7. Studii publicate
  8. Administrare și farmacologie
  9. Ce nu am putut verifica
  10. Termeni explicați
  11. Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Ribociclib (Kisqali, LEE011) este o moleculă mică administrată oral, o dată pe zi 2,4. Face parte din clasa 1,4.
Ribociclib inhibă selectiv kinazele CDK4 și CDK6 2. Astfel încetinește creșterea celulelor de cancer mamar cu pozitivi 1. Se dă numai împreună cu 1,2.
Ribociclib este autorizat în SUA și în UE în cancerul mamar HR-pozitiv, HER2-negativ 2,4:
  • incipient, cu risc crescut de recidivă, ca tratament , cu un 2,4;
  • avansat local sau metastatic, cu un inhibitor de aromatază sau cu fulvestrant 2,4.
În România, ribociclib are protocol CNAS (cod L01XE42) pentru ambele situații 17. Detaliile stau în „De reținut”.
Clasa terapeuticăinhibitor al kinazelor dependente de ciclină 4 și 6 (inhibitor CDK4/6), moleculă mică administrată oral. Cod ATC L01EF02
Țintakinazele CDK4 și CDK6. Ciclinele D le activează. Ele fosforilează proteina Rb și reglează ciclul celular. Ribociclib le inhibă selectiv
Dezvoltat deNovartis, deținătorul autorizațiilor. În SUA, autorizația aparține Novartis Pharmaceuticals Corporation 4. În UE, deținătorul este Novartis Europharm Limited 1. Molecula a fost descoperită de Novartis Institutes for BioMedical Research, în colaborare cu Astex Pharmaceuticals 18. Novartis sponsorizează studiile clinice din fișă 33,34,35,36,37,38,39

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

  • Situația în România: protocolul CNAS pentru ribociclib (poziția 181, cod L01XE42) acoperă cancerul mamar HR-pozitiv, HER2-negativ în trei situații 17:
    • incipient, cu risc crescut de recidivă, ca tratament , cu un . Se completează formularul specific L01XE42.1 17;
    • avansat local sau metastatic, la femei în postmenopauză, ca inițială, fără simptomatică. Formularul specific L01XE42 numește letrozolul, iar protocolul spune inhibitor de aromatază 17;
    • avansat local, recidivat sau metastatic, la femei, cu un inhibitor de aromatază sau cu fulvestrant, ca hormonoterapie inițială sau după hormonoterapie anterioară. Se completează formularul specific L01XE42 17.
  • Criteriile din protocolul CNAS 17:
    • vârsta peste 18 ani 17;
    • 0–1 în boala incipientă și ECOG 0–2 în boala avansată 17;
    • sub 450 ms înainte de începerea tratamentului 17;
    • în boala incipientă, femeile în premenopauză și bărbații primesc și goserelin. În boala avansată, femeile în pre- sau perimenopauză fără ablație ori sunt excluse 17;
    • dozele și durata sunt cele autorizate, descrise la „Farmacologie” 17.
  • Monitorizarea din rezumatul caracteristicilor produsului 2,17:
    • hemograma: înainte de tratament, la 2 săptămâni în primele 2 cicluri, la începutul următoarelor 4 cicluri, apoi după indicația clinică 2. Protocolul CNAS cere hemograma la începutul fiecărui ciclu și în ziua 14 din primele 2 cicluri 17;
    • testele hepatice: același ritm ca pentru hemogramă 2;
    • ECG: înainte de tratament, în jurul zilei 14 din primul ciclu, apoi conform indicațiilor clinice 2,17;
    • electroliții (potasiu, calciu, fosfor, magneziu): înainte de tratament și la începutul primelor 6 cicluri 2.
  • Interacțiunile cu efect practic 2,17:
    • se evită. Dacă sunt necesari, doza de ribociclib scade 2;
    • inductorii puternici de se evită, inclusiv sunătoarea. Protocolul CNAS nu permite folosirea concomitentă cu sunătoare 2,17;
    • medicamentele care prelungesc se evită, de exemplu antiaritmicele 2;
    • tamoxifenul nu se recomandă împreună cu ribociclib 2,4;
    • ribociclib crește expunerea la substraturile CYP3A4, de exemplu la midazolam 2.
  • Criza viscerală cere o judecată clinică 2,17. În RIGHT Choice, timpul median până la răspuns a fost mai lung cu ribociclib plus inhibitor de aromatază decât cu chimioterapia (cifrele sunt la studiu) 2,29. Rezumatul caracteristicilor produsului cere ca medicul curant să țină seama de acest fapt 2. Protocolul CNAS reia definiția din studiile de înregistrare: efuziuni masive necontrolate (pleurale, pericardice, peritoneale), limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50% 17.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: OPERA-02 · VIKTORIA-2

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

tip de moleculă
Moleculă mică sintetică, administrată ca sare de succinat. Baza liberă: formula C23H30N8O, masa moleculară 434,55 g/mol. Sarea de succinat: formula C23H30N8O·C4H6O4, masa moleculară 552,64 g/mol. Denumire chimică: 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-{[5-(piperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxamidă, ca sare de succinat (1/1). 4
legarea de țintă
Inhibitor selectiv al CDK4 și al CDK6. În teste biochimice, este 0,01 µM (4,3 ng/mL) pentru CDK4 și 0,039 µM (16,9 ng/mL) pentru CDK6. 2
formulare
Comprimate filmate de 200 mg ribociclib. Un comprimat echivalează cu 254,40 mg ribociclib succinat. În UE: blistere cu 14 sau 21 de comprimate. În SUA: cutii cu 21, 42 sau 63 de comprimate, pentru doze de 200, 400 și 600 mg pe zi. Comprimatele conțin lecitină de soia. În SUA există și un co-pack cu letrozol, Kisqali Femara Co-Pack. 2,4,10
păstrare și valabilitate
Rezumatul caracteristicilor produsului actualizat la 19.08.2026 indică o valabilitate de 2 ani. Comprimatele se păstrează în ambalajul original, ca protecție față de umiditate. Nu cer condiții speciale de temperatură. O comunicare către profesioniștii din sănătate, din 19.02.2025, cerea păstrarea la frigider și o valabilitate de 12 luni. Procedura EMA/VR/0000269890 (18.09.2025) a modificat ulterior valabilitatea și condițiile de păstrare. 2,3,14,41
solubilitate și pH gastric
Ribociclib are solubilitate mare la pH 4,5 sau mai mic și în medii biorelevante, la pH 5,0 și 6,5. Interacțiunea cu medicamentele care cresc pH-ul gastric nu a fost evaluată într-un studiu clinic. Analizele farmacocinetice nu au arătat o absorbție modificată. 2

Mecanismul, pas cu pas

ribociclibmoleculă mică orală, comprimate filmatede 200 mgsângecelulă imunăribociclibCDK4/6în nucleucelulă decancer mamarHR+/HER2–Calea pe care acționeazăciclina Dcomplexul ciclină D–CDK4/6semnal opritfosforilarea Rbfactorii E2Fprogresia ciclului celularproliferareEfectul asupra celulei / țesutuluiRb nefosforilată (preclinic)oprire în faza G1 (preclinic)proliferare redusă (preclinic)senescență (preclinic)12347La pacient: Ribociclib încetineștecreșterea celulelor de cancer mamarcu receptori hormonali pozitivi. Se dănumai împreună cu hormonoterapie.În boala incipientă, scopul estereducerea riscului de recidivă. Înboala avansată, scopul esteprelungirea timpului până la progresie.56

ribociclib (medicamentul descris) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

  1. Ribociclib se ia pe cale orală, o dată pe zi 2. Concentrația plasmatică maximă apare după 1–4 ore 2.
  2. Ciclina D activează CDK4 și CDK6 prin legare 2. Ciclinele D și CDK4/CDK6 leagă mediul extracelular de mecanismul de bază al ciclului celular 32.
  3. Complexul –CDK4/6 2. Prin fosforilarea Rb, complexul reglează progresia ciclului celular 2.
  4. Ribociclib inhibă selectiv CDK4 și CDK6 2. În teste biochimice, IC50 a fost 0,01 µM pentru CDK4 și 0,039 µM pentru CDK6 2.
  5. , ribociclib a scăzut fosforilarea Rb 2,4. Rb nefosforilată reține E2F și oprește celula în 18. Proliferarea celulară a scăzut 2,4.
  6. Preclinic, celulele au căpătat un fenotip de 2. Ribociclib a fost mai eficace în liniile celulare de cancer mamar ER+ decât în cele ER– 2. Rb intactă a fost necesară 2.
  7. La pacienți, ribociclib poate avea efect imunomodulator 2. Scade și nivelul relativ al limfocitelor T + 2.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Schema tratamentului: ribociclib, inhibitor de aromatază, fulvestrant; numerele corespund listeivas de sângecelulă tumoralăaromatazaCDK4/6ribociclibfulvestrant2132inhibitor dearomatază

Medicamentele din schemă

  1. Ribociclib inhibă CDK4 și CDK6 în celula tumorală: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus 2. Se dă numai împreună cu 1,2.
  2. (letrozol, anastrozol) scad nivelul de estrogeni 1. Ei sunt partenerul hormonal al ribociclib în boala incipientă și în cea avansată 2. Se iau zilnic, continuu, în tot ciclul de 28 de zile 2. În NATALEE, femeile în premenopauză și bărbații au primit și goserelin 25. În MONALEESA-7, toate pacientele au primit goserelin 21.
  3. Fulvestrant blochează 1. Se dă intramuscular, în zilele 1, 15 și 29, apoi lunar, împreună cu ribociclib 2. A fost partenerul hormonal din MONALEESA-3 23,24.

Ținta și dovezile preclinice

Cancerul mamar HR-pozitiv reprezintă aproximativ 60–65% dintre cazurile noi 15. Aceste tumori beneficiază de 15. Rezistența la hormonoterapie rămâne totuși o problemă clinică 15. Cancerul mamar cu pozitiv pare dependent de interacțiunea CDK4––Rb 15. Această interacțiune este adesea dereglată în cancerul mamar 15. Ea poate deveni astfel o țintă pentru terapiile țintite 15.
In vivo, ribociclib singur a redus volumul tumorilor într-un model de de șobolan, cu celule tumorale umane 4. Reducerea a corelat cu inhibarea Rb 2,4.
Pe xenogrefe de la paciente cu cancer mamar ER+, ribociclib plus un antiestrogen (letrozol) a inhibat creșterea tumorală mai mult decât fiecare substanță singură 2,4. Regresia tumorală a fost susținută, iar recreșterea a întârziat după oprirea dozării 2. Cu fulvestrant, într-un model de xenogrefă ZR751 la șoareci imunodeficienți, inhibiția creșterii a fost completă 2.

Profilul de siguranță cunoscut

cancer mamar incipient: profilul general, cancer mamar avansat: profilul general, monaleesa-2: ribociclib 600 mg plus letrozol și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

NATALEE, ribociclib 400 mg + inhibitor de aromatază nesteroidian (2 526 de pacienți, prospectul FDA)4

  • Neutrofile scăzute (analize de laborator)94% · grad 3–4: 45% · inhibitor de aromatază singur: 35% și 1,7%
  • Leucocite scăzute (analize de laborator)95% · grad 3–4: 27% · inhibitor de aromatază singur: 45% și 0,6%
  • ALT crescut45% · grad 3–4: 8% · inhibitor de aromatază singur: 35% și 1,0%
  • AST crescut44% · grad 3–4: 5% · inhibitor de aromatază singur: 33% și 1,0%
  • Infecții37% · grad 3–4: 2,0% · inhibitor de aromatază singur: 27% și 0,9%
  • Greață23% · grad 3–4: 0,2% · inhibitor de aromatază singur: 8% și 0,1%
  • Cefalee23% · grad 3–4: 0,4% · inhibitor de aromatază singur: 17% și 0,2%
  • Oboseală22% · grad 3–4: 0,8% · inhibitor de aromatază singur: 13% și 0,2%

MONALEESA-2, ribociclib 600 mg + letrozol (334 de paciente, prospectul FDA)4

  • Neutrofile scăzute (analize de laborator)93% · grad 3–4: 60% · placebo + letrozol: 24% și 1,2%
  • Leucocite scăzute (analize de laborator)93% · grad 3–4: 34% · placebo + letrozol: 29% și 1,5%
  • ALT crescut46% · grad 3–4: 10% · placebo + letrozol: 36% și 1,2%
  • AST crescut44% · grad 3–4: 7% · placebo + letrozol: 32% și 1,5%
  • Greață52% · grad 3–4: 2,4% · placebo + letrozol: 29% și 0,6%
  • Oboseală37% · grad 3–4: 2,4% · placebo + letrozol: 30% și 0,9%
  • Diaree35% · grad 3–4: 1,2% · placebo + letrozol: 22% și 0,9%
  • Alopecie33% · grad 3–4: 0% · placebo + letrozol: 16% și 0%
  • Vărsături29% · grad 3–4: 3,6% · placebo + letrozol: 16% și 0,9%

MONALEESA-7, ribociclib 600 mg + inhibitor de aromatază nesteroidian + goserelin (248 de paciente, prospectul FDA)4

  • Neutrofile scăzute (analize de laborator)92% · grad 3–4: 63% · placebo: 27% și 2,4%
  • Leucocite scăzute (analize de laborator)93% · grad 3–4: 36% · placebo: 30% și 0,8%
  • Hemoglobină scăzută (analize de laborator)84% · grad 3–4: 2,4% · placebo: 51% și 0,4%
  • Infecții36% · grad 3–4: 1,6% · placebo: 24% și 0,4%
  • Artralgie34% · grad 3–4: 0,8% · placebo: 29% și 1,2%
  • Greață32% · grad 3–4: 0% · placebo: 20% și 0%
  • Alopecie21% · grad 3–4: 0% · placebo: 13% și 0%

MONALEESA-3, ribociclib 600 mg + fulvestrant (483 de paciente, prospectul FDA)4

  • Leucocite scăzute (analize de laborator)95% · grad 3–4: 26% · placebo + fulvestrant: 26% și 0,4%
  • Neutrofile scăzute (analize de laborator)92% · grad 3–4: 53% · placebo + fulvestrant: 21% și 0,8%
  • Creatinină crescută65% · grad 3–4: 1% · placebo + fulvestrant: 33% și 0,4%
  • AST crescut50% · grad 3–4: 7% · placebo + fulvestrant: 43% și 2,9%
  • ALT crescut44% · grad 3–4: 11% · placebo + fulvestrant: 37% și 1,7%
  • Greață45% · grad 3–4: 1,4% · placebo + fulvestrant: 28% și 0,8%
  • Infecții42% · grad 3–4: 4,6% · placebo + fulvestrant: 30% și 1,7%
  • Diaree29% · grad 3–4: 0,6% · placebo + fulvestrant: 20% și 0,8%

Evenimente hepatobiliare (rezumatul caracteristicilor produsului)2

  • Cancer incipient (NATALEE)26,4% · grad 3–4: 8,6% · inhibitor de aromatază singur: 11,2% și 1,7%
  • Cancer avansat (MONALEESA-2, -3 și -7)27,3% · grad 3–4: 13,2% · placebo + hormonoterapie: 19,6% și 6,1%

Evenimente de prelungire a intervalului QT (rezumatul caracteristicilor produsului)2

  • Cancer incipient (NATALEE)5,3% · inhibitor de aromatază singur: 1,4%
  • Cancer avansat (MONALEESA-2, -3 și -7)9,3% · placebo + hormonoterapie: 3,5%

Boală pulmonară interstițială sau pneumonită (prospectul FDA)4

  • Cancer incipient (NATALEE, 400 mg)1,5% · toate de grad 1–2
  • Cancer avansat (MONALEESA-2, -3 și -7, 600 mg)1,6% · grad 3–4: 0,4% · un caz fatal (0,1%)

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Cancer mamar incipient: profilul general (NATALEE, 2 526 de pacienți cu ribociclib 400 mg)
  • Expunerea mediană la ribociclib a fost 33 de luni.
  • Reacțiile adverse grave au apărut la 14%. Cele mai frecvente au fost COVID-19 (1,1%), pneumonia (0,8%) și embolia pulmonară (0,6%).
  • Reacțiile adverse fatale au apărut la 0,6%. Mai frecvente au fost COVID-19 (0,2%) și embolia pulmonară (0,1%).
  • Întreruperea definitivă din cauza unei reacții adverse: 20%. Creșterea ALT sau AST a dus la întreruperea definitivă la 8% dintre pacienți.
  • Întreruperea temporară a dozei: 73%. Cauzele principale: sau scăderea (43%), creșterea ALT sau AST (11%), COVID-19 (10%) și (5%).
  • Reducerea dozei: 23%. Cauzele principale: neutropenia sau scăderea neutrofilelor (14%) și funcția hepatică anormală (2,3%).
  • Criteriul: frecvență de cel puțin 20% și cu cel puțin 2% peste brațul de control. Reacțiile care îl îndeplinesc: neutropenia, infecțiile, greața, cefaleea, oboseala, și testele hepatice anormale.
  • Reacțiile de grad 3 sau 4, la cel puțin 2% și peste control: neutropenia, testele hepatice anormale și leucopenia.
  • Valori de laborator, orice grad (grad 3–4): neutrofile scăzute 94% (45%), leucocite scăzute 95% (27%), ALT crescut 45% (8%), AST crescut 44% (5%).
  • Reacții adverse, orice grad (grad 3–4): infecții 37% (2,0%), greață 23% (0,2%), cefalee 23% (0,4%), oboseală 22% (0,8%).4,2
Cancer mamar avansat: profilul general (MONALEESA-2, -3 și -7, 1 065 de pacienți cu ribociclib 600 mg)
  • Datele cumulate includ, din MONALEESA-7, numai subgrupul cu nesteroidian.
  • Reducerea dozei din cauza evenimentelor adverse, indiferent de cauză: 39,5% dintre pacienți. Întreruperea definitivă: 8,7%.
  • Criteriul pentru cele mai frecvente reacții: frecvență de cel puțin 20% și mai mare decât cu .
  • Reacțiile care îl îndeplinesc includ neutropenia, infecțiile, greața, oboseala, diareea, leucopenia, vărsăturile și cefaleea. Lista continuă cu constipația, , tusea, erupția cutanată, durerile de spate, anemia și testele hepatice anormale.
  • Criteriul pentru reacțiile de grad 3 sau 4: frecvență peste 2% și mai mare decât cu placebo.
  • Reacțiile care îl îndeplinesc: neutropenia, leucopenia, testele hepatice anormale, , infecțiile, durerile de spate, anemia, oboseala, hipofosfatemia și vărsăturile.2
MONALEESA-2: ribociclib 600 mg plus letrozol (334 de paciente)
  • Reacțiile adverse grave au apărut la 21%. Reacțiile fatale au apărut la 1,8%.
  • Întreruperea definitivă a ambelor medicamente: 7%. Întreruperea temporară a dozei: 71%. Reducerea dozei de ribociclib: 45%.
  • Valori de laborator, orice grad (grad 3–4): leucocite scăzute 93% (34%), neutrofile scăzute 93% (60%), ALT crescut 46% (10%), AST crescut 44% (7%).
  • Reacții adverse, orice grad (grad 3–4): greață 52% (2,4%), oboseală 37% (2,4%), diaree 35% (1,2%), alopecie 33% (0%), vărsături 29% (3,6%).4
MONALEESA-7: ribociclib 600 mg plus inhibitor de aromatază nesteroidian plus goserelin (248 de paciente)
  • Reacțiile adverse grave au apărut la 17%.
  • Întreruperea definitivă a ambelor medicamente: 3%. Întreruperea temporară a dozei: 73%. Reducerea dozei de ribociclib: 33%.
  • Valori de laborator, orice grad (grad 3–4): leucocite scăzute 93% (36%), neutrofile scăzute 92% (63%), hemoglobină scăzută 84% (2,4%).
  • Reacții adverse, orice grad (grad 3–4): infecții 36% (1,6%), artralgie 34% (0,8%), greață 32% (0%), alopecie 21% (0%).4
MONALEESA-3: ribociclib 600 mg plus fulvestrant (483 de paciente)
  • Reacțiile adverse grave au apărut la 29%. Reacțiile fatale au apărut la 1,2%.
  • Întreruperea definitivă a ambelor medicamente: 8%. Întreruperea temporară a dozei: 72%. Reducerea dozei de ribociclib: 32%.
  • Valori de laborator, orice grad (grad 3–4): leucocite scăzute 95% (26%), neutrofile scăzute 92% (53%), creatinină crescută 65% (1%).
  • , orice grad (grad 3–4): AST crescut 50% (7%), ALT crescut 44% (11%).
  • Reacții adverse, orice grad (grad 3–4): greață 45% (1,4%), infecții 42% (4,6%), diaree 29% (0,6%).4
Neutropenie
  • Neutropenia depinde de concentrație. În cancerul incipient, a fost reacția adversă cea mai frecventă (62,5%).
  • În cancerul incipient, scăderea neutrofilelor de grad 3 sau 4 (analize de laborator) a apărut la 45,1%. a apărut la 0,3%.
  • În cancerul incipient, întreruperea definitivă din cauza neutropeniei a fost 1,1%. Mediana până la neutropenia de grad 2 sau mai mare a fost 18 zile. Rezolvarea gradului 3 sau mai mare a durat 10 zile.
  • În cancerul avansat, neutropenia a apărut la 75,4%, iar scăderea neutrofilelor de grad 3 sau 4 la 62,0%.
  • În cancerul avansat, neutropenia febrilă a apărut la aproximativ 1,7%. Întreruperea definitivă din cauza neutropeniei a fost 0,8%.
  • În cancerul avansat, mediana până la neutropenia de grad 2–4 a fost 17 zile. Rezolvarea gradului 3 sau mai mare a durat 12 zile.
  • Rezumatul caracteristicilor produsului cere ca pacienții să raporteze imediat orice febră.2,4
Toxicitate hepatobiliară
  • Cancer incipient: evenimentele hepatobiliare au apărut la 26,4%, față de 11,2% cu inhibitorul de aromatază singur. Cele de grad 3–4: 8,6%, față de 1,7%.
  • Cancer incipient: 8 pacienți au avut creșteri simultane ale ALT sau AST peste 3 ori și ale bilirubinei totale peste 2 ori. La 6 dintre ei, valorile au revenit la normal în 65–303 de zile după oprirea ribociclib.
  • Cancer incipient: 80,9% dintre evenimentele de grad 3 sau 4 ale ALT sau AST au apărut în primele 6 luni. Debutul median a fost la 2,8 luni, iar rezolvarea la 0,7 luni.
  • Cancer incipient: leziunea hepatică indusă de medicament a apărut la 9 pacienți (0,4%), dintre care 5 de grad 3 sau mai mare (prospectul FDA).
  • Cancer avansat: evenimentele hepatobiliare au apărut la 27,3%, față de 19,6% cu placebo. Cele de grad 3–4: 13,2%, față de 6,1%.
  • Cancer avansat: creșterea ALT de grad 3 sau 4 a apărut la 11,2%, față de 1,7%. Creșterea AST: 7,8%, față de 2,1%.
  • Cancer avansat: debutul median al creșterii de grad 3 sau 4 a fost la 92 de zile. Rezolvarea a durat 21 de zile.
  • După o concluzie a PRAC din 16.10.2025, hepatita autoimună figurează în informațiile despre produs din UE.2,4,14
Prelungirea intervalului QT
  • Cancer incipient: evenimentele de prelungire QT au apărut la 5,3%, față de 1,4% cu inhibitorul de aromatază singur. Principalul eveniment a fost prelungirea QT pe ECG (4,3%).
  • Cancer incipient, după rezumatul caracteristicilor produsului: peste 480 ms a apărut la 10 pacienți (0,4%), față de 4 (0,2%). O creștere cu peste 60 ms a apărut la 19 pacienți (0,8%). QTcF peste 500 ms a apărut la 3 pacienți (0,1%).
  • Prospectul FDA dă alte cifre în cancerul incipient: QTcF peste 500 ms la 8 din 2 494 de pacienți (0,3%) și o creștere cu peste 60 ms la 50 (2%).
  • Cancer avansat: evenimentele de prelungire QT, inclusiv sincopa, au apărut la 9,3%, față de 3,5% cu placebo.
  • Cancer avansat: QTcF peste 500 ms a apărut la 15 pacienți (1,4%). O creștere cu peste 60 ms a apărut la 61 de pacienți (5,8%). Nu s-au raportat cazuri de .
  • Mediana până la QTcF peste 480 ms a fost 15 zile. Modificările au fost reversibile după întreruperea sau reducerea dozei.
  • Cu tamoxifen, o creștere a QTcF cu peste 60 ms a apărut la 14 din 87 de paciente (16,1%). Cu un inhibitor de aromatază nesteroidian, a apărut la 18 din 245 (7,3%).
  • În MONALEESA-2, o pacientă cu ribociclib plus letrozol a avut o moarte subită, cu de grad 3 și prelungire QT de grad 2.2,4
Boală pulmonară interstițială și pneumonită
  • Cancer incipient: sau a apărut la 1,5%, de grad 1–2.
  • Cancer avansat: a apărut la 1,6%. Gradul 3–4: 0,4%. Un caz a fost fatal (0,1%).
  • După autorizare au apărut și cazuri, unele fatale (prospectul FDA).
  • Prospectul cere urmărirea simptomelor pulmonare: hipoxie, tuse, dispnee.2,4
Reacții cutanate severe
  • Prospectul FDA descrie sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică și DRESS (reacție medicamentoasă cu și simptome sistemice).
  • Cazurile provin din raportări de după autorizare. Frecvența nu se poate estima.
  • În tabelul pentru cancerul avansat, rezumatul caracteristicilor produsului listează necroliza epidermică toxică cu frecvență necunoscută și eritemul polimorf ca reacție rară.
  • Prospectul FDA recomandă consultul dermatologic precoce.2,4
Alte precauții
  • Creatinina serică poate crește. Ribociclib inhibă transportorii renali OCT2 și MATE1, care secretă creatinina în tubul proximal. La o creștere, rezumatul caracteristicilor produsului cere evaluarea funcției renale.
  • În UE, ribociclib este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă, la arahide sau la soia. Prospectul FDA nu listează contraindicații.
  • La animale, ribociclib a produs fetotoxicitate și teratogenitate. Femeile aflate la vârsta fertilă folosesc contracepție eficientă în timpul tratamentului și cel puțin 21 de zile după ultima doză.
  • Pacientele nu alăptează cel puțin 21 de zile după ultima doză.
  • Pe baza studiilor la animale, ribociclib poate afecta fertilitatea la bărbații aflați la vârsta fertilă.2,4

Autorizări de punere pe piață

4 decizii ale agențiilor, 2017–2024.
AgențiaDataIndicația
FDA (SUA)13.03.2017Adulți cu cancer mamar avansat sau metastatic, HR-pozitiv, HER2-negativ, în asociere cu un , ca inițială, sau cu fulvestrant, ca hormonoterapie inițială sau după progresia sub hormonoterapie.4,5,6,7
FDA (SUA)17.09.2024În asociere cu un inhibitor de aromatază, tratament la adulți cu cancer mamar incipient stadiul II și III, HR-pozitiv, HER2-negativ, cu risc crescut de recidivă.4,5,10
Comisia Europeană (EMA)22.08.2017Kisqali este indicat pentru tratamentul femeilor cu cancer mamar avansat local sau metastatic, cu (RH) pozitivi și HER2 negativ, în asociere cu un inhibitor de aromatază sau cu fulvestrant, ca terapie hormonală inițială sau la femei cărora li s-a administrat terapie hormonală anterioară. La femeile în premenopauză sau perimenopauză, terapia hormonală trebuie asociată cu un .1,3,11
Comisia Europeană (EMA)25.11.2024Kisqali în asociere cu un inhibitor de aromatază este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu cancer mamar în stadiu incipient, cu RH pozitivi și HER2 negativ, cu risc crescut de recurență (criteriile de selecție: , punctul 5.1). La femeile în pre- sau perimenopauză, sau la bărbați, inhibitorul de aromatază trebuie asociat cu un agonist LHRH.1,3,11,13

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

27 de etape, 2010–2026.
  1. 2010
    1. 12.2010Începe faza 1 cu LEE011 (NCT01237236), un studiu de escaladare a dozei la pacienți cu tumori solide avansate sau limfoame.33
  2. 2013
    1. 12.2013Începe MONALEESA-2 (NCT01958021), faza 3: ribociclib plus letrozol în prima linie a cancerului mamar avansat, la femei în postmenopauză.34
  3. 2014
    1. 11.2014Începe MONALEESA-7 (NCT02278120), faza 3, la femei în premenopauză cu cancer mamar avansat.35
  4. 2015
    1. 06.2015Începe MONALEESA-3 (NCT02422615), faza 3: ribociclib plus fulvestrant în cancerul mamar avansat.36
  5. 2016
    1. 08.2016Sunt publicate rezultatele fazei 1 la 132 de pacienți. Doza recomandată pentru extindere a fost 600 mg pe zi, 3 săptămâni din 4.18
    2. 08.2016Novartis depune la FDA cererea de aprobare pentru Kisqali (29.08.2016).6
    3. 10.2016Este publicat MONALEESA-2 în The New England Journal of Medicine: a fost semnificativ mai lungă decât cu letrozol singur.19
  6. 2017
    1. FDA03.2017FDA aprobă (13.03.2017) ribociclib cu un , ca inițială, la femei în postmenopauză cu cancer mamar HR-pozitiv, HER2-negativ avansat sau metastatic.5,6
    2. 06.2017 adoptă un aviz pozitiv (22.06.2017) pentru Kisqali, cu un inhibitor de aromatază, la femei în postmenopauză cu cancer mamar local avansat sau metastatic.12
    3. UE08.2017Comisia Europeană autorizează Kisqali (22.08.2017) pentru aceeași indicație.1,11
  7. 2018
    1. FDA07.2018FDA aprobă (18.07.2018) extinderea indicației: ribociclib cu un inhibitor de aromatază, la femei în pre-, peri- sau postmenopauză, și cu fulvestrant, la femei în postmenopauză.7
    2. UE12.2018Comisia Europeană extinde indicația (17.12.2018): asocierea cu fulvestrant și femeile în pre- sau perimenopauză, cu un . CHMP adoptase avizul la 15.11.2018.11,16
    3. 12.2018Începe NATALEE (NCT03701334), faza 3: ribociclib ca tratament în cancerul mamar incipient.37
  8. 2019
    1. 02.2019Începe RIGHT Choice (NCT03839823), faza 2, la femei în pre- sau perimenopauză cu cancer mamar avansat cu evoluție clinic agresivă.38
    2. 06.2019Este publicată analiza supraviețuirii globale din MONALEESA-7 (The New England Journal of Medicine).22
    3. 12.2019Este publicată (online) analiza supraviețuirii globale din MONALEESA-3 (The New England Journal of Medicine).24
  9. 2021
    1. FDA12.2021FDA aprobă (10.12.2021) adăugarea bărbaților la indicații, pe baza studiului COMPLEEMENT-1.5,8
  10. 2022
    1. 03.2022Este publicată analiza finală a supraviețuirii globale din MONALEESA-2 (The New England Journal of Medicine).20
  11. 2024
    1. 03.2024Este publicată a studiului NATALEE în The New England Journal of Medicine.25
    2. 05.2024Sunt publicate rezultatele finale din RIGHT Choice (Journal of Clinical Oncology).29
    3. FDA07.2024FDA aprobă (22.07.2024) o indicație extinsă pentru asocierea cu fulvestrant. Textul se referă la adulți, nu doar la femei în postmenopauză sau la bărbați.5,8,9
    4. FDA09.2024FDA aprobă (17.09.2024) ribociclib cu un inhibitor de aromatază, ca tratament adjuvant în cancerul mamar incipient stadiul II și III, cu risc crescut de recidivă.5,10
    5. 10.2024CHMP adoptă un aviz pozitiv (17.10.2024) pentru extinderea indicației la tratamentul adjuvant. În aceeași lună apare analiza finală a supraviețuirii fără boală invazivă din NATALEE (Annals of Oncology).13,26
    6. UE11.2024Comisia Europeană extinde indicația (25.11.2024) la tratamentul adjuvant al cancerului mamar incipient cu risc crescut de recidivă.11,13
  12. 2025
    1. 10.2025Este publicată urmărirea la 5 ani din NATALEE, cu o actualizare a supraviețuirii globale (ESMO Open).28
    2. 12.2025Informațiile despre produs din UE adaugă hepatita autoimună (decizie din 19.12.2025).11,14
  13. 2026
    1. 07.2026Procedura EMA/VR/0000325484 (23.07.2026) actualizează cu rezultatele finale din RIGHT Choice.14

Studii publicate

7 studii: 5 randomizate, 2 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu ribociclib decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

NATALEE

Faza 3Slamon D et al. N Engl J Med 2024;390:1080–1091; PMID 38507751Supraviețuirea fără boală invazivă, analiza finală (cut-off 21 iulie 2023)HR 0,749 (IC 95% 0,628–0,892)Supraviețuirea fără boală invazivă, analiza interimară primară (cut-off 11 ianuarie 2023)HR 0,748 (IC 95% 0,618–0,906)Supraviețuirea fără boală invazivă, urmărire la 5 aniHR 0,716 (IC 95% 0,618–0,829)Supraviețuirea globală, urmărire la 5 aniHR 0,800 (IC 95% 0,637–1,003)

ClinicalTrials.gov · NCT03701334 ↗Slamon D et al. N Engl J Med 2024;390:1080–1091; PMID 38507751 ↗Hortobagyi GN et al. Ann Oncol 2025;36:149–157 (analiza finală a iDFS); PMID 39442617 ↗Fasching PA et al. JAMA Oncol 2025;11:1364–1372 (rezultate la 4 ani); PMID 40996773 ↗Crown J et al. ESMO Open 2025;10:105858 (urmărire la 5 ani); PMID 41320342 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă ribociclib timp de 3 ani, adăugat la un nesteroidian, scade riscul de recidivă față de inhibitorul de aromatază singur, în cancerul mamar incipient HR-pozitiv, HER2-negativ stadiul II sau III.

Cum au lucrat

5 101 pacienți: femei în pre- și postmenopauză și bărbați. Boala era în stadiul anatomic IIB–III sau IIA cu ganglioni pozitivi. Stadiul IIA fără ganglioni era eligibil dacă tumora avea grad 3 sau grad 2 cu ≥ 20% ori risc genomic înalt. Peste 88% primiseră chimioterapie sau .

Studiu deschis, randomizat 1:1. Un braț a primit ribociclib 400 mg pe zi, 21 de zile din 28, timp de 3 ani. Același braț a primit letrozol sau anastrozol, cel puțin 5 ani. Celălalt braț a primit numai inhibitorul de aromatază. Femeile în premenopauză și bărbații au primit și goserelin. Evaluarea a fost făcută de investigator.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără boală invazivă (iDFS), evaluată de investigator.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără boală invazivă, analiza finală (cut-off 21 iulie 2023)90,7% la 36 de luni (IC 95% 89,3–91,8)față de 87,6% la 36 de luni (IC 95% 86,1–88,9) 0,749 ( 0,628–0,892)226 evenimente față de 283; urmărire mediană 33,3 luni
Supraviețuirea fără boală invazivă, analiza interimară primară (cut-off 11 ianuarie 2023)90,4% la 3 anifață de 87,1% la 3 aniHR 0,748 (IC 95% 0,618–0,906)p unilateral 0,0014 în RCP; articolul din New England Journal of Medicine raportează HR 0,75 (IC 95% 0,62–0,91)
Supraviețuirea fără boală invazivă, urmărire la 5 aniHR 0,716 (IC 95% 0,618–0,829)urmărire mediană 55,4 luni; diferența absolută a crescut de la 2,7 puncte procentuale la 3 ani la 4,5 puncte procentuale la 5 ani
Supraviețuirea globală, urmărire la 5 aniHR 0,800 (IC 95% 0,637–1,003)date încă imature; p unilateral nominal 0,026

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii fără boală invazivă cu ribociclib plus inhibitor de aromatază. Beneficiul a persistat după încheierea celor 3 ani de ribociclib. rămâne imatură, cu o tendință numerică în favoarea ribociclib.2,4,15,25,26,27,28,37

Siguranța

Reacții adverse grave: 14%. Reacții adverse fatale: 0,6%. Întreruperea definitivă a ribociclib din cauza unei reacții adverse: 20%, din care creșterea ALT sau AST în 8%. Reducerea dozei: 23% (prospectul FDA).

MONALEESA-2

Faza 3Hortobagyi GN et al. N Engl J Med 2016;375:1738–1748; PMID 27717303Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primară (cut-off 29 ianuarie 2016)HR 0,556 (IC 95% 0,429–0,720)Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza actualizată (cut-off 2 ianuarie 2017)HR 0,568 (IC 95% 0,457–0,704)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală (cut-off 10 iunie 2021)HR 0,765 (IC 95% 0,628–0,932)

ClinicalTrials.gov · NCT01958021 ↗Hortobagyi GN et al. N Engl J Med 2016;375:1738–1748; PMID 27717303 ↗Hortobagyi GN et al. N Engl J Med 2022;386:942–950 (supraviețuirea globală); PMID 35263519 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă ribociclib plus letrozol prelungește față de plus letrozol, în prima linie, la femei în postmenopauză cu cancer mamar avansat HR-pozitiv, HER2-negativ.

Cum au lucrat

668 de femei în postmenopauză, fără tratament anterior pentru boala avansată. Vârsta mediană a fost 62 de ani. Boala era viscerală la 58,8% dintre paciente și limitată la os la 22,0%.

Studiu randomizat 1:1, , controlat cu placebo. Pacientele au primit ribociclib 600 mg pe zi, 21 de zile din 28, sau placebo, plus letrozol 2,5 mg pe zi. Trecerea de la placebo la ribociclib nu a fost permisă.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de investigator după RECIST 1.1.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primară (cut-off 29 ianuarie 2016)nu a fost atinsă (IC 95% 19,3–neevaluabil)față de 14,7 luni (IC 95% 13,0–16,5) 0,556 ( 0,429–0,720)93 de evenimente față de 150; urmărire mediană 15,3 luni
Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza actualizată (cut-off 2 ianuarie 2017)25,3 luni (IC 95% 23,0–30,3)față de 16,0 luni (IC 95% 13,4–18,2)HR 0,568 (IC 95% 0,457–0,704)54,7% fără progresie la 24 de luni, față de 35,9%
Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală (cut-off 10 iunie 2021)63,9 luni (IC 95% 52,4–71,0)față de 51,4 luni (IC 95% 47,2–59,7)HR 0,765 (IC 95% 0,628–0,932)181 de decese față de 219; urmărire mediană 6,6 ani; p = 0,008 (bilateral)
Răspuns obiectiv, pacientele cu boală măsurabilă (analiza primară)52,7% (IC 95% 46,6–58,9)față de 37,1% (IC 95% 31,1–43,2)256 față de 245 de paciente

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie semnificativ mai lungă cu ribociclib, cu o rată mai mare de . În analiza finală raportează și un beneficiu semnificativ de : mediana a fost cu peste 12 luni mai lungă. Nu au apărut semnale noi de siguranță.2,4,19,20,34

Siguranța

Reacții adverse grave: 21%. Întreruperea definitivă a ribociclib și a letrozol: 7%. Reducerea dozei de ribociclib: 45%. Scăderea neutrofilelor de grad 3 sau 4 (analize de laborator): 60%, față de 1,2% cu placebo (prospectul FDA).

MONALEESA-3

Faza 3Slamon DJ et al. J Clin Oncol 2018;36:2465–2472; PMID 29860922Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primară (cut-off 3 noiembrie 2017)HR 0,593 (IC 95% 0,480–0,732)Supraviețuirea fără progresie (mediană), prima linie (analiză descriptivă, cut-off 3 iunie 2019)HR 0,546 (IC 95% 0,415–0,718)Supraviețuirea globală (analiza interimară 2, cut-off 3 iunie 2019)HR 0,724 (IC 95% 0,568–0,924)

ClinicalTrials.gov · NCT02422615 ↗Slamon DJ et al. J Clin Oncol 2018;36:2465–2472; PMID 29860922 ↗Slamon DJ et al. N Engl J Med 2020;382:514–524 (supraviețuirea globală); PMID 31826360 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă ribociclib plus fulvestrant prelungește față de plus fulvestrant, în prima sau a doua linie, la femei în postmenopauză cu cancer mamar avansat HR-pozitiv, HER2-negativ.

Cum au lucrat

726 de femei în postmenopauză, fără anterioară pentru boala avansată sau cu o singură linie. Vârsta mediană a fost 63 de ani. Boala era de novo metastatică la 19% dintre paciente și viscerală la 61%.

Studiu randomizat 2:1, , controlat cu placebo. Pacientele au primit ribociclib 600 mg pe zi, 21 de zile din 28, sau placebo. Toate au primit și fulvestrant 500 mg intramuscular, în zilele 1, 15 și 29, apoi lunar.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de investigator după RECIST 1.1.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primară (cut-off 3 noiembrie 2017)20,5 luni (IC 95% 18,5–23,5)față de 12,8 luni (IC 95% 10,9–16,3) 0,593 ( 0,480–0,732)p < 0,001; 361 de evenimente
Supraviețuirea fără progresie (mediană), prima linie (analiză descriptivă, cut-off 3 iunie 2019)33,6 luni (IC 95% 27,1–41,3)față de 19,2 luni (IC 95% 14,9–23,6)HR 0,546 (IC 95% 0,415–0,718)237 față de 128 de paciente; în linia a doua sau recidivă precoce: 14,6 față de 9,1 luni, HR 0,571 (IC 95% 0,443–0,737)
Supraviețuirea globală (analiza interimară 2, cut-off 3 iunie 2019)mediana nu a fost atinsăfață de 40,0 luni (IC 95% 37,0–neevaluabil)HR 0,724 (IC 95% 0,568–0,924)167 de decese față de 108; p unilateral 0,00455; supraviețuire la 42 de luni 57,8% față de 45,9%
Răspuns obiectiv, pacientele cu boală măsurabilă40,9% (IC 95% 35,9–45,8)față de 28,7% (IC 95% 22,1–35,3)379 față de 181 de paciente

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie semnificativ mai lungă cu ribociclib plus fulvestrant. Efectul a fost consistent la pacientele fără hormonoterapie anterioară pentru boala avansată și la cele cu cel mult o linie anterioară. În analiza a doua a supraviețuirii globale, raportează și un beneficiu semnificativ. Consideră asocierea o posibilă opțiune de prima sau a doua linie.2,4,23,24,36

Siguranța

Reacții adverse grave: 29%. Întreruperea definitivă a ambelor medicamente: 8%. Reducerea dozei de ribociclib: 32% (prospectul FDA). Neutropenia de grad 3: 46,6%, față de 0% cu placebo. Leucopenia de grad 3: 13,5%, față de 0% (articolul din Journal of Clinical Oncology).

MONALEESA-7

Faza 3Tripathy D et al. Lancet Oncol 2018;19:904–915; PMID 29804902Supraviețuirea fără progresie (mediană), populația totalăHR 0,553 (IC 95% 0,441–0,694)Supraviețuirea fără progresie (mediană), subgrupul cu inhibitor de aromatază nesteroidian (495 de paciente)HR 0,569 (IC 95% 0,436–0,743)Supraviețuirea globală, populația totală (cut-off 30 noiembrie 2018)HR 0,712 (IC 95% 0,535–0,948)

ClinicalTrials.gov · NCT02278120 ↗Tripathy D et al. Lancet Oncol 2018;19:904–915; PMID 29804902 ↗Im SA et al. N Engl J Med 2019;381:307–316 (supraviețuirea globală); PMID 31166679 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă ribociclib adăugat la plus goserelin prelungește , în prima linie, la femei în pre- sau perimenopauză cu cancer mamar avansat HR-pozitiv, HER2-negativ.

Cum au lucrat

672 de femei în pre- sau perimenopauză, cu vârsta mediană de 44 de ani, fără hormonoterapie anterioară pentru boala avansată. Dintre ele, 495 au primit un nesteroidian, iar restul tamoxifen. Boala era de novo metastatică la 40,2% și viscerală la 56,7%.

Studiu randomizat 1:1, , controlat cu . Pacientele au primit ribociclib 600 mg pe zi, 21 de zile din 28, sau placebo. Hormonoterapia a fost letrozol sau anastrozol, ori tamoxifen, plus goserelin 3,6 mg la 28 de zile.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată de investigator după RECIST 1.1.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), populația totală23,8 luni (IC 95% 19,2–neevaluabil)față de 13,0 luni (IC 95% 11,0–16,4) 0,553 ( 0,441–0,694)131 de evenimente față de 187; p unilateral 9,83×10⁻⁸
Supraviețuirea fără progresie (mediană), subgrupul cu inhibitor de aromatază nesteroidian (495 de paciente)27,5 luni (IC 95% 19,1–neevaluabil)față de 13,8 luni (IC 95% 12,6–17,4)HR 0,569 (IC 95% 0,436–0,743)248 față de 247 de paciente
Supraviețuirea globală, populația totală (cut-off 30 noiembrie 2018)mediana nu a fost atinsăfață de 40,9 luni (IC 95% 37,8–neevaluabil)HR 0,712 (IC 95% 0,535–0,948)83 de decese față de 109; p unilateral 0,00973; subgrupul cu inhibitor de aromatază: HR 0,699 (IC 95% 0,501–0,976)
Răspuns obiectiv, subgrupul cu inhibitor de aromatază, boală măsurabilă50,5% (IC 95% 43,4–57,6)față de 36,2% (IC 95% 29,5–42,9)192 față de 199 de paciente

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie semnificativ mai lungă cu ribociclib plus hormonoterapie. În a supraviețuirii globale, raportează și un beneficiu semnificativ, consistent în subgrupul cu inhibitor de aromatază. Nu au apărut probleme noi de toxicitate.2,4,21,22,35

Siguranța

Neutropenia de grad 3 sau 4: 61%, față de 4% cu placebo. Leucopenia de grad 3 sau 4: 14%, față de 1%. Reacții adverse grave: 18%, față de 12%. Întreruperea din cauza reacțiilor adverse: 4%, față de 3%. Nu au existat decese legate de tratament (articolul din The Lancet Oncology). Pe baza acestui studiu, RCP nu recomandă asocierea cu tamoxifen, din cauza prelungirii intervalului QT (detalii la „Siguranță”).

RIGHT Choice

Faza 2Lu YS et al. J Clin Oncol 2024;42:2812–2821 (rezultate finale); PMID 38771995Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza finală (cut-off 10 mai 2023)HR 0,61 (IC 95% 0,43–0,87)Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primară (cut-off 12 aprilie 2022)HR 0,536 (IC 95% 0,363–0,793)Supraviețuirea globalăHR 0,92 (IC 95% 0,56–1,52)

ClinicalTrials.gov · NCT03839823 ↗Lu YS et al. J Clin Oncol 2024;42:2812–2821 (rezultate finale); PMID 38771995 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă ribociclib plus și goserelin prelungește față de chimioterapia combinată, în prima linie, la femei în pre- sau perimenopauză cu cancer mamar avansat HR-pozitiv, HER2-negativ cu evoluție clinic agresivă.

Cum au lucrat

222 de paciente. Dintre ele, 150 (67,6%) aveau metastaze viscerale simptomatice, 41 (18,5%) progresie rapidă și 31 (14,0%) boală nonviscerală simptomatică. Investigatorii au apreciat la 106 paciente (47,7%).

Studiu deschis, randomizat 1:1. Un braț a primit ribociclib 600 mg pe zi, 21 de zile din 28, plus letrozol sau anastrozol și goserelin. Celălalt braț a primit chimioterapie combinată la alegerea investigatorului: docetaxel cu capecitabină, paclitaxel cu gemcitabină sau capecitabină cu vinorelbină.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, evaluată local.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza finală (cut-off 10 mai 2023)21,8 luni (IC 95% 17,4–26,7)față de 12,8 luni (IC 95% 10,1–18,4) 0,61 ( 0,43–0,87)p unilateral 0,003; 132 de evenimente; urmărire mediană 37,0 luni
Supraviețuirea fără progresie (mediană), analiza primară (cut-off 12 aprilie 2022)24,0 lunifață de 12,3 luniHR 0,536 (IC 95% 0,363–0,793)p unilateral 0,000727; cifrele din RCP
Răspuns obiectiv neconfirmat, analiza finală66,1%față de 61,8%timpul median până la răspuns: 4,9 luni cu ribociclib, față de 3,2 luni cu chimioterapia (HR 0,76; IC 95% 0,55–1,06)
Supraviețuirea globalăHR 0,92 (IC 95% 0,56–1,52)date imature: 34 de decese (30,4%) față de 29 (26,4%)

Ce le-a ieșit

Autorii raportează o supraviețuire fără progresie semnificativ mai lungă cu ribociclib plus hormonoterapie decât cu chimioterapia combinată, cu rate similare de răspuns. Raportează mai puține reacții adverse simptomatice și mai puține întreruperi din cauza reacțiilor adverse legate de tratament. Beneficiul a fost mai mic la pacientele cu criză viscerală și la cele cu boală recidivată.2,29,38

Siguranța

Reacții adverse de grad 3 sau 4, de orice cauză: 79,5% cu ribociclib, față de 73,0% cu chimioterapia. Neutropenia de grad 3 sau 4: 59,8%, față de 36,0%. Reacțiile adverse legate de tratament au dus la întreruperea unui component la 6,3%, față de 27,0%.

Studii fără grup de control

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Fără grup de control, aceste rezultate nu arată cât adaugă medicamentul față de alt tratament.

COMPLEEMENT-1

Faza 3bDe Laurentiis M et al. Breast Cancer Res Treat 2021;189:689–699 (populația totală); PMID 34414532Răspuns obiectiv la bărbați, boală măsurabilă (32 de bărbați)46,9% (IC 95% 29,1–65,3)

ClinicalTrials.gov · NCT02941926 ↗De Laurentiis M et al. Breast Cancer Res Treat 2021;189:689–699 (populația totală); PMID 34414532 ↗Campone M et al. Breast Cancer Res Treat 2022;193:95–103 (bărbați); PMID 35212906 ↗

Ce au vrut să afle

Cât de sigur și de eficace este ribociclib plus letrozol într-o populație largă de pacienți cu cancer mamar avansat HR-pozitiv, HER2-negativ, fără anterioară pentru boala avansată, inclusiv la bărbați.

Cum au lucrat

3 246 de pacienți, cu cel mult o linie de chimioterapie pentru boala avansată. Studiul a permis metastaze cerebrale stabile și status 2. Dintre pacienți, 39 erau bărbați.

Studiu deschis, cu un singur braț. Pacienții au primit ribociclib 600 mg pe zi, 21 de zile din 28, plus letrozol 2,5 mg pe zi. Bărbații și femeile în pre- sau perimenopauză au primit și goserelin sau leuprorelină, lunar.

Criteriul principal: Siguranța și tolerabilitatea.

Rezultatele principale

Timpul până la progresie, populația totală (mediană)27,1 luni (IC 95% 25,7–neatins)urmărire mediană 25,4 luni
Răspuns obiectiv la bărbați, boală măsurabilă (32 de bărbați)46,9% (IC 95% 29,1–65,3)prospectul FDA
Durata răspunsului la bărbați (15 răspunsuri)12 din 15 (80,0%) au durat cel puțin 12 lunimediana nu a fost atinsă; prospectul FDA

Ce le-a ieșit

Autorii raportează că datele de siguranță și eficacitate din populația extinsă au fost consistente cu cele din MONALEESA-2 și MONALEESA-7. La bărbați, ei raportează un beneficiu clinic și rate de răspuns consistente cu populația totală.4,8,30,31,39

Siguranța

Reacții adverse legate de tratament: 95,2% de orice grad și 67,5% de grad 3 sau mai mare. Neutropenia de orice grad: 74,5%, iar cea de grad 3 sau mai mare 57,2%. La bărbați, reacțiile adverse legate de tratament au fost mai rare decât în populația totală.

Faza 1, escaladarea dozei (LEE011)

Faza 1Infante JR et al. Clin Cancer Res 2016;22:5696–5705; PMID 27542767Doza maximă tolerată / doza recomandată pentru extindere900 mg pe zi / 600 mg pe zi

ClinicalTrials.gov · NCT01237236 ↗Infante JR et al. Clin Cancer Res 2016;22:5696–5705; PMID 27542767 ↗

Ce au vrut să afle

Care sunt și doza recomandată pentru extindere ale ribociclib, ce siguranță, farmacocinetică și activitate preliminară are la pacienți cu tumori solide avansate sau limfoame cu funcțională.

Cum au lucrat

132 de pacienți cu tumori solide avansate sau limfoame, cu Rb funcțional. Dintre ei, 125 au primit schema de 3 săptămâni din 4, iar 7 au primit doza continuu.

Studiu deschis, cu escaladarea dozei, ghidată de un de regresie logistică cu control al supradozării.

Criteriul principal: Doza maximă tolerată, definită prin frecvența toxicităților limitante de doză.

Rezultatele principale

Doza maximă tolerată / doza recomandată pentru extindere900 mg pe zi / 600 mg pe zischema de 3 săptămâni din 4
Toxicități limitante de doză în ciclul 1 (70 de pacienți evaluabili)9 toxicitățicele mai frecvente: neutropenie (3) și trombocitopenie (2)
Prelungirea asimptomatică a QTcF9% la 600 mg pe zi; 33% la peste 600 mg pe zispecifică dozelor de 600 mg pe zi sau mai mari
Răspuns3 răspunsuri parțiale; 43 de pacienți cu boală stabilă8 pacienți au fost fără progresie peste 6 luni; timpul mediu de înjumătățire la doza recomandată: 32,6 ore

Ce le-a ieșit

Autorii raportează un profil de siguranță acceptabil, o expunere plasmatică dependentă de doză și semne preliminare de activitate clinică. Scăderea în biopsii din piele și din tumoră a fost în acord cu efectul antiproliferativ.18,33

Siguranța

Evenimentele legate de tratament, orice grad și grad 3 sau 4: neutropenie 46% și 27%, leucopenie 43% și 17%. Oboseala a apărut la 45% (grad 3 sau 4: 2%), iar greața la 42% (grad 3 sau 4: 2%).

Administrare și farmacologie

administrare, doza autorizată și schema, hormonoterapia asociată, reducerea dozei, ajustări la toxicitate: neutropenie și alte reacții, ajustări la toxicitate: ficat, ajustări la toxicitate: interval QT, plămân, piele, insuficiența renală, insuficiența hepatică, interacțiuni cu inhibitorii și inductorii CYP3A4, interacțiuni cu alte medicamente, farmacocinetică, metabolizare și eliminare, efect asupra intervalului QT.
administrare
  • Ribociclib se ia pe cale orală, o dată pe zi, cu sau fără alimente.
  • Prospectul recomandă aceeași oră în fiecare zi, de preferință dimineața.
  • Comprimatele se înghit întregi. Nu se mestecă, nu se sfărâmă și nu se împart.
  • Un comprimat rupt sau crăpat nu se ia.
  • După o vărsătură sau o doză omisă, nu se ia o doză suplimentară în ziua respectivă. Doza următoare se ia la ora obișnuită.2,4
doza autorizată și schema
  • Cancer mamar incipient: 400 mg (două comprimate de 200 mg) o dată pe zi, 21 de zile consecutive, apoi 7 zile fără tratament.
  • Ciclul are 28 de zile. Tratamentul continuă 3 ani sau până la recidivă ori toxicitate inacceptabilă.
  • Cancer mamar avansat sau metastatic: 600 mg (trei comprimate de 200 mg) o dată pe zi, în aceeași schemă de 21 de zile din 28.
  • Tratamentul continuă cât timp pacientul are beneficiu clinic sau până la toxicitate inacceptabilă.2,4
hormonoterapia asociată
  • se ia oral, o dată pe zi, continuu, în tot ciclul de 28 de zile.
  • Fulvestrant se dă intramuscular, în zilele 1, 15 și 29, apoi lunar.
  • În MONALEESA-3, doza de fulvestrant a fost 500 mg.
  • Femeile în pre- sau perimenopauză primesc și un . Rezumatul caracteristicilor produsului cere același lucru la bărbați în boala incipientă.
  • Prospectul FDA cere agonistul LHRH și la bărbați, în ambele situații.
  • Dozele partenerului hormonal sunt cele din rezumatul caracteristicilor produsului respectiv.2,4
reducerea dozei
  • Boala incipientă: doza de pornire este 400 mg pe zi. O reducere duce la 200 mg pe zi.
  • Boala avansată: doza de pornire este 600 mg pe zi. Prima reducere duce la 400 mg, a doua la 200 mg.
  • Dacă este nevoie de o doză sub 200 mg pe zi, tratamentul se oprește definitiv.2,4
ajustări la toxicitate: neutropenie și alte reacții
  • de grad 3: tratamentul se întrerupe până la revenirea la grad 2 sau mai puțin. Se reia la același nivel de doză. Dacă gradul 3 reapare, se reia cu un nivel mai jos.
  • de grad 3 sau neutropenia de grad 4: se întrerupe până la grad 2 sau mai puțin. Se reia cu un nivel de doză mai jos.
  • Alte toxicități de grad 3: se întrerupe până la grad 1 sau mai puțin, apoi se reia la același nivel. Dacă gradul 3 reapare, se reia cu un nivel mai jos.
  • Alte toxicități de grad 4: tratamentul se oprește definitiv.2,4
ajustări la toxicitate: ficat
  • Creșterea ALT sau AST de grad 2 înseamnă peste 3–5 × (LSN). Cu valori inițiale sub gradul 2, tratamentul se întrerupe până la gradul inițial.
  • Tratamentul se reia la același nivel de doză. Dacă gradul 2 reapare, se reia cu un nivel mai jos. Cu valori inițiale de grad 2, tratamentul nu se întrerupe.
  • Gradul 3 (peste 5–20 × LSN): se întrerupe până la gradul inițial, apoi se reia cu un nivel de doză mai jos.
  • Dacă gradul 3 reapare, tratamentul se oprește definitiv. Gradul 4 (peste 20 × LSN) cere oprirea definitivă.
  • ALT sau AST peste 3 × LSN, cu bilirubină totală peste 2 × LSN, fără colestază: tratamentul se oprește definitiv.2,4
ajustări la toxicitate: interval QT, plămân, piele
  • peste 500 ms: se întrerupe până la QTcF sub 481 ms, apoi se reia cu un nivel de doză mai jos. Dacă QTcF depășește din nou 500 ms, tratamentul se oprește definitiv.
  • QTcF între 481 și 500 ms: se întrerupe până la QTcF sub 481 ms. În boala incipientă se reia la aceeași doză, în boala avansată cu un nivel mai jos.
  • Dacă QTcF de cel puțin 481 ms reapare, tratamentul se întrerupe din nou, apoi se reia cu un nivel mai jos.
  • Oprirea definitivă se aplică la QTcF peste 500 ms sau la o creștere cu peste 60 ms față de valoarea inițială. Condiția este asocierea cu , tahicardia ventriculară polimorfă sau semne de aritmie gravă. Prospectul FDA adaugă sincopa.
  • sau : gradul 1 nu cere ajustare. La gradul 2 se întrerupe până la grad 1 sau mai puțin, apoi se reia cu un nivel mai jos. Prospectul FDA cere oprirea dacă gradul 2 reapare. La gradul 3 sau 4 se oprește definitiv.
  • : rezumatul caracteristicilor produsului cere oprirea imediată la semnele unei reacții cutanate severe.
  • Prospectul FDA cere întreruperea până la stabilirea cauzei. Dacă se confirmă un sindrom Stevens-Johnson, o necroliză epidermică toxică sau DRESS, tratamentul se oprește definitiv.2,4
insuficiența renală
  • Insuficiența renală ușoară sau moderată: nu se ajustează doza.
  • Insuficiența renală severă: doza de pornire este 200 mg pe zi.
  • Ribociclib nu a fost studiat la pacienți cu cancer mamar și insuficiență renală severă.
  • Expunerea estimată la 200 mg este cu aproximativ 45% mai mică decât la 600 mg, la pacienții cu cancer avansat și funcție renală normală. Eficacitatea la această doză nu a fost studiată.2,4
insuficiența hepatică
  • Boala incipientă: nu se ajustează doza în insuficiența hepatică.
  • Boala avansată: insuficiența ușoară ( A) nu cere ajustare.
  • Boala avansată: în insuficiența moderată sau severă (Child-Pugh B sau C), doza de pornire este 400 mg pe zi.
  • În insuficiența moderată sau severă, expunerea crește cu mai puțin de 2 ori.2,4
interacțiuni cu inhibitorii și inductorii CYP3A4
  • Ribociclib se metabolizează în principal prin .
  • se evită, de exemplu claritromicina, itraconazolul, ketoconazolul, ritonavirul, posaconazolul și voriconazolul.
  • Ritonavirul a crescut de 3,2 ori și de 1,7 ori, după o de 400 mg ribociclib.
  • Dacă un inhibitor puternic nu se poate evita, doza de 600 mg scade la 400 mg, iar doza de 400 mg scade la 200 mg.
  • La doza de 200 mg, tratamentul se întrerupe. După oprirea inhibitorului, doza revine la cea anterioară, după cel puțin 5 timpi de înjumătățire ai inhibitorului.
  • Inductorii puternici de CYP3A4 se evită: fenitoina, rifampicina, carbamazepina și sunătoarea.
  • Rifampicina a scăzut ASC cu 89% și Cmax cu 81%, după o doză unică de 600 mg.
  • Se evită grepfrutul și sucul de grepfrut.2
interacțiuni cu alte medicamente
  • Ribociclib este inhibitor puternic de CYP3A4 la doza de 600 mg și inhibitor moderat la doza de 400 mg.
  • Midazolamul a avut o ASC de 3,8 ori mai mare după ribociclib 400 mg. La 600 mg, creșterea estimată este de 5,2 ori.
  • Substraturile sensibile de CYP3A4 cu cer prudență. Doza lor poate necesita reducere.
  • Se evită substraturile CYP3A4 din lista rezumatului caracteristicilor produsului, de exemplu amiodarona, chinidina, simvastatina și midazolamul.
  • Medicamentele care prelungesc se evită, de exemplu antiaritmicele, claritromicina, azitromicina și ondansetronul intravenos.
  • Tamoxifenul nu se recomandă împreună cu ribociclib. Expunerea la tamoxifen a crescut de aproximativ 2 ori.
  • Letrozolul, anastrozolul și fulvestrantul nu au dat interacțiuni clinic relevante cu ribociclib.
  • Pentru substraturile transportorilor cu index terapeutic îngust (digoxin, pitavastatină, pravastatină, rosuvastatină, metformin), cere prudență.2,4
farmacocinetică
  • Timpul până la concentrația plasmatică maximă: 1–4 ore.
  • după o doză unică de 600 mg, la voluntari sănătoși: 65,8%.
  • Alimentele nu modifică absorbția. O masă bogată în grăsimi și calorii nu a schimbat viteza sau gradul absorbției.
  • se atinge în aproximativ 8 zile. Raportul de acumulare este 2,51 (interval 0,97–6,40).
  • Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 70%. la starea de echilibru este 1 090 L.
  • Timpul efectiv de înjumătățire este 32,0 ore. -ul oral aparent este 25,5 L/oră, la 600 mg la pacienți cu cancer avansat.
  • La aceeași doză, expunerea în cancerul incipient este ușor mai mică decât în cel avansat.
  • Între 50 și 1 200 mg, expunerea crește ușor mai mult decât proporțional cu doza.
  • Vârsta, greutatea și sexul nu modifică relevant expunerea.2,4
metabolizare și eliminare
  • Ribociclib se metabolizează în ficat, în principal prin CYP3A4.
  • Căile principale sunt oxidarea și combinațiile ei. Metaboliții de faza II rezultă prin N-acetilare, sulfatare, conjugare cu cisteina, glicozilare și .
  • Ribociclib este entitatea circulantă principală. Metaboliții circulanți majori sunt M13 (N-hidroxilare), M4 (LEQ803, N-demetilare) și M1 (glucuronid secundar).
  • Activitatea clinică se datorează în principal medicamentului nemodificat.
  • Ribociclib nemodificat reprezintă 17,3% din doză în materiile fecale și 12,1% în urină.
  • După o doză unică marcată radioactiv, 91,7% din radioactivitate s-a regăsit în 22 de zile. Materiile fecale au conținut 69,1%, iar urina 22,6%.2
efect asupra intervalului QT
  • Ribociclib prelungește intervalul QTc în funcție de concentrație. Analiza farmacocinetică–farmacodinamică a inclus 997 de pacienți, la doze între 50 și 1 200 mg.
  • La 600 mg, schimbarea medie estimată a QTcF față de valoarea inițială a fost 22,0 ms (inhibitor de aromatază nesteroidian) și 23,7 ms (fulvestrant).
  • Cu tamoxifen, schimbarea medie estimată a fost 34,7 ms.
  • La 400 mg, în cancerul incipient, schimbarea medie estimată este mai mică: 10,0 ms (IC 90% 8,0–11,9).2,4

Ce nu am putut verifica

5 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

  • Textul integral al articolelor pivot din The New England Journal of Medicine, The Lancet Oncology și Annals of Oncology. Revistele cer cont sau plată. Fișa folosește rezumatele din PubMed și Europe PMC, rezumatul caracteristicilor produsului și prospectul FDA 2,4. Articolul din JAMA Oncology are text integral în PMC 27. Datele de siguranță din MONALEESA-2, MONALEESA-3 și MONALEESA-7 provin din prospectul FDA. Ultima căutare: 19.10.2026.
  • Rezultatele complete ale studiului COMPLEEMENT-1 la bărbați, din textul integral al articolului. Articolul despre bărbați nu are text integral liber. Fișa folosește rezumatul lui 31. Analiza populației totale are text integral în PMC 30. Cifrele despre bărbați vin din prospectul FDA 4. Ultima căutare: 19.10.2026.
  • Numărul și data ordinului care a pus în aplicare versiunea actuală a protocolului CNAS pentru ribociclib. PDF-urile protocolului și ale formularelor nu cuprind ordinul. Pagina CNAS a protocoalelor nu listează documentul prin text 17. Ultima căutare: 19.10.2026.
  • Numărul NCT al studiului MONALEESA-3 din prospectul FDA. Prospectul FDA indică NCT06129786 4. În registru, acest număr aparține altui studiu, OVERTuRE 40. Fișa folosește NCT02422615, din articol și din registru 24,36. Ultima căutare: 19.10.2026.
  • Decizia Comisiei Europene pentru actualizarea rezumatului caracteristicilor produsului din 23.07.2026, cu rezultatele finale din RIGHT Choice. Documentul EMA listează procedura din 23.07.2026, fără data deciziei Comisiei 14. Rezumatul caracteristicilor produsului, actualizat la 19.08.2026, conține deja textul nou 2. Ultima căutare: 19.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 19.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

71 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

adjuvant
Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
agonist LHRH (analog GnRH)
Medicament care oprește producția de hormoni sexuali a ovarelor sau a testiculelor; se asociază hormonoterapiei la femeile în premenopauză și, uneori, la bărbați.
alopecie
Căderea părului.
analiză interimară
Analiză a datelor făcută înainte de sfârșitul planificat al studiului, la un moment prevăzut în protocol.
ASC
Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
biodisponibilitate
Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
boală pulmonară interstițială
Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
boală stabilă
Răspuns la tratament în care tumora nu crește și nu se micșorează suficient pentru a fi socotită progresie sau răspuns parțial, după criteriile de măsurare.
CD3
Complex de proteine asociat receptorului de celulă T, prin care se transmite semnalul de activare al limfocitului T.
Child-Pugh
Scor al funcției ficatului în boala hepatică cronică: clasa A (ușoară), B (moderată), C (severă).
CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman)
Comitetul Agenției Europene a Medicamentului care evaluează cererile de autorizare și emite avizul pe care se bazează decizia Comisiei Europene.
ciclina D
Proteină care se leagă de CDK4 și CDK6 și le activează. Complexul format pornește pregătirea celulei pentru diviziune.
clearance
Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax
Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
criză viscerală
Afectare gravă și rapid progresivă a unor organe (ficat, plămân) de către cancer, cu risc vital; de obicei cere chimioterapie, nu hormonoterapie.
CYP3A4
Enzimă din ficat care metabolizează multe medicamente. Medicamentele care o blochează sau o stimulează pot schimba concentrația altor medicamente.
doză maximă tolerată
Cea mai mare doză la care efectele adverse rămân acceptabile într-un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.
doze unice crescătoare
Schemă de studiu de fază 1. Fiecare grup nou de participanți primește o singură doză, mai mare decât grupul anterior.
durata răspunsului
Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG
Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
eozinofile
Globule albe implicate în reacțiile alergice și în inflamația de tip 2, măsurate în sânge sau în țesuturi.
factor de transcripție
Proteină care se leagă de ADN și pornește sau oprește citirea (transcripția) anumitor gene.
faza G1 a ciclului celular
Prima fază a ciclului celular: celula crește și se pregătește să-și copieze ADN-ul.
fosforilare
Adăugarea unei grupări fosfat pe o proteină; la receptorii de creștere, fosforilarea arată că semnalul este activ.
glucuronidare
Atașarea acidului glucuronic la o substanță, mai ales în ficat. Substanța devine inactivă și se elimină mai ușor.
hipomagneziemie
Concentrație prea mică a magneziului în sânge. Poate provoca crampe musculare și tulburări de ritm al inimii.
hipopotasemie
Concentrație prea mică a potasiului în sânge. Poate perturba ritmul inimii și funcția mușchilor.
hormonoterapie
Tratament care scade hormonii sexuali sau le blochează acțiunea. Exemple: inhibitorii de aromatază și tamoxifenul în cancerul mamar, antiandrogenii în cancerul de prostată.
IC 95%
Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IC50
Concentrația unei substanțe care reduce la jumătate un efect măsurat în laborator, de exemplu creșterea celulelor.
index terapeutic îngust
Un medicament are index terapeutic îngust când diferența dintre doza eficace și doza toxică este mică. O mică variație a concentrației poate duce la ineficacitate sau la toxicitate.
inhibitor CDK4/6
Medicament care blochează kinazele CDK4 și CDK6 și oprește trecerea celulei din faza G1 spre diviziune.
inhibitor de aromatază
Medicament care blochează aromataza, enzima care produce estrogeni, și scade astfel estradiolul din sânge.
inhibitor puternic de CYP3A4
Medicament care scade mult activitatea enzimelor CYP3A și crește astfel concentrația medicamentelor metabolizate de ele, de exemplu unele antifungice azolice.
intervalul QTc
Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
Ki67
Proteină prezentă în celulele care se divid; procentul de celule tumorale Ki67 pozitive măsoară proliferarea tumorii.
leucopenie
Scădere a numărului de globule albe din sânge, cu risc crescut de infecții.
limfocite T reglatoare (Treg)
Limfocite T care frânează răspunsul imun și mențin toleranța față de propriile țesuturi; în tumori pot proteja celulele maligne.
limfopenie
Număr scăzut de limfocite în sânge.
limita superioară a normalului (LSN)
Cea mai mare valoare a unei analize care se consideră normală la laboratorul respectiv. Valorile se exprimă adesea ca multiplu al ei (de exemplu 1,3 × LSN).
mielosupresie
Scăderea producției de celule sanguine în măduva osoasă, cu anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie.
model bayesian de escaladare a dozei (BLRM)
Metodă statistică ce alege doza următoare într-un studiu de fază 1 după toxicitățile observate până atunci, cu limitarea riscului de supradozare.
neoadjuvant
Tratament dat înainte de operație, ca să micșoreze tumora.
neutrofil
Celulă albă din sânge, prima care ajunge la locul unei infecții sau al unei inflamații.
neutropenie
Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
neutropenie febrilă
Febră la un pacient cu un număr foarte scăzut de neutrofile. Este o urgență, din cauza riscului de infecție gravă.
placebo
Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
pneumonită
Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
preclinic
Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
proteina RB (retinoblastom)
Proteină din nucleul celulei care frânează intrarea în diviziune. Fosforilată de CDK4/6, eliberează factorii de transcripție E2F.
QTcF
Intervalul QT corectat pentru frecvența cardiacă cu formula Fridericia, folosit de obicei în studii pentru a urmări prelungirea QT.
raport de risc (HR)
Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns obiectiv
Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului)
Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
reacții cutanate severe
Reacții cutanate grave, uneori letale, cum sunt sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică și reacția DRESS. Semnele sunt febra, leziunile mucoaselor și o erupție care se extinde.
receptor estrogenic (ER)
Proteină din celulă activată de estrogeni; pornește genele care susțin creșterea celulei, inclusiv în cancerele mamare ER+.
receptori hormonali (HR)
Receptorii pentru estrogen (ER) și progesteron (PgR) din celula tumorală. Tumorile cu receptori hormonali pozitivi pot fi tratate cu hormonoterapie.
RECIST 1.1
Criterii standard de măsurare a tumorilor pe imagistică, folosite pentru a defini răspunsul și progresia.
senescență celulară
Stare în care celula nu se mai divide, dar rămâne vie și eliberează semnale care întrețin inflamația și fibroza.
stare de echilibru
Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
studiu dublu-orb
Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
supraviețuire fără boală
Timpul de la randomizare sau de la remisiune până la reapariția bolii sau deces (în engleză, DFS).
supraviețuire fără progresie
Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală
Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
supresie ovariană
Oprirea producției de estrogeni de către ovare, cu medicamente (agoniști LHRH), prin operație sau prin radioterapie.
timp până la progresie (TTP)
Timpul de la randomizare până la progresia tumorii. Spre deosebire de supraviețuirea fără progresie, decesele din alte cauze nu sunt evenimente.
torsada vârfurilor
Tahicardie ventriculară cu complexe care își schimbă axa în jurul liniei de bază. Apare de obicei pe un interval QT prelungit și poate trece în fibrilație ventriculară.
toxicitate limitantă de doză
Efect advers sever, definit dinainte în protocol, care oprește creșterea dozei într-un studiu de fază 1.
transaminaze (ALT, AST)
Enzime ale celulelor ficatului măsurate în sânge; creșterea lor arată o suferință a ficatului.
volum aparent de distribuție
Volumul teoretic în care s-ar distribui medicamentul la concentrația din plasmă; valorile mari arată distribuție largă în țesuturi.
xenogrefă
Tumoră umană implantată la animale de laborator, de obicei la șoareci fără imunitate, folosită în studiile preclinice.

Surse

41 de surse.
  1. European Medicines Agency. Kisqali (ribociclib), EPAR: pagina medicamentului (prezentare generală, mecanismul de acțiune, detalii despre autorizare, istoricul evaluării). Informațiile despre produs actualizate la 19.08.2026. Consultat 19.10.2026. EMA ↗
  2. European Medicines Agency / Novartis Europharm Limited. Kisqali 200 mg film-coated tablets: EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului (Anexa I, punctele 4.1–5.3), versiunea în engleză actualizată la 19.08.2026. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
  3. European Medicines Agency / Novartis Europharm Limited. Kisqali: EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, versiunea în limba română (textul indicațiilor, punctul 4.1). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
  4. Novartis Pharmaceuticals Corporation. KISQALI (ribociclib) tablets, for oral use: prospectul FDA (DailyMed, versiunea 28 din 13.07.2026, setid aaeaef94-f3f5-4367-8ea2-b181d7be2da8). Consultat 19.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
  5. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 209092 – Kisqali (ribociclib), datele aprobărilor și ale suplimentelor (aprobarea inițială 13.03.2017; suplimentele S-001, S-008, S-018, S-019). Consultat 19.10.2026. Drugs@FDA ↗
  6. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 209092 (Kisqali), semnată la 13.03.2017. Cererea a fost depusă la 29.08.2016. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
  7. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 209092/S-001, semnată la 18.07.2018 (indicație extinsă: inhibitor de aromatază la femei în pre-, peri- și postmenopauză, fulvestrant la femei în postmenopauză). Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
  8. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 209092/S-008, semnată la 10.12.2021 (adăugarea bărbaților la indicații, pe baza studiului CompLEEment-1). Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
  9. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 209092/S-019, semnată la 22.07.2024 (indicație extinsă pentru asocierea cu fulvestrant, la adulți). Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
  10. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare NDA 209092/S-018 și NDA 209935/S-027 (Kisqali Femara Co-Pack), semnată la 17.09.2024 (indicația adjuvantă). Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
  11. Comisia Europeană. Registrul Uniunii al medicamentelor: Kisqali (EU/1/17/1221), procedurile și deciziile Comisiei (22.08.2017, 17.12.2018, 25.11.2024, 19.12.2025). Consultat 19.10.2026. Registrul Uniunii ↗
  12. European Medicines Agency. Kisqali: rezumatul avizului CHMP pentru autorizarea inițială, 22.06.2017 (EMA/CHMP/383155/2017). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
  13. European Medicines Agency. Kisqali: rezumatul avizului CHMP după autorizare, 17.10.2024 (EMA/CHMP/472365/2024), extinderea la tratamentul adjuvant. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
  14. European Medicines Agency. Kisqali: Procedural steps taken and scientific information after authorisation (conține concluzia PRAC din 16.10.2025 privind hepatita autoimună și variația EMA/VR/0000325484 din 23.07.2026, RIGHT Choice). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
  15. European Medicines Agency. Kisqali: EPAR – Assessment report – Variation, procedura EMEA/H/C/004213/II/0045 (extinderea la tratamentul adjuvant, studiul NATALEE), EMA/CHMP/512303/2024. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
  16. European Medicines Agency. Kisqali: EPAR – Assessment report – Variation, procedura EMEA/H/C/004213/II/0004 (extinderea la fulvestrant și la femeile în pre- sau perimenopauză, MONALEESA-7 și MONALEESA-3), EMA/888562/2018. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
  17. Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 181, cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM, și formularele specifice L01XE42 (cancer mamar avansat) și L01XE42.1 (cancer mamar incipient). Fișierele din arhiva proiectului, descărcate de pe pagina CNAS a protocoalelor. Consultat 19.10.2026. CNAS ↗
  18. Infante JR, Cassier PA, Gerecitano JF, Witteveen PO, Chugh R, Ribrag V, et al. A Phase I Study of the Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor Ribociclib (LEE011) in Patients with Advanced Solid Tumors and Lymphomas. Clin Cancer Res. 2016;22:5696-5705. PMID 27542767 (text integral în PMC5621377). PubMed ↗ · DOI 10.1158/1078-0432.CCR-16-1248
  19. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Paluch-Shimon S, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375:1738-1748. PMID 27717303. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1609709
  20. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Hart L, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386:942-950. PMID 35263519. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa2114663
  21. Tripathy D, Im SA, Colleoni M, Franke F, Bardia A, Harbeck N, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:904-915. PMID 29804902. PubMed ↗ · DOI 10.1016/S1470-2045(18)30292-4
  22. Im SA, Lu YS, Bardia A, Harbeck N, Colleoni M, Franke F, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;381:307-316. PMID 31166679. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1903765
  23. Slamon DJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im SA, et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018;36:2465-2472. PMID 29860922. PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.2018.78.9909
  24. Slamon DJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im SA, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382:514-524. PMID 31826360. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa1911149
  25. Slamon D, Lipatov O, Nowecki Z, McAndrew N, Kukielka-Budny B, Stroyakovskiy D, et al. Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;390:1080-1091. PMID 38507751. PubMed ↗ · DOI 10.1056/NEJMoa2305488
  26. Hortobagyi GN, Lacko A, Sohn J, Cruz F, Ruiz Borrego M, Manikhas A, et al. A phase III trial of adjuvant ribociclib plus endocrine therapy versus endocrine therapy alone in patients with HR-positive/HER2-negative early breast cancer: final invasive disease-free survival results from the NATALEE trial. Ann Oncol. 2025;36:149-157. PMID 39442617. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.annonc.2024.10.015
  27. Fasching PA, Stroyakovskiy D, Yardley DA, Huang CS, Crown J, Bardia A, et al. Ribociclib Plus Endocrine Therapy in Hormone Receptor-Positive/ERBB2-Negative Early Breast Cancer: 4-Year Outcomes From the NATALEE Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2025;11:1364-1372. PMID 40996773. PubMed ↗ · DOI 10.1001/jamaoncol.2025.3700
  28. Crown J, Stroyakovskii D, Yardley DA, Huang CS, Fasching PA, Bardia A, et al. Adjuvant ribociclib plus nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in patients with HR-positive/HER2-negative early breast cancer: 5-year follow-up of NATALEE efficacy outcomes and updated overall survival. ESMO Open. 2025;10:105858. PMID 41320342. PubMed ↗ · DOI 10.1016/j.esmoop.2025.105858
  29. Lu YS, Mahidin EIBM, Azim H, Eralp Y, Yap YS, Im SA, et al. Final Results of RIGHT Choice: Ribociclib Plus Endocrine Therapy Versus Combination Chemotherapy in Premenopausal Women With Clinically Aggressive Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2024;42:2812-2821. PMID 38771995 (text integral în PMC11315404). PubMed ↗ · DOI 10.1200/JCO.24.00144
  30. De Laurentiis M, Borstnar S, Campone M, Warner E, Bofill JS, Jacot W, et al. Full population results from the core phase of CompLEEment-1, a phase 3b study of ribociclib plus letrozole as first-line therapy for advanced breast cancer in an expanded population. Breast Cancer Res Treat. 2021;189:689-699. PMID 34414532 (text integral în PMC8505291). PubMed ↗ · DOI 10.1007/s10549-021-06334-0
  31. Campone M, De Laurentiis M, Zamagni C, Kudryavcev I, Agterof M, Brown-Glaberman U, et al. Ribociclib plus letrozole in male patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: subgroup analysis of the phase IIIb CompLEEment-1 trial. Breast Cancer Res Treat. 2022;193:95-103. PMID 35212906 (rezumatul). PubMed ↗ · DOI 10.1007/s10549-022-06543-1
  32. Fassl A, Geng Y, Sicinski P. CDK4 and CDK6 kinases: From basic science to cancer therapy. Science. 2022;375:eabc1495. PMID 35025636 (rezumatul). PubMed ↗ · DOI 10.1126/science.abc1495
  33. ClinicalTrials.gov. NCT01237236: A Trial of LEE011 in Patients With Advanced Solid Tumors or Lymphoma (faza 1). Novartis Pharmaceuticals. Început 12.2010, finalizat. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  34. ClinicalTrials.gov. NCT01958021 (MONALEESA-2): Study of Efficacy and Safety of LEE011 in Postmenopausal Women With Advanced Breast Cancer. Novartis Pharmaceuticals. Fază 3, început 12.2013, finalizat. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  35. ClinicalTrials.gov. NCT02278120 (MONALEESA-7): Study of Efficacy and Safety in Premenopausal Women With Hormone Receptor Positive, HER2-negative Advanced Breast Cancer. Novartis Pharmaceuticals. Fază 3, început 11.2014, finalizat. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  36. ClinicalTrials.gov. NCT02422615 (MONALEESA-3): Study of Efficacy and Safety of LEE011 in Men and Postmenopausal Women With Advanced Breast Cancer. Novartis Pharmaceuticals. Fază 3, început 06.2015, finalizat. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  37. ClinicalTrials.gov. NCT03701334 (NATALEE): A Trial to Evaluate Efficacy and Safety of Ribociclib With Endocrine Therapy as Adjuvant Treatment in Patients With HR+/HER2- Early Breast Cancer. Novartis Pharmaceuticals. Fază 3, început 12.2018, activ, fără înrolare. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  38. ClinicalTrials.gov. NCT03839823 (RIGHT Choice): Study to Compare the Combination of Ribociclib Plus Goserelin Acetate With Hormonal Therapy Versus Combination Chemotherapy in Premenopausal or Perimenopausal Patients With Advanced or Metastatic Breast Cancer. Novartis Pharmaceuticals. Fază 2, început 02.2019, finalizat. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  39. ClinicalTrials.gov. NCT02941926 (COMPLEEMENT-1): Study to Assess the Safety and Efficacy of Ribociclib (LEE011) in Combination With Letrozole for the Treatment of Men and Pre/Postmenopausal Women With HR+ HER2- aBC. Novartis Pharmaceuticals. Fază 3b, început 11.2016, finalizat. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  40. ClinicalTrials.gov. NCT06129786 (OVERTuRE): Overcoming Therapy Resistance in ER+ Breast Cancer Patients: a Translational Project. Centro di Riferimento Oncologico, Aviano. Numărul NCT indicat în prospectul FDA pentru MONALEESA-3. Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  41. European Medicines Agency / Novartis Europharm Limited. Kisqali (ribociclib): comunicare directă către profesioniștii din sănătate (DHPC) despre modificarea condițiilor de păstrare și a valabilității, diseminată la 19.02.2025. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
Înapoi