Belzutifan + lenvatinib devine opțiune după imunoterapie în carcinomul renal cu celule clare
Pentru cine se aplică
- Se aplică: carcinom renal cu celule clare (sau cu componentă de celule clare), local avansat sau metastatic, în progresie sub sau după un inhibitor PD-1/PD-L1:
- fie în linia 1 metastatică (inhibitorul singur sau în combinație);
- fie în primele 6 luni după pembrolizumab adjuvant.
- TKI anti-VEGF anterior: permis, dar nu obligatoriu. Aici combinația diferă de belzutifan în monoterapie. Belzutifan în monoterapie este rezervat pacienților care au primit deja și imunoterapie, și un TKI anti-VEGF. Combinația se poate folosi imediat după imunoterapie, inclusiv după nivolumab + ipilimumab sau după imunoterapia adjuvantă.
- În afara datelor:
- pacienții tratați anterior cu lenvatinib, cabozantinib sau belzutifan (excluși din LITESPARK-011). Exemple: după lenvatinib + pembrolizumab sau cabozantinib + nivolumab în linia 1;
- pacienții cu mai mult de 2 linii sistemice anterioare;
- pacienții cu a doua imunoterapie.
- Nu se aplică:
- pacienții fără imunoterapie anterioară;
- histologiile non-clear cell;
- tumorile din boala von Hippel-Lindau (acolo belzutifan are altă indicație, în monoterapie).
Ce recomanda ghidul până acum
- După imunoterapie, ghidul oferea ca „alte opțiuni recomandate”:
- axitinib;
- belzutifan (după inhibitor PD-1/PD-L1 și TKI anti-VEGF);
- cabozantinib;
- lenvatinib + everolimus;
- tivozanib.
- Utile în anumite circumstanțe:
- everolimus;
- ipilimumab + nivolumab;
- lenvatinib;
- pazopanib;
- sunitinib;
- categoria 2B: reluarea unei combinații imunoterapie + TKI (axitinib + pembrolizumab, cabozantinib + nivolumab, lenvatinib + pembrolizumab);
- categoria 2B: bevacizumab.
Ce este nou
- Ghidul adaugă belzutifan + lenvatinib în grupul „alte opțiuni recomandate” după imunoterapie, categoria 2A. Combinația nu are restricția de TKI anterior care se aplică pentru belzutifan în monoterapie.
- Restul opțiunilor din această situație rămân neschimbate. În acest tabel, ghidul nu desemnează o opțiune „preferată”.
Două ținte pe aceeași axă: HIF-2α și receptorul VEGF
Unde intră combinația după imunoterapie
LITESPARK-011: belzutifan + lenvatinib față de cabozantinib
Dovezile — LITESPARK-011
Fază IIIRandomizatCriteriu principal: supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală (criterii primare duble)OS: fără beneficiuNCCN categoria 2A
| Populație | 747 de pacienți cu carcinom renal cu celule clare avansat. Pacienții erau în progresie după un inhibitor PD-(L)1 (linia 1–2) sau în primele 6 luni după imunoterapia adjuvantă. Studiul a admis cel mult 2 linii sistemice anterioare și o singură imunoterapie. Studiul a exclus tratamentul anterior cu lenvatinib, cabozantinib sau un inhibitor HIF-2α. Aproximativ 55% primiseră deja un TKI anti-VEGF. |
|---|---|
| Comparator | Cabozantinib 60 mg/zi. |
- Supraviețuire fără progresie: 14,6 vs 10,6 luni (HR 0,74) la prima analiză; 14,8 vs 10,7 luni (HR 0,70) la a doua; la 24 de luni 36% vs 19% fără progresie.
- Răspunsuri obiective 53% vs 40% (complete 5,4% vs 1,1%); durata mediană a răspunsului 23,0 vs 12,3 luni.
- Supraviețuire globală fără diferență semnificativă: 34,9 vs 27,6 luni (HR 0,85) la a doua analiză; 33,7 vs 28,6 luni (HR 0,85) la analiza finală (FDA).
- Efecte adverse de grad ≥3 (orice cauză) 84% vs 83%; anemie 69% vs 26%; hipoxie 15% vs 0%; decese legate de tratament 2 vs 1.
Limite:
- studiu deschis (fără orb)
- supraviețuirea globală nu e îmbunătățită semnificativ
- excluși pacienții tratați anterior cu lenvatinib sau cabozantinib, adică exact cei după lenvatinib + pembrolizumab sau cabozantinib + nivolumab în linia 1
- în subgrupul IMDC nefavorabil nu s-a văzut avantaj de progresie (analiză de subgrup, numai generatoare de ipoteze)
- rata întreruperilor din cauza toxicității e raportată diferit în rezumatele publicației (11% vs 19%). Cifra corectă se verifică în textul complet
Sursa cifrelor: comunicarea FDA 24.09.2026; publicația Lancet 2026 și prezentarea ASCO GU 2026 (prin rezumatele ASCO Post, Urology Times, OncoDaily); criteriile de includere — ClinicalTrials.gov NCT04586231. Discussion-ul NCCN 2.2027 nu e încă actualizat.
Ce spun celelalte ghiduri Parțial concordant
- ESMO: Versiunea comparată: Living Guideline v1.1 (iunie 2025, ultima versiune găsită). În linia 2 după imunoterapie, ESMO enumeră: un TKI anti-VEGFR nefolosit anterior [I, B], cabozantinib [II, B], axitinib, lenvatinib + everolimus, tivozanib [III, B]. Tot în linia 2 apare belzutifan [III, B] (ESMO-MCBS 1). În liniile ulterioare, ESMO pune belzutifan în locul everolimusului [I, B]. Combinația belzutifan + lenvatinib nu apare.
- ASCO: Ghidul ASCO pentru carcinomul renal metastatic cu celule clare este din 2022. Actualizarea rapidă din 2023 privește numai tripleta cu cabozantinib. După imunoterapie, ASCO prevede un TKI anti-VEGFR, ca monoterapie. Ghidul nu tratează belzutifanul și combinația.
NCCN e singurul ghid care include combinația. ESMO și NCCN sunt de acord că belzutifanul are loc după imunoterapie. ESMO îl prevede însă numai ca monoterapie, cu beneficiu clinic modest (MCBS 1).
Cum se integrează în practică
- Doze: belzutifan 120 mg + lenvatinib 20 mg, oral, o dată pe zi, până la progresie sau toxicitate inacceptabilă.
- Rezultatele din LITESPARK-011 (747 de pacienți, comparator cabozantinib):
- supraviețuirea fără progresie: 14,6 vs 10,6 luni (HR 0,74), confirmată la a doua analiză (14,8 vs 10,7 luni, HR 0,70);
- răspunsurile obiective: 53% vs 40%, cu durată mediană 23,0 vs 12,3 luni;
- supraviețuirea globală: nu diferă semnificativ statistic, nici la analiza finală raportată de FDA (33,7 vs 28,6 luni, HR 0,85).
- Toxicitatea e comparabilă ca volum cu a cabozantinibului: efecte adverse de grad ≥3, de orice cauză, 84% vs 83%.
- Profilul toxicității este însă diferit:
- anemia (69%), efect al belzutifanului: monitorizarea hemoglobinei, uneori eritropoietină sau transfuzii;
- hipoxia (15%, de grad ≥3 la 12%): saturația de oxigen la fiecare vizită;
- hipertensiunea (grad ≥3 la ~30%, ca la cabozantinib);
- disfuncția cardiacă (7% vs 1%).
- Doza de lenvatinib a trebuit redusă la două treimi dintre pacienți.
- În practică (opinie, nu text de ghid): combinația pare potrivită pacienților în formă bună, la care se urmărește un răspuns obiectiv după eșecul imunoterapiei. La pacienții cu anemie, hipoxemie sau boală cardiacă semnificativă, cabozantinib sau axitinib rămân alegeri mai simple.
- Belzutifan are risc embriofetal. Belzutifanul poate face ineficiente contraceptivele hormonale, pentru că scade concentrația substraturilor CYP3A4. Avertizarea apare în prospectul FDA și în RCP-ul european. Se folosește contracepție nehormonală eficientă (sau prezervativ la partener) pe durata tratamentului și cel puțin o săptămână după ultima doză.
Fișa practică
| Medicament | Doză și administrare | Monitorizare | Toxicități de urmărit | Interacțiuni / atenție |
|---|---|---|---|---|
| belzutifan + lenvatinib | belzutifan 120 mg + lenvatinib 20 mg, oral, o dată pe zi, până la progresie sau toxicitate inacceptabilă (doza aprobată de FDA; ghidul NCCN nu publică doze) | hemoglobina și saturația de oxigen înainte de start și periodic (belzutifan); tensiunea arterială înainte de start, după o săptămână, la 2 săptămâni în primele 2 luni, apoi lunar; proteinuria, funcția hepatică, renală și tiroidiană, ECG/funcția cardiacă la cei cu risc (lenvatinib) — conform prospectelor | anemie (69%), hipoxie (15%, grad ≥3 la 12%), hipertensiune (grad ≥3 ~30%), disfuncție cardiacă (7%), oboseală, diaree, proteinurie, hipotiroidie; reduceri de doză la două treimi dintre pacienți pentru lenvatinib | belzutifanul scade concentrația substraturilor CYP3A4, inclusiv a contraceptivelor hormonale (contracepție nehormonală); expunerea la belzutifan crește cu inhibitorii UGT2B17/CYP2C19; lenvatinib — prudență cu medicamentele care prelungesc QT |
În România Neaplicabil compensat
- Belzutifan (Welireg) este autorizat condiționat în UE din 12.02.2025, numai în monoterapie:
- după ≥2 linii care au inclus un inhibitor PD-(L)1 și cel puțin două terapii anti-VEGF;
- în boala von Hippel-Lindau.
- Combinația cu lenvatinib e aprobată doar de FDA (24.09.2026). În UE, combinația este off-label. Fișa EMA, actualizată în ianuarie 2026, nu menționează extinderea.
- Nu există protocol CNAS / formular specific pentru belzutifan. Lenvatinib nu figurează în formularele specifice CNAS consultate pentru carcinomul renal. Prin urmare, combinația este numai pe plată proprie.
- Alternative compensate după imunoterapie, în funcție de tratamentul anterior:
- cabozantinib după terapie anti-VEGF (L01XE26);
- everolimus după terapie anti-VEGF (L01XE10A);
- sorafenib (L038C.2).
- După imunoterapie fără TKI anterior (de exemplu după nivolumab + ipilimumab), formularele TKI sunt scrise pentru linia 1 sau după terapie anti-VEGF. Eligibilitatea se verifică pe formular, caz cu caz.