Sari la conținut
Cerere de programareProgramare
← Medicamente în oncologieMedicament autorizat · fișă științifică

trastuzumab

Cunoscut și ca: Herceptin, Herceptin Hylecta, rhuMAb HER-2

Clasa: anticorp monoclonal umanizat anti-HER2Ținta: receptorul HER2
Cuprins
  1. Pe scurt
  2. De reținut
  3. Cum acționează
  4. Siguranța
  5. Autorizări
  6. Etapele dezvoltării
  7. Studii publicate
  8. Administrare și farmacologie
  9. Ce nu am putut verifica
  10. Termeni explicați
  11. Surse

Este o fișă de informare științifică pentru medici, realizată cu ajutorul inteligenței artificiale după surse publicate (citate mai jos). Nu este material promoțional și nu a fost făcută la cererea sau cu sprijinul vreunui producător.

Pe scurt

Trastuzumab este un de tip , îndreptat împotriva HER2 1. Un test stabilește înaintea tratamentului dacă tumora are HER2 în exces 1.
Trastuzumab se leagă de IV al al HER2. Inhibă semnalizarea HER2 independentă de ligand și împiedică clivarea domeniului extracelular. Poate declanșa și citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi () 1.
Autorizările din UE și din SUA 1,2,12:
  • în UE, la adulți cu cancer mamar HER2-pozitiv metastatic sau incipient, cu forma intravenoasă sau subcutanată 1;
  • în UE, la adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene HER2-pozitiv metastatic, numai cu forma intravenoasă 1;
  • în SUA, aceleași două boli, cu forma intravenoasă (Herceptin). Forma subcutanată (Herceptin Hylecta) are indicații numai în cancerul mamar 2,12.
În România, CNAS are protocoale terapeutice pentru trastuzumab în cancerul mamar și în cancerul gastric. Detaliile sunt în „De reținut” 15,17.
Clasa terapeuticăanticorp monoclonal umanizat anti-HER2, izotip IgG1
Țintareceptorul HER2 (receptorul 2 al factorului de creștere epidermal uman, ERBB2) de pe celula tumorală. Este un receptor de membrană din familia ErbB 24. Anticorpul se leagă de subdomeniul IV al domeniului extracelular 1
Dezvoltat deGenentech este titularul autorizației din SUA 2,4. Roche Registration GmbH este titularul autorizației din UE 9. În UE sunt autorizate și biosimilare ale trastuzumabului, de exemplu Ontruzant (Samsung Bioepis) 14.

De reținut pentru medicul care trimite un pacient

  • În România, trastuzumab are protocol terapeutic CNAS. Formularele specifice sunt 15,17:
    • L026C.1: cancer mamar incipient HER2-pozitiv, tratament 17;
    • L026C.2: cancer mamar HER2-pozitiv local avansat sau cu tumoră > 2 cm, tratament , urmat de tratament adjuvant 15,17;
    • L033C: cancer mamar HER2-pozitiv metastatic, stadiul IV confirmat imagistic 17;
    • L033C-CG: adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene HER2-pozitiv, metastatic sau local avansat inoperabil, fără tratament anterior pentru boala avansată 15,17.
  • Protocolul L026C cere, în cancerul mamar incipient și local avansat 15:
    • vârsta peste 18 ani și 0–2;
    • 3+ sau rezultat pozitiv la hibridizarea in situ () pentru HER2;
    • a ventriculului stâng () peste 50%;
    • stadiile I–III;
    • durata: 52 de săptămâni sau până la recurență. Protocolul nu recomandă prelungirea peste un an.
  • Pentru boala incipientă, protocolul L026C cere una dintre situațiile următoare 15:
    • ganglioni negativi și tumoră de cel puțin 2 cm (neoadjuvant) sau 1 cm (adjuvant);
    • ganglioni negativi, orice dimensiune a tumorii și grad de diferențiere 2–3;
    • ganglioni pozitivi;
    • recidive locale operate, fără semne de boală metastatică.
  • Formularul L026C.1 cere, la ganglioni negativi, o tumoră mai mare de 2 cm. Protocolul cere, pentru tratamentul adjuvant, cel puțin 1 cm 15,17.
  • Protocolul L026C cere evaluarea funcției cardiace la inițierea tratamentului și pe parcursul lui. La pacienții tratați cu , recomandă monitorizare anuală, timp de până la 5 ani de la ultima administrare 15. În cancerul gastric, protocolul prevede tratament până la progresie sau până la efecte adverse care depășesc beneficiul. Evaluarea imagistică se face la 6–12 săptămâni 15. Prescriptori: medici specialiști în oncologie medicală 15,16.
  • Pentru combinația fixă subcutanată pertuzumab și trastuzumab, CNAS are protocolul L01XY02 (poziția 311) 16,17:
    • cancer mamar HER2-pozitiv local avansat, inflamator sau incipient cu risc crescut, tratament neoadjuvant cu chimioterapie, apoi adjuvant 16;
    • cancer mamar incipient cu ganglioni pozitivi sau negativi, tratament adjuvant cu chimioterapie 16;
    • cancer mamar metastatic sau recurent local inoperabil, în prima linie, cu docetaxel 16;
    • doza: 1200 mg pertuzumab și 600 mg trastuzumab subcutanat, apoi 600 mg și 600 mg la 3 săptămâni 16.
  • Testarea HER2 este obligatorie înaintea tratamentului. În cancerul mamar, tumora trebuie să aibă IHC 3+ sau un test de hibridizare in situ pozitiv. În cancerul gastric, tumora trebuie să aibă IHC 3+ sau IHC 2+ confirmat prin sau FISH 1. Testul se face într-un laborator care poate valida metoda 1.
  • Pentru funcția cardiacă, și prospectul FDA cer 1,2:
    • evaluare cardiacă inițială: anamneză, examen fizic, ECG și ecocardiogramă sau MUGA ori RMN 1;
    • repetarea la 3 luni în timpul tratamentului și la 6 luni după oprire, până la 24 de luni de la ultima doză 1;
    • în cancerul mamar incipient tratat cu antracicline, monitorizare anuală până la 5 ani de la ultima doză 1;
    • evitarea antraciclinelor, dacă e posibil, până la 7 luni după oprirea trastuzumabului 1,2;
    • trastuzumab și antraciclinele nu se dau concomitent în boala metastatică și în tratamentul adjuvant 1.
  • RCP contraindică trastuzumab la pacienții cu hipersensibilitate la trastuzumab, la proteinele murine sau la excipienți și la cei cu dispnee severă de repaus 1. La forma subcutanată, contraindicația include și hialuronidazele 1. Prospectul FDA nu listează contraindicații 2. Prospectele cer să se verifice eticheta flaconului: forma intravenoasă și cea subcutanată se dau pe căi diferite 1,2.

Paginile acestor studii pe ionco.ro: GeparPiPPa · DESTINY-Gastric05 · HLX22 adăugat la trastuzumab și chimioterapie în cancerul gastric HER2-pozitiv avansat, primă linie

Cum acționează

Mecanismul pas cu pas și schema tratamentului întreg, cu animații.

Structura moleculei

anticorp
, îndreptat împotriva HER2 1. Provine din anticorpul murin muMAb 4D5. Regiunile care determină specificitatea legării au fost transferate într-un cadru uman generic 11. Varianta umanizată huMAb 4D5-8 leagă al HER2 de aproximativ 3 ori mai strâns decât anticorpul murin 11,23. Regiunile constante sunt cele ale IgG1 uman, alese ca să sprijine și citotoxicitatea dependentă de 11. 1,11,23
legarea de țintă
Se leagă de IV, o regiune a domeniului extracelular 1. a complexului cu fragmentul confirmă legarea în regiunea juxtamembranară 24. 1,24
producție și formulare
Se produce în celule ovariene de hamster chinezesc, în mediu fără ser 1,11. Forma intravenoasă: pulbere liofilizată de 150 mg. Soluția reconstituită conține 21 mg/ml 1. Forma subcutanată din UE: soluție de 600 mg în 5 ml, cu umană recombinantă (rHuPH20) 1. Herceptin Hylecta din SUA conține 600 mg trastuzumab și 10 000 de unități de hialuronidază 12. 1,11,12
denumiri și biosimilare
Denumirile comerciale originale sunt Herceptin (UE și SUA) și Herceptin Hylecta (SUA). Codul ATC este L01FD01 1,2,12. În EPAR, anticorpul apare și ca rhuMAb HER-2 11. În UE sunt autorizate , între care Ontruzant 14. 1,2,11,12,14

Mecanismul, pas cu pas

trastuzumabanticorp monoclonal umanizat IgG1,intravenos sau subcutanatnucleutrastuzumabcelulă imunăHER2în membranaceluleicelulatumorală cuHER2 înexcesCalea pe care acționeazăHER2 în exces pe celula tumoralădimerizare HER2, fără ligandsemnal opritsemnal PI3K/Aktproliferare și supraviețuiretumoralăEfectul asupra celulei / țesutuluiproliferare redusă (in vitro, laanimale)clivarea domeniului extracelularblocată (in vitro)ADCC pe celulele cu HER2 înexces (in vitro)fără liză prin complement (invitro)1234La pacient: Mai puține recidive înboala incipientă și control mai lungal bolii metastatice, în asociere cuchimioterapie.56

trastuzumab (medicamentul descris) ținta celula tumorală medicamentul asociat✕ inhibă etape oprite

Pașii din desen

  1. Celulele tumorale cu HER2 în exces au mulți receptori HER2 în membrană 1. În cancerul mamar, excesul de HER2 provine aproape întotdeauna din amplificarea genei 27.
  2. Trastuzumab se leagă de subdomeniul IV al domeniului extracelular al HER2, o regiune juxtamembranară 1,24. Legarea are și specificitate mari 1.
  3. Trastuzumab inhibă semnalizarea HER2 independentă de ligand 1. Împiedică și clivarea proteolitică a domeniului extracelular, un mecanism de activare a HER2 1,25.
  4. Fragmentul Fc IgG1 poate recruta celule imune cu receptori Fcγ 11,26. In vitro, și monocitele distrug celulele cu HER2 în exces prin ADCC 11. nu participă. Complementul nu produce liză 11.
  5. In vitro și la animale, trastuzumab a inhibat proliferarea celulelor tumorale umane cu HER2 în exces 1. In vitro, a scăzut cu până la 50% în 5 zile numărul de receptori HER2 de la suprafața celulelor 11.
  6. Efectul clinic depinde de nivelul de HER2. În H0648g, beneficiul a fost mai mare la tumorile 3+ 1,2. În ToGA, a fost limitat la IHC 3+ sau la IHC 2+ cu pozitiv 1.

Tratamentul întreg: unde acționează fiecare medicament

Schema tratamentului: trastuzumab, docetaxel, paclitaxel, carboplatină, pertuzumab; numerele corespund listeivas de sângecelulă tumoralăADNHER2trastuzumabHER2pertuzumabdocetaxelcarboplatină152343paclitaxel

Medicamentele din schemă

  1. Trastuzumab se leagă de HER2 pe membrana celulei tumorale: vezi „Mecanismul, pas cu pas”, mai sus 1.
  2. Docetaxelul se leagă de liberă și stabilizează microtubulii, ceea ce oprește mitoza 19. Se dă cu trastuzumab în M77001, în brațele AC → TH și TCH din BCIRG 006 și în CLEOPATRA 30,36,40.
  3. Paclitaxelul promovează asamblarea microtubulilor din de tubulină și îi stabilizează 20. Se dă cu trastuzumab în H0648g și, după doxorubicină și ciclofosfamidă, în NSABP B-31 și NCCTG N9831 29,34.
  4. Carboplatina produce -ului 21. Se dă cu docetaxel și trastuzumab în brațul TCH din BCIRG 006 36.
  5. Pertuzumab se leagă de subdomeniul II al HER2 și blochează HER2 dependentă de ligand cu alți receptori HER 18. Se dă cu trastuzumab în CLEOPATRA și în APHINITY 40,42.

Ținta și dovezile preclinice

HER2 face parte din 24. În cancerul mamar primar, excesul de HER2 apare în 20–30% din cazuri 1. În cancerul gastric, frecvența variază mult: 6,8–34,0% după și 7,1–42,6% după hibridizarea fluorescentă in situ 1.
arată HER2 într-o conformație fixă, asemănătoare stării activate de ligand. HER2 poate astfel forma cu alți receptori ErbB fără legarea directă a unui ligand 24.
Excesul de HER2 crește numărul dimerilor care conțin HER2. Dimerii HER2–HER3 stimulează proliferarea, supraviețuirea, invazia și metabolismul celulei. Cea mai importantă funcție oncogenă a acestor dimeri pare activarea căii /Akt 27.
Detaliile ale pasului 4 din desen 11,26:
  • regiunea constantă umană a fost aleasă ca să sprijine și citotoxicitatea dependentă de 11;
  • in vitro, trastuzumab a activat cascada complementului, dar celulele tumorale nu s-au lizat. Cauza probabilă: proteinele reglatoare CD35, CD46 sau CD55 11;
  • in vitro, ADCC a implicat receptorul FcγRIII (CD16) de pe și de pe monocite, nu 11;
  • la șoareci, legarea de pe a contribuit major la activitatea antitumorală a anticorpilor. Trastuzumabul a legat receptorii Fcγ activatori și inhibitori de pe celulele mieloide 26.
In vitro, trastuzumab pare să crească tirozinei și să aibă alte efecte agoniste. Căile de semnalizare din aval nu par afectate 11.
Prospectul FDA precizează că nu este pe deplin caracterizată. Trastuzumab nu a avut efect relevant asupra intervalului 2.

Profilul de siguranță cunoscut

avertismentele în chenar, disfuncția cardiacă, reacțiile legate de perfuzie și hipersensibilitatea și altele; frecvențe și conduită.

Cât de des apar efectele adverse principale

Procentul pacienților cu efectul respectiv, în contextul scris deasupra fiecărui grup. Frecvențele din contexte diferite nu se compară între ele.

Insuficiență cardiacă congestivă în studiile adjuvante (prospectul FDA, tabelul 1)2

  • NSABP B-31 și NCCTG N9831: doxorubicină și ciclofosfamidă, apoi paclitaxel și trastuzumab3,2% · față de 1,3% în brațul de control
  • HERA: chimioterapie, apoi trastuzumab 1 an2% · față de 0,3% cu observație
  • BCIRG 006: doxorubicină și ciclofosfamidă, apoi docetaxel și trastuzumab2% · față de 0,3% în brațul de control
  • BCIRG 006: docetaxel, carboplatină și trastuzumab0,4% · față de 0,3% în brațul de control

Disfuncție cardiacă în cancerul mamar metastatic (prospectul FDA, tabelul 2; clasele NYHA I–IV)2

  • H0648g: antraciclină, ciclofosfamidă și trastuzumab28% · față de 7% fără trastuzumab; NYHA III–IV: 19%, față de 3%
  • H0648g: paclitaxel și trastuzumab11% · față de 1% fără trastuzumab; NYHA III–IV: 4%, față de 1%
  • H0649g: trastuzumab în monoterapie7% · NYHA III–IV: 5%

HERA: trastuzumab 1 an, față de observație (prospectul FDA, tabelul 3; toate gradele, grad ≥ 3 sub 1%)2

  • Cefalee10% · față de 3%
  • Artralgie8% · față de 6%
  • Rinofaringită8% · față de 3%
  • Diaree7% · față de 1%
  • Greață6% · față de 1%
  • Pirexie6% · față de 0,4%
  • Frisoane5% · față de 0%
  • Edem periferic5% · față de 2%
  • Scăderea fracției de ejecție3,5% · față de 0,6%
  • Insuficiență cardiacă (congestivă)2% · față de 0,3%

ToGA: trastuzumab, cisplatină și fluoropirimidină, față de chimioterapie singură (prospectul FDA, tabelul 5)2

  • Neutropenie78% · grad 3–4: 34% · față de 73% (29% grad 3–4) fără trastuzumab
  • Diaree37% · grad 3–4: 9% · față de 28% (4% grad 3–4)
  • Oboseală35% · grad 3–4: 4% · față de 28% (2% grad 3–4)
  • Anemie28% · grad 3–4: 12% · față de 21% (10% grad 3–4)
  • Stomatită24% · grad 3–4: 1% · față de 15% (2% grad 3–4)
  • Scădere ponderală23% · grad 3–4: 2% · față de 14% (2% grad 3–4)
  • Febră18% · grad 3–4: 1% · față de 12% (0% grad 3–4)
  • Trombocitopenie16% · grad 3–4: 5% · față de 11% (3% grad 3–4)

Reacții legate de perfuzie (prospectul FDA)2

  • Frisoane și febră la prima perfuzie40% · aproximativ
  • A doua perfuzie sau următoarele, monoterapie21% · severe la 1,4%
  • A doua perfuzie sau următoarele, cu chimioterapie35% · severe la 9%

BO22227: forma subcutanată, față de cea intravenoasă (RCP UE)1

  • Reacții legate de administrare, forma subcutanată47,8% · față de 37,2% cu forma intravenoasă
  • Reacții adverse grave, forma subcutanată21,5% · față de 14,1% cu forma intravenoasă
  • Infecții severe (grad ≥ 3), forma subcutanată7,1% · față de 5,0% cu forma intravenoasă
  • Hipertensiune arterială, forma subcutanată9,8% · față de 4,7% cu forma intravenoasă

Apăsați pe o reacție adversă ca să vedeți frecvența, gradele și măsurile descrise în studii.

Avertismentele în chenar (prospectul FDA)
  • : trastuzumab poate produce insuficiență cardiacă subclinică și clinică, cu insuficiență cardiacă congestivă și scăderea a ventriculului stâng () 2.
  • Riscul este cel mai mare când trastuzumab se dă concomitent cu chimioterapie cu 2.
  • Prospectul cere evaluarea funcției ventriculului stâng înaintea tratamentului și în timpul lui 2.
  • La o scădere semnificativă clinic a funcției ventriculului stâng, tratamentul se oprește, iar cel din boala metastatică se suspendă 2.
  • și toxicitatea pulmonară pot fi grave sau letale. Simptomele apar de obicei în timpul administrării sau în 24 de ore de la ea 2.
  • Tratamentul se oprește definitiv la , angioedem, interstițială sau 2.
  • Toxicitatea embrio-fetală: expunerea în sarcină poate produce , uneori cu hipoplazie pulmonară, anomalii scheletice și deces neonatal 2.2
Disfuncția cardiacă
  • Prospectul FDA: riscul de disfuncție miocardică simptomatică crește de 4–6 ori cu trastuzumab, singur sau în asociere. Comparația este cu pacienții fără trastuzumab 2.
  • În NSABP B-31 și NCCTG N9831, insuficiența cardiacă congestivă a apărut la 3,2% dintre paciente. Ele au primit doxorubicină și ciclofosfamidă, urmate de paclitaxel și trastuzumab. Brațul de control: 1,3% 2.
  • În HERA, la 12,6 luni: 2% cu trastuzumab față de 0,3% cu observație. La 8 ani, insuficiența cardiacă severă ( III–IV) a fost de 0,8% 2.
  • În BCIRG 006: 2% cu doxorubicină și ciclofosfamidă, urmate de docetaxel și trastuzumab. Cu docetaxel, carboplatină și trastuzumab: 0,4%. Brațul fără trastuzumab: 0,3% 2.
  • În cancerul mamar metastatic, disfuncția cardiacă (NYHA I–IV) a fost de 28% cu antraciclină, ciclofosfamidă și trastuzumab, față de 7% fără el. NYHA III–IV: 19%, față de 3% 2.
  • Cu paclitaxel: 11% cu trastuzumab, față de 1% fără. NYHA III–IV: 4%, față de 1%. În (H0649g): 7%, dintre care 5% NYHA III–IV 2.
  • În publicația H0648g, disfuncția cardiacă NYHA III sau IV: 27% cu antraciclină, ciclofosfamidă și trastuzumab, față de 8% fără el. Cu paclitaxel: 13% față de 1% 29.
  • În HERA, raportează reversibilitatea insuficienței cardiace severe la 71,4% dintre pacienți. Disfuncția ușoară sau asimptomatică a fost reversibilă la 79,5% 1.
  • Tot în HERA, aproximativ 17% dintre evenimentele cardiace au apărut după încheierea tratamentului 1.
  • Prelungirea la 2 ani a crescut disfuncția cardiacă asimptomatică: 8,1% față de 4,6% cu tratamentul de 1 an. Evenimentele adverse de grad ≥ 3: 20,4% față de 16,3% 1,2.
  • În studiile adjuvante, RCP citează ca factori de risc vârsta peste 50 de ani, FEVS inițială sub 55%, scăderea FEVS cu 10–15 puncte și antihipertensivele. După chimioterapie, riscul crește cu de antraciclină și cu peste 25 kg/m² 1.1,2,29
Reacțiile legate de perfuzie și hipersensibilitatea
  • RCP: aproximativ 40% dintre pacienți au o formă de reacție legată de perfuzie. Majoritatea sunt ușoare sau moderate și apar în primele 3 perfuzii 1.
  • La prima perfuzie, simptomele cele mai frecvente sunt frisoanele și febra, la aproximativ 40% dintre pacienți 2.
  • La a doua perfuzie sau la cele următoare, reacții au apărut la 21% dintre pacienții cu monoterapie și la 35% dintre cei cu chimioterapie. Au fost severe la 1,4% și, respectiv, 9% 2.
  • Oprirea definitivă din cauza reacțiilor a fost necesară la mai puțin de 1% dintre pacienți 2.
  • Majoritatea reacțiilor severe apar în timpul sau în 2,5 ore de la începutul primei perfuzii 1.
  • Au fost descrise și reacții cu debut tardiv, cu deteriorare clinică rapidă și decese în câteva ore sau în cel mult o săptămână 1.
  • Reacțiile anafilactice sunt rare 1.1,2
Toxicitatea pulmonară
  • RCP: au fost raportate reacții pulmonare severe, uneori letale: infiltrate pulmonare, sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonită, revărsat pleural și 1.
  • În tratamentul adjuvant, toxicitatea pulmonară de grad 2–5 a fost de 14,3% cu trastuzumab, față de 5,4% fără el (NSABP B-31). Dispneea de grad 2–5: 11,8% față de 4,6% 2.
  • Pneumonita sau infiltratele pulmonare au apărut la 0,7% dintre pacienți, față de 0,3% fără trastuzumab 2.
  • Pacienții cu dispnee de repaus din cauza bolii avansate sau a comorbidităților au risc mai mare de evenimente pulmonare și de reacții fatale la perfuzie. RCP contraindică tratamentul la ei 1.1,2
Efectele hematologice și infecțiile
  • Cancer mamar metastatic: de grad 3–4 a fost de 32% cu trastuzumab și docetaxel, față de 22% cu docetaxel singur. : 23% față de 17% 30.
  • În ToGA, textul prospectului FDA dă neutropenie de grad 3–4 la 36,8% față de 28,9% și neutropenie febrilă la 5,1% față de 2,8%. Tabelul 5 al aceluiași prospect dă pentru neutropenia de grad 3–4 34% față de 29% 2.
  • Anemia a fost de 30% față de 21% în H0648g. În ToGA: 28% față de 21% 2.
  • Infecțiile au fost de 46% față de 30% în H0648g. În tratamentul adjuvant, infecțiile sau neutropenia febrilă de grad 2–5 au fost de 24,3% față de 13,4% (NSABP B-31) 2.
  • În BCIRG 006, infecțiile de orice grad au fost de 44% cu doxorubicină, ciclofosfamidă, docetaxel și trastuzumab. Cu docetaxel, carboplatină și trastuzumab: 37%. Fără trastuzumab: 38% 2.
  • RCP: riscul de neutropenie poate fi ușor crescut când trastuzumab se dă cu docetaxel după antracicline 1.1,2,30
Diareea, tromboembolismul și efectele renale
  • Diareea de grad 3–4 în BCIRG 006: 5,7% cu doxorubicină, ciclofosfamidă, docetaxel și trastuzumab, 5,5% cu docetaxel, carboplatină și trastuzumab, 3,0% fără trastuzumab 2.
  • În monoterapie în cancerul mamar metastatic, 25% dintre pacienți au avut diaree 2.
  • Evenimentele trombotice: 2,6% față de 1,5% (NSABP B-31) și 2,1% față de 0% (H0648g) 2.
  • În ToGA, insuficiența renală a fost de 18% față de 14,5%. Cea de grad 3–4: 2,7% față de 1,7% 2.
  • După punerea pe piață, prospectul FDA listează cu (cazuri rare), și cazuri posibile de 2.2
Profilul în tratamentul adjuvant cu trastuzumab singur (HERA)
  • În HERA, 1 678 de paciente au primit trastuzumab timp de un an. Reacțiile adverse de grad ≥ 3 au fost sub 1% în ambele brațe pentru fiecare termen listat 2.
  • Cele mai frecvente, față de observație: cefalee 10% față de 3% și diaree 7% față de 1%. Greață: 6% față de 1%. Pirexie: 6% față de 0,4% 2.
  • Alte reacții, față de observație: artralgie 8% față de 6% și rinofaringită 8% față de 3% 2.
  • Frisoane: 5% față de 0%. Edem periferic: 5% față de 2% 2.
  • Scăderea fracției de ejecție: 3,5% față de 0,6% 2.2
Profilul în cancerul gastric (ToGA)
  • Trastuzumab a fost dat cu cisplatină și o (294 de pacienți), față de chimioterapie singură (290) 2.
  • Toate gradele, cu trastuzumab față de fără: neutropenie 78% față de 73% și diaree 37% față de 28%. Oboseală: 35% față de 28%. : 24% față de 15% 2.
  • Scăderea ponderală: 23% față de 14%. Febra: 18% față de 12% 2.
  • Gradul 3–4, cu trastuzumab față de fără: anemie 12% față de 10%, diaree 9% față de 4% și oboseală 4% față de 2% 2.
  • Trombocitopenia: 16% față de 11%, iar cea de grad 3–4: 5% față de 3% 2.
  • Pentru stomatită, scăderea ponderală și febră, gradul 3–4 a fost de cel mult 2% în ambele brațe 2.
  • FEVS sub 50% cu scădere de cel puțin 10% față de valoarea inițială: 5% cu trastuzumab, față de 1,1% fără el 2.
  • Evenimentele adverse de grad 3 sau 4 au fost de 68% în ambele brațe. Evenimentele adverse cardiace au fost de 6% în ambele brațe 38.2,38
Forma subcutanată față de cea intravenoasă (BO22227)
  • RCP: reacțiile adverse de grad ≥ 3 au fost de 52,3% cu forma intravenoasă și de 53,5% cu forma subcutanată 1.
  • Reacțiile legate de administrare de orice grad: 37,2% cu forma intravenoasă și 47,8% cu forma subcutanată. Cele de grad 3: 2,0% și, respectiv, 1,7% 1.
  • Reacțiile adverse grave: 14,1% față de 21,5%. Infecțiile grave: 4,4% față de 8,1%. Infecțiile severe de grad ≥ 3: 5,0% față de 7,1% 1.
  • Hipertensiunea arterială: 4,7% cu forma intravenoasă și 9,8% cu forma subcutanată 1.
  • Infecțiile postoperatorii ale plăgii, severe sau grave: 1,7% față de 3,0% 1.1
Frecvențe din tabelul reacțiilor adverse din RCP (forma intravenoasă)
  • RCP dă categorii de frecvență, nu procente 1.
  • Foarte frecvente (≥ 1/10): infecții, neutropenie, anemie, trombocitopenie, diaree, greață, vărsături, erupție cutanată, artralgie, astenie și pirexie 1.
  • Tot foarte frecvente: scăderea fracției de ejecție (în terapia asociată, după antracicline și cu ) și reacțiile asociate perfuziei 1.
  • Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10): insuficiență cardiacă congestivă, cardiomiopatie, hipersensibilitate și pneumonie 1.
  • Mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100): pneumonită și exudat pericardic. Rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000): reacție anafilactică și icter 1.1
Toxicitatea embrio-fetală
  • RCP: după punerea pe piață, la gravide s-au raportat creșterea sau afectarea funcției renale la făt, cu oligohidramnios. Unele cazuri au fost asociate cu hipoplazie pulmonară fetală letală 1.
  • RCP și prospectul FDA recomandă femeilor la vârsta fertilă o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și 7 luni după ultima doză 1,2.
  • Prospectul FDA cere verificarea statutului de sarcină înaintea tratamentului 2.
  • RCP precizează că femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și 7 luni după ultima doză 1.1,2

Autorizări de punere pe piață

8 decizii ale agențiilor, 1998–2019.
AgențiaDataIndicația
FDA (SUA)25.09.1998La adulți, cu forma intravenoasă (Herceptin), în cancerul mamar metastatic cu HER2 supraexprimat. În asociere cu paclitaxel, în prima linie. În , la pacienții care au primit una sau mai multe scheme de chimioterapie pentru boala metastatică. Pacienții se aleg după un test însoțitor de diagnostic autorizat de FDA.2,4
FDA (SUA)16.11.2006La adulți, tratament al cancerului mamar cu HER2 supraexprimat, cu ganglioni pozitivi sau negativi (receptori ER/PR negativi sau cu un factor de risc crescut). Ca parte a unui regim cu doxorubicină, ciclofosfamidă și paclitaxel sau docetaxel. Ca parte a unui regim cu docetaxel și carboplatină. În monoterapie, după terapie multimodală pe bază de .2,5,6,7
FDA (SUA)20.10.2010La adulți, în asociere cu cisplatină și capecitabină sau 5-fluorouracil, în adenocarcinomul gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene cu HER2 supraexprimat metastatic. Pacienții nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică.2,8
FDA (SUA)28.02.2019Herceptin Hylecta (trastuzumab și -oysk), subcutanat, la adulți cu cancer mamar cu HER2 supraexprimat. Tratament adjuvant, în boala cu ganglioni pozitivi sau negativi (receptori ER/PR negativi sau cu un factor de risc crescut), ca parte a unui regim cu doxorubicină, ciclofosfamidă și paclitaxel sau docetaxel, a unui regim cu docetaxel și carboplatină sau în monoterapie după terapie multimodală cu antracicline. Boală metastatică: cu paclitaxel în prima linie sau în monoterapie, după una sau mai multe scheme de chimioterapie pentru boala metastatică.12,13
Comisia Europeană (EMA)28.08.2000La adulți cu cancer mamar metastatic HER2-pozitiv. În monoterapie, la pacienții tratați anterior cu cel puțin două scheme chimioterapice pentru boala metastatică. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus cel puțin o antraciclină și un , cu excepția cazurilor în care nu erau indicate. Pacienții cu pozitivi trebuie să fi avut și un eșec al tratamentului hormonal, cu excepția cazurilor în care nu era indicat. În asociere cu paclitaxel, la pacienți fără chimioterapie pentru boala metastatică, la care antraciclinele nu sunt indicate. În asociere cu docetaxel, la pacienți fără chimioterapie pentru boala metastatică. În asociere cu un , la femei în postmenopauză cu receptori hormonali pozitivi, netratate anterior cu trastuzumab.1,9
Comisia Europeană (EMA)22.05.2006La adulți cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv. După intervenție chirurgicală, chimioterapie ( sau adjuvantă) și radioterapie, dacă este cazul. După chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină și ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel. În asociere cu chimioterapia adjuvantă cu docetaxel și carboplatină. În asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de trastuzumab adjuvant, în boala avansată local (inclusiv inflamatorie) sau la tumori cu diametrul > 2 cm. Se folosește numai la pacienții ale căror tumori exprimă HER2 în exces sau au amplificarea genei HER2, determinate prin metode precise și validate.1,10
Comisia Europeană (EMA)19.01.2010În asociere cu capecitabină sau 5-fluorouracil și cisplatină, la adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene HER2-pozitiv metastatic, fără tratament anterior împotriva cancerului pentru boala metastatică. Se folosește numai la pacienții cu tumori cu exces de HER2, definit prin 2+ confirmat prin sau FISH, sau prin IHC 3+.1,10
Comisia Europeană (EMA)26.08.2013Forma subcutanată (Herceptin 600 mg, soluție injectabilă) are indicațiile din cancerul mamar metastatic și incipient ale formei intravenoase. -ul formei subcutanate nu listează indicații în cancerul gastric.1,10

Cum a ajuns aici: etapele dezvoltării

22 de etape, 1987–2019.
  1. 1987
    1. Slamon și colegii publică o analiză a 189 de cancere mamare primare. Gena HER-2/neu era amplificată de la 2 până la peste 20 de ori în 30% dintre tumori. Amplificarea a prezis atât , cât și timpul până la recidivă22
  2. 1992
    1. Carter și colegii descriu anticorpul huMAb 4D5-8, obținut din anticorpul murin muMAb 4D5. Anticorpul umanizat leagă antigenul de 3 ori mai strâns decât cel murin. Susține mai eficient față de celulele SK-BR-323
  3. 1998
    1. FDA09.1998FDA acordă prima aprobare pentru trastuzumab (Herceptin) la 25.09.1998. Indicația: cancer mamar metastatic cu HER2 în exces, în după chimioterapie sau cu paclitaxel în prima linie3,4
  4. 1999
    1. Cobleigh și colegii publică rezultatele trastuzumabului în monoterapie la 222 de paciente cu cancer mamar metastatic, tratate anterior (H0649g). a fost de 15%28
  5. 2000
    1. UE08.2000Comisia Europeană autorizează Herceptin în UE la 28.08.2000, pentru cancerul mamar metastatic cu HER2 în exces9,11
  6. 2001
    1. Slamon și colegii publică studiul H0648g. Trastuzumab adăugat la chimioterapia de primă linie a prelungit și supraviețuirea în cancerul mamar metastatic29
  7. 2005
    1. Se publică în N Engl J Med studiul HERA și analiza comună NSABP B-31 și NCCTG N9831. Un an de trastuzumab după chimioterapie și trastuzumab concomitent cu paclitaxel au redus recidivele în cancerul mamar incipient32,34
  8. 2006
    1. UE05.2006Comisia Europeană extinde indicația la cancerul mamar incipient cu HER2 pozitiv, la 22.05.200610
    2. FDA11.2006FDA acordă aprobarea pentru tratamentul al cancerului mamar cu HER2 în exces și ganglioni pozitivi, la 16.11.2006. Regimul include doxorubicină, ciclofosfamidă și paclitaxel5
  9. 2007
    1. UE04.2007Comisia Europeană extinde indicația la asocierea cu un , la 24.04.2007. Indicația privește cancerul mamar metastatic cu HER2 pozitiv și pozitivi, netratat anterior cu trastuzumab10,1
  10. 2008
    1. FDA01.2008FDA acordă aprobarea pentru trastuzumab în monoterapie adjuvantă, la 18.01.2008. Se dă după terapia multimodală cu , în boala cu ganglioni pozitivi sau cu ganglioni negativi cu risc crescut6
    2. FDA05.2008FDA acordă aprobarea pentru două regimuri adjuvante, la 22.05.2008. Primul conține doxorubicină, ciclofosfamidă și docetaxel. Al doilea conține docetaxel și carboplatină7
  11. 2010
    1. UE01.2010Comisia Europeană extinde indicația la adenocarcinomul gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene cu HER2 pozitiv metastatic, la 19.01.2010. Trastuzumab se dă cu capecitabină sau 5-fluorouracil și cisplatină10
    2. Se publică studiul ToGA. Trastuzumab plus chimioterapie a prelungit supraviețuirea globală față de chimioterapia singură în cancerul gastric avansat: 13,8 față de 11,1 luni38
    3. FDA10.2010FDA acordă aprobarea pentru adenocarcinomul gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene cu HER2 în exces metastatic, la 20.10.2010. Pacienții nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică8
  12. 2011
    1. UE04.2011Comisia Europeană extinde indicația adjuvantă la 20.04.2011. Include doxorubicină și ciclofosfamidă, urmate de paclitaxel sau docetaxel, și regimul cu docetaxel și carboplatină10
    2. UE12.2011Comisia Europeană extinde indicația la tratamentul , urmat de trastuzumab adjuvant, la 19.12.2011. Indicația privește cancerul mamar local avansat, inclusiv inflamator, sau tumorile > 2 cm10
  13. 2012
    1. Se publică studiul CLEOPATRA. Pertuzumab adăugat la trastuzumab și docetaxel a prelungit în prima linie a cancerului mamar metastatic: 18,5 față de 12,4 luni40
  14. 2013
    1. UE08.2013Comisia Europeană aprobă forma subcutanată, de 600 mg, a Herceptin, la 26.08.2013. Ea are indicațiile din cancerul mamar10,1
  15. 2017
    1. Se publică analiza la 11 ani a studiului HERA. Un an de trastuzumab a redus riscul de deces față de observație ( 0,74). Doi ani nu au adus beneficiu față de un an33
  16. 2019
    1. FDA02.2019FDA acordă aprobarea pentru Herceptin Hylecta (trastuzumab și -oysk), forma subcutanată, la 28.02.2019. Indicațiile privesc cancerul mamar12,13
    2. Se publică studiul PERSEPHONE. Șase luni de trastuzumab adjuvant au fost non-inferioare celor 12 luni la 4 ani: 89,4% față de 89,8%43

Studii publicate

13 studii: 10 randomizate, 3 fără grup de control.

Fiecare card este un studiu publicat: faza, publicația și rezultatul principal. Apăsați pe card ca să vedeți ce au vrut să afle autorii, cum au lucrat, toate rezultatele și concluzia.

Rezultatele sunt redate exact cum au fost publicate. Ele descriu grupuri de pacienți și nu arată cum ar răspunde un anumit pacient.

Studii randomizate, cu grup de control

Punctul arată raportul de risc (HR), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Un punct la stânga liniei 1 înseamnă un risc mai mic cu trastuzumab decât cu tratamentul de control al acelui studiu. Fiecare studiu are alt control și alți pacienți: rezultatele nu se compară între ele.

TAnDEM (BO16216): anastrozol cu sau fără trastuzumab

Faza 3Kaufman B et al. J Clin Oncol 2009;27:5529–5537Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,63 (IC 95% 0,47–0,84)

ClinicalTrials.gov · NCT00022672 ↗Kaufman B et al. J Clin Oncol 2009;27:5529–5537 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă trastuzumab adăugat la anastrozol, fără chimioterapie, prelungește la femeile în postmenopauză cu cancer mamar metastatic HER2-pozitiv și cu pozitivi.

Cum au lucrat

207 paciente în postmenopauză: 103 au primit trastuzumab plus anastrozol, iar 104 anastrozol singur 31.

Studiu randomizat, deschis. Anastrozol 1 mg pe zi oral, cu sau fără trastuzumab (4 mg/kg în ziua 1, apoi 2 mg/kg săptămânal), până la progresie 31,44.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie, în populația cu intenție de tratament 31.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)4,8 lunifață de 2,4 luni 0,63 ( 0,47–0,84); p = 0,0016
Supraviețuirea fără progresie, receptori hormonali confirmați central (n = 150)5,6 lunifață de 3,8 lunip = 0,006
Supraviețuirea globalăfără diferență semnificativă statistic70% dintre pacientele din brațul cu anastrozol singur au primit trastuzumab după progresie

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că trastuzumab plus anastrozol îmbunătățește rezultatele față de anastrozol singur. Evenimentele adverse au fost mai frecvente cu asocierea 31.31,44,1

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 și 4 au fost de 23% și 5% cu asocierea, față de 15% și 1% cu anastrozol singur. O pacientă din brațul cu asociere a avut insuficiență cardiacă congestivă de clasă NYHA II 31.

HERA (BIG 1-01): un an sau doi de trastuzumab după chimioterapie, față de observație

Faza 3Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med 2005;353:1659–1672Supraviețuirea fără boală, 1 an față de observație (urmărire mediană 11 ani)HR 0,76 (IC 95% 0,68–0,86)Supraviețuirea globală, 1 an față de observațieHR 0,74 (IC 95% 0,64–0,86)Supraviețuirea fără boală, 2 ani față de 1 anHR 1,02 (IC 95% 0,89–1,17)Analiza intermediară, 1 an față de observație (urmărire mediană 1 an)HR 0,54 (IC 95% 0,43–0,67)

ClinicalTrials.gov · NCT00045032 ↗Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med 2005;353:1659–1672 ↗Cameron D et al. Lancet 2017;389:1195–1205 (urmărire de 11 ani) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă un an sau doi de trastuzumab, dat după chimioterapia standard, scade riscul de recidivă față de observație în cancerul mamar incipient HER2-pozitiv.

Cum au lucrat

5 102 paciente cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv, din 39 de țări, care încheiaseră tratamentul primar: operație, chimioterapie și, la nevoie, radioterapie 33. Analiza finală include 5 099: 1 697 în observație, 1 702 cu un an și 1 700 cu doi ani de trastuzumab 33.

Studiu deschis, randomizat 1:1:1: observație, trastuzumab 1 an sau trastuzumab 2 ani. Trastuzumab: 8 mg/kg, apoi 6 mg/kg la 3 săptămâni, intravenos. Dintre pacientele din observație, 52% au trecut ulterior la trastuzumab 33.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără boală 33.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără boală, 1 an față de observație (urmărire mediană 11 ani)69% la 10 anifață de 63% la 10 ani 0,76 ( 0,68–0,86)
Supraviețuirea globală, 1 an față de observațieHR 0,74 (IC 95% 0,64–0,86)analiza la 11 ani
Supraviețuirea fără boală, 2 ani față de 1 an69% la 10 ani (2 ani)față de 69% la 10 ani (1 an)HR 1,02 (IC 95% 0,89–1,17)
Analiza intermediară, 1 an față de observație (urmărire mediană 1 an)HR 0,54 (IC 95% 0,43–0,67)diferență absolută la 2 ani: 8,4 puncte procentuale

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că un an de trastuzumab după chimioterapie îmbunătățește semnificativ pe termen lung față de observație. Doi ani nu au adus beneficiu suplimentar 33.32,33,1,2

Siguranța

Toxicitatea cardiacă a rămas redusă și a apărut mai ales în timpul tratamentului. Criteriile cardiace secundare: 7,3% cu doi ani, 4,4% cu un an și 0,9% în observație 33. La analiza intermediară, cardiotoxicitatea severă a fost de 0,5% 32.

NSABP B-31 și NCCTG N9831 (analiză comună): trastuzumab cu paclitaxel după doxorubicină și ciclofosfamidă

Faza 3Romond EH et al. N Engl J Med 2005;353:1673–1684Supraviețuirea fără boală, prima analiză (urmărire mediană 2,0 ani)HR 0,48 (IC 95% 0,39–0,59)Supraviețuirea globală, analiza finală (urmărire mediană 8,4 ani)HR 0,63 (IC 95% 0,54–0,73)Supraviețuirea fără boală, analiza finalăHR 0,60 (IC 95% 0,53–0,68)

ClinicalTrials.gov · NCT00004067 ↗Romond EH et al. N Engl J Med 2005;353:1673–1684 ↗Perez EA et al. J Clin Oncol 2014;32:3744–3752 (supraviețuirea globală, analiză comună) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă trastuzumab dat concomitent cu paclitaxel, după doxorubicină și ciclofosfamidă, scade riscul de recidivă și de deces în cancerul mamar HER2-pozitiv operabil.

Cum au lucrat

4 046 de paciente cu cancer mamar HER2-pozitiv operabil, înrolate în cele două studii 35. Studiul NCCTG N9831 are numărul NCT00005970 34.

Două studii randomizate, deschise, unite într-o analiză comună. Control: doxorubicină și ciclofosfamidă, apoi paclitaxel. Brațul experimental: aceeași schemă cu trastuzumab timp de 52 de săptămâni, de la prima doză de paclitaxel 34,2. Grupul B din N9831 (trastuzumab după paclitaxel) a fost exclus din analiza comună 34.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără boală în analiza comună. Supraviețuirea globală a fost criteriu suplimentar 2.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără boală, prima analiză (urmărire mediană 2,0 ani)133 de evenimentefață de 261 de evenimente 0,48 ( 0,39–0,59); p < 0,0001diferență absolută de 12% la 3 ani; intervalul de încredere din prospectul UE
Supraviețuirea globală, analiza finală (urmărire mediană 8,4 ani)84% la 10 anifață de 75,2% la 10 aniHR 0,63 (IC 95% 0,54–0,73); p < 0,001
Supraviețuirea fără boală, analiza finală73,7% la 10 anifață de 62,2% la 10 aniHR 0,60 (IC 95% 0,53–0,68); p < 0,001

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că adăugarea trastuzumabului la paclitaxel, după doxorubicină și ciclofosfamidă, aduce o îmbunătățire substanțială și durabilă a supraviețuirii. Toate subgrupurile au beneficiat 35.34,35,2,1

Siguranța

Incidența cumulată la 3 ani a insuficienței cardiace de clasă III sau IV ori a decesului de cauză cardiacă: 4,1% în B-31 și 2,9% în N9831 34. Prospectul FDA raportează insuficiență cardiacă congestivă la 3,2% față de 1,3% în brațul de control 2.

BCIRG 006: scheme adjuvante cu și fără antraciclină

Faza 3Slamon D et al. N Engl J Med 2011;365:1273–1283Supraviețuirea fără boală, AC → TH față de AC → T (urmărire mediană 10,4 ani)HR 0,72 (IC 95% 0,61–0,85)Supraviețuirea fără boală, TCH față de AC → T (urmărire mediană 10,3 ani)HR 0,77 (IC 95% 0,65–0,90)

ClinicalTrials.gov · NCT00021255 ↗Slamon D et al. N Engl J Med 2011;365:1273–1283 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea trastuzumabului la chimioterapia , cu sau fără , scade riscul de recidivă în cancerul mamar incipient HER2-pozitiv.

Cum au lucrat

3 222 de paciente cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv, cu ganglioni pozitivi sau cu ganglioni negativi și risc crescut 36,2. Amplificarea genei HER2 a fost confirmată prin , la un laborator central 2.

Randomizare 1:1:1: doxorubicină și ciclofosfamidă, apoi docetaxel (AC → T). Aceeași schemă cu trastuzumab (AC → TH). Docetaxel, carboplatină și trastuzumab (TCH). Trastuzumab s-a dat 52 de săptămâni 36.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără boală. Criteriile secundare au fost supraviețuirea globală și siguranța 36.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără boală la 5 ani (urmărire mediană 65 de luni)84% (AC → TH), 81% (TCH)față de 75% (AC → T)
Supraviețuirea fără boală, AC → TH față de AC → T (urmărire mediană 10,4 ani) 0,72 ( 0,61–0,85)prospectul UE
Supraviețuirea fără boală, TCH față de AC → T (urmărire mediană 10,3 ani)HR 0,77 (IC 95% 0,65–0,90)prospectul UE
Supraviețuirea globală la 5 ani92% (AC → TH), 91% (TCH)față de 87% (AC → T)fără diferență semnificativă între cele două scheme cu trastuzumab

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că un an de trastuzumab adjuvant a îmbunătățit și . Raportul risc–beneficiu a favorizat schema TCH, fără antraciclină. Eficacitatea a fost similară cu a schemei AC → TH. TCH a avut mai puține efecte toxice acute și mai puțină cardiotoxicitate 36.36,1,2

Siguranța

Insuficiența cardiacă congestivă (prospectul FDA): 2% cu AC → TH și 0,4% cu TCH, față de 0,3% fără trastuzumab 2. Publicația raportează 8 cazuri de leucemie acută: 7 în brațele cu antraciclină și una în brațul TCH, după o antraciclină dată în afara studiului 36.

NOAH (MO16432): chimioterapie neoadjuvantă cu sau fără trastuzumab

Faza 3Gianni L et al. Lancet 2010;375:377–384Supraviețuirea fără evenimente la 3 aniHR 0,59 (IC 95% 0,38–0,90)Supraviețuirea globalăHR 0,59 (IC 95% 0,35–1,02)

Gianni L et al. Lancet 2010;375:377–384 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă trastuzumab dat înainte și după operație, împreună cu chimioterapia , îmbunătățește în cancerul mamar HER2-pozitiv local avansat sau inflamator.

Cum au lucrat

235 de paciente cu cancer mamar HER2-pozitiv local avansat sau inflamator: 117 cu trastuzumab și 118 fără 37. O cohortă paralelă de 99 de paciente cu boală HER2-negativă a primit aceeași chimioterapie 37.

Studiu de fază 3, randomizat, deschis, de superioritate 37,45. Chimioterapie neoadjuvantă: doxorubicină, paclitaxel, ciclofosfamidă, metotrexat și fluorouracil. Brațul experimental a primit trastuzumab neoadjuvant și , 1 an în total. Numărul de înregistrare este ISRCTN86043495 37.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără evenimente 37.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără evenimente la 3 ani71% (IC 95% 61–78)față de 56% (IC 95% 46–65) 0,59 ( 0,38–0,90); p = 0,013
Răspuns patologic complet total40% (IC 95% 31,0–49,6)față de 20,7% (IC 95% 13,7–29,2)p = 0,0014prospectul UE; absența cancerului invaziv în sân și în ganglionii axilari
Supraviețuirea globală22 de decesefață de 33 de deceseHR 0,59 (IC 95% 0,35–1,02); p = 0,0555prospectul UE

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că trastuzumab neoadjuvant și adjuvant trebuie luat în considerare, pentru supraviețuirea fără evenimente, în boala locală avansată sau inflamatorie 37.37,1,45

Siguranța

Trastuzumab a fost bine tolerat. Deși s-a dat concomitent cu doxorubicină, doar 2 paciente (2%) au avut insuficiență cardiacă simptomatică. Ambele au răspuns la tratament cardiologic 37.

ToGA (BO18255): trastuzumab cu chimioterapie în cancerul gastric

Faza 3Bang YJ et al. Lancet 2010;376:687–697Supraviețuirea globală (mediană)HR 0,74 (IC 95% 0,60–0,91)Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,71 (IC 95% 0,59–0,85)Supraviețuirea globală, subgrupul cu exprimare mare a HER2 (IHC 2+ cu FISH pozitiv sau IHC 3+)HR 0,65 (IC 95% 0,51–0,83)

ClinicalTrials.gov · NCT01041404 ↗Bang YJ et al. Lancet 2010;376:687–697 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă trastuzumab adăugat la chimioterapia de primă linie prelungește în cancerul gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene avansat HER2-pozitiv.

Cum au lucrat

594 de pacienți randomizați, din 122 de centre din 24 de țări. În analiza principală au intrat 584: 294 cu trastuzumab și 290 fără 38. Tumorile aveau exces de HER2 prin sau amplificare prin 38. Vârsta mediană a fost de 60 de ani, iar 76% erau bărbați 2.

Studiu deschis, randomizat 1:1. Chimioterapia: capecitabină sau fluorouracil, plus cisplatină, la 3 săptămâni, 6 cicluri. Brațul experimental a primit în plus trastuzumab 8 mg/kg, apoi 6 mg/kg la 3 săptămâni, până la progresie 38,2.

Criteriul principal: Supraviețuirea globală, la pacienții randomizați care au primit tratamentul de studiu cel puțin o dată 38.

Rezultatele principale

Supraviețuirea globală (mediană)13,8 luni (IC 95% 12–16)față de 11,1 luni (IC 95% 10–13) 0,74 ( 0,60–0,91); p = 0,0046urmărire mediană 18,6 luni cu trastuzumab și 17,1 luni fără
Supraviețuirea fără progresie (mediană)6,7 lunifață de 5,5 luniHR 0,71 (IC 95% 0,59–0,85); p = 0,0002prospectul UE
Rata de răspuns general47,3%față de 34,5%p = 0,0017prospectul UE
Supraviețuirea globală, subgrupul cu exprimare mare a HER2 (IHC 2+ cu FISH pozitiv sau IHC 3+)16 lunifață de 11,8 luniHR 0,65 (IC 95% 0,51–0,83)analiză post-hoc; prospectul UE

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că trastuzumab plus chimioterapie poate fi considerat o nouă opțiune standard în cancerul gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene avansat HER2-pozitiv 38. Prospectul UE precizează că beneficiul s-a limitat la tumorile cu exces mare de HER2 1.38,1,2

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3 sau 4 au fost de 68% în ambele brațe. Evenimentele adverse cardiace au fost de 6% în ambele brațe. Greața: 67% față de 63%. Vărsăturile: 50% față de 46% 38.

HannaH (BO22227): trastuzumab subcutanat față de intravenos

Faza 3Ismael G et al. Lancet Oncol 2012;13:869–878Supraviețuirea fără evenimente la 6 ani (urmărire mediană peste 70 de luni)HR 0,98 (IC 95% 0,74–1,29)Supraviețuirea globală la 6 aniHR 0,94 (IC 95% 0,61–1,45)

ClinicalTrials.gov · NCT00950300 ↗Ismael G et al. Lancet Oncol 2012;13:869–878 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă trastuzumab subcutanat, în de 600 mg, are farmacocinetică și eficacitate non-inferioare formei intravenoase în cancerul mamar incipient HER2-pozitiv.

Cum au lucrat

596 de paciente cu cancer mamar HER2-pozitiv operabil, local avansat sau inflamator: 299 cu forma intravenoasă și 297 cu forma subcutanată 39. Analiza co-primară a inclus 263 și 260 de paciente 39.

Studiu randomizat 1:1, deschis, de . 8 cicluri de trastuzumab la 3 săptămâni, concomitent cu chimioterapia : 4 cicluri de docetaxel, apoi 4 de fluorouracil, epirubicină și ciclofosfamidă. Forma intravenoasă: 8 mg/kg, apoi 6 mg/kg. Forma subcutanată: 600 mg. După operație, tratamentul a continuat până la un an 39.

Criteriul principal: Două criterii co-primare: concentrația minimă serică înaintea ciclului 8 (raport minim 0,80) și răspunsul patologic complet (margine de non-inferioritate −12,5%), în populația per protocol 39.

Rezultatele principale

Concentrația minimă înaintea ciclului 8 (medie geometrică)69,0 µg/ml (subcutanat)față de 51,8 µg/ml (intravenos)raport 1,33 (IC 90% 1,24–1,44)non-inferioritate demonstrată
Răspuns patologic complet45,4% (118 din 260, subcutanat)față de 40,7% (107 din 263, intravenos)diferență 4,7 puncte ( −4,0 până la 13,4)non-inferioritate demonstrată
Supraviețuirea fără evenimente la 6 ani (urmărire mediană peste 70 de luni)65% (subcutanat)față de 65% (intravenos) 0,98 (IC 95% 0,74–1,29)prospectul UE
Supraviețuirea globală la 6 ani84% (subcutanat)față de 84% (intravenos)HR 0,94 (IC 95% 0,61–1,45)prospectul UE

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că trastuzumab subcutanat, administrat în aproximativ 5 minute, are farmacocinetică și eficacitate non-inferioare formei intravenoase, cu un profil de siguranță similar 39.39,1

Siguranța

Evenimentele adverse de grad 3–5 au fost similare între brațe. Evenimentele adverse grave au fost mai frecvente cu forma subcutanată: 21% față de 12%, mai ales din cauza infecțiilor 39. Analiza finală din prospectul UE: 21,5% față de 14,1% 1.

CLEOPATRA: pertuzumab adăugat la trastuzumab și docetaxel

Faza 3Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:109–119Supraviețuirea fără progresie (mediană)HR 0,62 (IC 95% 0,51–0,75)Supraviețuirea globală (mediană), analiza finalăHR 0,68 (IC 95% 0,56–0,84)Supraviețuirea fără progresie, evaluare de investigatorHR 0,68 (IC 95% 0,58–0,80)

ClinicalTrials.gov · NCT00567190 ↗Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:109–119 ↗Swain SM et al. N Engl J Med 2015;372:724–734 (supraviețuirea globală) ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea pertuzumabului la trastuzumab și docetaxel prelungește în prima linie a cancerului mamar HER2-pozitiv metastatic. Brațul de control conține trastuzumab și docetaxel.

Cum au lucrat

808 paciente cu cancer mamar HER2-pozitiv metastatic, fără chimioterapie sau terapie anti-HER2 anterioară pentru boala metastatică 40,41.

Studiu randomizat, , controlat cu . Control: placebo, trastuzumab și docetaxel. Brațul experimental: pertuzumab, trastuzumab și docetaxel. Tratamentul a continuat până la progresie sau până la toxicitate care nu poate fi controlată 40.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără progresie evaluată independent 40.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără progresie (mediană)18,5 luni (cu pertuzumab)față de 12,4 luni (control) 0,62 ( 0,51–0,75); p < 0,001analiza principală, evaluare independentă
Supraviețuirea globală (mediană), analiza finală56,5 luni (IC 95% 49,3–neatinsă)față de 40,8 luni (IC 95% 35,8–48,3)HR 0,68 (IC 95% 0,56–0,84); p < 0,001urmărire mediană 50 de luni; analiză neajustată pentru trecerea la pertuzumab
Supraviețuirea fără progresie, evaluare de investigatorHR 0,68 (IC 95% 0,58–0,80)mediana a crescut cu 6,3 luni în brațul cu pertuzumab

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că asocierea cu pertuzumab a prelungit semnificativ supraviețuirea fără progresie și , fără creștere a toxicității cardiace 40,41.40,41

Siguranța

Siguranța a fost în general similară în brațe. Ratele de neutropenie febrilă și de diaree de grad ≥ 3 au fost mai mari în brațul cu pertuzumab. Disfuncția sistolică a ventriculului stâng nu a crescut 40.

APHINITY: pertuzumab adăugat la trastuzumab și chimioterapia adjuvantă

Faza 3von Minckwitz G et al. N Engl J Med 2017;377:122–131Supraviețuirea fără boală invazivă (recidive)HR 0,81 (IC 95% 0,66–1,00)Supraviețuirea fără boală invazivă la 3 ani, ganglioni pozitiviHR 0,77 (IC 95% 0,62–0,96)Supraviețuirea fără boală invazivă la 3 ani, ganglioni negativiHR 1,13 (IC 95% 0,68–1,86)

ClinicalTrials.gov · NCT01358877 ↗von Minckwitz G et al. N Engl J Med 2017;377:122–131 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea pertuzumabului la trastuzumab și chimioterapia îmbunătățește invazivă în cancerul mamar incipient HER2-pozitiv. Brațul de control conține trastuzumab și chimioterapie.

Cum au lucrat

4 805 paciente cu cancer mamar HER2-pozitiv operabil, cu ganglioni pozitivi sau cu ganglioni negativi cu risc crescut: 2 400 cu pertuzumab și 2 405 cu 42. Dintre ele, 63% aveau ganglioni pozitivi și 36% aveau negativi 42.

Studiu randomizat, , controlat cu placebo. Pertuzumab sau placebo, adăugat la chimioterapia adjuvantă standard și la un an de trastuzumab 42.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără boală invazivă 42.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără boală invazivă (recidive)171 de recidive (7,1%)față de 210 recidive (8,7%) 0,81 ( 0,66–1,00); p = 0,045la 3 ani: 94,1% față de 93,2%
Supraviețuirea fără boală invazivă la 3 ani, ganglioni pozitivi92,0%față de 90,2%HR 0,77 (IC 95% 0,62–0,96); p = 0,02
Supraviețuirea fără boală invazivă la 3 ani, ganglioni negativi97,5%față de 98,4%HR 1,13 (IC 95% 0,68–1,86); p = 0,64

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că pertuzumab a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără boală invazivă, adăugat la trastuzumab și chimioterapie 42. În cohorta cu ganglioni negativi, diferența nu a fost semnificativă 42.42

Siguranța

Insuficiența cardiacă, decesul de cauză cardiacă și disfuncția cardiacă au fost rare în ambele brațe. Diareea de grad ≥ 3 a apărut aproape numai în timpul chimioterapiei: 9,8% cu pertuzumab față de 3,7% cu placebo 42.

PERSEPHONE: 6 luni față de 12 luni de trastuzumab adjuvant

Faza 3Earl HM et al. Lancet 2019;393:2599–2612Supraviețuirea fără boală la 4 aniHR 1,07 (IC 90% 0,93–1,24)

ClinicalTrials.gov · NCT00712140 ↗Earl HM et al. Lancet 2019;393:2599–2612 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă 6 luni de trastuzumab sunt non-inferioare celor 12 luni, ca , în cancerul mamar incipient HER2-pozitiv.

Cum au lucrat

4 089 de paciente adulte cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv și indicație de chimioterapie, din 152 de centre din Marea Britanie: 2 045 la 12 luni și 2 044 la 6 luni 43.

Studiu randomizat 1:1, deschis, de , cu marjă de 3% pentru supraviețuirea fără boală la 4 ani. Trastuzumab 6 sau 12 luni, la 3 săptămâni, intravenos (8 mg/kg, apoi 6 mg/kg) sau subcutanat (600 mg), concomitent sau secvențial cu chimioterapia 43.

Criteriul principal: Supraviețuirea fără boală la 4 ani, în analiza cu intenție de tratament 43.

Rezultatele principale

Supraviețuirea fără boală la 4 ani89,4% (IC 95% 87,9–90,7) cu 6 lunifață de 89,8% (IC 95% 88,3–91,1) cu 12 luni 1,07 (IC 90% 0,93–1,24); non-inferioritate p = 0,011urmărire mediană 5,4 ani

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că 6 luni de trastuzumab sunt non-inferioare celor 12 luni, cu mai puțină cardiotoxicitate și mai puține evenimente adverse severe. Rezultatele susțin luarea în considerare a duratei reduse la paciente cu risc de recidivă asemănător celor din studiu 43. -ul UE, prospectul FDA și protocolul CNAS prevăd un an de tratament adjuvant 1,2,15.43,1,2,15

Siguranța

Evenimentele adverse severe: 19% (373 din 1 939) cu 6 luni, față de 24% (459 din 1 894) cu 12 luni. Oprirea timpurie din cauza cardiotoxicității: 3% (61 din 1 939) față de 8% (146 din 1 894) 43.

Alte studii publicate

Punctul arată procentul pacienților cu răspuns obiectiv (tumora s-a micșorat semnificativ sau a dispărut), iar linia, intervalul de încredere de 95%. Graficul arată numai brațul cu medicamentul; comparația cu celălalt braț este în card.

H0648g: chimioterapie cu sau fără trastuzumab, prima linie în cancerul mamar metastatic

Faza 3Slamon DJ et al. N Engl J Med 2001;344:783–792Timpul până la progresie (mediană)7,4 luni

Slamon DJ et al. N Engl J Med 2001;344:783–792 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă adăugarea trastuzumabului la chimioterapia de primă linie prelungește și supraviețuirea la femeile cu cancer mamar metastatic cu HER2 în exces.

Cum au lucrat

469 de paciente cu cancer mamar metastatic cu HER2 în exces, fără chimioterapie anterioară pentru boala metastatică 29,2. Cele fără au primit doxorubicină (la 36, epirubicină) și ciclofosfamidă: 138 singure, 143 cu trastuzumab. Cele cu antraciclină adjuvantă au primit paclitaxel: 96 singur, 92 cu trastuzumab 29.

Studiu randomizat, deschis, multicentric. Chimioterapie singură (234 de paciente) sau cu trastuzumab (235). Trastuzumab: 4 mg/kg , apoi 2 mg/kg săptămânal 29,2. Un comitet independent a evaluat răspunsul 2.

Criteriul principal: Timpul până la progresie și siguranța 11.

Rezultatele principale

Timpul până la progresie (mediană)7,4 lunifață de 4,6 lunip < 0,001date din publicație; prospectul FDA dă 7,2 față de 4,5 luni (comitet independent)
Rata de răspuns obiectiv50%față de 32%p < 0,001
Durata răspunsului (mediană)9,1 lunifață de 6,1 lunip < 0,001
Supraviețuirea globală (mediană)25,1 lunifață de 20,3 lunip = 0,01reducere de 20% a riscului de deces; 65% dintre pacientele din brațul de control au primit ulterior trastuzumab (prospectul FDA)
Decese la 1 an22%față de 33%p = 0,008

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că trastuzumab crește beneficiul clinic al chimioterapiei de primă linie în cancerul mamar metastatic cu HER2 în exces 29. Prospectul FDA precizează că beneficiul s-a limitat în mare parte la tumorile 3+ 2.29,2,11

Siguranța

Disfuncția cardiacă de clasă NYHA III sau IV: 27% cu antraciclină, ciclofosfamidă și trastuzumab, 8% fără trastuzumab, 13% cu paclitaxel și trastuzumab și 1% cu paclitaxel singur. Simptomele s-au ameliorat de obicei sub tratament standard 29.

H0649g: trastuzumab în monoterapie, după chimioterapie în cancerul mamar metastatic

Faza 3 (după EPAR), studiu deschis, cu un singur brațCobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17:2639–2648Rata de răspuns obiectiv15% (IC 95% 11–21)

Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17:2639–2648 ↗

Ce au vrut să afle

Ce are trastuzumab în la femeile cu cancer mamar metastatic cu HER2 în exces, după progresie sub chimioterapie.

Cum au lucrat

222 de paciente cu cancer mamar metastatic cu HER2 în exces. Boala progresase după una sau două scheme de chimioterapie pentru boala metastatică 28.

Studiu deschis, fără comparator, în 55 de centre din 7 țări 11. Trastuzumab intravenos: 4 mg/kg , apoi 2 mg/kg săptămânal 28. Un comitet independent a evaluat răspunsul, în orb 28.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv și siguranța 11.

Rezultatele principale

Rata de răspuns obiectiv15% (IC 95% 11–21)8 răspunsuri complete și 26 parțiale
Durata răspunsului (mediană)9,1 luni
Supraviețuirea globală (mediană)13 luni

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că trastuzumab în monoterapie produce răspunsuri durabile și este bine tolerat în această populație 28. Studiul nu are braț de comparație 28.28,11

Siguranța

Cele mai frecvente evenimente, la aproximativ 40% dintre paciente, au fost febra sau frisoanele la prima perfuzie. Disfuncția cardiacă: 4,7%. Doar 1% au oprit studiul din cauza evenimentelor adverse legate de tratament 28.

M77001: docetaxel cu sau fără trastuzumab, prima linie în cancerul mamar metastatic

Faza 2Marty M et al. J Clin Oncol 2005;23:4265–4274Rata de răspuns obiectiv61%

Marty M et al. J Clin Oncol 2005;23:4265–4274 ↗

Ce au vrut să afle

Dacă trastuzumab adăugat la docetaxel îmbunătățește răspunsul și supraviețuirea în prima linie a cancerului mamar HER2-pozitiv metastatic.

Cum au lucrat

Pacienți cu cancer mamar HER2-pozitiv metastatic, în prima linie de tratament. Au primit cel puțin o doză din medicamentul de studiu 186 de pacienți 30. În studiu, 87% dintre pacienți aveau tumori 3+ 1.

Randomizare la 6 cicluri de docetaxel 100 mg/m² la 3 săptămâni, cu sau fără trastuzumab. Trastuzumab: 4 mg/kg , apoi 2 mg/kg săptămânal, până la progresie 30.

Criteriul principal: Rata de răspuns obiectiv 11. Criteriile secundare au inclus timpul până la progresie, durata răspunsului și supraviețuirea globală 11.

Rezultatele principale

Rata de răspuns obiectiv61%față de 34%p = 0,0002
Supraviețuirea globală (mediană)31,2 lunifață de 22,7 lunip = 0,0325
Timpul până la progresie (mediană)11,7 lunifață de 6,1 lunip = 0,0001
Timpul până la eșecul tratamentului (mediană)9,8 lunifață de 5,3 lunip = 0,0001
Durata răspunsului (mediană)11,7 lunifață de 5,7 lunip = 0,009

Ce le-a ieșit

Autorii concluzionează că trastuzumab plus docetaxel este superior docetaxelului singur ca tratament de primă linie. Toxicitatea suplimentară a fost redusă 30.30,1,11

Siguranța

Neutropenia de grad 3–4: 32% față de 22%. Neutropenia febrilă: 23% față de 17%. O pacientă din brațul cu asociere a avut insuficiență cardiacă simptomatică (1%) 30.

Administrare și farmacologie

administrare, premedicație, doze autorizate, durata tratamentului, doze omise, ajustări la toxicitate, insuficiență renală, insuficiență hepatică, vârstnici și copii, interacțiuni, farmacocinetică, forma intravenoasă, farmacocinetică, forma subcutanată, imunogenitate.
administrare
  • Forma intravenoasă se dă numai în perfuzie. Nu se dă în bolus sau în injecție rapidă 1,2.
  • se dă în 90 de minute. Dozele următoare se pot da în 30 de minute dacă încărcarea e bine suportată 1.
  • Prospectul FDA descrie dozele de 6 mg/kg la 3 săptămâni în perfuzii de 30–90 de minute 2.
  • Rezumatul caracteristicilor produsului () din UE prevede supravegherea pacienților cel puțin 6 ore după prima perfuzie și 2 ore după cele următoare 1.
  • Forma subcutanată se dă numai subcutanat: 600 mg în 2–5 minute, în coapsă, alternând coapsa stângă și cea dreaptă 1.
  • RCP prevede supravegherea pacienților 30 de minute după prima injecție și 15 minute după cele următoare 1.
  • RCP cere verificarea etichetei pentru forma corectă, intravenoasă sau subcutanată 1. Trecerea de la o formă la alta, la schema de 3 săptămâni, a fost investigată în studiul MO22982 1.
  • Prospectele cer verificarea etichetei și pentru a nu confunda trastuzumab cu trastuzumab emtansina sau cu trastuzumab deruxtecanul 1,2.1,2
premedicație
  • RCP precizează că poate reduce riscul 1.
  • RCP descrie tratarea simptomelor cu un analgezic sau antipiretic, de exemplu meperidină sau paracetamol, ori cu un antihistaminic, de exemplu difenhidramină 1.
  • În studiile clinice descrise în prospectul FDA, simptomele au fost tratate cu acetaminofen, difenhidramină și meperidină 2.1,2
doze autorizate
  • Schema la 3 săptămâni: 8 mg/kg doză de încărcare, apoi 6 mg/kg la 3 săptămâni, începând la 3 săptămâni după încărcare 1.
  • Schema săptămânală în cancerul mamar: 4 mg/kg doză de încărcare, apoi 2 mg/kg săptămânal 1.
  • În cancerul gastric metastatic: 8 mg/kg doză de încărcare, apoi 6 mg/kg la 3 săptămâni 1.
  • În studiile pivot din cancerul mamar metastatic, s-a dat în ziua de după prima doză de trastuzumab, apoi imediat după dozele următoare 1.
  • Cu anastrozol (studiul BO16216), trastuzumab și anastrozol s-au dat din ziua 1, fără restricții de interval 1.
  • În cancerul mamar incipient, schema săptămânală se folosește concomitent cu paclitaxel, după doxorubicină și ciclofosfamidă 1.
  • Prospectul FDA, tratament , schema 1: 4 mg/kg, apoi 2 mg/kg săptămânal, 12 săptămâni cu taxan sau 18 săptămâni cu docetaxel și carboplatină. Apoi 6 mg/kg la 3 săptămâni, până la 52 de săptămâni în total 2.
  • Prospectul FDA, tratament adjuvant, schema 2: trastuzumab în , început în 3 săptămâni de la încheierea chimioterapiei cu . Doza: 8 mg/kg, apoi 6 mg/kg la 3 săptămâni, 52 de săptămâni 2.
  • Forma subcutanată: 600 mg indiferent de greutate, la 3 săptămâni, fără doză de încărcare 1. Herceptin Hylecta: 600 mg trastuzumab și 10 000 de unități de , la 3 săptămâni 12.1,2,12
durata tratamentului
  • În cancerul mamar metastatic și în cancerul gastric metastatic, tratamentul continuă până la progresia bolii 1,2.
  • În cancerul mamar incipient, tratamentul durează un an sau până la recurență, oricare apare prima 1,2.
  • RCP și prospectul FDA nu recomandă prelungirea peste un an în boala incipientă 1,2.1,2
doze omise
  • Forma intravenoasă, întârziere de cel mult o săptămână: se dă doza uzuală de cât mai curând posibil. Nu se așteaptă ciclul următor 1.
  • Întârziere de peste o săptămână: se dă o doză de reîncărcare în aproximativ 90 de minute. Doza este de 4 mg/kg (schema săptămânală) sau 8 mg/kg (schema la 3 săptămâni) 1.
  • Forma subcutanată: doza omisă de 600 mg se dă cât mai curând posibil. Intervalul dintre două administrări nu trebuie să fie mai mic de 3 săptămâni 1.1
ajustări la toxicitate
  • Nu s-au făcut reduceri ale dozei de trastuzumab în studiile clinice 1.
  • Pacienții pot continua tratamentul în timpul reversibile induse de chimioterapie, cu supraveghere pentru complicațiile 1.
  • RCP: dacă a ventriculului stâng () scade cu cel puțin 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul se întrerupe temporar. FEVS se repetă după aproximativ 3 săptămâni 1.
  • Dacă FEVS nu se ameliorează, continuă să scadă sau apare insuficiență cardiacă congestivă simptomatică, RCP cere să se aibă serios în vedere oprirea definitivă. Excepție: beneficiul depășește riscul 1.
  • Prospectul FDA: tratamentul se suspendă cel puțin 4 săptămâni la o scădere absolută a FEVS de cel puțin 16% față de valoarea inițială. Se suspendă și când FEVS e sub limita normală, cu scădere de cel puțin 10% 2.
  • Prospectul FDA: reluarea e posibilă dacă în 4–8 săptămâni FEVS revine la limitele normale și scăderea față de valoarea inițială e de cel mult 15% 2.
  • Prospectul FDA: oprire definitivă la scădere persistentă a FEVS (peste 8 săptămâni) sau la suspendare de peste 3 ori pentru 2.
  • Reacții legate de perfuzie: se încetinește perfuzia la reacții ușoare sau moderate. Se întrerupe la dispnee sau hipotensiune semnificativă. Se oprește definitiv la reacții severe sau care pun viața în pericol 2.1,2
insuficiență renală
  • Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienți cu insuficiență renală 1.
  • În analiza , insuficiența renală nu a afectat cinetica trastuzumabului 1.
  • Prospectul FDA: fără diferențe relevante la insuficiența renală ușoară sau moderată. La insuficiența renală severă, farmacocinetica nu este cunoscută 2.1,2
insuficiență hepatică
  • Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienți cu insuficiență hepatică 1.
  • În modelul populațional, aspartat aminotransferaza și albumina serică au fost covariabile semnificative statistic. RCP consideră puțin probabil un efect relevant clinic 1.
  • Prospectul FDA precizează că farmacocinetica la insuficiența hepatică nu este cunoscută 2.1,2
vârstnici și copii
  • La pacienții peste 65 de ani, experiența clinică este limitată 1.
  • Prospectul FDA raportează un risc crescut de disfuncție cardiacă la pacienții vârstnici 2.
  • La copii și adolescenți, RCP spune că trastuzumab nu are utilizare relevantă 1. Prospectul FDA precizează că siguranța și eficacitatea nu sunt stabilite 2.1,2
interacțiuni
  • Nu s-au efectuat studii specifice de interacțiuni. În studiile clinice nu s-au observat interacțiuni relevante clinic 1.
  • Trastuzumab nu a modificat expunerea la paclitaxel și la doxorubicină. Poate crește expunerea la un metabolit al doxorubicinei (D7D). Relevanța clinică nu e clară 1.
  • Într-un japonez al studiului ToGA, capecitabina a avut concentrații mai mari și un mai lung cu trastuzumab 1.
  • Carboplatina nu a influențat farmacocinetica trastuzumabului, iar trastuzumabul nu a influențat-o pe a carboplatinei 1. Anastrozolul nu a părut să influențeze farmacocinetica trastuzumabului 1.
  • Antraciclinele date după oprirea trastuzumabului pot crește riscul de disfuncție cardiacă. RCP și prospectul FDA cer să se evite, dacă e posibil, antraciclinele timp de până la 7 luni după oprire 1,2.1,2
farmacocinetică, forma intravenoasă
  • Modelul farmacocinetic populațional a folosit date de la 1 582 de pacienți și voluntari sănătoși din 18 studii de fază 1, 2 și 3 1.
  • Eliminarea are o componentă liniară și una neliniară. -ul total crește când concentrația scade, deci timpul de înjumătățire nu are o valoare constantă 1.
  • La , la schema de 3 săptămâni, timpul de înjumătățire între și este de 15,1–23,3 zile în cancerul mamar metastatic 1.
  • Aceleași limite sunt de 17,5–26,6 zile în cancerul mamar incipient și de 12,6–20,6 zile în cancerul gastric 1.
  • Timpul până la 90% din starea de echilibru, la schema de 3 săptămâni, este de aproximativ 12 săptămâni în cancerul mamar metastatic 1. Este de 15 săptămâni în cel incipient și de 9 în cel gastric 1.
  • Volumul compartimentului central: 2,62 l în cancerul mamar și 3,63 l în cancerul gastric 1.
  • Clearance-ul liniar: 0,136 l/zi în cancerul mamar metastatic, 0,112 l/zi în cel incipient și 0,176 l/zi în cel gastric 1.
  • După oprire, cel puțin 95% dintre pacienți ajung sub 1 µg/ml în 7 luni, adică la aproximativ 3% din concentrația minimă de la echilibru 1,2.1,2
farmacocinetică, forma subcutanată
  • după injecția subcutanată este estimată la 77,1%. Constanta absorbției de ordinul întâi este de 0,4 pe zi 1.
  • Timpul median până la concentrația maximă este de aproximativ 3 zile, cu limite de 1–14 zile 1.
  • În studiul BO22227, concentrația minimă medie înaintea ciclului 8 a fost de 78,7 µg/ml cu forma subcutanată și de 57,8 µg/ml cu forma intravenoasă 1.
  • Cmax medie: 149 µg/ml după injecția subcutanată, față de 221 µg/ml la sfârșitul perfuziei intravenoase 1.
  • La pacienții sub 51 kg, aria de sub curba concentrației () la echilibru este cu aproximativ 80% mai mare după forma subcutanată. La cei peste 90 kg, este cu 20% mai mică 1.1
imunogenitate
  • În studiul BO22227, după peste 70 de luni, 10,1% (30/296) dintre pacienții cu forma intravenoasă au dezvoltat anticorpi anti-trastuzumab. au avut 2 din 30 1.
  • Cu forma subcutanată în flacon, 15,9% (47/295) au dezvoltat anticorpi anti-trastuzumab, iar 3 din 47 au avut anticorpi neutralizanți. Anticorpi anti-hialuronidază au apărut la 21,0% 1.
  • RCP nu a găsit impact al anticorpilor asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței. Relevanța clinică nu e cunoscută 1.
  • Prospectul FDA raportează anticorpi la o pacientă din 903 cu cancer mamar metastatic. Metodele diferă, deci procentele nu se compară 2.1,2

Ce nu am putut verifica

4 elemente, căutate din nou o dată pe lună.

Pentru elementele de mai jos nu am găsit încă surse publicate. Le căutăm din nou o dată pe lună și completăm fișa când apar.

  • Protocolul terapeutic CNAS al indicației din cancerul mamar metastatic (formularul specific L033C). În arhiva de protocoale CNAS consultată există formularul specific L033C. Protocolul L026C acoperă cancerul mamar incipient și local avansat, plus cancerul gastric. Nu am găsit un protocol separat pentru boala metastatică 15,17. Ultima căutare: 19.10.2026.
  • Procentele exacte ale reacțiilor adverse din tabelul RCP al UE. RCP-ul UE dă categorii de frecvență (foarte frecvente, frecvente și altele), fără procente pe reacție. Procentele din fișă vin din prospectul FDA, din RCP (descrieri selectate) și din articole 1,2. Ultima căutare: 19.10.2026.
  • Studiile de echivalență ale biosimilarelor și datele despre trecerea de la medicamentul original la un biosimilar. Am deschis numai pagina EPAR a unui biosimilar, Ontruzant, pentru autorizare și deținător 14. Europe PMC indexează mai multe studii randomizate de echivalență ale biosimilarelor. Nu le-am deschis. Ultima căutare: 19.10.2026.
  • Recomandările ghidurilor clinice internaționale pentru tratamentul anti-HER2 (ESMO, ASCO, NCCN). Nu le-am deschis. Europe PMC indexează ghiduri ESMO pentru cancerul mamar incipient (2024) și metastatic (2026). Textele integrale ale ghidurilor ASCO și NCCN stau pe site-uri sau în reviste cu acces protejat, excluse din această fișă. Ultima căutare: 19.10.2026.

Informațiile au fost verificate la 19.10.2026. Fișa a fost făcută cu ajutorul inteligenței artificiale, după sursele de mai jos, și poate conține greșeli.

Termeni explicați

96 de termeni, în ordine alfabetică.

Termenii subliniați punctat din fișă se explică la atingere. Aici sunt toți, în ordinea alfabetică. Definițiile sunt generale, nu despre acest medicament.

ADCC
Citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi: celulele imune, mai ales celulele NK, recunosc anticorpul legat de celula tumorală și o distrug.
adjuvant
Tratament dat după operație, ca să scadă riscul de recidivă. Postneoadjuvant: după operație, la pacienții tratați și înainte de ea.
afinitate
Puterea cu care un anticorp se leagă de ținta lui. O afinitate mare înseamnă o legătură strânsă și stabilă.
analiză în intenție de tratament
Analiză care include toți participanții repartizați prin randomizare, în grupul lor inițial, indiferent de tratamentul primit efectiv.
analiză post-hoc
Analiză decisă după strângerea datelor, neprevăzută în protocol; rezultatele ei generează ipoteze, nu le confirmă.
anticorp monoclonal
Anticorp produs în laborator, din copii identice ale unei singure celule. Recunoaște o singură țintă.
anticorp umanizat
Anticorp obținut de la animal (de obicei șoarece) la care se înlocuiește cea mai mare parte a structurii cu secvențe umane, ca să fie mai bine tolerat.
anticorpi neutralizanți
Anticorpi care blochează direct activitatea unei ținte, de exemplu a unui virus sau a unui medicament biologic. Când apar împotriva unui medicament, îi pot reduce efectul.
antraciclină
Clasă de citostatice (de exemplu doxorubicina, daunorubicina, idarubicina) care se intercalează în ADN și inhibă topoizomeraza II; toxicitatea lor cardiacă crește cu doza cumulată.
ASC
Aria de sub curba concentrației în timp: măsura expunerii totale la medicament (în engleză, AUC).
autofosforilare
Proces prin care o kinază își atașează singură grupări fosfat. Așa se activează receptorul și pornește semnalul în celulă.
avertisment în chenar (boxed warning)
Cel mai sever tip de avertisment din prospectul FDA, tipărit într-un chenar la începutul prospectului, pentru riscuri grave sau fatale.
biodisponibilitate
Fracția dintr-o doză care ajunge nemodificată în sânge (după administrarea pe gură sau sub piele), comparată cu administrarea intravenoasă.
biosimilar
Medicament biologic foarte asemănător cu un medicament biologic deja autorizat, numit de referință. Nu are diferențe clinice importante de siguranță sau eficacitate față de acesta.
boală pulmonară interstițială
Inflamație sau cicatrizare a țesutului dintre alveolele pulmonare. Dă tuse și lipsa aerului și poate fi gravă. Poate apărea ca reacție la un medicament.
cardiomiopatie
Boală a mușchiului inimii, în care inima pompează mai slab sângele. Poate duce la insuficiență cardiacă.
celule efectoare (imune)
Celule imune, ca celulele NK, macrofagele și neutrofilele, care distrug sau înghit celulele marcate de anticorpi.
celule NK
Limfocite ale imunității înnăscute, care pot distruge celule tumorale fără stimulare antigenică prealabilă.
clasa NYHA
Clasificare a insuficienței cardiace după cât limitează simptomele activitatea fizică, de la clasa I (fără limitare) la clasa IV (simptome și în repaus).
clearance
Volumul de sânge din care organismul elimină complet medicamentul în unitatea de timp. Arată cât de repede se elimină medicamentul.
Cmax
Concentrația maximă a medicamentului în sânge după o doză.
Cmin
Cea mai mică concentrație a medicamentului în sânge între două doze.
combinație în doză fixă
Două sau mai multe substanțe active în același comprimat sau în aceeași capsulă, în proporție stabilită. Pacientul le ia împreună, într-o singură administrare.
complement
Grup de proteine din sânge care se activează în cascadă și ajută la distrugerea celulelor sau microbilor marcați de anticorpi.
dimer
Complex format din două subunități proteice legate între ele.
domeniu extracelular (ECD)
Partea unui receptor de membrană aflată în afara celulei; la receptorii familiei HER e formată din patru domenii, numerotate de la 1 la 4.
doză cumulată (de antracicline)
Suma tuturor dozelor primite de un pacient, adesea convertite în echivalentul unei antracicline de referință (de exemplu daunorubicina).
doză de încărcare
Prima doză a unui medicament, mai mare decât dozele următoare de întreținere, care atinge repede concentrația dorită în sânge.
durata răspunsului
Timpul de la primul răspuns tumoral până la progresia bolii sau deces, la pacienții care au răspuns.
ECOG
Scală a stării generale a pacientului, de la 0 (activitate normală) la 5 (deces).
eveniment advers grav
Eveniment advers care duce la deces, pune viața în pericol, cere spitalizare sau o prelungește ori lasă o dizabilitate.
familia ErbB
Familia de receptori de membrană cu activitate tirozin-kinazică din care fac parte EGFR (HER1), HER2, HER3 și HER4.
farmacocinetică populațională
Analiză care descrie printr-un model statistic cum variază concentrațiile unui medicament între pacienți și ce factori explică diferențele.
FEVS (fracția de ejecție a ventriculului stâng)
Procentul din sângele ventriculului stâng pe care inima îl expulzează la fiecare bătaie. Scăderea lui arată o funcție cardiacă mai slabă.
FISH și SISH
Variante ale hibridizării in situ: FISH folosește fluorescența, SISH folosește amplificarea semnalului cu argint. Ambele numără copiile unei gene în celulele tumorale, de exemplu ale genei HER2.
fluoropirimidină
Clasă de chimioterapice care opresc sinteza ADN: 5-fluorouracil (5-FU) și capecitabina, care se transformă în 5-FU în organism.
fracția de ejecție
Procentul din sângele din ventriculul stâng expulzat la fiecare bătaie a inimii. Măsoară funcția de pompă a inimii.
fragment Fab
Brațul de legare al unui anticorp, format dintr-un lanț ușor și o parte a lanțului greu; recunoaște antigenul.
glomerulopatie
Boală a glomerulilor, filtrele mici ale rinichiului. Exemple: nefropatia cu IgA și glomeruloscleroza focală și segmentară.
HER2-pozitiv
Tumoră cu proteina HER2 în exces (scor 3+ la IHC) sau cu gena ERBB2 amplificată (ISH pozitiv).
heterodimerizare
Asocierea a doi receptori diferiți din aceeași familie într-o pereche care transmite semnalul în celulă.
hialuronidază
Enzimă care descompune temporar acidul hialuronic din țesutul de sub piele; permite injectarea subcutanată a unor volume mai mari de medicament.
IC 95%
Intervalul de încredere de 95%: domeniul în care se află, foarte probabil, valoarea reală. La un raport de risc, un interval care nu include 1 arată o diferență semnificativă statistic.
IgG1
Subclasă de imunoglobulină G care leagă bine receptorii Fcγ activatori și complementul; este izotipul multor anticorpi terapeutici.
IHC
Imunohistochimie: colorarea unei proteine pe secțiuni de țesut tumoral. Pentru HER2, scorul 0, 1+, 2+ sau 3+ arată intensitatea colorării membranare.
indicele de masă corporală (IMC)
Greutatea în kilograme împărțită la pătratul înălțimii în metri. Valorile de la 25 la 30 înseamnă suprapondere, iar cele de 30 sau peste înseamnă obezitate.
inducție și întreținere
Inducția este faza inițială a tratamentului, cu doze mai mari sau mai dese, care urmărește să obțină răspunsul. Întreținerea este faza următoare, care păstrează răspunsul obținut.
inhibitor de aromatază
Medicament care blochează aromataza, enzima care produce estrogeni, și scade astfel estradiolul din sânge.
intervalul QTc
Intervalul QT al electrocardiogramei, corectat pentru frecvența cardiacă; prelungirea lui crește riscul de aritmii.
ISH
Hibridizare in situ: test care numără copiile genei în celulele tumorale. La HER2 IHC 2+, ISH pozitiv confirmă amplificarea genei ERBB2.
izotip (al anticorpului)
Clasa și subclasa unui anticorp (de exemplu IgG1 sau IgG2). Ea determină funcțiile părții Fc.
juxtamembranar
Situat imediat lângă membrana celulară, în partea receptorului cea mai apropiată de membrană.
legături încrucișate între catenele ADN
Legături chimice între cele două catene ale ADN, care împiedică copierea lui și diviziunea celulei.
medie geometrică
Medie potrivită pentru valori care cresc în salturi mari, cum sunt concentrațiile de anticorpi. Valorile foarte mari o influențează mai puțin decât media obișnuită.
microtubuli
Filamente formate din tubulină, din care se construiește fusul de diviziune. Medicamentele care îi perturbă opresc celula în mitoză.
mielosupresie
Scăderea producției de celule sanguine în măduva osoasă, cu anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie.
monoterapie
Tratament cu un singur medicament, fără alt medicament asociat pentru aceeași boală.
neoadjuvant
Tratament dat înainte de operație, ca să micșoreze tumora.
neutrofil
Celulă albă din sânge, prima care ajunge la locul unei infecții sau al unei inflamații.
neutropenie
Scădere a numărului de neutrofile din sânge, cu risc crescut de infecții.
neutropenie febrilă
Febră la un pacient cu un număr foarte scăzut de neutrofile. Este o urgență, din cauza riscului de infecție gravă.
non-inferioritate
Obiectiv de studiu care arată că un tratament nou nu este mai slab decât cel de referință dincolo de o marjă stabilită dinainte.
oligohidramnios
Cantitate prea mică de lichid amniotic în jurul fătului. Poate afecta dezvoltarea plămânilor, a oaselor și a rinichilor fătului.
PI3K (fosfatidilinozitol 3-kinază)
Enzimă care transformă PIP2 în PIP3 la membrana celulei și pornește calea AKT/mTOR; izoforma α (PI3Kα) are subunitatea catalitică p110α.
placebo
Preparat fără substanță activă, dat ca termen de comparație în studiile controlate.
pneumonită
Inflamație a țesutului pulmonar fără infecție, produsă uneori de medicamente. Poate da tuse, dispnee și scăderea oxigenării.
populație per protocol
Analiză care include numai pacienții care au respectat protocolul studiului. Poate da rezultate mai favorabile decât analiza tuturor pacienților tratați.
preclinic
Din studii de laborator sau pe animale, înainte de studiile la om. Rezultatele preclinice nu arată încă efectul la pacienți.
premedicație
Medicamente date înaintea unui tratament, de exemplu corticosteroizi sau antihistaminice, ca să scadă riscul reacțiilor la perfuzie.
raport de risc (HR)
Compară, în timp, riscul unui eveniment (progresie sau deces) între două grupuri. Sub 1 înseamnă risc mai mic în grupul cu medicamentul studiat; 0,5 înseamnă aproximativ jumătate.
răspuns obiectiv
Proporția pacienților la care tumora s-a micșorat cu cel puțin 30% (răspuns parțial) sau a dispărut (răspuns complet), după criteriile RECIST.
răspuns patologic complet
Absența tumorii invazive la examenul țesutului operat după tratamentul neoadjuvant.
RCP (rezumatul caracteristicilor produsului)
Documentul oficial al unui medicament autorizat în UE, cu indicațiile, dozele, atenționările, interacțiunile și reacțiile adverse.
reacție anafilactică
Reacție alergică gravă, cu debut rapid. Poate produce dificultăți de respirație, scăderea tensiunii și umflarea feței sau a gâtului.
reacție legată de perfuzie
Reacție (febră, frisoane, înroșire, scăderea tensiunii) care apare în timpul unei perfuzii sau la scurt timp după ea.
receptori Fcγ (FcγR)
Receptori de pe celulele imune care leagă regiunea Fc a IgG; cei mai mulți activează celula, iar FcγRIIB o inhibă.
receptori hormonali (HR)
Receptorii pentru estrogen (ER) și progesteron (PgR) din celula tumorală. Tumorile cu receptori hormonali pozitivi pot fi tratate cu hormonoterapie.
relația expunere–răspuns
Legătura dintre concentrația medicamentului din sânge și efectul lui, clinic sau biologic.
sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS)
Insuficiență respiratorie gravă, cu inflamație întinsă în plămâni și oxigen foarte scăzut în sânge. Pacientul are nevoie de ventilație mecanică.
sindrom de liză tumorală
Eliberarea bruscă în sânge a conținutului celulelor tumorale distruse (potasiu, fosfor, acid uric), care poate produce insuficiență renală și aritmii.
sindrom nefrotic
Pierdere mare de proteine în urină, cu proteine scăzute în sânge și edeme. Apare când filtrul renal este lezat.
stare de echilibru
Momentul în care cantitatea de medicament absorbită între doze egalează cantitatea eliminată, iar concentrația nu mai crește.
stomatită
Inflamație a mucoasei gurii, cu durere și uneori ulcerații, care poate îngreuna alimentația.
structură cristalografică
Imaginea tridimensională a unei proteine, eventual cu molecula legată de ea, obținută prin difracția razelor X pe cristalele proteinei.
studiu dublu-orb
Studiu în care nici participanții, nici medicii nu știu ce tratament primește fiecare participant.
subdomeniu
Porțiune distinctă a unui domeniu al unei proteine. Un anticorp se poate lega de un singur subdomeniu al receptorului.
substudiu (într-un studiu-platformă)
Parte a unui studiu-platformă, cu protocol comun, în care se testează o anumită asociere de tratamente.
supraviețuire fără boală
Timpul de la randomizare sau de la remisiune până la reapariția bolii sau deces (în engleză, DFS).
supraviețuire fără evenimente
Timpul până la primul eveniment definit de studiu, de exemplu lipsa răspunsului, recăderea, o a doua tumoră sau decesul (în engleză, EFS).
supraviețuire fără progresie
Timpul de la începutul tratamentului (sau de la randomizare) până la creșterea bolii sau deces (în engleză, PFS).
supraviețuire globală
Timpul de la randomizare până la deces, din orice cauză (în engleză, OS).
taxan
Chimioterapic care blochează funcționarea microtubulilor și oprește diviziunea celulei. Exemple: docetaxel, cabazitaxel.
timp de înjumătățire
Timpul în care concentrația medicamentului din sânge scade la jumătate.
timp până la eșecul tratamentului
Intervalul până la oprirea tratamentului din orice motiv, de exemplu progresie, toxicitate sau deces.
timp până la progresie (TTP)
Timpul de la randomizare până la progresia tumorii. Spre deosebire de supraviețuirea fără progresie, decesele din alte cauze nu sunt evenimente.
trombocitopenie imună primară
Boală autoimună în care organismul distruge trombocitele și le reduce producția, fără altă cauză identificată.

Surse

45 de surse.
  1. Agenția Europeană a Medicamentelor. Herceptin (trastuzumab): EPAR – informații despre produs, Anexa I, rezumatul caracteristicilor produsului, în română (forma intravenoasă 150 mg și forma subcutanată 600 mg), secțiunile 4.1–4.8, 5.1 și 5.2. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
  2. Genentech. HERCEPTIN (trastuzumab) for injection, for intravenous use: informații de prescriere (SUA), versiunea 27 din 03.06.2026, DailyMed (setid 492dbdb2-077e-4064-bff3-372d6af0a7a2). Consultat 19.10.2026. FDA (DailyMed) ↗
  3. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Herceptin (trastuzumab), BLA 103792, istoricul acțiunilor de reglementare. Consultat 19.10.2026. FDA (Drugs@FDA) ↗
  4. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare a cererii de licență biologică pentru trastuzumab (Herceptin), Genentech, 25.09.1998. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
  5. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare a suplimentului BL 103792/5150 (tratament adjuvant, cancer mamar cu ganglioni pozitivi), 16.11.2006. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
  6. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare a suplimentului BL 103792/5175 (monoterapie adjuvantă după terapie multimodală cu antracicline), 18.01.2008. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
  7. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare a suplimentelor BL 103792/5187 și 5189 (tratament adjuvant cu doxorubicină, ciclofosfamidă și docetaxel, respectiv cu docetaxel și carboplatină), 22.05.2008. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
  8. U.S. Food and Drug Administration. Scrisoarea de aprobare a suplimentului BLA 103792/5250 (cancer gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene), 20.10.2010. Consultat 19.10.2026. FDA (PDF) ↗
  9. Agenția Europeană a Medicamentelor. Herceptin: pagina EPAR (deținătorul autorizației, data autorizării 28.08.2000, codul ATC L01FD01). Consultat 19.10.2026. EMA ↗
  10. Agenția Europeană a Medicamentelor. Herceptin: EPAR – pașii procedurali și informațiile științifice după autorizare (arhiva), cu datele deciziilor Comisiei Europene. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
  11. Agenția Europeană a Medicamentelor. Herceptin: EPAR – discuția științifică (autorizarea inițială), secțiunile despre substanța activă și farmacodinamie. Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
  12. Genentech. HERCEPTIN HYLECTA (trastuzumab and hyaluronidase-oysk) injection, for subcutaneous use: informații de prescriere (SUA), versiunea 12 din 28.09.2026, DailyMed (setid ebf30894-41cf-480c-8bc3-56f592a13813). Consultat 19.10.2026. FDA (DailyMed) ↗
  13. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Herceptin Hylecta (trastuzumab și hialuronidază-oysk), BLA 761106, istoricul acțiunilor de reglementare (aprobare 28.02.2019). Consultat 19.10.2026. FDA (Drugs@FDA) ↗
  14. Agenția Europeană a Medicamentelor. Ontruzant (trastuzumab): pagina EPAR a unui biosimilar al Herceptin (autorizat la 15.11.2017, Samsung Bioepis NL B.V.). Consultat 19.10.2026. EMA ↗
  15. Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 195, cod (L026C): DCI trastuzumabum – partea A (cancer mamar incipient și avansat local) și partea B (cancer gastric metastazat). Consultat 19.10.2026. CNAS ↗
  16. Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 311, cod (L01XY02): DCI combinații (pertuzumabum + trastuzumabum). Consultat 19.10.2026. CNAS ↗
  17. Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Formularele specifice pentru DCI trastuzumabum: L026C.1 (adjuvant), L026C.2 (neoadjuvant), L033C (cancer mamar metastatic) și L033C-CG (neoplasm gastric metastatic); formularul specific pentru combinația pertuzumab + trastuzumab (L01XY02). Consultat 19.10.2026. CNAS ↗
  18. Agenția Europeană a Medicamentelor. Perjeta (pertuzumab): EPAR – informații despre produs, rezumatul caracteristicilor produsului, în română, secțiunea 5.1 (mecanism de acțiune). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
  19. Sanofi-Aventis. TAXOTERE (docetaxel) injection: informații de prescriere (SUA), versiunea 30 din 06.12.2024, DailyMed (setid dd0ca36d-1f54-4568-8d19-a7152addcd52), §12.1 Mechanism of Action. Consultat 19.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
  20. Alembic Pharmaceuticals. Paclitaxel injection: informații de prescriere (SUA), versiunea din 24.06.2024, DailyMed (setid 0c12c77c-5fd4-48dc-a318-e96892233992), secțiunea Clinical Pharmacology. Consultat 19.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
  21. Accord Healthcare. Carboplatin injection: informații de prescriere (SUA), versiunea din 23.05.2025, DailyMed (setid 48aa7ef3-9f44-2a08-e054-00144ff88e88), secțiunea Clinical Pharmacology. Consultat 19.10.2026. DailyMed (FDA) ↗
  22. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987;235(4785):177-182. PMID 3798106. PubMed ↗ · DOI 10.1126/science.3798106
  23. Carter P, Presta L, Gorman CM, Ridgway JB, Henner D, Wong WL, et al. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89(10):4285-4289. PMID 1350088. PubMed ↗ · DOI 10.1073/pnas.89.10.4285
  24. Cho HS, Mason K, Ramyar KX, Stanley AM, Gabelli SB, Denney DW Jr, et al. Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. Nature. 2003;421(6924):756-760. PMID 12610629. PubMed ↗ · DOI 10.1038/nature01392
  25. Molina MA, Codony-Servat J, Albanell J, Rojo F, Arribas J, Baselga J. Trastuzumab (herceptin), a humanized anti-Her2 receptor monoclonal antibody, inhibits basal and activated Her2 ectodomain cleavage in breast cancer cells. Cancer Res. 2001;61(12):4744-4749. PMID 11406546. PubMed ↗
  26. Clynes RA, Towers TL, Presta LG, Ravetch JV. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytotoxicity against tumor targets. Nat Med. 2000;6(4):443-446. PMID 10742152. PubMed ↗ · DOI 10.1038/74704
  27. Moasser MM. The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis. Oncogene. 2007;26(45):6469-6487. PMID 17471238. PubMed ↗ · DOI 10.1038/sj.onc.1210477
  28. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, Robert NJ, Scholl S, Fehrenbacher L, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol. 1999;17(9):2639-2648. PMID 10561337. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.1999.17.9.2639
  29. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001;344(11):783-792. PMID 11248153. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejm200103153441101
  30. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, Snyder R, Mauriac L, Tubiana-Hulin M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005;23(19):4265-4274. PMID 15911866. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2005.04.173
  31. Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR, Bapsy PP, Vaid A, Wardley A, et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol. 2009;27(33):5529-5537. PMID 19786670. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2008.20.6847
  32. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(16):1659-1672. PMID 16236737. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa052306
  33. Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, Procter M, Goldhirsch A, de Azambuja E, et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet. 2017;389(10075):1195-1205. PMID 28215665. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(16)32616-2
  34. Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE Jr, Davidson NE, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(16):1673-1684. PMID 16236738. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa052122
  35. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, Jeong JH, Sledge G, Geyer CE Jr, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014;32(33):3744-3752. PMID 25332249. PubMed ↗ · DOI 10.1200/jco.2014.55.5730
  36. Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Press M, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011;365(14):1273-1283. PMID 21991949. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa0910383
  37. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet. 2010;375(9712):377-384. PMID 20113825. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(09)61964-4
  38. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697. PMID 20728210. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(10)61121-x
  39. Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, Heinzmann D, Lum B, Kim SB, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2012;13(9):869-878. PMID 22884505. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s1470-2045(12)70329-7
  40. Baselga J, Cortés J, Kim SB, Im SA, Hegg R, Im YH, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109-119. PMID 22149875. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1113216
  41. Swain SM, Baselga J, Kim SB, Ro J, Semiglazov V, Campone M, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2015;372(8):724-734. PMID 25693012. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1413513
  42. von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, Zardavas D, Benyunes M, Viale G, et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2017;377(2):122-131. PMID 28581356. PubMed ↗ · DOI 10.1056/nejmoa1703643
  43. Earl HM, Hiller L, Vallier AL, Loi S, McAdam K, Hughes-Davies L, et al. 6 versus 12 months of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (PERSEPHONE): 4-year disease-free survival results of a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2019;393(10191):2599-2612. PMID 31178152. PubMed ↗ · DOI 10.1016/s0140-6736(19)30650-6
  44. ClinicalTrials.gov. NCT00022672: studiul randomizat, deschis, de fază 3 al Herceptin plus Arimidex față de Arimidex singur la paciente cu cancer mamar metastatic HER2-pozitiv și cu receptori hormonali pozitivi (TAnDEM). Consultat 19.10.2026. ClinicalTrials.gov ↗
  45. Agenția Europeană a Medicamentelor. Herceptin: raportul de evaluare al variației EMEA/H/C/000278/II/0057 (tratament neoadjuvant-adjuvant; studiul pivot MO16432/NOAH, internațional, deschis, de fază 3). Consultat 19.10.2026. EMA (PDF) ↗
Înapoi